Hepatit C behandling 2017 Fallseminarium Infektionsveckan Karlskrona 2017-05-18 Ann-Sofi Duberg, Infektionskliniken USÖ, Örebro Soo Aleman, Infektion/Gastro, Karolinska Universitetssjukhuset
Tidigare behandling kronisk hepatit C 1991 Interferon (IFN) behandling botade 15-25% 1997 IFN + Ribavirin (RBV) botade 45% 2001 Peg-IFN + RBV botade 50% 24-48 veckors behandling, många biverkningar Sjukskrivningar Kontraindikationer Mycket dålig effekt vid cirros Ändå behandlades c:a 1000 / år i Sverige Kostnad: 50 000 200 000 per behandling
2014 Direktverkande antiviraler (DAA) Dagens Medicin 2014-12-12
Tillgängliga Direktverkande antivirala läkemedel mot hepatit C Preparat NS5A-hämmare NS5B-polymerashämmare NS3/4A-proteashämmare Genotypaktivitet Jan 2014 Sovaldi* 1x1 sofosbuvir (NUC) -- -- Gt 1-6 Maj 2014 Olysio** 1x1 -- -- simeprevir Gt 1, 4 Aug 2014 Daklinza*** 1x1 -- daklatasvir -- Gt 1-4 Nov 2014 Harvoni 1x1 sofosbuvir ledipasvir -- Gt 1, 4 Jan 2015 Viekirax**** 2x1 -- ombitasvir paritaprevir (+ ritonavir) Gt 1, 4 Jan 2015 Exviera**** 1x2 dasabuvir (non-nuc) -- -- Gt 1 (låg) Höst 2016 Epclusa 1x1 sofosbuvir velpatasvir -- Gt 1-6 Höst 2016 Zepatier 1x1 -- elbasvir grazoprevir Gt 1, 4 * Sovaldi kombineras alltid med DAA ur annan grupp; ** Olysio kombineras med sofosbuvir *** Daklinza kombineras med sofosbuvir **** Viekirax kombineras med Exviera vid gt 1, ev även med ribavirin
Efterlängtade läkemedel men mycket har handlat om pengar SKL, samarbete kring nationellt ordnat införande pilotprojekt Rekommendationer: Baserade på medicinska riktlinjer, TLV-beslut samt priser Priserna förhandlas nationellt (NT-rådet) Överenskommelser om riskdelning (rabatter) Urval av patienter som får behandlas Kostnadseffektivitet (TLV) Rädsla för undanträngningseffekter
SVR12 (%) Direktverkande antiviraler läker nu mer än 95% av de som behandlas! SVR 12 = virusfri 12 veckor efter avslutad behandling har ersatt SVR 24 DCV or VEL in Treatment-Experienced GT3 HCV Infection Real-world cohort of patients with GT3 HCV infection treated according to baseline NS5A RASs, previous treatment failure, and cirrhosis status (N = 167) DCV + SOF VEL/SOF 12 wks, no RBV 12-24 wks, with RBV 24 wks, with RBV 100 96 94 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 92 88 80 60 40 20 n/n = 0 45/ 47 30/ 32 15/ 15 3/ 3 2/ 2 All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp 1/ 1 33/ 36 10/ 10 23/ 26 17/ 17 12/ 12 5/ 5 3/ 3 2/ 2 1/ 1 12/ 12 All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp 8/ 8 4/ 4 No BL A30K BL A30K No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis BL Y93H Cirrhosis Vermehren J, et al. EASL 2017. Abstract PS-155. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com
NT-rådet rekommenderar Sedan juli 2015, behandling till de med: Måttlig allvarlig leverskada (F2-F4) Svåra extrahepatiska manifestationer av HCV-infektionen Organtransplanterade Personer som ska genomgå provrörsbefruktning (IVF) Behandlingen ska: Förskrivas på recept av läkare vid infektions- eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av hepatit C behandling Registreras i kvalitetsregistret InfCare Hepatit
Antal patienter i Sverige med hepatit C och måttlig - allvarlig leverskada år 2013 Estimat från modelleringsstudier: totalt 40 000 med hepatit C (HCV RNA +) F4 : c:a 4000 F3 : c:a 6000 F2 : c:a 6000 Ref: Razavi H et al. J Viral Hep. April 2014 Men mindre än hälften av alla med hepatit C diagnos går på kontroller
År DAA-behandlingar i Sverige antal personer som fått behandling på recept (viss överlappning mellan åren kan förekomma) Antal behandlade (1) (hämtat ut recept) Kostnad i miljoner (1) Statsbidrag* i miljoner (2) 2014 1001 925 (?) 647 2015 2640 1 465 840 2016 2881 1 372 865 *Statsbidragen ersätter 70% av den beräknade kostnaden Statsbidrag 2014-2015 beslutades i mars 2015, bidrag 2016 i juni 2016 Källa: 1) Socialstyrelsens statistikdatabas 2) Socialdepartementet
Prevalens, diagnos och behandling inom EU 2015 Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;2(3):161-176. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Polaris Observatory HCV collaborators Modelleringsstudie Sverige Prevalens: 0,39% Diagnos: 84,6% Beh 2015: 6,1%
NT-gruppen förhandlar om pris Nya avtal för 2017 ändrade rekommendationer Sovaldi, Harvoni, Daklinza och Olysio inget avtal pris enligt FASS Ex: Harvoni 8v = 287 334 kr; 12v = 431 001 kr Inget avtal ger ett högre pris än tidigare! Dessa är inte längre rekommenderade! Övriga DAA: Nya sekretessbelagda avtal 1 jan 31 dec 2017 Samma kostnad per patient oavsett behandlingstid Beh. kostnad gt 1 och 4 betydligt lägre än tidigare Beh. kostnad gt 2 och 3 fortsatt hög, men bättre läkemedel
NT-REK hepatit C 2017 Genotyp Förstahandsval 1 Viekirax och Exviera eller Zepatier 2 Epclusa 3 Epclusa 4 Viekirax och ribavirin eller Zepatier
Fråga: Tycker du att alla hepatit C patienter bör få tillgång till antiviral behandling nu? 1. Ja 2. Nej, för dyrt. Den är fortfarande dyrare än den gamla interferon+ribavirin behandlingen, så får vänta tills priset blir som den. 3. Nej, av andra skäl 4. Vet inte/kan inte bestämma mig
Vad är på gång inom hepatit C behandling närmaste åren?
Pawlotsky, EASL 2017
Kombinationer dubbel eller trippel = proteashämmare = NS5A hämmare = NUC
Nästa pangenotypiska DAA Dubbel: G/P= glecaprevir +pibrentasvir Trippel: SOF/VEL +/- VOX = sofosbuvir +velpatasvir +/- voxilaprevir Trippel: MK3 = uprifosbuvir + grazoprevir + ruzasvir = NUC = proteashämmare = NS5A hämmare
Dubbel eller trippelregim, beror på deras resistensbarriär Två alternativ: 1. 2 läkemedel räcker- om de har hög resistensbarriär, kan vara lika bra som 3 med lite lägre barriär Dubbelregim är tillräcklig för att få utläkning hos nära 100%-> ej behov av 3:e substans 2. Det behövs 3 läkemedel
Med kommande DAA närmaste åren Bara 8 veckors behandling behövs hos icke cirrotiska pat m ALLA genotyper Cirrospat, särskilt med genotyp 3, kan behandlas utan ribavirin i 12 veckor Finns bra alternativ för genotyp 3 pat m njursvikt Pat med beh.svikt på nuvarande DAA med resistensmutationer mot DAA (särskilt mot NS5A häm) kan rebehandlas med hög utläkningschans
Fall 1: 36-årig man med kronisk hepatit C, gt 1a, tidigare missbruk, för övrigt frisk, aldrig hepatit C behandlad Kem lab: TPK 240, PK 1,0, ALAT 2,6, ASAT 1,5, Bilirubin 10 Hepatit C: HCV RNA 1 850 000 IU/ml, genotyp 1a Fibroscan: Medianvärde 8,2 kpascal (fibros stadium 2) Han ska få behandling, vad väljer du?
Man med gt 1a, F2, ska få behandling, vad väljer du? Epclusa 12 veckor Zepatier 12 veckor Zepatier + ribavirin 16 veckor Harvoni 8 veckor Viekirax + Exviera +/- ribavirin 12 veckor Tar prov för resistensanalys
Är resistensbestämning nödvändig inför Zepatier behandling? Studie grazoprevir elbasvir; C-EDGE (fas 3) Tidigare obehandlade gt 1 och 4, c:a 20% cirros SVR 12: 95% Gt 1a, SVR 12: 92% (144/157) Gt 1b, SVR 12: 99% (129/131) Relaps gt 1a, ffa NS5A resistens
Pawlotsky, EASL 2017
Rekommenderad behandling 2017 för tidigare ej DAA-behandlade (RASs = resistensassocierade substitutioner; RBV = ribavirin) Genotyp Fibrosstadium F2-F3 F4 = Cirros (kompenserad) 1a utan NS5A RASs 1a med NS5A RASs och låga virusnivåer HCV-RNA <800 000 1a med NS5A RASs och HCV-RNA >800 000 1b Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera + RBV 12 v behandling som ovan Zepatier 16 v + RBV eller Viekirax + Exviera + RBV 12 v Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera (8)-12 v Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera + RBV 24 v behandling som ovan Zepatier 16 v + RBV eller Viekirax + Exviera + RBV 24 v Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera 12 v 2 Epclusa 12 v Epclusa 12 v 3 4 Epclusa 12 v - tillägg RBV vid NS5A RAVs Zepatier 12 v (ev 16 + RBV) eller Viekirax + RBV 12 v Epclusa + RBV 12 v (RBV ffa vid svårbehandlad pat) Zepatier 12 v (ev 16 + RBV) eller Viekirax + RBV 12 v
Resistens mot DAA Resistensassocierade substitutioner (RASs) Naturligt förekommande eller uppstår under behandling NS5A hämmare Risk för RASs som ger långvarig resistens Vanligt vid relaps efter DAA (ex gt 3) Naturligt förekommande RASs vid gt 1a, kan ha betydelse inför Zepatierbehandling Ribavirin och förlängd behandling ökar SVR Proteashämmare Risk för RASs av betydelse ffa vid gt 1a kortvarig resistens Polymerashämmare (NUC) f.n. enbart sofosbuvir (SOF) Minimal risk för resistens SOF viktigt vid rebehandling!
Resistenstestning kan övervägas inför behandling av HCV genotyp 1a och 3 Resistensanalys rekommenderas vid: Relaps efter DAA-behandling Svårbehandlade eller svårt sjuka patienter Kan övervägas för alla med gt 1a och gt 3 inför Zepatierbehandling vid gt 1a om HCV RNA >800 000 IU/ml
Fall 1, forts: 36-årig man, kronisk hepatit C gt 1a, Fibroscan 8,2, tidigare missbruk, för övrigt frisk. Patienten fick Zepatier 12 veckor men vid kontroll 4 veckor efter behandling är han ånyo HCV RNA positiv. Ny genotypning: relaps av gt 1a. Du skickar resistensanalys, svaret visar NS5A RAS: Y93H, proteashämmarresistens ej testad. Vad vill du göra nu?
Gt 1a, F2, relaps efter Zepatier. Vad vill du göra nu? Behandla med Sovaldi + Olysio 12 v. Behandla med Sovaldi + Zepatier + RBV 24 v. Behandla med Zepatier + RBV 16 v. Behandla med Sovaldi + Viekirax + Exviera + RBV 24 v. Invänta nya läkemedel Ordinera analys av proteashämmarresistens
Gt 1a, F2, relaps efter Zepatier. Bästa svar? Behandla med Sovaldi + Olysio 12 v. Ev. Behandla med Sovaldi + Zepatier + RBV 24 v Behandla med Zepatier + RBV 16 v. Ev. Behandla med Sovaldi + Viekirax + Exviera + RBV 24 v Invänta nya läkemedel (Ordinera analys av proteashämmarresistens)
Rekommendationer vid relaps efter DAA behandling NS5A RASs finns kvar många år; NS3 RASs försvinner snabbare, månader(?) Nytt behandlingsförsök med samma läkemedel har begränsad effekt Rekommendation: Beakta möjligheten att vänta på nya läkemedel Vid rebehandling med nuvarande läkemedel: Ge alltid Sofosbuvir (hög resistensbarriär) Övriga - Byt grupp (eller ge flera): Proteasinhibitor NS5A inhibitor NS5A inhibitor Proteas-inhibitor Lägg till ribavirin Överväg förlängning till 24 veckor vid cirros
Fallbeskrivning: 60-årig kvinna med njursvikt, transfusionssmitta HCV, gt 2b Tidigare sjukdomar: Crohn ileostomi, tromboser waranbehandlad, kronisk njursvikt, anemiproblem, många läkemedel Lab: Hb 121, TPK 340, krea 164, egfr 28 ml/min (ref >60), ALAT: 0,43; ASAT: 0,70, albumin 43 HCV RNA: 10 400 000; genotyp 2b Fibroscan: 9,4 kpa Tidigare obehandlad pga njursvikt och ovilja att ge interferon eller ribavirin Det finns nu nya läkemedel Vad tycker du vi ska erbjuda henne?
Kvinna med njursvikt, gt 2, F3 vad vill du göra? Kolla interaktioner, planera för Zepatier Vänta på nya behandlingsmöjligheter Kolla interaktioner, planera för Epclusa Först beställa resistensanalys
Behandling vid njursvikt Lätt till måttlig njursvikt (egfr >30 ml/min/1,73 m 2 ) Samma behandling som njurfriska Noggrann monitorering Svår njursvikt (egfr <30 ml/min/1,73 m 2 ) Sofosbuvir bör om möjligt undvikas problem vid gt 2-3 Genotyp 1 och 4: Zepatier och Viekirax-Exviera kan ges oberoende av njurfunktion Genotyp 2 och 3: Om möjligt, invänta nya behandlingar Om behandling nödvändig 12 veckor Epclusa, noggrann monitorering Kommande läkemedel (glecaprevir/pibrentasvir) kan ges även vid njursvikt
Beakta interaktioner och ev kontraindikationer! Interaktioner? kolla www.hep-druginteractions.org Kontraindikationer, exempel: Proteashämmare kontraindicerade vid leversvikt! DAA ännu ej godkända för barn Studier pågår! HBV-coinfection låg risk för klinisk HBV reaktivering under och efter hepatit C behandling. Monitorera men ingen kontraindikation! DAA och levercancer, sannolikt ingen ökad risk för de novo HCC, däremot debatt om återfall med mer aggressivt mönster och snabbare tumörväxt...
Patientfall Gunnar
Patientfall- Gunnar Man, 63 år, ströjobb som snickare Tidigare iv missbruk på slutet av 70-talet. Diagnos av hepatit C på 2005. Genotyp 3. Lätta transsaminasstegr, i övr prover ua. Relaps efter tidigare peg-interferon och ribavirin under 2009. Uteblivit sedan dess från återbesök
Kommer på ny remiss fr VC till inf.mottagnställningstagande till HCV behandling, setts lätt ascites på UL buk: Tidigare kunde dricka väldigt mkt alkohol i perioder, men nu 2-3 starköl/v. Tablettbehandlad hypertoni och hyperlipidemi, genomgången hjärtinfarkt för 2 år sedan, BMI 31 Prover inför besöket: Hb 129, TPK 97, ASAT 2.5, ALAT 1.2, lätt förhöjda, ALP ua, GT 1.4. Alb 30, PK-INR 1.2 o bilirubin ua. Child Pugh klass B 7 p. Fibroscan på besöket: 35 kpa
Fibroscan värde Castera L et al. J Hepatol 2008
Gunnar 63 år, gt3 dekomp cirros, relapser på tid IFN beh: erbjuds behandling 1. Kollar upp först NT rådets rekommendation:
2. Kollar upp FASS
Fråga: Hur mycket förväntas utläkningschansen att öka generellt om lägger till ribavirin? 1. 2-3% 2. 5% 3. 8% 4. 15% 5. Ej alls
Kompenserad cirros Epclusa SVR 89% (33/37)
Ca 5% Epclusa Epclusa + RBV SVR 89% (33/37) 96% (n=25/26)
Om lämplig patient (=förväntas kunna tåla biv) för ribavirin: kan diskutera fördelar och nackdelar med ribavirin och sedan komma fram till ett beslut
Den patient grupp som tjänar mest i utläkningschans om lägger till ribavirin Dekompenserade cirrospatienter! Epclusa Epclusa + RBV SVR 50% (7/14) 85% (11/13) Men detta är också den grupp som tål ribavirin minst
Ett alternativ till tillägg av ribavirin för att höja utläkningschans: Att förlänga behandlingen Kostnads- och compliance fråga
Kommer att sannolikt att behövas hos mycket få patienter Virologisk svikt på nuvarande/nästkommande DAA med resistensmutation mot NS5A hämmare Dekompenserade patienter
Gunnar, Gt3 dekomp cirros, tid IFN erfaren Med tanke på hjärtanamnes och pat tyckte att torr hud med klåda vid förra behandlingen var mkt jobbig, avstår från RBV tillägg Påbörjar HCC surveillance. Gastroskopi för att utesluta varicer
Fråga: Hur vill du behandla Gunnar, gt3, dekomp cirros utan RBV? SOF/VEL 12 v SOF/VEL 16 v SOF/VEL 24 v Väntar på nästa generations DAA
Gunnar, Gt3 dekomp cirros, tid IFN erfaren SOF/VEL beh i 16 v: HCV RNA går ner till < 25 IU/ml beh.v 4. HCV RNA neg v6 och i slutet av beh Tyvärr relaps av HCV RNA 12 v efter avslutad beh! Pat får besked om detta, blir besviken förstås. Gör om Fibroscan som visar 31 kpa, alb 31, fortsatt diuretika krävande ascites. Pat vill gärna sätta igång med en ny beh så fort som möjligt
Gunnar, Gt3 dekomp cirros, relaps efter SOF+VEL 16v Fråga: Vad göra nu? 1. Beställer resistensanalys, behandlar sedan med SOF/VEL+/- RBV i 24 v 2. Byter klass: behandlar med sofosbuvir + simeprevir utan resistensanalys 3. Beställer resistensanalys, men väntar på de DAA som ska komma under hösten 2017
Alla kombo innehåller proteashämmare som är kontraindicerade hos dekompenserade! Nästa pangenotypiska DAA Dubbel: G/P= glecaprevir +pibrentasvir Trippel: SOF/VEL +/- VOX = sofosbuvir +velpatasvir +/- voxilaprevir Trippel: MK3 = uprisfosbuvir + grazoprevir + ruzasvir = proteashämmare = NS5A hämmare = NUC
App: EASL HCV Advisor
Tyvärr inga bra alternativ för Gunnar, gt3 dekomp cirros m relaps på nuvarande DAA beh närmaste åren Får SOF/VEL i 24 v, prövar med RBV tillägg
Informationskällor om hepatit C behandling RAV: http://www.sls.se/rav NT-rådet: http://www.janusinfo.se EASL guidelines: http://www.easl.eu AASLD guidelines: http://www.hcvguidelines.org
Take home message! Vi klarar nu att bota de flesta hepatit C virus infekterade! Några problem kvarstår Resistens Nya läkemedel minskar den problematiken! NS5A hämmarresistens kvarstående men mindre problem i nära framtid Njursvikt Bättre möjligheter närmaste året! Dekompenserade Allt bättre behandlingsmöjligheter Kvarstående problem då proteashämmare ingår i många effektiva kombinationer