Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Läkemedelsbehandling av hepatit C virusinfektion hos vuxna och barn bakgrundsdokumentation BAKGRUNDSDOKUMENTATION Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros Soo Aleman, Olle Karlström Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion Olle Karlström INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

2 Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Sammanfattning De flesta individer som smittas med hepatit Cvirus (HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer. Framgångsrik behandling innebär även att patienten blir smittfri. Nya metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av leverbiopsi. tyska studien av antidimmunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjukdom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir färre. Nya metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros har minskat behovet av leverbiopsi Naturalförlopp För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos hepatit Cvirussmittade (HCVsmittade), både i gruppen som helhet och hos den individuella patienten. Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I % av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 ( 12) månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning mycket låg. I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen skillnad sågs avseende HCVgenotyp eller ålder. I en annan studie av 632 patienter med akut HCVinfektion läkte 25 % inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CCgenotyp och HCVgenotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCVgenotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående retrospektivprospektiv studie av unga kvinnor som fick antidimmunglobulin kontaminerat med HCVgenotyp 1 i Tyskland i slutet av 70talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp som har följts på Irland (5). När den kroniska infektionen etablerats leder den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket, beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos cirka 4 24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0 F1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare senare i förloppet. Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1 4 % och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av de som levertransplanteras kronisk hepatit C. I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immunosuppression. Yngre personer har ett långsammare förlopp. Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11). 58 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

3 Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C. Högt alkoholintag eller alkoholism Inflammation i levern (lägre progression om normala ALATnivåer eller mindre inflammation histologiskt) Immunosuppression Högre ålder vid smittotillfället Högre ålder under uppföljning Manligt kön Hiv eller hepatit Bcoinfektion Genetiska faktorer Diabetes mellitus, insulinresistens Fetma, leversteatos Genotyp 3infektion Rökning Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av nationella dödsorsaks och diagnosregister i Sverige, var speciellt nonhodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit Csmittade (12). En högre dödlighet sågs generellt bland hepatit Cpatienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (13). Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14). Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även påvisat HCVRNA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (15). Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk ockult HCVinfektion, där dock olika studier ger motsägelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (16). Dessa individer är HCVRNAnegativa i serum men har påvisbart HCVRNA i levervävnad eller perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ockult hepatit C är fortfarande oklar. Bedömning av fibrosutvecklingen hos den enskilde patienten Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Ickeinvasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (17,18). Testerna bör ha god prestanda att detektera F2 F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god för F4. Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROCkurvor (ROC, Receiver Operating Characteristics) redovisas (19 21). Som exempel visas AUR OCvärden (AUROC, arean under ROCkurvan) för de tre mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en ROCkurva. Om AUROC är > 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8 0,9 goda, om 0,7 0,8 acceptabla och därunder dåliga. De mest utvärderade ickeinvasiva markörerna är det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI), FibroTest som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt test, samt elastografi (med FibroScan). I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut offvärden påverkar de prediktiva värdena. Tabell I. AUROCvärden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20). Test AUROCvärden F2 F4 F3 F4 F4 APRI 0,77 0,80 0,83 FibroTest 0,79 0,86 FibroScan 0,84 0,89 0,94 Tabell II. Prediktiva värden för noninvasiva test vid diagnostik av cirros vid HCVinfektion (modifierad tabell efter Castéra L et al [26]). Ickeinvasiva test Fibroscan (kpa) (ej bedömbart N = 10) Cut offvärden Patient med cirros (N = 70) < 12, Patient utan cirros (N = 229) Sens. (%) Spec. (%) PPV (%) NPV (%) 12, < 14, , FibroTest < 0, , APRI < 1, Ej klassat , PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde. Andel korrekt klassificerade patienter (%) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

4 En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och för F2 F4. En nackdel med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avsevärt förbättra dessa resultat. Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda intagits 2 3 timmar före undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALATnivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod. Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (23 25), vilket kan bli aktuellt om FibroScanutrustning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat. Det är under alla omständigheter angeläget att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den ickeinvasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som är associerade till fibros och fibrosprogression. Ickeinvasiv fibrosskattning har större precision att identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta, samt att det är svårt att välja rätt cut offvärden för stadiediagnostiken, så är denna metod användbar i klinisk verksamhet. Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen kan > 90 % av HCVinfekterade botas Behandlingsindikationer Behandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (14). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från mamma till barn i samband med förlossning och mellan narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt. Akut hepatit C Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan anti HCVpositiva vid diagnos, varför bedömningen måste grundas på eventuellt tidigare negativt antihcv och klinik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit (HCVRNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CCgenotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit (26,27). Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet räcker monoterapi med pegylerat interferon under 24 veckor, oberoende av HCVgenotyp (27,28). De direktverkande antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C. Om kronisk hepatit utvecklas får behandlingsindikationen prövas i senare skede. Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle Kronisk hepatit C Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen (DAA) kan över 90 % av de HCVinfekterade botas från infektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolereras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverkningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behandling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses behandling med DAAkombinationer utan interferon indicerad i alla fall med kronisk hepatit Cinfektion där kontraindikation inte föreligger. Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks, eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken hastighet denna progredierar samt om komplikationer föreligger (se tidigare avsnitt). De patienter som uppnått stadium F3 F4 löper relativt stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad leverfibros (F3 F4) uppstått. Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCVinfektionen botade från leversjukdom, om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behöver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare. Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle, liksom övriga organ eller stamcellstransplanterade, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunosuppression. Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt 60 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

5 insättande av behandling för att minska risken för allvarliga komplikationer. Kronisk hepatit C utgör hinder för IVFbehandling och det har uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa patienter antiviral behandling. Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och nedsatta kognitiva funktioner, har framförts som en extrahepatisk manifestation av hepatit C och även fynd av virus RNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har beskrivits. Enligt de behandlingsrekommendationer för hepatit C som publiceras av EASL är denna grupp prioriterad för behandling. Referenser 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepatitis 2006;13: Grebely J, Page K, SacksDavis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59: Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany a 25year multicenter study. J Hepatol 2005;43: Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)contaminated antid cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59: KennyWalsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated antid immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N. Engl J Med 1999;340: Seeff LB. The history of the natural history of hepatitis C ( ). Liver International 2009;29(s1): Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34: Thein HH, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stagespecific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a metaanalysis and metaregression. Hepatology 2008;48: Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35 S Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51: Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;50: Duberg AS, Nordström M, Törner A, et al. NonHodgkin s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41: Duberg AS, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide communitybased register study. J Viral Hepatitis 2008;15: Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41: Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepatitis 2012;19: Welker MW, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data? Hepatology 2009;49: Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep 2012;19(suppl. 1): Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152: Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2013;158: FriedrichRust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A metaanalysis. Gastroenterology 2008;134: SBU Alertrapport nr Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros Castéra L, Foucher J, Barnard PH, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51: Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of two algorithms combining noninvasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52: Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated method for largescale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49: Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34: Castéra L, Le Bail B, RoudotThoraval F. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and noninvasive scores. J Hepatol 2009;50: Corey KE, MendezNavarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a metaanalysis. J Viral Hepatitis 2010;17: Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J Antimicrob Chemoter 2008;62: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

6 Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Sammanfattning De interferonfria behandlingsregimer som presenteras i denna översikt är sådana som studerats med positiva utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av andra data. Som en följd av en mycket snabb utveckling av direktverkande antivirala substanser (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit Cvirus, och då fördelarna med interferonfria regimer gentemot interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämförande studie mellan interferonbaserad och interferonfri behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har patienter randomiserats mellan olika behandlingsdurationer, med eller utan tillägg av ribavirin. Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga regimer är väl tolererade, endast någon eller några procent av patienterna avslutade behandling på grund av biverkningar. Virologisk orsak till nonrespons består för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter avslutad behandling. Med sofosbuvirfri regim (Viekirax/ Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg andel med virologiskt genombrott under behandling (så kallad rebound). Övrig orsak till att inte nå SVR12 (sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels patienter som inte återkom för uppföljning, men där deras senaste HCVRNAprov var under detektionsnivå och de därför sannolikt var botade. Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps, där risken för relaps ses minska med längre behandlingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv rebehandling efter en eventuell relaps av intresse. Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta bakgrundsdokument. Förkortningar som används i tabellerna BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad (treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment experienced). Om inte annat anges avses tidigare behandlingserfarenhet med peginterferon (pegifn) + RBV. Genotyp 1infektion För genotyp 1infektion, där antalet studier är flest, presenteras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros (Tabell IV). Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller 24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors behandling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II) även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin. Patienter utan cirros Inom ION3studien (tidigare obehandlade patienter utan cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps, oavsett tillägg av ribavirin. Den faktor som i post hocanalys bäst predikterade risk för relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart. Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor testades inom fas IIprogrammet (tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom ELECTRONstudien). Relapsfrekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier av denna duration. Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavirin utvärderades inom fas IIprogrammet för samma population som studerades i ION3 (tidigare obehandlade patient utan cirros) (studie M11652, AVIATOR), för utfall se Tabell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b. Notera att antalet patienter är lågt. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 62 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

7 Tabell I. Utfall med olika regimer, ickecirrotiker, genotyp 1infektion. Studie Population RBV +/ Duration SVR12 (ITT) GT1 GT1a GT1b Relaps andel (%), (KI90 %) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) (F0 F3 i biopsi, eller Fibroscan 12,5 kpa, eller FibroTest 0,48 och APRI 1) ION1* + ION3 ION2 TN TE** Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) (F0 F3 i biopsi, eller FibroTest 0,72 och APRI 2) 94,0 % Andelen patienter 11/215 (5,1 %) (2,9; 8,3) 8 med genotyp 1a var + 93,1 % 9/216 (4,2 %) (2,2; 7,2) cirka 65 % i ION1, 96,5 % och cirka 80 % i 2/396 (0,5 %) (0,1; 1,6) ,7 % ION2 och ION3. 0/184 (0 %) (0; 1,6) 95,4 % 4/86 (4,7 %) (1,6; 10,3) 12 Relapsfrekvens var % likvärdig för GT1a 0/88 (0 %) (0; 3,4) 98,9 % och GT1b. 1/87 (1,2 %) (0,1; 5,3) ,9 % 0/98 (0 %) (0; 3,0) TN 41/41 Cirka 80 % hade 0/41 (0 %) (0; 7,1) 12 genotyp 1a. + 39/41 0/41 (0 %) (0; 7,1) AI /21 (17 % hade fibrosgrad 0/21 (0 %) (0; 13,3) TE*** 24 4/4 på basis av Fibrotest). + 20/20 0/20 (0 %) (0; 13,9) Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) (F0 F2 i biopsi) COSMOS (COHORT 1) TE Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir). (F0 F3 i biopsi, eller Fibroscan < 9,6 kpa, eller Fibrotest 0,72 och APRI 2) 13/14 Cirka 80 % hade 1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7) 12 genotyp 1a. + 26/27 1/27 (3,7 %) (0,2; 16,4) 14/15 3/3 med relaps hade 0/15 (0 %) (0; 18,1) 24 GT1a och mutation + 19/24 Q80K vid BL. 1/24 (4,2 %) (0,2; 18,3) 10/194 (5,2 %) (2,8; 8,6) 90,2 % + rebound 6/205 PEARL4 1/98 (1,0 %) (0,1; 4,8) + 97 % + rebound 1/100 TN 99,0 % 0 PEARL3 + 99,5 % 0 12 GT1a: 6/322 (1,9 %) (0,8; 3,6) SAPPHIRE1 + 96,2 % 95,3 % 98,0 % GT1b: 1/151 (0,7 %) (0,0; 3,1) SAPPHIRE2 PEARL2 TE Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b PEARL1 + M ,3 % 96,0 % 96,8 % 100 % ,6 % 0 GT1a: 5/173 (2,9 %) (1,2; 6,0) GT1b: 2/124 (1,6 %) (0,3; 5,0) TN 12 40/42 0/42 (0 %) (0; 6,9) TE 12 70/76 4/76 (5,3 %) (1,8; 11,6) + rebound 1/76 * ION1 hade även två 24veckors armar (visas ej i tabellen). ** En stor andel av patienterna i ION2 var tidigare behandlade med NS3/4A. *** Tidigare behandlade patienter i AI hade alla tidigare haft behandlingssvikt på NS3/4A. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

8 Tabell II. Relapsfrekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION3. SOF/LDV, 8v andel (%), (N = 215) SOF/LDV, 12v andel (%), (N = 217) End of treatment response 215/215 (100) 217/217 (100) Relaps per baselineparameter Genotyp 1a 10/171 (5,9) 2/172 (1,2) 1b 1/43 (2,3) 1/44 (2,3) HCVRNA, miljoner IU/ml < 1,5 0/52 0/60 1,5 11/163 (6,8) 3/156 (1,9) < 6 2/123 (1,6) 2/131 (1,5) 6 9/92 (9,8) 1/85 (1,2) IL28B CC 2/56 (3,6) 0/56 NonCC 9/159 (5,7) 3/160 (1,9) Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M Genotyp 8 veckor andel (%) 12 veckor andel (%) 1a 47/56 (84) 51/54 (94) 1b 23/24 (96) 25/25 (100) Patienter med cirros Antalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR 1studien gäller patienter med dekompenserad cirros (Child Pugh B/C), medan alla övriga studier nedan gäller patienter med kompenserad cirros. Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter, inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE2). Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den minimala relapsfrekvensen för genotyp 1b vid behandling utan ribavirin även gäller i en situation med cirros. Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1infektion. Studie Population RBV +/ Behandlingslängd Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) (F4 i biopsi, eller fibroscan > 12,5 kpa, eller Fibrotest > 0,75 och APRI > 2) ION 1 ION2* TN TE SVR12 GT1 GT1a GT1b Relaps andel (%), (KI90 %) 32/34 Andelen patienter 1/34 (2,9 %) (0,2; 13,2) 12 med genotyp 1a var + 33/33 0/33 (0 %) (0; 8,7) cirka 65 % i ION1, 32/33 och cirka 80 % i ION2. 1/33 (3,0 %) (0,2; 13,6) /36 Relapsfrekvens likvärdig för GT1a och 3/22 (13,6 %) (3,8; 31,6) 0/36 (0 %) (0; 8,0) 19/22 12 GT1b. + 18/22 4/22 (18,2 %) (6,5; 36,9) 22/22 0/22 (0 %) (0; 12,7) /22 0/22 (0 %) (0; 12,7) SOLAR1 TN/TE /42 4/52 (7,7 %) (2,7; 16,7) /47 2/47 (4,3 %) (0,8; 12,8) Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) Studie saknas. 64 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

9 Tabell IV, forts. Studie Population RBV +/ Behandlingslängd SVR12 GT1 GT1a GT1b Relaps andel (%), (KI90 %) Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) (F3 F4 i biopsi) COSMOS** (KOHORT 2) TN/TE Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir) (> F3 (inklusive F3/F4) i biopsi, eller Fibroscan 14,6 kpa) TURQUOISE 2 TN TE 13/14 Ca 80 % hade genotyp 1a. 1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7) /27 2/27 (7,4 %) (1,3; 21,5) 16/16 3/3 med relaps hade 0/16 (0 %) (0; 17,1) GT1a och 1/3 hade 24 mutation Q80K vid + 28/30 0/30 (0 %) (0; 9,5) BL /86 (94,2 %) 70/74 (94,6 %) 110/122 (90,2 %) 95/98 (96,9 %) 59/64 (92,9 %) 52/56 (92,9 %) 65/76 (85,5 %) 62/65 (95,4 %) 22/22 GT1a: 4/64 (6,3 %) (2,2; 13,7) + rebound 1/64 18/18 GT1a: 1/56 (1,8 %) (0,1; 8,2) 45/46 33/33 GT1a: 7/76 (9,2%) (4,4; 16,6) + rebound 1/56 GT1b: 0/46 (0 %) (0; 6,3) GT1a: 0/65 (0 %) (0; 4,5) + rebound 3/65 Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b (Fibrosgrad som ovan) TN/TE 24 46/47 0/44 (0 %) (0; 6,6) PEARL1 TE 24 50/52 1/52 (1,9 %) (0,1; 8,8) * En stor andel av patienterna i ION2 var tidigare behandlade med NS3/4A. ** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50. Övriga genotyper I Tabell V VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte relapsfrekvensen. Andelen patienter som inte fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad behandling. Genotyp 2 Sofosbuvir + ribavirin är den interferonfria regim som studerats i större skala vid genotyp 2. Data av relevant mängd saknas för övriga regimer. Behandling i 12 veckor botar flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt minska risken för relaps (se Tabell V). Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE). 12 veckor 12 veckor 16 veckor TN n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) Alla 201/214 (94) (91; 96) 69/80 (86) (78; 92) 31/35 (89) (76; 96) Cirros Nej 173/183 (95) (91; 97) 56/62 (90) (82; 96) 24/26 (92) (78; 99) Ja 28/31 (90) (77; 97) 13/18 (72) (50; 88) 7/9 (78) (45; 96) TE Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

10 Genotyp 3 Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av genotyp 3. Som framgår av Tabell VI är denna behandling förknippad med en relativt hög relapsfrekvens hos patienter med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt. Vid godkännandet av NS5Ahämmarna daklatasvir (Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begränsade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3 infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock oklar och rekommendationen blev att NS5Ahämmarna var att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir + ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir. Nyligen presenterades data från ALLY3studien, som stödjer 12 veckors behandling av ickecirrotiska patienter med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlingsstatus. Vid en mer detaljerad granskning av data (utöver den som presenteras i Tabell VI), ses en ökad risk för relaps (cirka 20 %) även för patienter med fibrosgrad F3, baserat på Fibrotest, som fanns tillgängligt för alla inkluderade patienter. Stöd för 12 veckors behandling utan ribavirin kan således sägas föreligga för patienter med F0 F2, medan tillägg av ribavirin kanske optimerar denna behandling för patienter med mer avancerad fibros. För närvarande saknas data avseende förlängd ribavirinfri behandling med sofosbuvir + daklatasvir. För genotyp 3infekterade patienter med cirros är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som det mest säkra alternativet, inte minst med tanke på oklara möjligheter till interferonfri, kurativ rebehandling. Nyligen presenterades en större studie där sofosbuvir + ribavirin + pegifn givet i 12 veckor gav högre utläkning av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor (BOSONstudien, se avsnittet om Sovaldi i bakgrundsdokumentet Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion ). Denna regim utgör sannolikt ett effektivt alternativ vid rebehandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir + daklatasvir. Genotyp 4 Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL1studien. Här inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patienter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett rent genotyp 1läkemedel) inte ingår i regimen. Begränsade kliniska data finns även för de sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i Tabell VI. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3. Regim Ej cirros n/n (%), (KI90 %) TN Cirros n/n (%), (KI90 %) Ej cirros n/n (%), (KI90 %) TE Cirros n/n (%), (KI90 %) SOF + RBV 12v 1 SOF + RBV 16v SOF + RBV 24v 89/145 (61) (54; 68) 86/92 (93) (88; 97) 13/38 (34) (22; 49) 12/13 (92) (68; 100) 14/38 (37) (24; 51) 25/40 (63) (48; 75) 85/100 (85) (78; 91) 5/26 (19) (8; 36) 14/23 (61) (42; 78) 27/45 (60) (47; 72) SOF + DCV 12v 2 73/77 (95) (89; 98) 11/19 (58) (37; 77) 32/34 (94) (83; 99) 9/13 (69) (43; 89) SOF/LDV 12v 3 SOF/LDV + RBV 12v 15/22 (68) (48; 84) 21/21 (100) (89; 100) 1/3 (33) (2; 86) 5/5 (100) (55; 100) 25/28 (89) (75; 97)* 17/22 (77) (58; 91)* 1 Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE. 2 ALLY3 (av tidigare behandlade patienter (TE) hade 8 av 42 patienter behandlats med sofosbuvir + ribavirin, övriga med pegifn + RBV). 3 ELECTRON2. * SVR4. Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4. Regim Alla Ej cirros Cirros Viekirax 12v 1 TN: 40/44 (91) Viekirax + RBV 12v 1 TN: 42/42 (100) Viekirax + RBV 12v 1 TE: 49/49 (100) andel (%), (KI95 %) SOF/LDV 12v 2 20/21 (8 av de 21 patienterna var tidigare behandlade, 7 hade cirros) SOF + RBV 12v 3 21/31 (68) (49; 83) 18/24 (75) (53; 90) 3/7 (43) (10; 82) SOF + RBV 24v 3 27/29 (93) (77; 99) 20/22 (91) (71; 99) 7/7 (100) (59;100) 1 PEARL1 (M13393). Ickecirrotiker. TN: +/ RBV. TE + RBV. 2 GSUS (1). 3 Egyptian Ancestry Trial; hälften tidigare behandlade (2). 66 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

11 kombination med pegifn + ribavirin, bedöms att samma behandling kan rekommenderas för genotyp 4infektion som för genotyp 1infektion för dessa regimer. Undantaget gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behandling), där konfirmerande studier hos genotyp 4infekterade patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII. Aktuella data talar för att NS5Aklassen inte kan återanvändas med fullt bevarad effekt Resistens påverkan på behandlingsutfall och möjligheter till rebehandling Förekomst i den obehandlade patienten och påverkan på utfall av behandling Ett antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer), förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de kan detekteras med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obehandlade patienter. Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda mutation som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5Bgenen), inte ses i den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i samband med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck. För HCVproteashämmare och NS5Aklassen ses däremot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCVbehandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte nå SVR12. För NS5Aklassen finns data avseende genotyp 1infektion i samband med ledipasvir/sofosbuvirbehandling, som ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvirassocierade NS5Amutationer hos 15 % av patienterna i Harvoniprogrammet. Inom ION2 studien (tidigare behandlade med eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII visas relapsfrekvens för ickecirrotiska patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baselinemutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med relaps är lågt, men i denna population (ickecirrotiker) förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps i en 12veckors behandling, i de fall då NS5Aresistens föreligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid 24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirinfri behandling, oavsett baselineresistens. Cirrotikerna var få och här är motsvarande analys inte av samma intresse. Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline NS5Aresistens*, ION2 (ickecirrotiker, 12 veckors behandling). BL NS5Aresistens LDV/SOF andel (%), (N = 86) Ja 4/14 (28,6) 0/12 (0) LDV/SOF + RBV andel (%), (N = 88) Nej 0/72 (0) 0/76 (0) *Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5faldigt nedsatt känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30, H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a, och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b. Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1infektion (lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande data från ALLY3 som ger samma bild. Vid denna genotyp var mutation Y93H den enda NS5Amutationen av relevans för utfall. Den påverkar in vitrokänsligheten för daklatasvir hos genotyp 3virus påtagligt. Mutationen detekterades vid baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för ickecirrotiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108 i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samtidigt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut genotyp 3infektion i denna omfattning. För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K, vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region (mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling. Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirinfri behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i COSMOSstudien sågs också en trend till lägre effekt i patienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peginterferon/ ribavirin. Resistensselektion vid ickekurativ behandling och strategi vid återbehandling Virologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad effekt i en rebehandling (oavsett genotyp), se European Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni på Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare ses NS5Aresistens hos flertalet patienter (hos cirka 80 % i Harvoniprogrammet, gällande genotyp 1, och 100 % i ALLY3studien, gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit ickekurativ behandling med daklatasvir (3 5) Aktuella data talar således för att NS5Aklassen inte kan återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

12 betydelse för genotyp 3infektion, där en optimerad behandling då är svår att skapa. Vid ickekurativ behandling som innefattar HCVproteashämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen. Mutationer i 155 respektive 168genen medför korsresistens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir respektive paritaprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR under behandling med telaprevir + pegifn/ribavirin. Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till situationen med NS5Aresistens, i detta fall en reversion från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter (6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1 %nivå) användes i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2 3 år hos de flesta men inte alla patienter). Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion av virus till vildtyp skett. Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resistens mot både proteashämmar och NS5Aklassen sågs hos i stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot NS5Bklassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med olika verkningsmekanismer och utan korsresistens). Ribavirin som del av regimen För den sofosbuvirfria regimen (Viekirax + Exviera) är det visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1ainfektion (minskad relapsfrekvens). Även vid sofosbuvirbaserad regim finns stöd för en tillläggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom. I SOLAR1 studien inkluderades patienter med genotyp 1infektion och avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga relapsfrekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare behandling, i ljuset av relapsfrekvensen i ELECTRON2 där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps). Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3infektion (ELECTRON2) talar för en tilläggseffekt även här (relapsfrekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25 utan ribavirin). Studierna med interferonfria regimer ger en bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar inom fas IIIstudierna för Harvoni och Viekirax/Exviera var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin (< 1 %). I IONstudierna (Harvoni) var andelen patienter med biverkningar av grad 3 4 liknande vid behandling utan och med ribavirin (1 % vs 3 %), skillnaden låg i biverkningar av lätt till måttlig grad (grad 1 2). Om man gör en samtidig jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir + ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldistudierna tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomningsbesvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga utslag, vara kopplat till användning av ribavirin. I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller mg per dygn, brytpunkt 75 kg) och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7 10 %. Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE2 (Viekirax/Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades. Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med lägre utläkningsfrekvens. I den enda större studie som hittills presenterats för patienter med dekompenserad cirros (SOLAR1 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev mediandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos (1 000 eller mg). Även i studier hos levertransplanterade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats. Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dossänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan dekompenserad cirros. Vid behov kan proteashämmare sannolikt återanvändas med bevarad effekt, om reversion till vildtypsvirus skett Behandling av patienter med samtidig HIV och HCVinfektion De studieresultat som presenterats (genotyp 1infektion) uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade. HCVregimens interaktionspotential är av praktisk betydelse, eftersom många hivläkemedel interagerar kraftigt med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCVregimerna. För många patienter kan hivbehandlingen vid behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskuterade HCVregimer. Det är av stor vikt att potentialen för läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför behandling. I ION4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor till patienter utan eller med tidigare HCVbehandling. Andelen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik behandling av hivinfektionen, där tillåtna hivregimer framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenzbaserad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad exponering av ledipasvir (AUC 35 %). 68 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

13 Tabell IX. Utfall i ION4. TDF + FTC + EFV antal (%), (N = 160) TDF + FTC + RAL antal (%), (N = 146) TDF + FTC + RPV antal (%), (N = 29) SVR (94) 141 (97) 28 (97) 320 (96) Relaps 8 (5) 2 (1) 0 10 (3) TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirin. Alla antal (%), (N = 335) I ALLY2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hivbehandling (7). Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende på hivregimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg vid NNRTIbaserad behandling, rilpivirin undantaget). Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av patienterna. Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12 veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12 veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för coinfekterade patienter för närvarande, då relapsfrekvensen var klart högre. Tabell X. SVR12 i ALLY2. Genotyp 8 veckor (TN) andel (%) 12 veckor (TN/TE) andel (%) GT1 31/41 (76) 123/127 (97) GT2 5/6 13/13 GT3 2/3 10/10 GT4 3/3 TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad (treatment experienced). Preliminära resultat har presenterats från TURQUOISE1 för behandling av genotyp 1infekterade patienter, med eller utan tidigare HCVbehandling, där 20 % hade cirros. Viekirax + Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor. Initialt inkluderades patienter med stabil behandling baserad på atazanavir (där ritonavir i Viekirax utnyttjas för boostring) eller raltegravir. Även här sågs utfall som är i paritet med de hos monoinfekterade (SVR > 90 %), med en enda relaps (i den kortare studiearmen). I en senare del studeras patienter med darunavirbaserad behandling (även denna gång med boostring av darunavir via Viekirax). Resultat av denna del av studien har ännu inte presenterats. Samtidig infektion med flera genotyper Plasmaprodukter för behandling av hemofili, som producerades innan screening för HCV var möjligt, och som därmed kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma från ett mycket stort antal givare. Som en följd av detta är samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt hos hemofiliker med hepatit Cinfektion. Samtidig infektion med flera genotyper kan, beroende på vilken analysmetod som används, föreligga utan att detta diagnostiseras. I en studie sågs blandad genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig metodik, men hos över hälften av patienterna med en känsligare teknik (9). I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av relevans vid behandling är oklart. För de interferonfria regimer som diskuteras i detta dokument, vilka till varierande del har olika effekt beroende på genotyp, har inte specifika behandlingsstudier genomförts på HCVinfekterade med hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registeringsstudierna är genomgående mycket lågt. Innan studier har genomförts kan en behandling som har effekt mot samtliga genotyper vara rimligt att överväga. I praktiken skulle detta innebära behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare + ribavirin. I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av relevans vid behandling är oklart Referenser Data utgår ifrån de kliniska rapporter som legat till grund för godkännandet av produkterna, om inte annan referens anges. 1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype 4 chronic Hepatitis C infection with sofosbuvir and Ledipasvir: Interim results from the NIAID SYNERGY trial. [Abstract 240.] 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). November 7 11, Boston, MA. Available at Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of Egyptian ancestry. Journal of hepatology. 2015;62(5): Wang C, Sun JH, O Boyle DR, 2nd, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virusinfected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(5): McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58(3): Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al. Ultradeep sequencing study of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with daclatasvir, peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58(4): Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. PostTreatment Viral Evolution Assessment Using UltraDeep Pyrosequencing in Samples from Patients with Hepatitis C Virus Infection: The EXTEND Study. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58:939A 40A. 7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al. Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY2 Study. Abstract 151LB, CROI, February 23 26, Seattle, WA. 8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks in Patients Coinfected With HCV and HIV1. Abstract 152 LB, CROI, February 23 26, Seattle, WA. 9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of occult HCV genotypes in haemophilic individuals with unapparent HCV mixed infections. Haemophilia. 2008;14(4): INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

14 Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros Soo Aleman, Olle Karlström Sammanfattning Det är angeläget att uppnå utläkning av hepatit Cvirusinfektionen hos patienter med levercirros eftersom detta minskar risken för allvarliga komplikationer som levercellscancer och leversvikt. Dock behöver särskilda överväganden göras vid behandling av patienter med levercirros för att optimera möjligheterna till framgångsrik behandling. I detta bakgrundsdokument diskuteras behandling med interferonfria regimer vid levercirros. Då det finns skillnader mellan behandling vid kompenserad respektive dekompenserad cirros diskuteras dessa separat. I detta dokument diskuteras också kliniskt farmakologiska aspekter på användning av läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirus (HCV), vid dekompenserad levercirros. Kompenserad levercirros Att uppnå utläkning av hepatit Cvirusinfektionen är mycket angeläget för patienter som utvecklat levercirros, då dessa patienter löper en ökad risk för hepatocellulär cancer (HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad död. Den årliga risken för dekompensation (ChildPugh klass B/C) för den obehandlade patienten med kompenserad cirros (ChildPugh klass A) har i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda patientens riskestimat är avhängigt prognostiska faktorer såsom trombocyt och albuminvärde. Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av dessa risker, men med en kvarstående risk för HCC på cirka 1 % per år (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning med ultraljud av lever var sjätte månad hos patienter med levercirros, såväl innan behandling som efter utläkning av hepatit C, enligt internationella riktlinjer (3). Interferoninnehållande behandlingar medger en relativt låg chans till sustained virologic response (SVR) hos cirrotiker, även med tillägg av HCVproteashämmare (4). Vidare är interferonrelaterade biverkningar särskilt frekventa hos dessa patienter. Vinsten med modern interferonfri terapi är således särskilt påtaglig för denna patientgrupp. I bakgrundsdokumentet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer framgår att utläkningsfrekvenserna med interferonfri behandling hos patienter med cirros i stort är likvärdiga med dem som ses hos ickecirrotiker, men att risken för relaps tenderar att öka vid behandlingstider kortare än 24 veckor. Lägre utläkningsfrekvenser ses framför allt hos behandlingserfarna patienter med genotyp 3infektion vid kort behandling (12 veckor). Där framgår också att det är oklart i vilken mån tillägg av ribavirin till en sofosbuvirbaserad regim (sofosbuvir + NS5Ahämmare eller NS3/4Aproteashämmare) medför en relevant minskad risk för relaps, om 24 veckors behandling ges. Vid 12 veckors behandling medför tillägg av ribavirin däremot en minskad risk för relaps (5). Konsekvensen av en ickekurativ behandling till en patient med cirros är allvarlig redan i det korta perspektivet, särskilt om behandlingen selekterat för resistens som medför att en optimal rebehandling saknas (se diskussion om resistens i bakgrundsdokumentet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer ). Genotyp 3infektion, den mest svårbehandlade med interferonfri behandling, utgör här ett speciellt problem: I kombination med sofosbuvir, som har pangenotypisk effekt, är daklatasvir det läkemedel som för närvarande uppvisar den bästa effekten mot genotyp 3infektion, baserat både på in vitrodata och vid analys av resultaten i ALLY 3 och ELECTRON2studierna (6,7). Likväl sågs en hög relapsfrekvens (12 av 32) hos cirrotiska patienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir (utan tillägg av ribavirin) under 12 veckor (6). Hos samtliga patienter med relaps sågs NS5Aklassresistens, som kvarstår över tid. Behandling med kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin i 12 veckor var också associerat med en hög relapsfrekvens vid genotyp 3infektion; 5 av 22 efter 4 veckors uppföljning i ELECTRON2studien (7). För närvarande saknas det jämförande studier vid olika behandlingsdurationer för genotyp 3infekterade patienter med cirros som belyser utfallet med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin (den regim som de facto rekommenderas baserat på sammanlagda data). I vilken mån förlängd behandling (24 veckor) med denna trippelbehandling medför en lägre risk för relaps än samma behandling som ges i 12 veckor är alltså fortfarande oklart, liksom om ribavirin tillför något ytterligare i den mån 24 veckors behandling ges. Två mindre studier har just initierats som jämför utfallet mellan 12 och 16 veckors, respektive 16 och 24 veckors trippelbehandling hos genotyp 3infekterade patienter med cirros. Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av risken för allvarliga cirroskomplikationer Dekompenserad levercirros Patienter med dekompenserad cirros kan delas upp i två kategorier: 1) dekompenserade patienter som inte är listade för levertransplantation och 2) de som är listade för levertransplantation. 70 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

15 För dem som ännu inte är listade för levertransplantation är målet med antiviral behandling att stoppa progression, förbättra leverfunktionen och minska risken för HCC. Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas eller fördröjas om utläkning uppnås. För dekompenserade patienter som står på transplantationslista är främsta målet att eradikera infektionen innan transplantationen för att undvika reinfektion av den nya levern, men också att minska risken för HCC under väntetiden och eventuellt förhindra levertransplantation. Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patienter som har tagits bort från listan på grund av förbättrad leverfunktion och klinik efter insatt HCVbehandling (8). Om detta endast medför en fördröjning av transplantation, vilket i sig är en vinst, eller om de permanent kan undvika en levertransplantation återstår att se. De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för patienter med dekompenserad cirros som uppnådde utläkning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning även i denna population (9). För de nyligen introducerade interferonfria behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbättrade leverfunktionsprover och reversering av dekompensation har setts efter kort uppföljning (10 13). Hos en mindre grupp av dekompenserade patienter fortsätter dock försämringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen, och behovet av levertransplantation kan inte undvikas. I en studie gavs 48 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin till cirrotiker med portal hypertension, med eller utan dekompensation. Här visade en preliminär analys efter 24 veckor (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade signifikant hos de dekompenserade patienterna. Ingen förändring av PKINR sågs under denna uppföljningstid (10). Data avseende utläkningsfrekvenser i kliniska studier är fortfarande begränsad för patienter med dekompenserad cirros: I ELECTRON2 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir utan tillägg av ribavirin, genotyp 1infektion) uppnåddes utläkning hos 65 % (13 av 20) av patienter med ChildPugh Bcirros efter 12 veckors behandling (11). I SOLAR1 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin, genotyp 1infektion) uppnåddes utläkning hos ChildPugh Bpatienter i en frekvens av 87 % (26 av 30) och 89 % (24 av 27) efter 12 respektive 24 veckors behandling. Ingen relevant skillnad sågs alltså vid förlängning till 24 veckors behandling. Motsvarande siffror för ChildPugh Cpatienterna var 86 % (19 av 22) efter 12 veckors behandling respektive 90 % (18 av 20) efter 24 veckors behandling (14). I ALLY 1studien, där genotyp 1infekterade patienter med ChildPugh A C behandlades med daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor, läkte 92 % (22 av 24) med ChildPugh B och 50 % (5 av 10) med ChildPugh C (15). Målet är att eradikera infektionen innan transplantationen Läkemedlen och den dekompenserade patienten I situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt relevanta förändringar av läkemedelsexponering i vissa fall: För sofosbuvir respektive NS5Ahämmarna ses inga förändringar som bedöms vara kliniskt relevanta (16 18). För simeprevir ökar exponeringen signifikant hos patienter med ChildPugh Ccirros. Vidare medför simeprevir en risk för tillfällig bilirubinstegring redan vid kompenserad cirros, vilket torde kunna vara mer uttalat vid dekompenserad cirros. Detta kan medföra differentialdiagnostiska problem hos den svårt leversjuka patienten, då bilirubinnivån ingår vid bedömning av leverfunktionen. En rapport av misstänkt läkemedelsreaktion hos två patienter med ChildPugh Bcirros (bilirubinstegring och ökad dekompensation) har publicerats (19), men med tanke på naturalförloppet är det svårt att dra några säkra slutsatser från sådana fallrapporter. Paritaprevir (som ingår som en av tre substanser i Viekirax) medför en risk för transaminasstegringar och bilirubinstegring, som är exponeringsberoende. Dessa enzymstegringar har inte bedömts vara tecken på svårare leverskada, men innebär på samma sätt ett differentialdiagnostiskt problem. Vid ChildPugh Ccirros, där koncentrationerna av paritaprevir dessutom ökar påtagligt, bör behandling med Viekirax dock undvikas. Om detta är ett kliniskt signifikant problem för ChildPugh Bpatienter är oklart (20). Ribavirin, som för närvarande är en rekommenderad del i behandlingen för samtliga interferonfria regimer i denna population, har i studierna getts i sänkt dosering från start, eller i normaldosering (se avsnitt om ribavirin som del av behandlingsregimen i bakgrundsdokumen Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

16 tet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer ) (10,12). I SOLAR1studien gavs 600 mg som startdos, som ökades till vanlig viktbaserad dosering om så var möjligt, eller sänktes vid behov. Medianpatienten låg kvar på 600 mg, och ungefär en fjärdedel kunde höja dosen. Övriga krävde sänkt dosering. Varken inom SOLAR1 eller andra studier har sänkt dos av ribavirin varit associerad till ökad risk för relaps. Referenser 1. Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2011;54: Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists longterm after sustained virologic response in patients with hepatitis Cassociated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013;57: European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASLEORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4): Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1: Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin [Presentation 82]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7 11, 2014; Boston, MA; oral LB6. 6. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. Alloral 12week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY3 phase III study. Hepatology 2015;61: Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November ; Boston; LB Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient with decompensated hepatitis C virusrelated cirrhosis delisted for liver transplantation after successful sofosbuvirbased treatment. Liver Transpl 2015;21: Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Longterm outcome after antiviral therapy of patients with hepatitis C virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: Afdahl N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9 13, 2014; London, England; abstract O Gane E, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype3 patients, decompensated genotype1 patients and genotype1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9 13, 2014; London, England; abstract O Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe and efficacious in decompensated and postliver transplantation patients with HCV infection: preliminary results of the SOLAR2 trial. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22 26, 2015; Vienna, Austria; oral G Reddy KR, Lim JK, Kuo A, et al. All oral HCV therapy is safe and effective in patients with decompensated cirrhosis: report from HCV TARGET. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22 26, 2015; Vienna, Austria; abstract O Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: Preliminary results of a prospective, multicenter study. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November ; Boston; abstract Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY1 study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22 26, 2015; Vienna, Austria; L Summary of Product Characteristics (SmPC) for Sovaldi. European Medicines Agency. Product_Information/human/002798/ WC pdf Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Singledose pharmacokinetics of daclatasvir (DCV; BMS790052) in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. Program and abstracts of the 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 6 9, 2011; San Francisco; abstract German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipasvir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCVuninfected subjects with moderate and severe hepatic impairment (abstract). Hepatol 2013;58:3(suppl). 19. Stine JG, Intagliata N, Shah NL, et al. Hepatic decompensation likely attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis. Dig Dis Sci 2014 Nov 6. [Epub ahead of print] 20. Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of coadministered ABT450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT267 and ABT333 as single dose in subjects with normal hepatic function and in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment. Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 9 13, 2012; Boston; abstract 758. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 72 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

17 Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Sammanfattning Återfall av kronisk hepatit Cvirusinfektion (HCVinfektion) efter levertransplantation kan förhindras om antiviral behandling given före transplantationen leder till utläkning (sustained virologic response, SVR). Eradikering av HCVinfektion hos patienter med levercirros på väntelista för transplantation var med tidigare interferonbaserad kombinationsbehandling svår att uppnå på grund av en hög frekvens av biverkningar, framför allt cytopenier, livshotande infektioner och ytterligare dekompensation (1 3). Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler (direct acting antivirals, DAA) har förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med att fler patienter med avancerad leversjukdom kan erbjudas behandling och behandlingsresultaten med DAAkombinationer är bättre än tidigare interferonbaserade behandlingsregimer (4). Behandling av kronisk hepatit C virusinfektion före levertransplantation Redan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat från en numera publicerad studie där sofosbuvir gavs kombinerat med ribavirin i upp till 48 veckor före transplantationen (5). I denna studie gavs inte någon behandling efter transplantationen. De 61 patienterna som ingick i studien var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av hepatocellulär cancer (HCC) och behandlades fram till transplantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCVRNA under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30 patienter (70 %) ut infektionen, återfall sågs hos tio patienter (23 %) och tre patienter avled i annan komplikation. Det ska särskilt poängteras att av de patienter som varit HCVRNAnegativa i minst fyra veckor innan transplantationen fick endast 1 av 25 (4 %) återfall. Detta utgör en radikal förbättring jämfört med tidigare, då flertalet patienter var HCV RNApositiva vid transplantationen, med infektion av transplantatet som följd (6,7). Patienter med HCVorsakad cirros som står på transplantationsväntelista kan grovt indelas i två grupper. Den ena gruppen utgörs av patienter som har kompenserad cirros och ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocellulär cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip med samma regimer som övriga cirrospatienter, på basis av genotyp. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompenserad cirros, där leverskadan i sig kräver en transplantation, och där vissa behandlingsalternativ ses som mindre lämpliga (simeprevir respektive kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bakgrundsdokumentet Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros. Utöver bristande säkerhetsdokumentation med främst proteashämmarbehandling hos patienter med ChildPugh C cirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation en viktig aspekt att beakta. Detta gäller om HCVbehandlingen som patienten har före transplantationen inte hinner avslutas innan operationen utförs, utan måste fortsätta efter transplantationen. Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir) intar här en särställning genom en uttalad farmakokinetisk interaktion med de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin) som ges efter transplantationen. Denna kombination blir därför betydligt mer svårstyrd och ses därför som ett andrahandsalternativ. Vid kombination av simeprevir och ciklosporin ses en 5faldigt ökad koncentration av simeprevir och denna kombination ska därför inte användas. Av detta följer att sofosbuvir i kombination med NS5Ahämmare, med eller utan tillägg av ribavirin, eller sofosbuvir kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras ingå i den immunsuppressiva behandlingen postoperativt), kan ses som de mest lämpade regimerna för patienter infekterade med HCVgenotyp 1 och 4 och som är aktuella för transplantation. För patienter med genotyp 2 och 3 blir rekommendationen densamma som för andra patienter med cirros. Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler har förbättrat behandlingssituationen Behandlingsbeslut i den perioperativa perioden för patienter med pågående HCVbehandling Generellt kan sägas att om man uppnått 4 veckors HCV RNAnegativitet före transplantationstillfället så behövs inte fortsatt behandling efter transplantationen, även om den fulla behandlingslängden inte hunnit uppnås (5). Om < 4 veckors HCVRNAnegativitet förelegat eller om HCVRNAnegativitet inte uppnåtts före transplantationen, måste behandlingen återupptas så snart det är möjligt efter transplantationen. Innan klara regler finns för denna situation bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8 12 veckor beroende på utfallet av HCVRNAkvantifieringen vid operationen. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

18 Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCVåterfall efter levertransplantation. DAAregim Studie Patientgrupp Duration (veckor) 3D + RBV SOF + RBV SOF + RBV SOF + SMV Kwo, et al. (17) Coral1 Charlton, et al. (12) Forns, et al. (18) (CUP) Pungpapong, et al. (19) Naiva, erfarna 12 mån postltx, ingen cirros Naiva, erfarna varav ChildPugh A cirros 40 % FCH (tidig) eller cirros* (sen) Naiva, erfarna varav FCH 11 % Antal (N) a 85 % 1b 15 %* Genotyp ETR SVR4 SVR12 34 (100 %) 33 (97 %) 33 (97 %) ; 1a 35 % 38 (100 %) 29 (93 %) 28 (70 %) a 62 % 1b 38 %** 1 4; 1a 35 % 38 (79 %) 38 (81 %) 38 (79 %) 24 (52 %) 35 (73 %) 19 (43 %) 99 (98 %) 83 (92 %) 60 (91 %) DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; LTx = levertransplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained viral response vecka 4; SVR12 = sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme. * presumtivt. ** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp. Behandling av kronisk hepatit C virusinfektion efter levertransplantation Fibrosprogressen vid kronisk HCVinfektion är betydligt snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den immundämpande behandlingen, jämfört med hos icketransplanterade. Levertransplanterade patienter löper även risk att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), ett tillstånd med hög mortalitet utan effektiv HCVbehandling. Innan introduktionen av de biverkningsfattiga interferonfria behandlingsregimerna var 5årsöverlevnaden efter transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (8 10). Denna siffra kan antas förbättras markant efter introduktionen av de nya antivirala behandlingarna (4). Fibrosprogressen vid kronisk infektion är betydligt snabbare hos transplanterade Behandling av HCVåterfall efter levertransplantation har tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6 12 månader efter transplantationen visat aktiv inflammation och fibrosstadium 1, alternativt då tidiga svåra återfall utvecklats, ofta i form av FCH (11). Idag då väsentligen biverkningsfria behandlingsregimer finns tillgängliga är samtliga organtransplanterade patienter prioriterade för behandling, oavsett fibrosstadium (4). Precis efter transplantationen ses relativt ofta en påtagligt nedsatt njurfunktion som vanligen förbättras efterhand. Av de skäl som nämnts ovan ses sofosbuvirbaserade regimer som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt nedsatt njurfunktion är dock inte klarlagd. Det finns därför skäl att invänta ett läge där patienten är stabil och njurfunktionen återhämtat sig (se även avsnittet om njurfunktion i behandlingsrekommendationen). I den första större studien där sofosbuvir och ribavirin gavs till patienter med återfall av hepatit C efter levertransplantation, gavs sofosbuvir 400 mg dagligen i kombination med ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg dagligen och dosen ökades beroende på tolerans (12). Denna behandling ledde till utläkning hos 27 av 35 patienter (77 %). Flera nya studier har presenterats i samband med internationella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL), som visar att de nya regimerna (sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipasvir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan användas för att behandla återfall av HCVinfektion efter levertransplantation (13 16). Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir och dasabuvir har använts, men med hänsyn taget till läkemedelsinteraktioner är detta ett mer komplicerat alternativ (17). Sammanfattningsvis uppvisar preliminära resultat för patienter som behandlats efter levertransplantation utläkningsfrekvenser som är i paritet med resultaten för icketransplanterade, med mer än 90 % SVR hos patienter som ännu inte utvecklat avancerad cirros, se Tabell I. Hos patienter med ChildPugh B och särskilt ChildPugh Ccirros har svaret varit sämre (12 19). Utöver dessa studier finns ett flertal ännu inte publicerade interimsrapporter från större grupper av behandlade patienter. I en studie av compassionate useprogrammet (CUP) för sofosbuvir och daklatasvir, där behandling gavs i 24 veckor med eller utan ribavirin till 281 patienter, visar Weizel, et al. att goda resultat uppnåddes också hos 72 levertransplanterade patienter, majoriteten med avancerad cirros. I hela materialet uppnådde 93 % negativt HCVRNA vid test efter 12 veckors behandling (20). I en annan omfattande studie (> 600 patienter) som även inkluderade levertransplanterade, visades att kombinationen sofosbuvir/ledipasvir med tillägg 74 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

19 av ribavirin är säkert att ge till denna patientkategori (21). Här gavs ribavirin i en låg startdos, 600 mg. I en mindre studie visades att 12 patienter med fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), effektivt kunde behandlas med sofosbuvir/ ledipasvir givet i 12 eller 24 veckor med ribavirin (22). Alla åtta patienter med fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling var virusfria (SVR4). I en fransk studie redovisades utfall av behandling med sofosbuvir + daklatasvir med eller utan ribavirin, respektive med sofosbuvir + ribavirin hos 35 patienter med svåra HCVrecidiv efter levertransplantation. Alla som nått till behandlingsvecka 24 var HCVRNAnegativa (23). En klinisk studie där sofosbuvir gavs tillsammans med simeprevir i veckor till 40 patienter efter levertransplantation har redovisats av Te, et al. (24). Avancerad ärrbildning eller cirros förelåg hos 15 av 40 (37 %) patienter. Alla 22 patienter som nått behandlingsvecka 12 var HCVRNAnegativa (24). Sammantaget visar ett stort antal studier och rapporter att det är säkert att behandla patienter efter levertransplantation med de nya interferonfria regimerna, som alla medför förbättring av leverskadan redan under behandlingen. Alla redovisade kombinationer leder till höga SVRtal, vilket utgör en fantastisk förbättring för denna patientgrupp, som nu äntligen har fått bra behandlingsalternativ. Referenser 1. Everson GT, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology. 2005;42(2): Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. Journal of hepatology. 2008;49: Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatmentexperienced patients with HCVcirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20CUPIC) NCT Journal of hepatology. 2013;59(3): Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C in liver transplant patients: Interferon out, direct antiviral combos in. Liver Transplantation. 2015;221: Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir and Ribavirin prevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: an open label study. Gastroenterology. 2015;148: Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002;122: Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2006;12: Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). Journal of hepatology. 2012;57: Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Longterm outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med. 1996;334: Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C impairs survival following liver transplantation irrespective of concomitant hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2007;47: Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al. Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C. American Journal of Transplantation. 2013;13: Charlton M, Gane E, Manns MP, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148: O Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al. Combination Sofosbuvir and Simeprevir is Very Effective and Well Tolerated for the Treatment of Recurrent Hepatitis C after Liver Transplant. Hepatology. 2014;60:LB8, AASLD. 14. Brown RS, Reddy K, O Leary JG, et al. Safety and efficacy of new DAAbased therapy for hepatitis C posttransplant: interval results from the HCVTARGET longitudinal, observational study. Hepatology. 2014;60:LB4, AASLD. 15. Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al. Sofosbuvir for the treatment of severe HCV recurrence after liver transplantation: interim results of the AISFSOFOLT. Italian compassionate use program. Hepatology. 2014;60:LB9, AASLD. 16. Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with posttransplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology. 2014;60:200A, AASLD. 17. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferonfree antiviral regimen for HCV after liver transplantation. New Engl J Med. 2014;371: Forns X, Charlton M, Denning J, et al. Sofosbuvir Compassionate Use Program for Patients with Severe Recurrent Hepatitis C Following Liver Transplantation. Hepatology. 2014, Dec 29. doi: / hep [epub ahead of print]. 19. Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplant. Hepatology doi: / hep [epub ahead of print]. 20. Weizel TM, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe liver disease: interim results of a multicenter compassionate use program. Journal of Hepatology. 2015;62:A abstract P Samuel D, Manns M, Forns X, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe in > 600 decompensated and post liver transplantation patient with HCV infection: an intergrated safety analysis of the Solar 1 and 2 trials. Journal of Hepatology. 2015;62:A620 abstract P Forns X, Mutimer D, Manns M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of fibrosing cholestatic hepatitis after liver transplantation. Journal of Hepatology. 2015;62:A621 abstract P Dumortier J, BottaFridlund D, Coilly A, et al. Treatment of severe HCVrecurrence after liver transplantation using sofosbuvirbased regimens: the ANRS C023 Culpit study. Journal of Hepatology. 2015;62:S247 abstract O Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir + sofosbuvir combination therapy for recurrent genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: a reallife multicenter experience. Journal of Hepatology. 2015;62:S248 abstract = Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

20 Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit Cvirusinfektion Olle Karlström Sammanfattning I detta dokument redovisas sammanfattningar för de läkemedel som vid detta dokuments färdigställande (juni 2015) finns tillgängliga för interferonfri behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion (HCVinfektion). Denna sammanställning baseras på den dokumentation som legat till grund för beslut om godkännande av de nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska ses som ett komplement till bakgrundsdokumentet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer, där resultat från studier av interferonfria behandlingsregimer redovisas detaljerat. Sovaldi (sofosbuvir) Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet, vilket hämmar hepatit Cvirusets RNApolymeras. Polymeraset kodas av NS5Bgenen och sofosbuvir kan således benämnas en nukleotidanalog NS5Bhämmare. Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt mot alla genotyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för genotyperna 1 6 (EC50värden nm) och i kliniska studier för genotyperna 1 4, samt för ett litet antal patienter med genotyperna 5 6. I studieprogrammet som låg till grund för godkännande gavs sofosbuvir tillsammans med ribavirin med eller utan tillägg av peginterferon (pegifn), men inte tillsammans med någon annan direktverkande antiviral. Genotyp 1 Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har visats hos tidigare obehandlade patienter, som behandlades med sofosbuvir + pegifn + ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre (cirka 80 %). Effekten av sofosbuvir + pegifn + ribavirin har inte studerats hos patienter med tidigare nonrespons på interferonbaserad behandling. Sofosbuvir + ribavirin (utan pegifn) givet i 12 eller 24 veckor botade cirka 50 % av tidigare obehandlade patienter, medan endast 1 av 10 tidigare nullresponders botades med den behandlingen. Genotyp 2 och 3 I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behandling för dessa genotyper, i form av sofosbuvir + ribavirin med olika behandlingstid (12 24 veckor). Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med sådan behandling given i 12 veckor, även hos cirrotiker. Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24 veckors behandling hos patienter som saknar negativa prediktiva faktorer (cirros, tidigare nonrespons), men inte en optimal effekt när sådana faktorer föreligger. I BOSONstudien, som nyligen presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin givet i 16 eller 24 veckor med sofosbuvir + pegifn + ribavirin (trippelbehandling) givet i 12 veckor (N = 592, 1:1:1). En ansenlig andel av patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 % var tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12 veckor gav en cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för ickecirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 % (44 av 56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de mest svårbehandlade patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35) jämfört 77 % (26 av 34). Andelen patienter som behandlades med trippelbehandling och som inte fullföljde studien var låg (3 %), trots att interferon var del i regimen (1). Sofosbuvirs aktiva metabolit hämmar hepatit C virusets RNApolymeras Genotyp 4, 5 och 6 I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + pegifn + ribavirin givet i 12 veckor hos tidigare obehandlade patienter med genotyp 4 och en handfull patienter med genotyp 5 eller 6. Utläkningsfrekvensen var > 90 %. Senare har andra grupper visat goda resultat med sofosbuvir + ribavirin (utan pegifn) för genotyp 4, med en hög utläkning även hos patienter med tidigare nonrespons på pegifn + ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer ). Säkerhet Vid godkännandet bedömdes säkerheten på basis av cirka patienter som fått sofosbuvir + ribavirin under veckor, inklusive en jämförelse mot placebo (N = 71) under 12 veckor, och utöver detta cirka 450 patienter som fått sofosbuvir + pegifn + ribavirin i 12 veckor. Andelen patienter som avbröt behandlingen med sofosbuvir + ribavirin på grund av biverkningar var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av den egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom Sovaldiprogrammet försvåras av närvaron av ribavirin. På basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofosbuvir (nedan) kan man summera att biverkningsprofilen är gynnsam och inte skiljer sig påtagligt från den som ses med placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, påverkas inte. 76 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015

21 Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) Ledipasvir, en NS5Ahämmare, ingår endast i fast kombination med sofosbuvir. uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av genotyp 6 som behandlades framgår inte av rapporten; genotyp 6 innefattar många undergrupper, och in vitroeffekt mot genotyp 6e var begränsad (EC nm). Genotyp 1 Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot genotyp 1 (EC50 < 0,05 nm) och effektstudierna gäller framför allt denna genotyp. För ickecirrotiker sågs en utläkningsfrekvens på > 95 % med 12 veckors behandling. Vid ytterligare förkortad behandling (8 veckor hos tidigare obehandlade ickecirrotiker) sågs en något högre relapsfrekvens. Hos patienter med fördelaktiga faktorer för utläkning (lägre virusmängd, IL28 CC) var dock relapsfrekvensen likvärdigt låg med den kortare behandlingen. Behandling i 24 veckor har primärt rekommenderats för cirrotiker på basis av begränsad mängd fas IIIdata (ION 1 + 2). Efter godkännandet har data för SVR12 (sustained virologic response vecka 12) även presenterats för svårt sjuka patienter med dekompenserad cirros (SOLAR1), som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90 %), utan en signifikant skillnad i frekvens av relaps mellan behandlingsarmarna. SOLAR1 stödjer således att 12veckorsbehandling som, med tillägg av ribavirin, erbjuder en effektiv behandling för patienter med avancerad cirros. Säkerhet Fas IIIstudierna omfattade cirka patienter som behandlats med Harvoni med eller utan tillägg av ribavirin i 8 24 veckor. Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen patienter som slutade på grund av biverkningar i studierna var cirka 1 %. I SIRIUSstudien undersöktes biverkningsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo (N = 155; 1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört med 83 %). Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och huvudvärk (35 % jämfört med 21 %) var vanligare vid behandling med ledipasvir/ sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, har inte setts i studierna. NS5Ahämmaren ledipasvir ingår endast i fast kombination med sofosbuvir Genotyp 2 och 3 Naturliga NS5Apolymorfismer (till exempel M31), som är frekvent förekommande hos genotyp 2virus, medför en klart nedsatt in vitroeffekt av ledipasvir (> 500 nm). I brist på klinisk data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett lämpligt val vid genotyp 2. Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC nm) och här finns kliniskt stöd för att ledipasvir medför en tillläggseffekt vid denna genotyp. Utfallet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON2 studien (SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade patienter) jämfört med den förväntade effekten av sofosbuvir + ribavirin utan ledipasvir givet i 12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt. Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor bedömdes vid godkännandet av Harvoni därför som ett alternativ att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3 infektion, där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal effekt. Stödet för denna trippelbehandling som en 12veckorsbehandling vid genotyp 3infektion är begränsat till utfall i små studier, och det finns inte stöd för behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3. Genotyp 4 och 6 Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in vitro (EC50 cirka 0,5 nm mot genotyp 4a) och en mindre studie, som inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker har visat mycket hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/ sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor. God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor till patienter med genotyp 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors Daklinza (daklatasvir) Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5Ahämmare, fanns endast under en kortvarig period tillgång till sofosbuvir (studie AI444040, utfall summerat i Tabell I i bakgrundsdokumentet Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer ). Det omfattande utvecklingsprogrammet gällde därför till helt dominerande del kombinationen med pegifn + ribavirin för patienter med genotyp 1 och 4infektion, och i viss mån daklatasvir i kombination med asunaprevir (en HCVproteashämmare som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA). Godkännandet av daklatasvir, inklusive indikationen utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhetsdata från kombinationen med pegifn + ribavirin, samt effektdata som även inkluderade de begränsade men högst övertygande data som sågs i studie AI Nyligen har även utfallet med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en större studie avseende genotyp 3infektion (ALLY3). In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka 0,005 nm) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en något lägre effekt mot genotyp 3 (0,25 nm) och vid genotyp 2 beroende på förekomst av naturligt förekommande mutationer (vildtyp 0,005 0,001 och med L31M ökat till 4 13 nm). Genotyp 1 I studier med pegifn + ribavirin gav daklatasvir en tillläggseffekt jämfört med placebo på cirka %, beroende på vilken typ av patienter (det vill säga tidigare behandling, cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som studerades. För svårbehandlade patienter var frekvensen botade fortfarande INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

22 låg och resultaten är idag av mindre intresse, med tanke på utfallet tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av patienterna nådde SVR. Genotyp 2 och 3 Kliniska studier av relevans för daklatasvir som del av behandling av genotyp 2infektion saknas. I ALLY3studien, som specifikt studerat genotyp 3patienter, gavs 12 veckors behandling med sofosbuvir + daklatasvir utan ribavirin till alla patienter, med en utläkningsfrekvens på cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt 60 % för patienter med cirros. Vid en närmare granskning av utfallet av ALLY3 förefaller risken för relaps öka redan vid mer avancerad fibros, som fortfarande inte klassas som cirros (F4); en relapsfrekvens på cirka 20 % sågs hos patienter med fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning. Detta talar för att tillägg av ribavirin bör övervägas till alla patienter med fibrosgrad > F2, och där behandlingslängden, i brist på konklusiva data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter med cirros. Genotyp 4, 5 och 6 I kombination med pegifn + ribavirin (24 veckor) gav tillägg av daklatasvir (12 24 veckor beroende på initialt svar) en påtagligt ökad utläkningsfrekvens jämfört med placebo, cirka 80 % SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa data i kombination med effekt in vitro (likvärdig med den som ses för genotyp 1) ger stöd för att genotyp 4infektion kan behandlas på samma sätt som genotyp 1infektion med kombinationen sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data finns att tillgå för genotyp 5 och 6. Säkerhet Säkerhetsvärderingen av daklatasvir baserades på cirka patienter som behandlats med dosen 60 mg inom fas II och III; drygt 200 som behandlats med daklatasvir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500 som behandlats med daklatasvir + pegifn + ribavirin, övriga med daklatasvir + asunaprevir (en NS3/4 hämmare). Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant skillnad i biverkningar sågs till exempel vid jämförelse av daklatasvir och placebo, i kombination med pegifn och ribavirin. Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var för lågt för att specifikt yttra sig om säkerhet hos denna population. Exponering för daklatasvir (fri koncentration, det vill säga ej bunden till protein) är dock oberoende av grad av leverskada (Child Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte föreligga några hinder för att använda daklatasvir även vid svår leversjukdom. Olysio (simeprevir) Simeprevir, en HCVproteashämmare, har hög aktivitet mot genotyp 1 (EC50 < 20 nm) och 4 in vitro, vilket bekräftats in vivo. Effekten vid monoterapi under kort tid är likvärdig för dessa genotyper. Eventuell effekt mot genotyp 2 (intermediär) bedöms inte vara av kliniskt intresse och mot genotyp 3 ses ingen effekt. För behandling av genotyp 6 finns stöd i form av in vitrodata och god effekt vid monoterapi under kort tid till ett begränsat antal patienter (N = 8). Det stora antalet undergrupper inom genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsvarande data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad effekt vid genotyp 5. Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett kombinationen med pegifn + ribavirin för behandling av genotyp 1 och 4. I fas IIIstudierna för genotyp 1infektion gavs simeprevir eller placebo i 12 veckor tillsammans med pegifn + ribavirin i veckor och frekvensen botade var cirka 30 % högre med simeprevir än med placebo. Vid genotyp 4infektion gav samma behandling drygt 80 % utläkning hos tidigare obehandlade (40 % hos tidigare nullresponders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4infektion, även i brist på placebokontroll. Hos patienter med genotyp 1a förekommer naturligt en viruspolymorfism, Q80K, i en frekvens som varierar med geografisk region (totalt hos 30 % av patienterna i fas IIIstudierna och hos 19 % av patienterna poolade vid europeiska centra). Denna mutation förekommer i stort sett inte vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashämmarbehandling i kombination med pegifn + ribavirin påverkar Q80K påtagligt behandlingsrespons. Effektskillnaden mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo var drygt 30 % i frånvaro av mutationen, jämfört med knappt 10 % i dess närvaro. Efterhand gavs möjlighet till en studie med simepevir i kombination med sofosbuvir (COSMOS). I denna studie var Q80Kmutationen frekvent förekommande vid baseline och påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre grad. Av patienter med genotyp 1a botades totalt 88 % (51 av 58) jämfört med 94 % (68 av 72), med respektive utan mutation Q80K. Säkerhet Säkerhetsvärderingen vid godkännandet baserades främst på drygt patienter som behandlats med den godkända doseringen av simeprevir under 12 veckor; 167 med kombination simeprevir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, och övriga med simeprevir givet tillsammans med pegifn + ribavirin. I kombination med ribavirin (och pegifn) har simeprevir associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, där ribavirin ger viss hemolys och simeprevir viss hämning av Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 78 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015