Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL. Fullständigt kunskapsunderlag Kirurgisk behandling vid KOL Bilaga

Transkript

1 Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL Fullständigt kunskapsunderlag Kirurgisk behandling vid KOL Bilaga

2 Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd.

3 Fullständigt kunskapsunderlag Kirurgisk behandling vid KOL Det fullständiga kunskapsunderlaget innehåller dokumentation av sökstrategier, resultat av litteratursökningar och referenslistor för samtliga tillståndsoch åtgärdspar. Resultaten av sökningarna redovisas i tabeller med inkluderade studier, effektsummering och evidensstyrka samt i löpande tet med formulerade slutsatser. Detta material har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdspar. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Tabellerna i kunskapsunderlaget har inte blivit korrekturlästa varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

4 Innehåll Kirurgisk behandling vid KOL... 5 Därför belyser vi området... 5 Detta ingår i området... 5 Rad: K Tillstånd: KOL, FEV1 < 50 procent av förväntat värde, heterogent emfysem... 6 Åtgärd: Ventilbehandling... 6 Rad: K Tillstånd: KOL, FEV1 < 50 procent av förväntat värde, heterogent emfysem Åtgärd: Volymreducerande kirurgi Rad: K Tillstånd: KOL, svår Åtgärd: Lungtransplantation... 49

5 Kirurgisk behandling vid KOL Därför belyser vi området Socialstyrelsen har valt att belysa kirurgisk behandling vid KOL. Över en halv miljon människor i Sverige har KOL och 5 6 procent av de som drabbats har en svår eller mycket svår form av sjukdomen. Svår KOL innebär ett emfysem som vanligen är mer utbrett ju svårare sjukdomen är. Emfysemet leder till svår andnöd och, i många fall, till kronisk andningssvikt. Utbredningen av emfysem kan anta två olika former. Vanligast är ett homogent emfysem som är jämnt utspritt i lungorna. Vid ett heterogent emfysem uppstår i stället större och mer lokaliserade emfysemblåsor. Dessa blåsor fylls med luft vid inandning men eftersom de små luftvägarna har en tendens att stänga sig vid utandning kan patienten inte andas ut fullständigt. När dessa emfysemblåsor blir alltmer uppblåsta tränger de undan omkringliggande normal lungvävnad, vilket leder till försämrad andning och syresättning. Genom att tömma luften i dessa lokaliserade emfysemblåsor kan den fungerande omkringliggande lungvävnaden epandera, vilket minskar symtomen och ökar gasutbytet. Volymreducerande åtgärder är därmed endast indicerade på en mindre grupp KOL-patienter med heterogent emfysem. Volymreduktion kan göras genom ett kirurgiskt ingrepp där de stora emfysemblåsorna avlägsnas, och genom ventilbehandling där envägsventiler placeras i luftvägar som leder till områden med stora emfysemblåsor. En kirurgisk volymreduktion som görs på korrekt indikation kan öka livskvaliteten och minska dödligheten, men ingreppet är förknippat med komplikationer och hos mycket svårt sjuka KOL-patienter även en ökad dödlighet. Ventilbehandling leder inte till samma grad av förbättring som kirurgi, men är förknippat med färre komplikationer. I Sverige har mer än 300 lungtransplantationer utförts under de senaste 20 åren, och KOL är orsak i ungefär en tredjedel av fallen. Transplantation görs på mycket snäva indikationer. Ett hinder för åtgärden vid KOL är att många av de drabbade personerna är för gamla för att transplantation ska vara ett realistiskt alternativ. Detta ingår i området Riktlinjerna omfattar volymreducerande kirurgi och ventilbehandling vid emfysem. Annan volymreducerande terapi, till eempel destruktion av emfysemblåsor med kemiska preparat, används inte i Sverige och har därför inte inkluderats. Särskild vikt läggs vid den snäva indikationen och riskerna med volymreducerande behandling vid KOL. Samtidigt betonas att åtgärderna, speciellt kirurgi, kan ha mycket god effekt hos vissa patienter. Riktlinjerna belyser även lungtransplantation, men det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekterna av denna åtgärd vid svår KOL. 5

6 Rad: K02.01 Tillstånd: KOL, FEV1 < 50 procent av förväntat värde, heterogent emfysem Åtgärd: Ventilbehandling Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och åtgärden har en begränsad effekt till en hög kostnad.

7 Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Sciurba 2010 [1] RCT 2:1 Ej blindad VENT - studien. Ventilmodell: Zephyr Studiedesign Patientpopulation N= 321 I= 220 K= 101 Inkl. kriterier som i NETT-studien: ålder år, heterogent emfysem, FEV1 mellan 15-45%, TLC >100% och RV >150% av förväntat värde, ma BMI för män på 31.1 och 32.3 för kvinnor, PaCO2< 50mmHg, PaO2>45 mmhg på rumsluft och postrehabilitering 6MTW >140m. Eklusionskrit.: DLco <20% av förv värde, förekomst av giant bullae eller α1- antitrypsin brist, kronisk bronkit, instabil hjärtsjukdom, pulmonell hypertension samt tidigare thorakirurgi. Behandling i kontroll- och interventionsgrupp I= Unilateral lungvolymreduktion med Zephyrventiler. K= bästa möjliga medicinska omhändertagande. Effektmått A - Livskvalitet MD (95% CI) Efter 6 månader: SGRQ (poäng): I= 2.8 ( 4.7, 1.0) K= +0.6 ( ) Skillnad mellan grupperna jmf baseline: 3.4 ( ) P=0.04 mmrc (poäng): I= 0.1 ( ) K=+0.2 ( ) Skillnad mellan grupperna jmf baseline: 0.3 ( 0.50, 0.01) P=0.04 Effektmått B - Lungfunktion MD (95% CI) Efter 6 månader: FEV1 (%): I= +4.3 K= -2.5 Skillnad mellan grupperna jmf baseline: +6.8% ( ) P = FEV1 (ml): I= ( ) K= (-48.3, -2.6) Skillnad mellan grupperna jmf baseline: ml ( ) P=0.002 Effektmått C - 6 minuters gångsträcka (6MWT) MD (95% CI) 6MWT (meter): I= +9.3 ( ) K= 10.7 ( ) Skillnad mellan grupperna jmf baseline: ( ) P=0.02 Efter 6 månader: Cykloergometri (W): I= +0.6 ( ) K= 3.2 ( 4.5, 1.9) Skillnad mellan grupperna jmf baseline: +3.8 (0.1, 7.5) P=0.05 Effektmått D - Mortalitet Efter 3 månader: I=2/220 K=0/101 P= 1.00 Effektmått E - KOL- Eacerbationer MD (95% CI) Efter 3 månader: Sjukhuskrävande eacerbationer: I=17/220 (7.9%) ( ) K= 1/101 (1.1%) ( ) P = 0.03 Skillnad mellan grupperna: Icke-sjukhuskrävande eacerbationer: I= 3/220 (1.4%) ( ) K=0/101 (0%) ( ) Skillnad mellan grupperna: P=0.56 Kommentar Efter 3 månader: Major complications (död, cardiovascular händelse, lungeller ventilrelaterad händelse): I= 9/214 (4.2%) ( ) K= 0/87 (0%) ( ) Skillnad mellan grupperna: P= 0.06 Major complications i detalj: Hemoptysfall (blodstörtning): I=6.1% K= 0%, Skillnad mellan grupperna: P = Avstängningspneumonier distalt om ventilerna : I=2/287 (0.9%) ( ) K= ej tillämpligt P= ej tillämpligt

8 Run-in period för båda grupperna med 6-8 veckors rehabilitering. 2 Herth F [2] RCT Ej blindad 2:1 Multicenter EURO- VENT dvs den Europeiska armen av VENTstudien. Ventilmodell: Zephyr. N=171 I=111 K= 60 Inkl. kriterier som i NETT-studien, dvs åler år, heterogent emfysem, FEV1 mellan 15-45%, TLC >100% och RV>150% av förväntat värde, ma BMI för män på 31.1 och 32.3 för kvinnor, PaCO2< 50mmHg, PaO2>45 mmhg på rumsluft och postrehabilitering 6MTW >140m. Eklusionskrit.: homogent emfysem, DLco <20%, förekomst av giant bullae eller α1- antitrypsin brist, kronisk bronkit, instabil hjärtsjukdom, pulmonell hypertension samt tidigare thorakirurgi. I= Unilateral bronkoskopisk lungvolymreduction av ena ovanloben med Zephyr-ventiler. K= bästa medicinska omhändertagande inkl. rökstopp, rehabilitering, vaccinationer, dietist och bronkdilaterande enligt ATS/ERSguidelines. Efter 6 månader: SGRQ (poäng ±SD): I= 5 ± 14 K=+0.3 ± 13 Skillnad mellan grupperna: P = Efter 6 månader: FEV1 (%±SD): I= +7 ± 20 K= +0.5 ± 19 Skillnad mellan grupperna: P = Efter 12 månader: FEV1 (%±SD): I= + 6±26 K= + 2±20 Skillnad mellan grupperna: P= Efter 6 månader: Cykelergometri (Watt ±SD): I= +2 ± 14 K= 3 ± 10 Skillnad mellan grupperna: P = MWT (m ±SD): I=+15±91 m K=+10±78 Skillnad mellan grupperna: P=0.696 Efter 12 månader: Cykelergometri (Watt, W): I=+1±13 K=+5±12 Skillnad mellan grupperna: P=0.03 Efter 9-12 månader: I=1/111 (0.9%) K= 3/60 (5.0%) Skillnad mellan grupperna: P = 0.12 Efter 9-12 månader: Sjukhuskrävande eacerbationer: I=4/111 (3.6%) K= 2/60 (3.3%) Skillnad mellan grupperna: P = 1.00 Icke-sjukhuskrävande eacerbationer: I=13/111 (11.7%) K= 10/60 (16.7%) Skillnad mellan grupperna: P = 0.36 Lobärfissurernas integritet korrelerar bäst till outcome. Herth et al. delar in studiepopulationen i CV+ och CV-, dvs i pat med kollateralventilation eller inte. Bäst volymreduktion och funktionsdata ses i CV- gruppen. Komplikationer över 12 månader: Upphostade och/eller migrerade ventiler: I=8/111 fall (7.2%) K= ej applicerbart P= ej applicerbart Run-in period för

9 båda grupperna med 6-8 veckors rehabilitering. 3 Venuta et al [3] Prospektiv 1:1 ventilbehandling: optimalt medicinskt omhändertagande. Ventilmodell: Zephyr N=40 Inklusionskriterier: FEV1 <35% av förv. RV >180% av förv. Ålder 35 75år Bara svår heterogenicitet på CT-thora OCH lunskint. I=Alla behandlade med unilateral bronkoskopisk volymreduktion med Zephyr ventiler. K= finns ej. Efter 5 år: MRC (poäng): I= -2.6 ± 0.7 Skillnad jmf baseline: P < Efter 5 år: FEV1 (L): I= +1.2±0.5 Skillnad jmf baseline: P=0.004 RV (L): I= -2.5±0.6 Skillnad jmf baseline: P= 0.06 Efter 5 år: 6MWT (m): I=+402 ± 113 Skillnad jmf baseline: P = Efter 5 år: 40% mortalitet! Studien tabelleras trots att den ej har en kontrollgrupp eftersom det är den enda med 5-års uppföljning. Bara 9/40 fullföljer 5-års uppföljningen: 1 har genomgått kirurgisk volymreduktion och 3 transplanterats. 4 Ninane 2012 [4] Blindad RCT med shamcontrol Ventilmodell: IBV Spiration Syftet var INTE lobareklusion: ett segment i varje ovanlob lämnas öppet! Endast Heterogena (N=73) I=37 K=36 I= bilateral volymreduktion av ovanlober. Obs! Ett subsegment bilateralt lämnas öppetstående (ett i höger ovanlob och ett i lingula) för att undvika pneumothora och fullständig lobeklusion. K= Sham bronchoschopy Efter 3 månader: SGRQ (>4 poäng): I= 8/37 (24%) K= 0/36 (0%) Skillnad mellan grupperna P=0.002 En responder definieras som BÅDE kliniskt signifikant förbättring av SGRQ (>4 poäng) OCH volymreduktion synlig på CTthora (volymsminskning av ovanloberna och en kompensatorisk ökning av icke- Efter 3 månader: FEV1 (L) (n) I=+0.90±0.35 (37) K=+0.87±0.34 (35) Skillnad mellan grupperna P=0.065 TLC (L) (n) I=7.45±1.32 (34) K=7.65±1.50 (35) Skillnad mellan grupperna P=0.055 RV (L) (n) I= 4.86±1.35 (34) K= 5.05 ±1.19 Efter 3 månader: 6MWT (meter) (n): I= 344±118 (33) K=353±131 (34) Skillnad mellan grupperna P=0.410 Efter 3 månader: KOLeacerbationer (antal drabbade patienter) (antal händelser): I= 11/37 (13) K= 8/36 (8) Skillnad mellan grupperna P=0.595 Träningsprogram ingick EJ. 9

10 ovanlobsemfysem ingår. Europeisk studie Crossover efter 3 månader tillåtet men blir då oblindat. behandlade lober med 7.5%): I=8/33 K= 0/35 Skillnad mellan grupperna P=0.002 SF-36 (Physical Component, Short Form health survey-36) (poäng (n)): I=33±8 (35) K=34±8 (35) Skillnad mellan grupperna: P=0.73 mmrc (modified Medical Research Council dyspnoea scale) (poäng (n)): I=2.5±1.0 (35) K=2.7±0.9 (35) Skillnad mellan grupperna: P=0.641 (35) Skillnad mellan grupperna P=0.012 DLco (%) (n) I=9.71±4.95 (27) K=8.93±4.15 (30) Skillnad mellan grupperna P=0.528 Procent responders med CT-mässig signifikant volymreduktion (volymsminskning av ovanloberna och en kompensatorisk ökning av ickebehandlade lober med 7.5%) (mean±sd): I= -7.3±9.0 K= 6.7±14.5 Skillnad mellan grupperna p< Argula 2013 [5] Retrospektiv granskning av VENTstudiens interventionsarm N=169 I= 88 pat med låg regional perfusion i den volymreducerade loben. K= 81 pat med hög regional perfusion i den volymreducerade loben. Efter 6 månader: 6MWT (meter) I= K=+3.72 (P = 0.03). Alla har behandlats med unilateral lungvolymreduktion med Zephyrventiler.

11 6 Valipour 2014 [6] RCT 1:1 N=416 (samma patientunderlag som I VENT och EUROVENT) I=284 unilateral lungvolymreduktion med Zephyrventiler K=132 Kliniskt signifikant förbättring av BODE-inde efter 6 månader: responders i procent I=44% K=24.7% (p<0.001). Kliniskt signifikant förbättring av BODE-inde efter 6 månader: (medelpoäng ± sd) I=:1.4 ± 1.8, K=0.2 ± 1.3 (p<0.001), 11

12 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Kommentar A Livskvalitet N=565 (3) #1,2,4 SGRQ (poäng) 6 månader:+0.45 SGRQ (>+4poäng) 6 månader: 0 mmrc (poäng) 3 månader:+0.2 mmrc (poäng) 6 månader:+2.7 SGRQ (poäng) 6 månader: -3.9 SGRQ (>+4poäng) 6 månader: 24 mmrc (poäng) 3 månader:+0.1 mmrc (poäng) 6 månader:+0.2 SGRQ (poäng) 6 månader: -7.7 SGRQ (>+4 poäng) 6 månader:/ mmrc (poäng) 3 månader:+0.5 mmrc (poäng) 6 månader: Effekt på SGRQ Ingen effekt på mmrc B Lung- funktions- data N=565 (3) #1,2,4 FEV1 (%) 6 månader: -1 FEV1 (L) 3 månader: +0.9 FEV1 (L) 6 månader: RV (L) 3 månader: 4.86 FEV1 (%) 6 månader: FEV1 (L) 3 månader:+0.03 FEV1 (L) 6 månader: RV (L) 3 månader: 0.19 FEV1 (%) 6 månader:+6.65 FEV1 (ml) 3 månader:+0.03 FEV1 (ml) 6 månader:-0,36 RV (L) 3 månader: Liten effekt,. C 6MWT N=565 (3) #1,2,4 6MWT (meter) 3 månader:353 6MWT (meter) 6 mån.: Cykelergometri (W) 6 mån: MWT (meter) 3 månader: 9 6MWT (meter) 6 månader: -20 Cykelergometri (W) 6 mån: MWT (meter) 3 månader:0,025 6MWT (meter) 6 månader: 1.8 Cykelergometri (W) 6 mån.: Liten effekt D Mortalitet N=492 (2) #1,2 Mortalitet(%) à 3 månader: 0 Mortalitet (%) à 6 månader:5 Mortalitet (%) à 3 mån.:- 0.9 Mortalitet (%) à 6 månader:4.1 Mortalitet (%) à 3 månader:/ Mortalitet (%) à 6 månader: Endast Venutas observationella studie erbjuder 5 års uppföljning men det är inte en RCT. E KOL Eacer- N=565 (3) #1,2,4 Sjukhuskrävande eacerbationer (%), 3 månader: 1.1 Sjukhuskrävande e- Sjukhuskrävande eacerbationer (%), 3 månader: -6.8 Sjukhuskrävande e- Sjukhuskrävande eacerbationer (%), 3 månader: Sjukhuskrävande eacer- + Avsaknad effekt på ickesjukhuskrävande eacerbationer. Liten effekt på

13 bationer acerbationer (%),9-12 månader: 3.3 acerbationer (%),9-12 månader:-0.3 bationer (%),9-12 månader:-0-09 sjukhuskrävande eacerbationer. Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer(%), 3 månader: 4.2 Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer(%), 9-12 månader:16.7 Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer(%), 3 månader: 4.2 Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer (%), 9-12 månader: 5 Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer(%), 3 månader: / Icke-Sjukhuskrävande eacerbationer (%), 9-12 månader:

14 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A/ Livskvalitet Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) ++++ Endast 1 blindad (N=73) Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Korta och små RCT. Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Endast en ickerandomiserad studie följer i upp till 5 år men bortfallet Mycket allvarliga begränsningar (-2) -2 är mycket stort. Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (inget avdrag) Korta och små RCT. Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Kommentar ++ Kliniskt signifikant effekt på SGRQ men ytterst blygsam förbättring på mmrc-skalan.

15 Effektmåttet: B/ Lungfunktion Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) ++++ Små studier och mycket Observationsstudie (++) kort uppföljning! Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Open label Vissa begränsningar (ev. avdrag) Små studier och mycket Allvarliga begränsningar (-1) -1 kort uppföljning! Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Överensstämmelse Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) -1 Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier och mycket Vissa problem (ev. avdrag) kort uppföljning! Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Oprecisa data (-1) Inga problem (inget avdrag) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Små studier och mycket kort uppföljning! Kommentar ++ Effekt, liten 15

16 Effektmåttet: C/ 6 minuters gångtest (6MWT) Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Open label-studier. Vissa begränsningar (ev. avdrag) Små studier. Allvarliga begränsningar (-1) -1 Begränsad uppföljning. Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Open label-studier. Viss osäkerhet (ev. avdrag) Små studier. Osäkerhet (-1) Begränsad uppföljning. Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (inget avdrag) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Små studier. Kommentar ++ Effekt, blygsam

17 Effektmåttet: D/ Mortalitet Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Endast 90-dagars mortalitet Vissa begränsningar (ev. avdrag) redovisas. Överförbarhet Överensstämmelse Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) EUROVENT-studien presenterar mortalitetsdata Vissa problem (ev. avdrag) efter 9-12 månader. Oprecisa data (-1) Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga problem (inget avdrag) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) -1 Nej (inget avdrag) Ja (-1) Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Långtidsdata saknas förutom för Venutas observationsstudie. Kommentar + Effekt: lägre mortalitet i I- armen än i K-armen. 17

18 Effektmåttet: E/ KOL Eacerbationer Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) ++++ Sciurba et al s VENTstudie och dess europe- Observationsstudie (++) iska arm EUROVENT använder Zephyr-ventiler och Ninanes avänder Spiration-ventilerna. Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Små studier. Vissa begränsningar (ev. avdrag) Begränsad uppföljning. Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) -2 Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Olika ventilmodeller! Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (inget avdrag) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Kommentar + Avsaknad effekt på ickesjukhuskrävande eacerbationer. Blygsam effekt på sjukhuskrävande eacerbationer.

19 Beskrivning av tillstånd och åtgärd KOL är en folksjukdom där lungvävnad och luftrör angrips framför allt av cigarettrökningens skadliga effekter. Varierande proportioner av inflammation och destruktion (emfysem) föreligger. Svår KOL är en invalidiserande och progressiv systemsjukdom med hög morbiditet och mortalitet. Det är av yttersta vikt att förbättra symtombördan och livskvaliteten för patienter med KOL. Farmakologisk behandling är ännu otillräcklig i dessa avseenden. Bronkoskopisk lungvolymreduktion med envägsventiler (ventilbehandling) stänger funktionellt av den mest destruerade lungvävnaden för att optimera symtombörda och livskvalitet. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid KOL, FEV 1 < 50 procent av förväntat värde, med heterogent emfysem ger ventilbehandling jämfört med farmakologisk behandling i kombination med fysisk rehabilitering förbättrad livskvalitet (begränsat vetenskapligt underlag) liten förbättring av lungfunktion mätt som FEV 1 (begränsat vetenskapligt underlag) måttlig förbättring av den fysiska uthålligheten (begränsat vetenskapligt underlag). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av ventilbehandling på mortalitet och KOL-eacerbationer vid svår KOL. För noggrant utvalda patienter med heterogent predominerande ovanlobsemfysem, låg fysisk prestationsförmåga och avsaknad av kollateral ventilation kan bronkoskopisk lungvolymreduktion med envägsventiler erbjuda förbättrad hälsorelaterad livskvalitet samt en måttlig förbättring av den fysiska prestationsförmågan. Förbättring av lungfunktionen är liten. Patienter med homogent emfysem är ekluderade från bronkoskopisk lungvolymreduktion med envägsventiler på basis av tidigare erfarenheterna från kirurgisk lungvolymreduktion. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Bronkoskopisk lungvolymreduktion är en invasiv åtgärd som kan leda till ökad frekvens av eacerbationer, atelektaser (förlust av lungvolymer) och avstängningspneumoni, hemoptys (upphostning av blod), pneumothora och en försämrad symtombild. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår 4 studier [1-4], varav 3 är randomiserade kontrollerade studier. Slutsatserna baseras på 565 personer för effektmått Livskvalitet, 565 personer för effektmåttet lungfunktion, 565 personer för effektmåttet fysisk prestationsförmåga, 492 personer för effektmåttet mortalitet och 565 personer för effektmåttet KOL-eacerbationer. 19

20 Kontrollgrupperna har i majoriteten av studierna fått optimalt medicinskt omhändertagande enligt riktlinjer från ERS/ATS (European Respiratory Society och American Thoracic Society), innefattande bronkdilaterande läkemedel, rökavvänjning, pneumokock- och influensavaccinationer samt upp till åtta veckor långt fysiskt rehabiliteringsprogram inför randomisering. I en studie består kontrollarmen av bilateral volymreduktion med Spiration ventilerna. Interventionsgrupperna har i majoriteten av studierna bestått i bronkoskopisk, unilateral lungvolymreduktion av ena ovanloben med hjälp av envägsventilerna Zephyr. Subgruppsanalyser finns för patienter med eller utan intakta fissurer, kollateralventilation (mätt med Chartis -systemet) eller höga heterogenitetsinde. I en av studierna består interventionen i unilateral ovanlobsreduktion med Spiration -ventilerna (syftet är då ej att ekludera hela loben) i jämförelse med bilateral behandling med samma ventilmodell. En uppdaterad litteratursökning har gjorts Socialstyrelsens bedömning är dock att slutsatserna är oförändrade. Den nya litteraturen är tillagd i referenslistan [5, 6]. Saknas någon information i studierna? En studie som jämför kirurgisk och bronkoskopisk lungvolymreduktion saknas. Endast en av inkluderade studier är blindad och jämför ventilbehandlingen med optimalt medicinskt omhändertagande. De bakomliggande verkningsmekanismerna för behandlingen samt effekten på luftvägsslemhinnan är inte helt kartlagda och befintliga studier är små. Långtidsuppföljning är bristfällig. Kvarstår att klargöra huruvida patienterna med alfa-1-antitrypsinbrist och predominerande underlobsemfysem gynnas och om ventilbehandling kan skjuta upp deras behov av lungtransplantation. Svenska studier för att besvara dessa frågor saknas. Hälsoekonomisk bedömning Ventilbehandling av patienter med KOL stadium 3 4 (FEV 1 < 50 procent av förväntat värde) och heterogent emfysem är förknippad med en hög kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med farmakologisk behandling (skattning). Referenser 1. Sciurba, FC, Ernst, A, Herth, FJ, Strange, C, Criner, GJ, Marquette, CH, et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema. The New England journal of medicine; s Herth, FJ, Noppen, M, Valipour, A, Leroy, S, Vergnon, JM, Ficker, JH, et al. Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort. Eur Respir J. 2012; 39(6): Venuta, F, Anile, M, Diso, D, Carillo, C, De Giacomo, T, D'Andrilli, A, et al. Long-term follow-up after bronchoscopic lung volume reduction in patients with emphysema. Eur Respir J. 2012; 39(5): Ninane, V, Geltner, C, Bezzi, M, Foccoli, P, Gottlieb, J, Welte, T, et al. Multicentre European study for the treatment of advanced emphysema with bronchial valves. Eur Respir J. 2012; 39(6):

21 5. Argula, RG, Strange, C, Ramakrishnan, V, Goldin, J. Baseline regional perfusion impacts eercise response to endobronchial valve therapy in advanced pulmonary emphysema. Chest. 2013; 144(5): Valipour, A, Herth, FJ, Burghuber, OC, Criner, G, Vergnon, JM, Goldin, J, et al. Target lobe volume reduction and COPD outcome measures after endobronchial valve therapy. Eur Respir J. 2014; 43(2): Litteratursökning Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: (slutsökning ) Ämne: KOL, stadium 3-4, heterogent emfysem - Ventilbehandling vid emfysem Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[MeSH] OR "Pulmonary Emphysema"[Mesh] 2. (obstructive pulmonary disease[ti] OR copd[ti] OR obstructive lung disease[ti] OR emphysema[ti]) 3. Pneumonectomy[MeSH] OR Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/surgery[MeSH] OR "Pulmonary Emphysema/surgery"[Mesh] OR lung volume reduction[tiab] OR pulmonary volume reduction[tiab] OR lobar size reduction[tiab] OR pneumoplasty[tiab] OR pneumoplastic[tiab] OR airway bypass[tiab] OR bronchopulmonary fenestration[tiab] OR bronchoscopic treatment[tiab] OR bronchoscopic procedure*[tiab] OR bronchoscopic technique*[tiab] OR bronchoscopic intervention*[tiab] OR vent[tiab] OR vents[tiab] OR valve[tiab] OR valves[tiab] (1 OR 2) AND Filters: Systematic reviews 6. 4 Filters: Randomized controlled trial 48 (10) 89 (11) Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: (slutsökning ) Ämne: KOL, stadium 3-4, heterogent emfysem - Ventilbehandling vid emfysem Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH descriptor: [Pulmonary Disease, Chronic Obstructive] eplode all trees OR MeSH descriptor: [Pulmonary Emphysema] eplode all trees OR "obstructive pulmonary disease" or copd or "obstructive lung disease" or emphysema:ti CDSR:85 DARE:201 Central:6282 HTA:83 2. MeSH descriptor: [Pneumonectomy] eplode all CDSR:30 21

22 trees OR MeSH descriptor: [Pulmonary Disease, Chronic Obstructive] eplode all trees and with qualifiers: [Surgery - SU] OR MeSH descriptor: [Pulmonary Emphysema] eplode all trees and with qualifiers: [Surgery - SU] OR "lung volume reduction" or "pulmonary volume reduction" or "lobar size reduction" or pneumoplasty or pneumoplastic or "airway bypass" or "bronchopulmonary fenestration" or "bronchoscopic treatment" or "bronchoscopic procedure*" or "bronchoscopic technique*" or "bronchoscopic intervention*" or vent or vents or valve or valves:ti,ab,kw DARE:82 Central:2858 HTA: AND 2 CDSR:1 (0) DARE:5 (0) Central:138 (8) HTA:15 (2) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Eplode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritetterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials

23 Rad: K02.02 Tillstånd: KOL, FEV1 < 50 procent av förväntat värde, heterogent emfysem Åtgärd: Volymreducerande kirurgi Rekommendation Motivering till rekommendation Åtgärden är endast aktuell för en mindre andel av de med heterogent emfysem (de med avancerat heterogent ovanlobsemfysem och låg fysisk prestationsförmåga). För dessa personer har åtgärden positiva effekter på livskvalitet, eacerbationer och mortalitet. Åtgärden har en måttlig till hög kostnad per effekt vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad. 23

24 Tabellering av inkluderade studier # Författare år 1 Edwards et al [1] RCT 1:1 Open label 17 centra NETTstudien Studiedesign Patientpopulation N= 1218 I=608 K= 610 Svår KOL enligt GOLD: FEV1 före bronkdilatation (% av förväntat): I= 26.8 ± 7.4 K= 26.7 ± 7.0. Alla med bilateralt emfysem och radiologisk hyperinfla-tion samt residualvolym (RV) efter bronkdilatation (% av förväntat) på: I= ± 49.9 K= ± 48.9 Behandling i kontroll- och interventionsgrupp K= 6-10 veckor rehab prerandomisering, optimal medicinsk behandling enligt ATSrekommendationer på slutet av 90-talet, följt av 8-9 veckor träning efter randomisering. I= 6-10 veckor rehab prerandomisering, bilateral kirurgisk volymreduktion med borttagande av 20-35% av lungvävnad bilateralt m h a stapling-teknik antingen i VATS (videoassisted thorakotomi) eller via sternotomi följt av post-op rehab. Effektmått A: Livskvalitet Förbättrad SGRQ med >4 poäng : I=121/371 (33%) K=34/378 (9%) P<0.001 Förbättrad SGRQ med >8 poäng: År 1: I=+40% K= +9% År 5: I= +13% K=+7% Effektmått B: Eacerbationer Effektmått C: Mortalitet Mortalitet <90 dagar: I= 7.9% K= 1.3% P<0.001 Mortalitet >90 dagar I= 157/608 K=160/610 p=0.90 Effektmått D: Lungfunktionsdata Effektmått E: Uthållighet Förbättrad cykelergometertest (>10W): I=15% K=3% P<0.001 Kommentar Medianuppföljning i 29.2 månader. 1ary Outcome: överlevnad och fysisk uthållighet med cykelergometertest identifieras HÖGRISK- GRUPP för MORTALITET vid INTERVENTIO N (homogent emfysem och FEV1<20% eller DLco<20% av förväntat) och inklusion i denna grupp upphörde) pga mortalitetsskillnaden: I=20/70 Medelålder(år): K=0/70 P<0.001 K= 66.7 ± 24

25 5.9 I= 66.5 ± 6.3 SGRQpoäng inför randomisering: I= 52.5 ± 12.6 K= 53.6 ± 12.7 Ma Arbetsförmåga (W) på cykel inför rando- Subgruppen med låg fysisk uthållighet och ovanlobsemfysem uppvisar lägre mortalitet (RR=0.47, p<0.005) jmf med K- armen men även signifikant förbättrat cykelergometertest (>10W): I=30% K=0% misering: P<0.001 I= 38.7 ± 21.1 K= 39.4 ± MWT (ft) före randomisering: I= ± K= ± 2 Washk o et al [2] RCT 1:1 open label 17 centra N=1218 I=608 K=610 FEV1 pre- randomise- K= 6-10 veckor rehab prerandomisering, optimal medicinsk behandling enligt ATSrekommendationer Minskad Eacerbationsfrekvensen (e/person/år): I=0.27 K=0.37 Signifikant FEV1- förbättring efter 3 år i I- armen: 6 mån: NETT-studiens pat.- underlag återanalyseras här av Washko med fokus på 25

26 NETTstudien ring: I= 0.76 L K= 0.78 L P=0.32 Året innan randomisering fanns ingen skillnad mellan eacerbationsfrekevenserna i grupperna (I=26%, K=26%) motsvarande Eacerbationer/person/år : I= 0.36, K= 0.34 (p=0.58). Inte heller fanns någon skillnad i time to first eacerbation (p=0.85). på slutet av 90-talet, följt av 8-9 veckor träning efter randomisering. I= 6-10 veckor rehab prerandomisering, bilateral kirurgisk volymreduktion med borttagande av 20-35% av lungvävnad bilateralt m h a stapling-teknik antingen i VATS (videoassisted thorakotomi) eller via sternotomi följt av post-op rehab. Motsvarande en 27%-ig minskning (95CI, 13 48%; P = ) I= 0.97L K=0.78L P < år: I=0.92L K= 0.79L P< år: I= 0.88L K= 0.80L P< år: I= 0.84L K= 0.77L P=0.04 FEV1 och eacerbationsförändringar. Bäst går det för patienterna som vunnit mest i FEV1 6 månader postop (>200ml) som även har signifikant längre tid till 1a eacerbationen post-op: P = OBS! Den minskade eacerbationsfrekvensen märks inte förrän DAG 150 post-op (P < ). Obs: Fler män i I- gruppen & Vanligare med ICS i I- armen (p=0.01) och fler män i K-

27 3 Lederer et al [3] 4 Criner et al [4] RTC Single center Obs! De studerar enbart 23 patienter som ingått I I- armen inom ramen för NETTstudien RCT 1:1 Open label Singel center = delstudie I NETT där patienterna hjärtkateteriseras mm. armen (P = 0.04) N=23 (14 opererade i videoassisted thorakoskopi och 9 median sternotomi). Samma studiepopulation som NETTstudien! N=55 I= 28 K=27 Samma population som NETT med signifikant mindre hyperinflation i denna subgrupp. BASELINE: K= farmakologisk beh K= 6-10 veckor rehab prerandomisering, optimal medicinsk behandling enligt ATSrekommendationer på slutet av 90-talet, följt av 8-9 veckor träning efter randomisering. I= 6-10 veckor rehab prerandomisering, bilateral kirurgisk volymreduktion med borttagande av 20-35% av lungvävnad bilateralt m h a stapling-teknik antingen i VATS (videoassisted thorakotomi) eller via sternotomi följt av post-op rehab. K= 6-10 veckor rehab prerandomisering, optimal medicinsk behandling enligt ATSrekommendationer på slutet av 90-talet, följt av 8-9 veckor träning efter randomisering. I= 6-10 veckor rehab pre- BODE-inde förbättring i I- armen: Baseline: +5 poäng (interquartile range 4-5) 1 år post-op: +3 poäng (interquartile range 2-4) (P <.0001). EFTER 6 MÅN: FEV1 (%) I= 34.3 ± 9.9 K= 26.4 ± 6.5 P= (p<0.05 för I- gruppen jmf med baseline) TLC (%) I= ± 15.0 K= ± 10.5 Samma studiepopulation som NETT-studien men här analyseras BODE-inde. Sämre 6MWT preop. och lägre fatigue-poäng på Borgskalan postop. är båda kopplade till större förbättring av BODE inde i interventionsarmen. Samma studiepopulation som NETT-studien men här analyseras lungfunktionoch hemodynamiska parametrar. 27

28 FEV1 (%) I= 25.7 ± 6.9 K= 28.2±6.6 P= 0.18 TLC (%) I= ± 14.8 K= ± 8.1 P= 0.63 RV (%) I=222.2 ± 55.3 K=203.1 ± 28.6 P=0.11 PaO2 (mmhg) I= 65.5 ± 12.6 K= 64.4 ± 8.7 P=0.70 PCO2 (mmhg) I=43.9 ± 6.3 K=44.6 ± 5.0 P=0.65 MAX Watts I=42.8 ± 26.6 K=49.4 ± 23.9 P=0.33 6MWT (ft) I=1,238 ± 300 K=1,252 ± randomisering, bilateral kirurgisk volymreduktion med borttagande av 20-35% av lungvävnad bilateralt m h a stapling-teknik antingen i VATS (videoassisted thoracotomi) eller via sternotomi följt av post-op rehab. P<0.001 (p<0.05 för I- gruppen jmf med baseline) RV (%) I=165.1 ± 38.6 K=216.2 ± 39.7 P<0.001 (p<0.05 för I- gruppen jmf med baseline) PaO2 (mmhg) I= 73.8 ± 11.7 K= ± 9.7 P=0.002 (p<0.05 för I- gruppen jmf med baseline) PCO2 (mmhg) I=40.3 ± 4.6 K=46.0 ± 5.8 P<0.001 (p<0.05 för I- gruppen jmf med baseline) MAX Watts I=49.9 ± 22.5 K=44.5 ± 27.9 P=0.45 6MWT (ft) I=1,313 ± 313 K=1,203 ± 358 P=0.24 EFTER 1 år DLco (%) I= 31.2 ± 12.0 K= 29.7 ± 8.9

29 352 P=0.87 P= 0.65 DLco (%) I= 28.0 ± 11.3 K= 30.1 ± 8.1 P= Naunheim KS et al [5] RCT 1:1 NETTstudien Se #2 samt ovan för utförlig info. N=487 K= 610 Medical management I=608 Bilateral kirurgisk volymreduktion Se #2 för detaljerad info (NETT-studien) >8 poängs förbättring av SGRQ: I= År 1: 43% År 2: 35% År 3: 22% År 4: 12% År 5: 15% K= År 1: 10% År 2: 9% År 3: 8% År 4: 5% (p<0.01 år 1-4) År 5: 7% (p=0.08 för År 5) 5 ÅRSUPP- FÖLJNING (median 4.3): I= 283 dödsfall Motsvarande 0.11 dödsfall per person/år K= 324 dödsfall motsvarande 0.13 Risk ratio för död på 0.85 (p=0.02) I=SUBGRUP P med patienter med OVANlobsemfysem och LÅG fysisk uthållighet får ÖKAD 5- års överlevnad med Risk Ration =0.67 EXERCISE CAPACITY (>10W förbättring): År1: I= 23% K=5% p < År2: I= 15% K=3% p < År3: I=9% K=1% p < I=SUBGRUP P med patienter med OVANlobsemfysem och LÅG fysisk uthållighet får ÖKAD uthållighet efter 3år p<0.001 Denna uppföljning jmf initial presenterade data med follow up på 2.4 år och 4.3 år gällande 40% alla NETTpatienter. Intention-totreat analys. Subgruppsana-lys med patienter med OVANlobsemfysem och LÅG fysisk uthållighet får bättre SGRQ i I-armn än i K-armen (obs! >8 poäng förbättring) ÅR 1-3: p=0.01 ÅR 5: p<

30 P= År 1 (p<0.001): I=40% K=9% År 2 (p<0.001): I=32% K=8% År 3( p<0.001): I=20% K=8% År 4 (p= 0.005): I=10% K=4% År 5 (p<0.001): I=13% 6 Miller [6] RTC 1:1 Blindad Kanada Ingen cross over, fullständig follow-up i 2 år. N=62 I=32 K=30 Inklusionskrit: Ålder 40-79; FEV1 40% än förväntat; Svår dyspne med CRQpoäng <5; TLC 120% eller Residual volym 200%; måste klara av fysisk rehab. K=Best medical care inkl. Rehab enligt ATS och kanadensiska guidelines I= Bilateral volymreducerade kirurgi där 20-30% av lungvolymen togs bort. Alla staplas ihop och suturranden försluts med bovint perikardium eller gorte. Efter 2 år förbättrad dyspne mätt med CRQdyspnea domain score: ( 1.14, 95% confidence interval [CI; ]; (p = 0.008). 30-dagars mortalitet: I= 0 K= 0 90-dagars Mortalitet I=2/32 (6%) K=0 2års Mortalitet: I=5/32 (16%) K=4/30 (13%) p = Interventionsgruppen förbättras: FEV1 med 30% (265 ml, p = 0.013) 6MWT efter 2år med 93.8 meters (95% CI [ ]) (p = 0.021) RV med 1383ml efter 6 månader (p = 0.007). K=7% Har QALY som 2ary outcome Snittskillnader avseende FEV1 (L) mel- Predefinierad signifikant förbättring av 6MWT car 30m, av FEV1 var >200ml eller +20% (Sic!) från baseline.

31 Ekl. krit: Bullae som utgör >20% av lungvolymen; hyperkapné. BASELINE: PACKÅR I= 59.5 K= 44.1 FEV1 (% av förväntat) I=0 726 (25%) K=0 653 (23%) RV (L; minma) I=5.40 ( ) K= 5.37 ( ) TLC (L, % av förväntat) I= 8.20 (136%) K= 7.78 (138%) DLco (% av förväntat) I=8.18 (31%) K= 8.92 (35%) 6MWT (m; min-ma) I= 340 ( ) K= 319 ( ) lan I och K till fördel för I- gruppen: 3 månader: 0.26 (95%CI ) P= månader: 0.27 (95%CI ) P= månader: 0.07 (95%CI ) P= månader: 0.06 (95%CI ) P=0.51 Snittskillnader avseende 6MWT mellan I och K till fördel för I- gruppen:: 3 månader: (95%CI ). P= månader: (95%CI ) P= månader: ( ) P=

32 7 Hillerdal et al [7] RCT 1.1 open label 7 centra I Sverige 1års uppföljning Cross over från K- till I- armen tillåten N=106 K=53 I=53 Medianålder 62 år. N= 45 män & 61 Kvinnor varav 8 med Alfa-1- antitrypsinbrist (AAT1). I= 27 män, 26 kvinnor. K= 18 män, 35 kvinnor. Svår KOL enligt GOLD med FEV1 på 26% av förväntat och hyperinsufflerade med Residualvolymer (RV) på 261% av förväntat. SGRQ poäng vid baseline I=51 K=50 Innan randomisering fysisk rehab i 6 veckor för alla. K= rehab i 1 år utöver farmakologiskt omhändertagande I= Kirurgisk volymreduktion mellan 20-30% av varje lungas totala volym följt av 3 månaders post-op rehab. Obs! 49/53 genomgick volymreducerande kirurgi: 45/53 bilateral (42/53 via opererade i median sternotomi och 3/53 i VATS (Video Assisted Thoracoscopy). 4/53 genomgick enbart unilateral volymreduktion i VATS pga uppenbara sidoskillnader! Antal patienter med SGRQ förbättring på >4 poäng: Efter 6 månader: I= 32/53 (60,4%) K= 10/53 (18,9%) P= ej angivet men tabelleras som statistiskt signifikant. Efter 12 månader: I= 26/53 (49%) K= 10/53 (18.9%) 14.7 poäng i vinst på SGRQ för I-gruppen jmf med K-armen efter 1 år. 9.7 poäng i vinst på SF-36 (Medical Outcomes Study Short-Form) för delkomponenten General Health Survey efter 1 år för I- jmf K-gruppen. P= ej angivet men tabelleras som statistiskt signifikant. Perioperativ död (<30 dagar): I= 6/53 (12%) K=0 1års mortalitet: I=7/53 (13%) K=1/53 (4%) P= enligt Kaplan-Meier analysis Statistiskt signifikanta skillnader efter intervention mellan I och K med fördel för I-armen efter 6 respektive 12 månader (Standard deviationer anges men inget P-värde): FEV1 (L): 6 mån: mån: 0.19 VC (L): 6 mån: mån: 0.39 RV (L): 6 mån: mån: -1.0 TLC (L): 6 mån: mån: Shuttle walk (m): 6 mån: mån: 90 Eercise capacity (W): 6 mån: mån: 9. Även denna studie identifierar en subgrupp med hög risk för post-op död (DLco <20%).

33 8 Mineo et al [8] RCT 1:1 Open label N=60 K=30 I= 30 (17/30 bilateral kirurgi och 13/30 unilateral) BASELINE: MRC Dyspne I= 3.3±0.1 K= 3.3±0.1 FEV1 (L) (% av förväntat): I= 0.8±0.06 (30.2±1.9) K= 0.8±0.03 (31.4±2.7) FVC (L) (% av förväntat) I= 2.5±0.1 (66.6±2.9) K= 0.8±0.03 (31.4±2.7) RV (L) (% av förväntat) I= 5.5±0.1 (240.1±5.9) K= 5.1±0.1 (237.2±5.5) DLco (mmol/kpa/ min): I= 2.7±0.1 K= 2.8±0.1 6MWT (m) I= 380±7.8 K= 376±7.3 K= Optimal medical management gällande åren SAMT 6 veckors rehab. motsvarande 3timmars träning 5 dagar i veckan i 6 veckor. Cross over till I- armen tillåten. I= Kirurgisk lungvolymreduktion på 30% av lungvolymen: majoriteten genomgick bilateral intervention med äldre patienter (>7 år) genomgick unilateral kirurgi. OBS! Inget träningsprogram i denna arm! SGRQ förbättras i I-armen efter 6 månader och 1 år med: Total score: p<0.001 Symtom: p=0.01, Aktivitet:p<0.001, Impact: p<0.01. Nottingham Health (NHP) förbättras i kirurgigruppen P=0.002 (Allmän rörlighet P=0.05), Social isolering (P=0.002). Short Form (SF) 36 förbättras också för I- gruppen: Total score -Efter 6 månader: I= 62.5±2.5 K= 46.5±3.2 (p=0.001) -Efter 12 månader: I=60.2±2.7 K=41.8±4.9 (p<0.001) EFTER 6 månader MRC Dyspne: I= 1.7±0.1 K= 2.9±0.1 1-års mortalitet: I=1/30 K=2/30 EFTER 6 MÅNADER: FEV1 (L) (% av förväntat): I= 1.3±0.1 (44.3±2.9) K= 0.8±0.04 (31.2±2.5) P< FVC (L) (% av förväntat) I= 1.3±0.1 (44.3±2.9) K= 0.8±0.04 (31.2±2.5) P< RV (L) (% av förväntat) I= 4.1±0.1 (182.2±5.3) K= 5.1±0.1 (238.1±5) P< DLco (mmol/kpa/min) : I= 2.7±0.1 K= 2.7±0.1 ETER 1 ÅR: FEV1 (L) (% av förväntat): I= 1.2±0.07 (41.2±2.6) K= 0.8±0.03 (30.9±2.8) FVC (L) (% av EFTER 6 MÅNADER: 6MWT (m) I= 473±13 K= 408±8.4 P<0.002 ETER 1 ÅR: 6MWT (m) I=458±10.2 K=383±7.6 Kirurgi enbart leder till bättre Livskvalitet och Fysisk uthållighet än enbart rehab. Förbättringarna varar i 4 år. 33

34 EFTER 1ÅR MRC I= 1.9±0.1 K= 3.0±0.1 förväntat) I= 2.7±0.1 (76.9±2.9) K= 2.4±0.06 (64.2±2.8) RV (L) (% av förväntat) I= 4.2±0.1 (182.2±5.3) K= 5.1±0.1 (239.2±5.1) 9 Geddes et al [9] 10 Criner et al [10] RCT 1:1 Open label RTC 1:1 Open label Cross over tillåten. N=48 I=24 K=24 BASELINE i båda grupperna: Median FEV1 was 0.75 liter, och median shuttle wlak test på 215 m. N=37 I=32 (19 ursprungliga patienter och sedan 13 patienter från crossover n från K-armen) K=18 (men endast I= bilateral kirurgisk volymreduktion av ca 30% av lungvävnaden. K= optimal medical care OCH rehab enligt gällande ATSguidelines. I= bilateral kirurgisk lungvolymreduktion via median sternotomi motsvarande 20-40% av totala lungvolymen. K= Ytterligare 3 månader fysisk träning i 36 seanser på 2 timmar styck under 12 veckor. Efter 6 månader: Livskvalitets fröbättring mätt med Short Form (SF) 36 (poäng): I= +22 K= 12 P= års motalitet: I=5/24 (21%) K= 3/24 (12%) P=0.43 Postoperativa dödsfall I=3 /32 (9.4%) K=1/18 (2.7%) 6MWT (m) I=458±10.2 K=383±7.6 Efter 6 månader: FEV1 (ml) I= +70ml K= -80ml P=0.02 Efter 3 månader: FEV1 (L) (%av förväntat) I= 0.90 ± 0.3 (37 ± 12) K= 0.69 ± 0.2 (28 ± 8) P=0.001 FVC (L) (%av Efter 6 månader: SHUTTLE WALK TEST (m) I= +50 K= -20 P=0.02 Förbättring i I- gruppen avseende Vt ma,l efter 3 månader (p=0.01) men ingen förbättring på cykelergonometri. Kirurgi vs enbart fysisk träning.

35 15 fullföljde träningsprogrammets alla 3 månader) BASELINE : ALLA genomgår 8 veckor långt träningsprogram innan randomisering = i 24 seanser på 2 timmar var under 8 veckor. förväntat) I=2.9 ± 0.7 (84 ± 15) K= 2.5 ± 0.8 (72 ± 16) P=0.001 FEV1/FVC I=0.31 ± 0.07 K=0.29 ± 0.06 P= 0.08 RV (L) (% av förväntat) I= 3.4 ± 1.0 (179 ± 55) K= 4.5 ± 1.0 (242 ± 54) P=0.001 TLC (L) I= 6.3 ± 1.2 (123 ± 20) K= 7.2 ± 1.7 (141 ± 22) P=0.001 FRC (L) (% av förväntat) I= 3.5 ± 0.9 (121 ± 25) K= 4.2 ± 1.0 (145±29) P=0.001 DLco (L/min/mmHg) (% av förväntat) I= 2.3 ± 0.7 (59 ± 18) K=2.1 ± 0.6 (54 ± 18) 35

36 P= Decker et al [11] OS (registerstudie Society of Thoracic Surgeons Database) N = 1756 I = 538 K = 1218 (NETTstudiens patientunderlag) K = NETTstudiens lågriskpat. Ingen i I- gruppen hade FEV1 och/eller DLco >20% av förväntat. Mortalitet <30dagar: I= 5.6% K (alla NETT-pat)= 3.6% 95%CI (-0.5 till 4.5). P=0.113 I= 5,6% K (låg-risk pat)= 2,2% 95%CI (1,0 till 5.0). P=0.005 MVV (L/min) I= 36.4 ± 16 K=27.5 ± 11 P=0.001 I-gruppens mortalitet är 3% högre än låg-riskgruppen i NETT-studiens interventionsarm. 1.5% av I- armen rapporterades vara opererade för lungcancer. Oklart om lobectomin klassats som kirurgisk lungvolymreduktion eller inte. Senare uppföljningsdata saknas i stor utsträckning i I-armen. 12 Lammi et al [12] OS N=1277 I=59 K= 1218 (NETTstudiens patientunderlag) % FEV1- responders (som ökat sin FEV1 med 12% och 200ml): 6 månader: I= 67% K= 38% % responders med förbättrad cykelergometertest (>10W): 6 månader: I= 50% K= 38%

37 P=0,0004 P=0,15 12 månader: I=69% K=34% P=< månader: I=54% K=39% P= månader: I= 68% K=27% P< månader: I= 42% K=35% P=0,51 36 månader: I=57% K=29% P=0.01 6MWT (% responders som ökat sin gångsträcka 54m) 6 månader: I= 46% K= 28% P=0.01 Efter 12 månader: I=51% K=28% P=0.004 Efter 24 månader: I= 33% K022% P=

38 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Kommentar A Livskvalitet N=1494 (5), #1,6,7,8, 9. SGRQ (% som uppnår >4 poäng, 6 mån.): 9% SGRQ ((% som uppnår >8poäng, 1 år): 9.5% SGRQ ((% som uppnår >8poäng, 5 år): 7% SF-36 (<4poäng): 62,5±2.5 MRC poäng (6 mån): 2.9±0.1 SGRQ ((% som uppnår >4 poäng, 6 mån):-24 SGRQ ((% som uppnår >8 poäng, 1 år): -32 SGRQ ((% som uppnår >8 poäng, 5 år): 8 SF-36 (<4 poäng): 16±0.7 MRC poäng (6 mån): 1.2±0.1 SGRQ ((% som uppnår >4 poäng, 6 mån): 2.66 SGRQ ((% som uppnår >8 poäng, 1 år): 3.36 SGRQ ((% som uppnår >8 poäng, 5 år): 1,14 SF-36 (<4 poäng): 0.34 MRC poäng (6 mån): Disparata uppföljningstider och risk för publ. bias försvårar jmf. CRQ-dyspnea domain score anges som förbättrad i I-armen efter 2 år med 1.14, 95% [CI; ]; (p = 0.008) men närmare specificeras ej. B KOL Eacerbationer N=1218 #2 Minskad Eacerbationsfrekvens (e/person/år): 0.37 Minskad Eacerbationsfrekvens (e/person/år): 0,1 Minskad Eacerbationsfrekvens (e/person/år): 0.27 (95CI, 13 48%; P = ) ++ Skillnaderna blir uppenbara först efter dag 150 post-op. Ju större post-op FEV1- ökning desto färre eacerbationer Tid till första eacerbation ökar (p<0.0001) C Mortalitet N=1531 (6) #1,6,7,8,9, 10 Perioperativ död: 2 Död >90 d: 19,6 1års mortalitet: 7,53 5års mortalitet: Perioperativ död: -7 Död >90 d: 1års mortalitet: 12,4 5års mortalitet: 9,8 Perioperativ död:2.75 Död >90 d: 1års mortalitet: 1,65 5års mortalitet: 0, Ingen spridning i K- armarna avseende död <90 eller >90 dagar men 1- års mortaliteten sträcker sig mellan 4 och 12% i K- armen och mellan 21 och 3.3% i I-armen. 38

39 D Lungfunktionsdata N= 2719 (5) #1,4,6,7,8 Ökad FEV1 (L, 6 mån):0.79 Förbättrat FEV1 i %: 26,4 Minskad RV (%, 6 mån): Ökad FEV1 (L, 6 mån):0.99 Förbättrat FEV1 i %:7,9 Minskad RV (%, 6 mån): 51,1 Ökad FEV1 (L, 6 mån):1.25 Förbättrat FEV1 i %: 0,3 Minskad RV (%, 6 mån):0, Disparat datapresentation (%, ml, L, Slutskillnader, Shuttle vs 6 MWT) försvårar jämförelsen. #2 inkluderas inte eftersom det rör sig om samma patientunderlag som i #1 E Fysisk uthållighet N= 1489 (5) #1,4,6,7,9 6MWT (m) 6 månader: 364 6MWT (m) 1 år: 383 Cykelergometer (% som når klinisk signifikans) 6 mån: 3 Shuttle Test (m) 6 mån: MWT (m) 6 månader: 397 6MWT (m) 1 år:75 Cykelergometer (% som når klinisk signifikans) 6 mån:-12 Shuttle Test (m) 6 mån:30 6MWT (m) 6 månader: - 0,09 6MWT (m) 1 år: 0,19 Cykelergometer (% som når klinisk signifikans) 6 mån: -4 Shuttle Test (m) 6 mån:-1,