Livmoderstransplantation

Transkript

1 Livmoderstransplantation Mats Brännstr nnström Department of Obstetrics & Gynecology The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Sweden

2 Hot topic Nature New Scientist Transplantation - från livräddande till livskvalitets - höjande hjärta lungor (njure) hand/arm ansikte larynx

3 förvärvadrvad Patienter Uterus faktor infertilitet (~4% of infertila par; ca i Skandinavien) tidigare hysterektomi cervix cancer peripartal blödning uterus ruptur myom intrauterina sammanväxningar stora/inoperabla myom kongenital Rokitansky syndrom (uterus( uterus vaginal agenesi)

4 Uterus donator living donor moder syster multiorgan donator kadaver donator och recipient kompatibel blod (AB0) grupp HLA-DR matchning CMV+

5 Endast ett humant uterus transplantationsförs rsök år r 2000 (Saudi-Arabien, living-donor donor) ej lyckat ingen forskning innan försf rsöket gjordes

6 Mus/råtta Gris Får Våra djurmodeller Racho et al J Endocr 2002 Racho i et al Hum Reprod 2003a Racho et al Hum Reprod 2003b Racho et al Hum Reprod 2006 Wranning et al Hum Reprod 2007 Groth et al submitted Wranning et al submitted Wranning et al J Obstet Gynecol Res 2006 Wranning et al Fertil Steril 2008 Dahm Kähler et al J Obstet Gynecol Res 2008 Wranning et al submitted Babian Enskog et al submitted

7 Viktiga forskningsområden innan nästa humana försf rsök kirurgi (donator + recipient) inkl. vaskulär anastomos ischemi reperfusion skada effekter påp graviditet och avkomma rejektion och immunosuppression etik hälso ekonomi

8 Kirurgi och vaskulär anastomos Hysterektomi - donator total hysterektomi med dissektion av långa l pediklar av a. och v. uterina Vaskulär anastomos och fixering - recipient

9 Mus/råtta end-to to-side aorta - aorta v. cava - v. cava uterus v. cava G aorta N backtable preparation anastomosis 2 weeks after transplantation

10 Får end-to to-side ant.internal iliac a. external iliac a. utero-ovarian ovarian v. external iliac v. uterus ex vivo vascular anastomosis reperfused uterus

11 Gris Uterine vein Uterine artery end-to to-end uterine a. uterine a. uterine v. uterine v.

12 Babian end-to to-side joined uterine a. external iliac a. joined ovarian v. external iliac v. v a

13 immediate blood flow (%) Baboon Sheep Mouse Pig bättre resultat med end-to to-side anastomos till stort kärl k än end-to to-end av uterina kärl

14 Kirurgisk fixering av transplanterad Observerade problem Får ett fall av uterus torsion under spontant värkarbete v (Wranning( et al, 2008) uterus Human (Fageeh( et al 2002) - torsion av prolaps av uterus -> > trombos Lösning? - fixering av fundus mot bäckenvb ckenvägg (lig( lig. rotunda) och cervix mot sacrum sacrouterina lig) - ytterligare fixering?

15 Ischemi (kall/varm) reperfusion skador kall ischemi (+4 C) vid preservation av graft ex vivo uttöming av ATP depåer er cellmembran förändringar f (polaritet) varm ischemi och reperfusion organell destruktion (ROS) inflammation

16 Får (autotransplantation) (autotransplantation) ischemi och reperfusion kall ischemi 1 h varm ischemi 3 h (uterus + ovarie transplantation) reperfusion 2 månm 10 ovarium luteolysis uterus Uterus contractility Progesterone, nmol/l ecg, 500 IU lutenization Oxytocin 5 IU i.v Days

17 Mus (syngen) ischemi och reperfusion Cervixcutanous stoma kall ischemi (UW) 24, 48, 72 h transplantation (varm ischemi, reperfusion) histologi el. ET 2 v. post transplantation 24 h ET (n=6) gravida icke gravid n=5 n=1 48 h necrosis

18 Graviditet och avkomma mus (syngen( syngen) Pregnancy rate (%) vaginalcutaneous stoma 20 0 Control animal Native uterus Grafted uterus stoma (n=13) Transplanted animals (n=12) tail

19 Utveckling av avkomma - mus mouse, syngenic g 2.5 Weight at birth Weight (g) Contr. Native Graft g Weight week Contr. Native Graft Age (weeks) -normal growth trajectory -fertile offspring -normal birthweight

20 Graviditet - stordjur och primater får autotransplantation 60% gravida efter parning babian autotransplantation graviditet med missfall

21 Rejektion hyperakut (min till h) akut (dagar till månader) m kronisk mus graft (dag 2 28) native C57BL/6 stoma Balb/c morfologi blodflöde de inflammatoriska celler

22 Mus makroskopisk utseende ljus mikroskopi uterus stoma (dag 15) (dag 10)

23 Mus blodflöde de T-cell densitet

24 Immunosuppression organ transplantation kortison azathioprine cyclosporin /takrolimus effekter påp foster foster (> graviditeter) ingen ökad missbildningsrisk ökad risk för f prematuritet,, SGA, preeklampsi men ev. beroende påp grundsjukdom (njursjukdom) och ej immunosuppression (Källen( et al BJOG, 2005)

25 Mus (allogen) stoma uteri 0 CyA 10 CyA 20 CyA

26 Mus native c 20 CyA 0 CyA 10 CyA

27 Ytterligare forskning innan human uterus transplantation normal avkomma från allogent transplanterad uterus under immunosuppression (råtta) kirurgi i donator och recipient med hög h lyckande frekvens (stordjur och primater)

28 Krav påp institution som utför framtida uterus transplantation lång erfarenhet av uterus transplantations forskning bra resultat i djurmodeller för f r uterus transplantation klinisk expertis inom gynekologisk tumörkirurgi transplantations kirurgi IVA reproduktions medicin IVF högrisk obstetrik

29 Konklusion Väsentliga framsteg har gjorts inom uterus transplantations forskningen Ett antal frågest geställningar måste m belysas i djurforskning optimal immunosuppression effekt påp graviditet och avkomma efter allogen transplantation Förberedelser för f r klinisk introduktion av uterus transplantation som en experimentell metod pågår p r påp Sahlgrenska i samarbete med transplantations kirurger Ett andra försf rsök k till human uterus transplantation kommer sannolikt göras g inom 3 år r (NYC, London, Budapest, Bogota, Göteborg) G

30 Uterus Transplantation Group in Gothenburg, Sweden Mats Brännstr nnström Randa Racho El-Akouri Caiza Almén n Wranning Klaus Groth Åsa Johansson Ann Wallin Cecilia Lundmark Maria Lidemyr Göran Kurlberg Johan Mölne Anders Enskog Alex Parra Karlsson Michael Olausson Janusz Marcickiewicz Ashraf Hanafy Manda Ghahremani Pernilla Dahm-Kähler hler Gyne-oncologist Post Doc Post Doc PhD student PhD student Biomed.. scientist Op. nurse Op. nurse Colo-rectal surgeon Pathologist Anesthesiologist Immunologist Transplantation surgeon Gyne-oncologist Gynecologist Gynecologist Gyne-oncologist International collaborators Univ. of Tubingen, Germany Univ of British Columbia, Canada Institute of Primate Research, Kenya Cleveland Clinic, USA Griffith Univ, Australia La Salle Univ. Colombia