GRAVIDITETSDIABETES SAMMANFATTNING AV AKTUELL VETENSKAP. REVIDERAD DEN 24 OKT 2016

Transkript

1 GRAVIDITETSDIABETES SAMMANFATTNING AV AKTUELL VETENSKAP REVIDERAD DEN 24 OKT 2016

2 Innehåll MEDICINSK NÄRINGSTERAPI VID GDM - SAMMANFATTNING... 3 T2DM VÅR TIDS STÖRSTA GLOBALA HÄLSOUTMANING... 4 GDM DEFINITION - VAD ÄR GDM?... 5 PREVALENS - HUR VANLIGT ÄR GDM?... 6 PATOLOGI graviditetsdiabetes - Orsak?... 7 RISKFAKTORER - vilka bör observeras?... 7 SYMPTOM VID GDM - varningssignaler?... 9 DIAGNOS - Hur hittar vi GDM patienter?... 9 GDM SCREENING - Finns det ett behov av att screena för GDM? Vilken är den optimala metoden för screening? One- step Approach Situationen i Sverige MONITORERING - MANAGEMENT BEHANDLING Livsstil Dietrekommendationer Glykemisk kontroll, glykemiskt index Kalorier Kolhydrater Fibrer Fleromättade fettsyror Proteiner Farmakologisk terapi Orala läkemedel Insulin Amning MACRONUTRIENT PRELOAD Preload i T2DM Preload i GDM RISKSCENARIER Kortsiktiga risker (under graviditeten - nyföddhetsperioden) Långsiktiga risker efter GDM T2DM / fetma Intellektuella funktioner hos avkomman Förebyggande av långsiktiga risker

3 Råmjölk, bröstmjölk GDM I KINA KVINNANS PERSPEKTIV GENER EPIGENETIK REFERENSER

4 MEDICINSK NÄRINGSTERAPI VID GDM - SAMMANFATTNING Graviditetsdiabetes, GDM (Gestational Diabetes Mellitus), definieras som försämrad glukostolerans vilken inträffar eller först upptäcks under en graviditet. Epidemiologiska studier visar att den genomsnittliga förekomsten av GDM varierar mellan 2-9 % i västvärlden, med en tydlig tendens att öka år från år. Skillnaden i prevalens kan bero på etnisk bakgrund och därmed genetisk variation, men kanske mer betydelsefull är förekomsten av olika riskfaktorer som t.ex. övervikt, vilka kan påverkas för att minska risken för GDM (prevention) eller vara en del av en behandlingsregim. Den stora utmaningen är evidensbaserade livsstilsförändringar som kan förhindra GDM och minska långsiktiga risker vilka associerats med obehandlad GDM. GDM kan få allvarliga konsekvenser både för mamman, fostret och det nyfödda barnet, inklusive ökad risk för att utveckla metabola sjukdomar typ 2- diabetes, T2DM, senare i livet. Gravida kvinnor med nydebuterad diabetes bör inledningsvis behandlas med livsstilsförändring, framförallt omläggning av kosten (som att minska snabba kolhydrater), farmaka ska endast övervägas för de patienter hos vilka blodsockerkontroll med hjälp av livsstilsintervention inte ger önskat resultat efter 1-2 veckor. Medicinsk Näringsterapi (MNT) har potential att hålla blodsockret på en normal nivå och se till att moderns och fostrets fysiologiska krav på näring och tillväxt blir uppfyllda. En ny metod, Macronutrient Preload, har visat sig att motsvara dessa krav. Metoden har utvecklats vid ett antal internationella forskningscentra för att behandla och förebygga fetma och typ 2- diabetes men nu också visat signifikant effekt på blodsockret vid GDM. Genom att inta en liten mängd med makronutrienter, framförallt proteiner, före en måltid (30 minuter i de flesta studier) kommer dessa näringsämnen i tunntarmen redan före måltiden stimulera frisättningen av hormoner som styr blodsockret (som GLP- 1 och insulin) och förlångsamma tömningen av magsäcken. Effekten är ett lägre och stabilare blodsockersvar på den efterföljande måltiden. Effekt på blodsockret och graviditetsutfall studerades nyligen i en dubbelblind placebokontrollerad studie av 66 slumpmässigt utvalda patienter med GDM. Intag av Macronutrient Preload 30 minuter innan de större måltiderna började tre månader före beräknad förlossning. Efter tre månader var blodsockret signifikant lägre i interventionsgruppen, p <0,01. Beträffande födelsevikt fanns det en trend av minskad vikt i Preloadgruppen. Författarna drar slutsatsen att Macronutrient Preload bör användas rutinmässigt till patienter med GDM för att stabilisera blodsockret på en lägre nivå. Resultaten har senare bekräftats i ytterligare en studie av Macronutrient Preload vid GDM, där även effekten på födelsevikt analyserades. Denna var signifikant lägre hos deltagarna med övervikt samt hos gravida äldre än 30 år, således hos riskgrupper för GDM. Skriften Graviditetsdiabetes sammanfattning av aktuell vetenskap är avsedd att ge läsaren en överblick över kunskapsläget för GDM, med visst fokus på Medicinsk Näringsbehandling och Macronutrient Preload som ny metod för att förbättra kvinnans och fostrets/barnets hälsa under och efter graviditeten. Metoden är under utveckling och kommer att ingå i såväl studier av verknings- mekanismer (inverkan på hormonrelease som GLP- 1 m fl) samt kliniska effektstudier i Sverige. Studier pågår i Kina, och förhoppningen är att svensk forskning inom GDM kan kopplas ihop med de kinesiska universitet som deltar i kliniska prövningar och kunskapsuppbyggnad kring livsstil och GDM. Intresse finns också från andra europeiska länder, en studie startats inom kort på tre universitets- kliniker i Estland. Magnus Sederholm, MD, PhD Karolinska Institutet Peking Union Medical College 3

5 T2DM VÅR TIDS STÖRSTA GLOBALA HÄLSOUTMANING Den snabba förändring från brist på mat och energi till överflöd, från fysisk aktivitet till stillasittande, som nu förekommer i stora delar av världen har gett upphov till livsstilssjukdomar som fetma och typ 2- diabetes, T2DM i epidemiska proportioner. Prevalensen varierar betydligt mellan olika länder och är i Sverige mellan 4 och 5 %. Enligt Nationella Diabetesregistret har knappt personer diabetes, men med oral glukosbelastning finner man nästan lika många med oupptäckt diabetes. Prevalensen varierar i olika delar av landet, lägre i större städer och högre på landsbygden och i norra delen av landet. I åldrar > 80 år når prevalensen upp mot 20 %. Kvinnor och män drabbas i samma omfattning av diabetes, medelåldern vid insjuknandet är dock lägre för män än för kvinnor. Själva Insjuknandet i diabetes (incidensen) i Sverige har dock inte ökat nämnvärt trots ett stigande body mass index, BMI, i befolkningen. Varför det är så finns inget bra svar på, det kan bero på en förbättrad kost i kombination med en mer aktiv livsföring som kompenserar för de ökade riskerna med övervikt och fetma. Den ökade prevalensen beror sannolikt på en förbättrad överlevnad inom diabetesgruppen tillsammans med en ökande andel äldre i befolkningen. Många länder har väsentligt högre prevalens, och speglar vad en snabb förändring av livsstil kan orsaka. Förekomsten av diabetes i Kina enligt är en nyligen genomförd studie 11,6 % och prediabetes påverkar hisnande 50,1% av den vuxna kinesiska befolkningen [1]. Trots den kraftiga ökningen av diabetes, har aktuella studier dokumenterat en bristande medvetenhet om detta hos en stor del av de drabbade befolkningarna. I INTERASIA studien, var endast 24 % av dem med diabetes medvetna om sin diagnos, med en stor andel av dem som odiagnostiserade [2]. Gradvis har den traditionella kosten ersatts av mat med snabba kolhydrater och högt glykemiskt index (GI), som raffinerat ris och andra stapelvaror med processade produkter vilka är blodsockerhöjande. Det ökande bruket av västerländsk "skräpmat", mycket socker och enkla kolhydrater och låg halt av viktiga näringsämnen, har gjort situationen än värre. Det sker nu en snabb ökning av diabetes hos de unga till medelålders vuxna, vilket ytterligare accentueras av ökningen av barnfetma och graviditets- diabetes [3]. Den globala ökningen av diabetesprevalensen leder till, eller löper parallellt med, en ökning av T2DM's kända mikro- och makrovaskulära konsekvenser som blindhet, hjärt- kärlsjukdomar och vissa cancerformer. Behovet av både förebyggande och terapeutiska åtgärder är därför stort, där livsstilsförändring, framför allt hälsosamma kostvanor, är avgörande. En förutsättning för att en hälsosam kost ska accepteras av allmänheten är att eventuella hälsopåståenden är evidensbaserade, det vill säga har ett vetenskapligt stöd. För att komma bort från dåligt underbyggda eller felaktiga budskap om kost och hälsa arbetar man idag med Medicinsk Näringsterapi (Medical Nutrition Therapy MNT), innebärande att livsmedelsproducenter får samma ansvar som ex läkemedelsindustrin när det gäller information till allmänheten. Traditionella kostråd är oftast mest inriktad på kaloriinnehåll, andel makronutrienter (proteiner, fetter och kolhydrater), vitaminer och spårämnen snarare än det medicinska värdet och den terapeutiska potentialen hos dieten. Åtgärder i traditionell näringsterapi kräver ofta att individer ska kunna hantera komplexa beräkningar, strikt vägning, medicinsk matlagning, och så vidare. Följaktligen finns det ett behov av mer lättanvända men ändå effektiva kostmetoder, varav "Macronutrient Preload" visar lovande resultat baserat på kontrollerade studier [4, 127]. Denna typ av medicinsk kostmetod är lätt att använda efter viss utbildning, inklusive att användaren kan fortsätta sina matvanor utan större förändringar av sin vardag. Ett annat drag som kännetecknar T2DM är tendensen att utveckla diabetes i allt tidigare tidig åldrar. Den allt yngre debutåldern kommer att öka prevalensen av T2DMs följdsjukdomar, och därmed behov av fler och nyare behandlingsformer. Unga patienter riskerar en långvarig sjukdom och följaktligen en hög risk för de följdsjukdomar som uppstår efter en längre tids obehandlad diabetes 4

6 [5]. Exempelvis har patienter som fått sin diagnos runt 30 års ålder sämre glykemisk kontroll och högre frekvens av ögonkomplikationer senare i livet jämfört med de som debuterat i en högre ålder. Scenariot efterlyser snabba åtgärder för att ge dessa unga människor att uppnå god glykemisk kontroll tidigt. Med tidigare debutålder av diabetes ökar också andelen med diabetes före graviditeten, prepregnancy diabetes, som är ett tillstånd skiljt från GDM, som debuterar under graviditeten, oftast diagnosticerad vecka Prepregnancy diabetes har delvis en annan riskprofil, utöver riskerna för mamman kan fostret tidigt utsättas för intrauterin hyperglykemi, med en ökad risk för missbildningar och spontana aborter, senare njursjukdom, mm [6]. Kvinnor som haft GDM har en sjufaldig ökad risk att utveckla diabetes senare i livet och deras avkomma har ofta ökad fetma vid födseln, och ökad risk att utveckla diabetes och fetma senare i livet [7]. Med tanke på den transgenerationalla effekterna av moderns hyperglykemi, är denna onda cirkel av diabetes från moder till barn diabetes särskilt oroande, och adderar ytterligare risk till de konsekvenser en olämplig livsstil redan gett upphov till [8]. GDM DEFINITION - VAD ÄR GDM? Graviditetsdiabetes definieras som glukosintolerans av varierande grad vilken debuterar eller diagnostiseras under graviditet. Denna definition tillämpas oavsett om insulinbehandling eller enbart kostbehandling erfordras och oavsett om tillståndet går i remission eller kvarstår efter graviditeten. Under en normal graviditet ökar moderns insulinresistens successivt, vilket leder till en progressivt ökande insulinutsöndring. Detta är avgörande för att förse fostret med en tillräcklig mängd energi och näring för tillväxten. Under tidig graviditet (<20 veckor) kan dock insulinresistensen vara normal, varefter den tilltar under mitten av graviditeten och med kompensatoriska ökningar i insulinutsöndringen från modern. Förutom att modern förmedlar näringsämnen och hormoner via placentan har moderkakan även en metabol och endokrin funktion - den tillverkar exempelvis enzymer, och utsöndrar hormoner såsom progesteron, vilket är viktigt för att graviditeten ska fullföljas. Moderkakan tillverkar också placentalaktogen som minskar insulinkänsligheten och ökar mängden glukos och lipider i moderns blod, vilket ökar näringsöverföringen till fostret och bidrar till att moderns blodsockernivåer ökar under graviditeten. Placentaktogenet förändrar också metabolismen av fettvävnaden och frigör fettsyror som en alternativ energikälla för mamman. Graviditetsrelaterade hormonella förändringar som minskar insulinkänslighet under fysiologiska gränser (för att stödja det ökade behovet av energi och näring till fostret) resulterar i glukosintolerans hos kvinnor med nedsatt B- cell reserv i pankreas, eller hos de med en underliggande insulinresistens som inte är orsakad av den fysiologiska anpassningen till fostrets behov. Termen Gestational Diabetes Mellitus, GDM, användes för första gången på talet, men det tog ytterligare ett decennium innan termen formaliserades och kopplades till diagnostiska kriterier (från WHO och nationella myndigheter). GDM definieras nu som en glukosintolerans som diagnostiseras för första gången under graviditeten, vanligtvis vecka 24-28, och ska inte förväxlas med Pregestational Diabetes, som diagnostiseras före graviditeten. Det är viktigt att förstå skillnaden mellan dessa två tillstånd, diabetes som finns redan före befruktningen är förknippad med allvarliga risker för mamman och avkomman (utan behandling), såsom en 3-5- faldig ökning av förekomsten av medfödda missbildningar jämfört med friska kontroller. Avkomman till kvinnan med pregestational diabetes har också en ökad risk för fosterdöd och neonatal död. Motsvarande risk efter GDM är väsentligt lägre, men fortfarande föreligger en ökad risk. 5

7 Nedsatt glukostolerans under graviditet har konsekvenser för både mor och barn, som högre förekomst av preeklampsi (havandeskapsförgiftning), kejsarsnitt, makrosomi och förlossningsskador. Hyperglykemi under graviditet och neonatal fetma har också varit knuten till ökad grad av barnfetma och typ 2- diabetes mellitus i tidig vuxen ålder. Moderns höga blodsocker resulterar i ökad produktion av fostrets insulin, som anses vara den viktigaste drivkraften för makrosomi, nyfödda som väger > 4500 gram. Hur den intrauterina miljön leder till högre risk har inte fastställts, men data från djurstudier tyder på att epigenetiska processer modulerar gentranskription i livmodern. Ett viktigt inslag i GDM är att sjukdomen ofta är asymtomatisk, innebärande att kvinnorna sällan har några symptom vid tidpunkten för diagnos (ofta vecka 24-28). Screeningen och diagnos av GDM är därför ett verktyg för att preventivt minska blodsockret - i syfte att minska negativa effekter av GDM; under graviditet, omedelbart efter födseln och på lång sikt. Behandling är därför i huvudsak förebyggande. PREVALENS - HUR VANLIGT ÄR GDM? Prevalensen av GDM har ökat globalt och följer ökningen av fetma och typ 2- diabetes. Under de senaste decennierna har förekomsten av GDM mer än fördubblats i USA och i Europa, där många översikter pekar på omkring 3-5%. I Sverige pekar de flesta undersökningar på en prevalens strax under 3 %, men nya diagnoskriterier kan komma att höja prevalensen 2-3 gånger. Kriterierna har nyligen ändrats av IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) som presenterat mer känsliga kriterier för GDM, vilket resulterat i högre prevalenssiffror. IADPSG granskade de kriterier som lanserats i den studie som tidigare använts som standard, den s.k. HAPO studien (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) [9] och rekommenderade användning av en ny uppsättning diagnostiska kriterier för GDM. Denna innebar att man ersatte de tidigare kriterierna med ett 75- grams oralt glukostoleranstest (OGTT), se nedan sidan 9. Den största uppskattade ökningen av prevalensen med hjälp av dessa nya kriterier närmar sig % av populationen i vissa länder och regioner [10]. Av stor betydelse för vården av GDM kvinnor är ökningen av prevalensen hos kvinnor med kända riskfaktorer (sid 7). Kända riskfaktorer ökar i befolkningen, de som är associerade med prevalensen av GDM är övervikt/fetma, högre åldrar hos förstföderskor samt högt blodtryck och höga blodfetter. Studier av kvinnor med bara en enda riskfaktor har visat en prevalens på GDM av > 30 % och med över 3 riskfaktorer > 40 % [11]. Jämförelser av prevalensen mellan länder och regioner försvåras av skillnader i hur studierna är upplagda samt de olika diagnostiska kriterierna för GDM som används. Många populationsbaserade studier har också brister i urval med följd att siffrorna inte speglar den faktiska vekligheten. I en studie av olika diagnostiska kriterier 2012 omfattande 184,183 kvinnor från det svenska graviditetsregistret låg den högsta prevalensen på 2.9 % (75 g OGTT 2 hour cut- off = 8.9 mmol/l). Författarna betonar dock att ingen nationell consensus fanns för vare sig screening eller diagnoskriterier [109]. Endast 11.3 % av kvinnorna erbjöds screening av GDM i denna stora studie. Med de nya kriterierna som avses att nu introduceras (IADPSG, se 9) förväntas prevalensen öka avsevärt. Kina är ett lärorikt exempel på hur prevalensen påverkas till följd en mer västerländsk livsstil med sämre kosthållning och minskad fysisk aktivitet. Dessa faktorer har märkbart påverkat den snabbt ökande förekomsten av diabetes i Kina, enligt en nationell undersökning 2010 rapporteras 11,6% ha diagnosen T2DM [1]. Två andra studier har använt IADPSG kriterierna för att bedöma prevalensen av GDM, som hamnat på 14,7% år (n = 14593) och 10,9% (n = 6201) under perioden

8 2011 [12-13]. Emellertid har båda studierna bedrivits i en vårdnivå som sannolikt inte är helt representativ för gravida kvinnor i befolkningen som helhet, med resultat att siffrorna kan vara i överkant. I en populationsbaserad studie från Tianjin, Kina, var prevalensen av GDM under ,1 % när 1999 WHO: s tidigare kriterier användes, vilket ökade till 9,3 % när de senare tillkomna IADPSG kriterier användes. Siffrorna tyder på en ökande trend av GDM i befolkningen [107]. PATOLOGI graviditetsdiabetes - Orsak? Den exakta orsaken till graviditetsdiabetes är ännu inte helt klarlagd, och det finns olika teorier om varför vissa kvinnor har en högre risk att utveckla sjukdomen än andra kvinnor, oavsett kända riskfaktorer. Den fysiologiska anpassningen av kvinnans kropp under graviditeten är väl känd, där placentan är det primära gränssnittet för näringsöverföring mellan moder och foster. Avvikelser i placentans fysiologi misstänkts för att vara en nyckelkomponent i patogenesen av GDM inkl dess inverkan på sjukdomsrisk hos avkomman. Moderkakan kopplar ihop moderns och fostrets blodcirkulation så att blodtillförseln till det växande fostret säkras, med leverans av bl.a. näring och hormoner som insulin. Således påverkar avvikelser i moderns cirkulation av näring, blodsocker och hormoner också fostret, och kan få negativ påverkan på fostret. Eftersom fostrets glukoneogenes är minimal, kommer huvuddelen av den energi som behövs för fostrets tillväxt från blodsockret via moderns cirkulation. Modern tillförs ju näring genom intermittenta måltider medan fostret måste ha en kontinuerlig näringstillförsel. För att säkra upp detta ökar moderns insulinresistens, med följd att mer glukos förs över till fostret i stället för att lagras i moderns depåer. Insulinresistensen ökar gradvis runt den 24:e graviditetsveckan, men balanseras normalt (hos gravida utan GDM) av att moderns frisätter större mängd insulin från pankreas och därmed fortsätter att vara euglykemisk. Om moderns insulinproduktion börjar fallera ökar dock hennes glukosnivåer över gränsvärdena. Flödet av glukos genom placentan följer en koncentrationsgradient från moderns till foster genom diffusion, även vid patologiska glukos- koncentrationer. Följaktligen kan fostret vid GDM utsättas för onormalt höga glukosnivåer, vilket resulterar i hyperinsulinemi hos fostret, med bl.a en ökning av fosterfettmassan som följd. En för hög koncentrationen av blodsocker orsakar också att tillväxten av fostret ökar mer än normalt, s.k. LGA (Large for Gestational Age) och markosomi, för stora foster vid födelsetillfället. En vanlig följd av för stora foster är komplikationer vid förlossningen och ökningen av kejsarsnitt som görs för att minska risk för både modern och fostret i samband med förlossningen. RISKFAKTORER - vilka bör observeras? Riskfaktorer för GDM kan vara ärftligt betingade och/eller vara orsakade av livsstil och miljöfaktorer före graviditeten, men också uppstå under graviditeten. Kunskapen om riskfaktorer är viktigt för att förebygga eller åtminstone minimera de negativa konsekvenserna av GDM. Yttre riskfaktorer som val av livsstil behöver särskild uppmärksamhet eftersom de kan påverkas, med en förbättrad prognos både för mamman och det nyfödda barnet. Självfallet är noggranna blodsockerkontroller avgörande för alla med GDM, oberoende av vad som kan ha orsakat sjukdomen. Följande kan vara förenat med en högre risk för GDM: Ø Diabetes i familjen Ø Tidigare GDM Ø Tidigare graviditetskomplikationer (makrosomi, kejsarsnitt) Ø Övervikt/fetma före graviditeten (BMI > 30) 7

9 Ø Hög ålder hos den blivande modern (>35 år) Ø Högre paritet Ø Etnicitet Ø Tecken på metabolt syndrom (lipider, blodtryck) Ø D- vitaminbrist Ø Hög ålder hos den blivande modern är en väldokumenterad riskfaktorer för GDM. Det finns ingen exakt definition av hög ålder, sannolikt är det en mer eller mindre linjär ökning av risk med stigande ålder, dock med etniska och regionala skillnader enligt en större studie från flera världsdelar [112]. Den allt högre åldern för förstföderskor påverkar också åldersspannet uppåt, andelen nullipara gravida kvinnor i > 30 års ålder ökade i en färsk studie från Kina från 9,9 % till 22,8% [14]. I Sverige ligger medianåldern runt 29 år för förstföderskor (SoS 2015). Ø Diabetes i släkten är en väletablerad riskfaktor för utveckling av typ 2- diabetes samt för GDM. De bakomliggande mekanismerna kan båda vara betingade av miljöfaktorer som ärftlig belastning. Risken för GDM påverkas inte bara av moderns ärftlighetsmassa, utan sannolikt även av fostrets och faderns gener enligt en ny studie [15]. Ø Fetma är en växande riskfaktor för GDM. År 2013 var uppskattningsvis en av fem kvinnor i världen i åldrarna 20 år eller äldre feta (BMI 30 kg/m²). Fetma hos kvinnor är fortfarande mest utbredd i höginkomstländer, med en prevalens på 25 % i Storbritannien och 34 % i USA [16], motsvarande siffror för Sverige är ca 13 %. Övervikt är den sjätte viktigaste riskfaktorn för sjukdom generellt i världen och har visat sig minska den förväntade livslängden hos kvinnor med 7 år [110]. Gravida kvinnor med fetma högre prevalens för GDM, med risk för allvarliga följder. Dessa inkluderar bl.a. fosterdöd och LGA- foster/makrosomi med tillhörande komplikationer vid födseln. En stor studie baserad på tre svenska medicinska hälsoregister visade också att överviktiga kvinnor generellt konsumerar mer sjukvårdsresurser under graviditeten jämfört med normalviktiga kvinnor. Överviktiga kvinnor förekom oftare i sluten vård, hade längre sjukhusvistelser före förlossningen, och var oftare sjukskrivna under graviditeten [111]. Barn till kvinnor med graviditetsdiabetes kan själva hamna i riskzonen för metabola sjukdomar senare i livet [17-18], se också nedan sid 21. Ø Högt blodtryck är en oberoende riskfaktor för typ 2- diabetes, förmodligen på grund av samma bakomliggande etiologi. Högt blodtryck, antingen som en kontinuerlig variabel inom ett intervall eller en kategori som pre- hypertoni och manifest hypertoni är en riskfaktor också för GDM. Även blodtrycket visar en uppgång i epidemiologiska studier, och ökar i sig sannolikt prevalensen för GDM [14]. Ø Högre paritet är en oberoende riskfaktor för GDM, och är inte relaterad till ålder hos den gravida kvinnan. Den åldersjusterade riskökningen för kvinnor med två eller flera förlossningar är i intervallet av 1,5-3 [19]. Ø En omfattande meta- analys påvisar ett samband mellan D- vitaminbrist och ökad risk för GDM. Randomiserade kontrollerade studier behövs dock för att validera den ev preventiva effekten av D- vitamin mot GDM [113]. 8

10 SYMPTOM VID GDM - varningssignaler? Vanligtvis finns det få eller inga symptom på graviditetsdiabetes. De symtom som förekommer är vanligen milda och är inte livshotande. Några av de vanligaste symtomen är: Ökad törst Ökad urinering Ökad aptit Trötthet och svaghet Frekventa infektioner Illamående och kräkningar Eftersom symtombilden sällan är konklusiv för graviditetsdiabetes är screeningmetoder nödvändiga för att kontrollera om blodsockernivåerna håller sig under gränsvärdet. Gravida kvinnor bör erbjudas täta hälsokontroller inklusive rätt typ av blodsockerkontroller (OGTT), särskilt under andra till tredje trimestern av graviditeten. Om screeningen visar risk för eller manifest GDM bör kvinnan få råd och eventuell behandling av en endokrinolog/diabetolog och/eller en dietist för att förstå vad GDM är, och vara motiverad att följa rekommendationer angående livsstil mm. Sannolikt kommer även barnmorskor och obstetriker behöva ta ett direktansvar vartefter de nya diagnoskriterierna ökar prevalensen av GDM. DIAGNOS - Hur hittar vi GDM patienter? De ursprungliga kriterierna för diagnosen GDM definierades fr.a. på deras förmåga att identifiera förstadier till diabetes hos modern [20]. Diagnostiska gränsvärden bör dock baseras på förmågan att förutse kliniskt relevanta utfall, i fallet GDM både under och efter graviditeten och i samband med förlossningen, såväl för modern som för fostret och barnet. HAPO Studien, som publiceras i 2008, var prospektiv med syftet att bedöma om hyperglykemi under graviditet var associerad med en ökad risk för modern eller fostret. Man sökte också dokumentera om ett diagnostiskt gränsvärde baserat på oönskade perinatala händelser kunde beräknas [9]. Denna stora studie (n = ) bekräftade resultaten från tidigare storskaliga observationsstudier att prevalensen av komplikationer för moder och foster ökar längs ett kontinuum av ökande hyperglykemi hos modern, och har senare bekräftats i sin tur i en rad studier. Under 2010 beslutade den internationella arbetsgruppen IADPSG att utgå från HAPOs data för att skapa nya diagnostiska gränsvärden för GDM. Rekommendationerna sammanfattas i tabell nedan. Gränsvärdena vid 75 g OGTT anpassades genom att definiera de glukosvärden vid vilka oddskvoter av 4 primära utfall i HAPO- studien (födelsevikt, primärt kejsarsnitt, neonatal hypoglykemi och C- peptidnivåer) nådde 1,75 (innebärande en låg risk, RR=0.63). Dessa i sig godtyckliga gränsvärden har lett till en ökning av GDMs prevalens och incidens, och kommer att påverka hälso- och sjukvårdens vårdgivare samt de gravida kvinnorna. Målet är givetvis att säkra att ingen med GDM missas, men risken finns också att orsaka ökad oro och negativ påverkan av kvinnors upplevelser av sin graviditet och tiden därefter [121]. GDM diagnostiseras när som helst under graviditeten om ett av följande kriterier är uppfyllda: Ø fasteblodsocker> 5,1 mmol Ø 1- h plasmaglukos> 10,0 mmol/l efter 75 g OGTT Ø 2- h plasmaglukos> 8,5 11,0 mmol/l efter en 75 g OGTT 9

11 GDM SCREENING - Finns det ett behov av att screena för GDM? Prevalensen av komplikationer under graviditet och i samband med förlossningen ökar med ökande glukosintolerans. Eftersom många av de drabbade kvinnorna inte har några symptom är screening nödvändig för att fånga upp de som bör behandlas. Alltfler studier visar att insatt behandling efter ett positivt screeningresultat påverkar både graviditet och förlossning positivt [22-23]. Studierna stöder användningen av screening av alla gravida kvinnor eftersom inga biverkningar finns, och hyperglykemin är svår att upptäcka (asymtomatisk). Screeningmetoderna kan vara antingen universell eller selektiv (riskfaktor baserat), den vanligaste metoden är att använda stegvis 50 g oralt glukosprovokationstest vid 24 till 28: e graviditetsveckan, följt av ett oralt glukostoleranstest (OGTT) som diagnostiska test om ett visst gränsvärde har överskridits. Det diagnostiska testet är antingen 75 g OGTT eller 100 g OGTT, och för vart och ett av dessa tester finns olika gränsvärden rekommenderade av olika branschorganisationer [24-25], se tabell nedan. Organisation Målgrupp Screeningmetod Gränsvärden GDM ADA 2013 Alla kvinnor One- step 75 g OGTT Fasting > 5.1 mmol/l 1 hour > 10.0 mmol/l 2 hours > 8.5 mmol/l IADPSG 2010 Alla kvinnor One- step 75 g OGTT Fasting > 5.1 mmol/l 1 hour > 10.0 mmol/l 2 hours > 8.5 mmol/l WHO Kvinnor med riskfaktorer 2. Alla kvinnor 1. Risk faktorer 2. One- step 75 g OGTT Fasting > 7.0 mmol/l 2 hours > 7.8 mmol/l Sverige???? Vilken är den optimala metoden för screening? En strategi är att identifiera de patienter som skulle gynnas mest genom välja ut de med anamnestiska och kliniska riskfaktorer samtidigt som de med lägre risk inte screenas alls. Dessvärre har dock denna strategi (riskfaktor- baserad screening) låg träffsäkerhet för identifiering av GDM [26-27], förekomsten av riskfaktorer behöver inte nödvändigtvis identifiera dem med störst risk för positivt utfall [28]. De nya IADPSG kriterierna har högre sensitivitet, vilket kommer att öka möjligheten att i tid behandla GDM, och därmed minska risken för komplikationer både under graviditeten för moder och foster, samt eventuella effekter senare i livet för bägge. Flera uppföljande studier av de nya kriterierna visar signifikanta förbättringar för både moder och foster, och att de är kostnadseffektiva (trots ökad belastning på mödrahälsovården)(128, 129). One- step Approach. De som stöder uppfattningen att alla fall av hyperglykemi i graviditeten måste diagnostiseras och behandlas (dvs. ökad sensitivitet och mindre specificitet) prioriterar av 1- stegsmodellen för screening. Tillvägagångssättet innebär att en 75 g OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) utförs vid 24 till 28: e graviditetsveckan med blodsockermätning fastande samt 1 och 2 timmar efter glukosbelastning. IADPSG och American Diabetes Association (ADA) rekommenderar denna modell [29], medan vissa europeiska riktlinjer rekommenderar 75 g OGTT och endast till kvinnor med riskfaktorer men använder de gränsvärden IADPSG har för diagnos av GDM [29-30]. 10

12 Situationen i Sverige Faktaruta: Diagnos/Screening: rekommendationer och kriterier i Sverige MONITORERING - MANAGEMENT Frekvent kontroll av blodsockret under graviditeten är viktigt för att styra behandlingen av GDM. Både fasteblodsocker och det s.k. postprandiella blodsockret (1-2 timmar efter en glukosbelastning eller standardmåltid) rekommenderas för att vägleda terapi med målet att uppnå normalt och stabilt blodsocker. Flera organisationer rekommenderar användningen av 1- timmes postprandiellt blodsocker, gränsvärde är < 7,8 mmol/l eller 2- timmars postprandiellt blodsocker, < 6,7 mmol/l. Även om peaken efter måltid inträffar vid 69 +/- 24 minuter [3] och därmed stödjer mätning blodsockret efter en timme, används oftast 2 timmarsvärdet då peaken är försenad exempelvis vid fetma [32]. Faktaruta: Övervakning av GDM- patienter vid mödravården i Sverige: Kompletteras! Blodsockerkontrollerna bör fortsätta en tid efter förlossningen då det är viktigt att identifiera kvinnor vars hyperglykemi inte normaliseras (normaliseras hos flertalet!) och som då kan leda till en typ- 2 diabetes. Dessvärre får många kvinnor ingen bra uppföljning av blodsockret efter förlossningen, och många tror att de inte har någon ökad risk för diabetes [33]. Därför bör de vårdgivare som haft ansvaret för kvinnan under graviditeten (oftast barnmorskor) uttryckligen föra vidare information om att kvinnan haft GDM till nästa steg i vårdkedjan, och samtidigt rekommenderar kvinnan att ta kontakt exempelvis med sin vårdcentral. Fasteblodsocker efter förlossningen har varit den mest använda variabeln hittills för att identifiera kvinnor med risk att utveckla diabetes efter graviditeten [34]. Enbart fasteblodsocker gör dock att många kvinnor med onormal glukostolerans missas, därför bör en 75 g OGTT göras mellan 6 veckor och 6 månader efter förlossningen. Kvinnor bör också informeras att risken för ny GDM är högre i kommande graviditeter, 30 % - 84 % får tillbaka GDM [35]. BEHANDLING Systematiska genomgångar av GDM- studier visar att kvinnor med hyperglykemi som upptäcks under graviditeten löper större risk för negativa graviditetsutfall, även efter att man exkluderat de allvarliga fall som krävt akut behandling. Behandling av graviditetsdiabetes är effektivt för att minska risken för allvarliga komplikationer som t.ex. makrosomi (födelsevikt > 4500 gram), foster som är för stora 11

13 under graviditeten (LGA, Large for Gestational Age) och havandeskapsförgiftning preeklampsi. Riskminskningen för att dessa svåra komplikationer ska inträffa är stor om blodsockret kan normaliseras med behandling, och väl styrkt i vetenskapliga studier för att alltid motivera behandling av GDM [36]. Idag sätts behandling oftast in vecka 28-32, d.v.s. den period då hyperglykemi börja drabba kvinnan med risk för GDM. En översikt från 2016 (metaanalys av 29 randomiserade och kontrollerade studier) visade dock att behandlingseffekten av livsstilsintervention bara blev signifikant om behandlingen sattes in före den 15 graviditetsveckan. I detta tidiga fönster var det bara riskgrupper som ingick, f.a. kvinnor med obesitas (130), vilka således bör kontrolleras tidigare. Blodsockerkontroll är också viktig under själva förlossningen. Okontrollerad hyperglykemi under värkarbete och förlossning kan leda till allvarligt hypoglykemi hos det nyfödda barnet, samt en rad andra akuta tillstånd. En aktuell grundlig genomgång av riskerna för det nyfödda barnet efter graviditetsdiabetes finns i referens 119 från 2012; Care of the Infant of the Diabetic Mother. Faktaruta: Behandlingsmål i Sverige, kompletteras (ev flera rutor, se FIGO) Blodsocker under graviditeten Blodsocker i samband med förlossning Fosterutveckling Viktökning (hos modern) under graviditet Övrigt? Livsstil Under graviditeten bör kvinnor följas för att säkra att kost och eventuella näringsrekommendationer främjar euglycemi, viktökning enligt tabell och tillräckligt näringsintag [37]. En hälsosam livsstil redan innan graviditeten är förknippad med minskad risk för GDM (38), men eftersom GDM ofta upptäcks först under andra trimestern bör alla ansträngningar då göras för att säkerställa glykemisk kontroll. Graviditet är en unik metabol situation, där de ökade kraven på näring måste uppfyllas å ena sidan, men å andra sidan inte får leda till undernäring och brist på viktiga näringsämnen/kalorier om GDM ska behandlas med specialkost. Förutom specialdiet och råd för GDM patienterna finns allmänna näringsrekommendationer för alla gravida kvinnor, såsom vikten av folsyra, D- vitamin och Omega- 3 fetter (för embryonal utveckling) och mikronutrienter såsom kalcium (för att minska risk för preeklampsi). Den finska RADIEL GDM Prevention Study var troligen den första randomiserade kontrollerade livsstilsinterventionen som lyckades minska insjuknandet i GDM bland gravida kvinnor med hög risk. I RADIEL inkluderades kvinnor med tidigare GDM och/eller ett BMI på > 30 kg/ m 2. En annan indikation på deltagarnas risk för GDM var den höga förekomsten av patologiska OGTT redan i början av graviditeten (se också ovan, ref 130). Som en följd av den kombinerade insatsen av (måttlig) fysisk aktivitet och kostråd, minskade den totala incidensen av GDM med 39 %. Deltagarna i interventionsgruppen ökade sin fysiska aktivitet och förbättrade sin kostkvalitet signifikant under graviditeten, vilket tyder på att motiverade kvinnor kan ändra sin livsstil i en hälsosammare riktning [39]. 12

14 RADIEL studien ger följande rekommendationer för framgångsrik livsstilsintervention: 1. Rådgivning om kost och fysisk aktivitet ska vara individuell och heltäckande 2. Identifiera så tidigt som möjligt de livsstilsfaktorer som kräver särskild uppmärksamhet 3. Engagera deltagarna i konkreta aktiviteter enligt personliga preferenser 4. Starta livsstilsintervention så tidigt som möjligt under graviditeten, En möjlig förklaring till att den finska studien kunde visa signifikanta resultat var att kvinnor med högrisk rekryterades till studien. I flera tidigare livsstilsinterventionsstudier under graviditeten, som rekryterade kvinnor med lägre risk har man genomgående haft sämre utfall, dock behövs i studier av lågriskpopulationer flera kvinnor för att bekräfta effekten av livsstilsinterventioner. Många studier har undersökt effekterna av specifika näringsämnens och råvarors inverkan på risken för GDM. Av de mer omtalade är en stor prospektiv studie, Nurses 'Health Study II [40]. Zhang et al. rapporterade att västerländska kostvanor är signifikant förknippade med högre risk för GDM, medan mer hälsosamma kostvanor visar ett omvänt samband. Hälsosamma kostvanor bestod i dessa studier av hög konsumtion av frukt, bladgrönsaker, fågel och fisk, medan den sämre, västerländska representerade en hög konsumtion av rött kött, processat kött, raffinerade spannmålsprodukter, snabba kolhydrater, pommes frites och pizza. Tobias et al. [41] rapporterade att kostvanor som är kända att motverka hjärtsjukdom och metabolt syndrom, som Medelhavskost och Dietary Approaches to Stop Hypertension är associerade med en signifikant lägre risk för GDM. I en studie av moderns kostvanor och graviditetsdiabetes i Kina [42] visade en multivariat analys att en kost med mycket grönsaker var förenat med en minskad risk för GDM (relativ risk, RR = 0,79). Den skyddande effekten av en hög andel grönsaker i kosten var tydligare bland kvinnor med diabetes i släkten. Interventioner som huvudsakligen baserades på anpassning av dieten minskade andelen GDM med 33 % i en nyligen gjord meta- analys av 20 studier, dock inte signifikant för alla, mest signifikant 13

15 skillnad observerades hos de med högt BMI (p = 0,04). En betydande minskning av GDM observerades i undergruppen som består av feta och överviktiga kvinnor (RR 0,40, innebärande att risken var 60 % lägre efter dietbehandling). Fjorton randomiserade och kontrollerade studier rapporterade effekten av interventioner på andelen kejsarsnitt och sex rapporterade andelen gravida där förlossning måste induceras, bägge parametrarna visade en sänkning om än inte signifikant (pga för små patientgrupper). Tio studier rapporterade om effekterna av interventionen på graviditetshypertoni och nio på havandeskapsförgiftning. Risken för graviditetshypertoni och havandeskapsförgiftning reducerades med 84 % respektive 34 % i dietgruppen jämfört med kontroller (tabell 3) [43]. I motsats till de ovan nämnda studierna visade en stor undersökning nyligen att effekten av en mer beteendevetenskaplig intervention hos gravida kvinnor med kraftig övervikt (genomsnittlig BMI = 36,6) inte var tillräcklig för att förhindra graviditetsdiabetes, eller för att minska förekomsten av LGA (UPBEAT- study). Studien fokuserade på hur man med beteendeterapi skulle förmå individen att ändra sina kostvanor och fysisk aktivitet och visade, trots avsaknad av effekt på GDM, vissa förbättringar när det gäller ökning av vikten under graviditeten och ökad fysisk aktivitet [44]. Även den genomgång av randomiserade och kontrollerade studier av diet och fysisk aktivitet som Cochrane publicerade 2015 gav svagt stöd för livstilintervention, sannolikt beroende på studierna ofta var av för låg kvalitet (131). En svårighet med denna typ av studier är hur en placebogrupp konstrueras, oftast omöjligt att göra single- eller double blind. Dietrekommendationer Glykemisk kontroll, glykemiskt index GI- värdet definieras som storleken av den yta under blodsockerkurvan som en bestämd mängd livsmedel ger jämfört med samma mängd av ett annat livsmedel som referens (i procent). Som referenslivsmedel utgår man vanligtvis från 50 gram kolhydrater i form av bröd, bakat av vitt raffinerat vetemjöl eller 50 gram glukos, vilket ger GI = 100. Kost med ett lägre GI ger ett lägre blodsockersvar jämför med motsatsen. Studier har tydligt visat att intag av livsmedel med högt GI är associerat med en ökad risk för typ T2DM, och omvänt har många studier visat att användningen av en låg- GI kost ger bättre kontroll av glukos hos patienter med T2DM (oavsett GDM) [49]. En nyligen genomförd genomgång av den vetenskapliga litteraturen av Louie et al. konstaterar att fördelarna med en låg- GI kost för behandling av kvinnor med GDM överväger andra egenskaper hos kosten [49]. Detta har understryks än mer i en översikt i Diabetes Care 2014, där författarna använt för patienten (och sjukvården) viktiga endpoints som behov av insulin och födelsevikt. Av olika dietregimer (kalorirestriktion, mindre andel snabba kolhydrater, lågt GI) vara det bara lågt GI som kunde minska behov av insulin och födelsevikt (54). Denna metaanalys konstaterade att lågt GI för närvarande är den mest lämpliga kostrekommendationen vid GDM [54], den enda vetenskapligt bekräftat effektiva metoden vid GDM enligt denna systematiska genomgång. Enligt författarna skulle 13 av 100 patienter med GDM inte behöva använda insulin om de använder en låg- GI kost under graviditet och dessutom blir födelsevikten lägre. Flera tidigare studier bekräftar fördelarna med lågt GI [51-53, 55-57]. Hos asiatiska kvinnor med GDM utan föregående diabetes, med normala eller höga faste- insulinnivåer, gav utbildning om låg- GI kost i tillägg till mer konventionella kostråd förbättrat fasteblodsocker och lägre triglycerider [58]. En studie av den sorts frukost som är typisk för en stor del av Kina, som risgröt, risnudlar och liknande rätter gjorda av raffinerade kolhydrater med högt GI, visade signifikant ökade postprandiella glukosnivåer [ 59]. Många konsumerar dessutom denna typ av livsmedel till lunch och middag. I en studie från Guangzhou av gravida kvinnor med GDM 14

16 randomiserades de till att få en standardiserad diabeteskost eller kost med ett lågt GI i 5 dagar. En låg- GI diet användes för att ersätta ris lunch och middag i den aktiva gruppen, medan den totala energi och kolhydratnivåerna hölls lika i båda grupperna. Glukosvärdena efter frukost, lunch och middag var betydligt lägre i behandlingsgruppen jämfört med de i kontrollgruppen (p <0,05). Den tidigare nämnda Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) är en annan lovande kostintervention för GDM patienter, DASH dieten har ett låg GI. I en studie av gravida med GDM som sattes på DASH- kosten minskade insulinanvändningen, antalet kejsarsnitt och barnets födelsevikt [56]. Kalorier Begränsat intag av kalorier har länge varit en strategi för att kontrollera vikt, blodsocker och undvika makrosomi hos kvinnor med GDM och deras foster. Positiva utfall av graviditeten har rapporterats med ett intervall av kaloriintaget från 1500 till 2800 kalorier per dag. De flesta studier är dock små, okontrollerade, och baseras på det självrapporterade intaget av kalorier. Befintliga data tyder på att < 1500 kalorier/dag ökar risken för ketonemi, av särskild betydelse hos kvinnor med diabetes typ 1 där höga halter av ketonkroppar under tredje trimestern kan försämra den neuronala utvecklingen hos fostret. Ett dagligt energiintag på cirka 2050 kalorier i alla BMI kategorier hos kvinnor med GDM har i tidigare studier visats minska viktökning, underhålla normalt blodsocker, undvika ketonuri och uppnå genomsnittliga födelsevikt av 3542 g [114,115], och kan tjäna som ett riktmärke. FIGO rekommenderar i sin rapport från 2015 et dygnsintag på kcal/kg kroppsvikt för underviktiga, kcal för normalviktiga och kcal/kg kroppsvikt för överviktiga [120]. Kolhydrater Kolhydraternas egenskaper brukar något förenklat delas upp i enkla/snabba å ena sidan och komplexa/långsamma å andra sidan. Till de snabba hör monosackarider som fruktos och glukos samt de som är sammansatta av två monosackarider (disackarider) som maltos och laktos medan den långsamma består av polysackarider kedjor av monosackarider som i stärkelse och cellulosa. De förra finns i söta varor, mjölk, öl m.fl., de senare i frukt, baljväxter, fullkorn mm. Mängden kolhydrater, typ av kolhydrater samt distribution av kolhydratintag påverkar blodsockerkontrollen hos alla patienter med diabetes. Den totala mängden kolhydrater, fördelning av kolhydrater i olika måltider och snacks, typ av kolhydrater, och glykemiskt index (GI, se ovan) av livsmedel kan modifieras utan att påverka det totala kaloriintaget. Kolhydrater bör fördelas över hela dagen i tre måttliga stora måltider och 2-4 mellanmål. Ett kvällsmål kan behövas för att förhindra ketos över natten. Ca 175 g kolhydrater/dag bör tillhandahållas, vilket är högre än 130 g/dag som rekommenderas för icke- gravid kvinnor [116]. Fibrer Fiberintag, särskilt lösliga fibrer, kan sänka serumlipidnivåer och minska blodsockerhöjningar efter måltid. Mat med lågt GI har ofta högre fiberinnehåll. Fullkorn och spannmål innehåller fibrer som gör upptaget i tarmen av snabba kolhydrater som glukos långsammare, och därmed minskar belastningen på beta- cellerna i pankreas. Upp till 28 g fiber intag per dag rekommenderas för gravida kvinnor enligt en studie [116]. Fiber hjälper också till att minska förstoppning, vilket är ett vanligt problem hos gravida kvinnor. Beträffande fibrer och GDM graviditeter behövs fler studier, men några finns som styrker att fibrer har effekt. Intag av fibrer, särskilt från spannmål och frukt, var signifikant omvänt kopplat till risk för GDM i en studie av Zhang et al. Varje 10 g/d ökning i totalt fiberintag var associerat med 26 % minskad risk, vardera 5 g/d ökning i spannmålsfiber och frukt fiber var associerat med 23 % 15

17 minskning av GDM risk. Ökat intag kostfiber leder ofta till ökad mättnadskänsla och därmed sänks det totala energiintaget. Det fördröjer också magtömning och förlångsammar glukosabsorption, vilket resulterar i lägre glukostoppar och därmed förbättrad glukoshomeostas med mindre ökning av insulin- påslaget. I en undersökning av kostvanor före graviditeten hos 13,110 kvinnor i Nurses' Health Study II var kombinationen av hög glykemisk belastning och låg andel spannmål/fiber i kosten associerad med en fler- faldigt ökad risk jämfört med lågt glykemiskt index och högt spannmålsfiberdiet. Dessa fynd tyder på att kostvanor före graviditeten kan öka risken för GDM [102]. Fleromättade fettsyror Dokosahexaensyra (DHA) och arakidonsyra (AA) är fleromättade fettsyror, (ofta används begreppet PUFA, Poly Unsaturated Fatty Acids) från omega- 3 och omega- 6 familjen, och är viktiga strukturella och funktionella komponenter i cellulära och sub- cellulära membran samt som prekursorer av olika bioaktiva föreningar. Dessutom kan DHA förbättra glukosutnyttjande genom att modulera insulinutsöndring och verkan [88-89]. Vikten av DHA och AA i fosterstadiet är väl dokumenterat [90-91]. DHA är sannolikt det essentiella näringsämnet som är svårast att få i sig tillräckliga mängder av under graviditet och amning eftersom DHA huvudsakligen bara finns i fet fisk. Dessutom är syntes av DHA från moderföreningen alfa- linolensyra ineffektiv. Tillräcklig dygnsmängd DHA är viktig för utvecklingen av fostrets neurovisuella system, DHA införlivas i höga koncentrationer i både hjärnan och näthinna [92-93]. AA är viktigt för syntes av eikosanoider, såsom prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener, vilka är viktiga för utvecklingen av fostrets nerv-, immun- och kärlsystem. Brist på AA och DHA under fostrets tillväxt ökar risken för hjärnskador hos nyfödda, tillskott under graviditeten med dessa fettsyror kan påverka de visuella, beteendemässiga och kognitiva funktionerna hos avkomman positivt [94]. Intag av PUFA under graviditeten för att förebygga en ev brist med födan antas också minska risken för prematuritet och preeklampsi [95]. Den känsligaste perioden för hjärnans och näthinnans utveckling, då det maximala upptaget av PUFA i det neurovisuella systemet sker, är den tredje trimetern av graviditeten och de första 6-9 månaderna efter födseln. Detta är således den period när fostret och det nyfödda barnet är särskilt utsatta för risker om mängden AA och DHA är otillräcklig i kosten [96]. Eftersom fostret syntetiserar otillräckliga mängder av PUFA, måste en betydande tillförsel av dessa fettsyror komma från moderns cirkulation genom placentan. Ny forskning har dock visat att upptaget från moderkakan och överföring av DHA till fostret försämras vid GDM [ref 97-98]. En ny randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie visar att tillskott av DHA till kvinnor med GDM är effektiv för att förbättra moderns behov, men inte fostrets [99]. Den eventuella risken för en minskning av DHA till fostret understryker vikten av tidig diagnos och behandling av GDM. Proteiner Proteiner består av kombinationer av tjugo olika aminosyror, vilka är byggstenar för alla vävnader och cellulära system i kroppen. Av de tjugo aminosyrorna är ett antal s.k. essentiella, innebärande att de inte kan tillverkas i kroppen utan måste intas via födan. Åtta aminosyror är essentiella för vuxna och nio för barn. Gravida kvinnor och ammande mödrar behöver extra protein, eftersom de inte bara ska förse sina egna kroppars med adekvata mängder, men också ha aminosyror i överskott för tillväxten av fostret. En gravid kvinna som inte äter tillräckligt med protein riskerar att föda en undernärd baby. Den 16

18 gravida tonåringen har ett ännu större behov: hon ska täcka behovet för den egna växande kroppen och dessutom ge fostret tillräckligt med adekvat näring. Kostens proteiner och aminosyror är inte bara byggstenar utan en också viktiga modulatorer av glukosmetabolism, en kost med för mycket protein kan öka insulinresistens och glukoneogenes [100]. Forskningen tyder dessutom på att proteinets effekter kan variera beroende på vilka typer och sammansättningar av aminosyror och val av råvaror för dessa. En prospektiv kohortstudie i EU visade att långvarig för högt intag av animaliskt protein men inte av vegetabiliskt protein ökade risken för T2DM. Detta har stöd i en stor kohortstudie av det skattade proteinintaget före graviditet i över förstföderskor (Nurses 'Health Study II). Högre intag av animaliskt protein, särskilt rött kött, var signifikant associerad med en ökad risk för GDM. Beståndsdelar av rött och processat kött innehåller hem- järn (hem- järn är bundet till hemoglobin och myoglobin och därför lättare för kroppen att absorbera), en pro- oxidant som kan leda till ökad oxidativ stress och skador i samband med insulinresistens och minskad insulininsöndring. Däremot är högre intag av vegetabiliskt protein, särskilt nötter, associerades med en signifikant lägre risk. Byte till vegetabiliskt protein istället för rött kött var associerad med en lägre risk för GDM [101]. Modersmjölken är den bästa källan för att tillgodose det nyfödda barnets behov av proteiner. Spädbarn förbrukar ca en liter mjölk per dag, vilket ger det fullständiga dagsbehovet av protein för ett nyfött barn. Spädbarn behöver högre halter av essentiella aminosyror än vuxna, en liter modersmjölk innehåller den nödvändiga blandningen i rätt mängd av essentiella aminosyror som dagligen krävs av barnet. Farmakologisk terapi Orala läkemedel Länge rekommenderades mödravården att inte använda perorala antidiabetika under graviditet på grund av rädsla för negativa fostereffekter, inklusive teratogenicitet och neonatal hypoglykemi. Dessa rekommendationer hade svagt evidensstöd och baserades huvudsakligen på fallstudier på första generationens sulfonylureapreparat. Även om varken glibenclamide (glyburid) eller metformin är godkända för användning under graviditet, har deras användning som en tilläggsbehandling i GDM har behandlats av flera organisationer. Till exempel har glyburid godkänts av Femte Internationella Workshop- konferensen om Gestational Diabetes mellitus och bägge i NICE vägledning [118] samt American Congress of Obstetricians and Gynecologists (Committee on Practice Bulletins Obstetrics 2013) [117]. Användning av perorala ökar nu, i en landsomfattande retrospektiv kohortstudie i USA, inklusive kvinnor med läkemedelsbehandlad GDM, ökade användningen av glyburide från 7,4 % 2000 till 64,5% år Sverige har en mer avvaktande inställning, FASS- texten för metformin lyder. Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsockernivåer. Motsvarande FASS- text för glibenclamide lyder.. Sulfonureider kan passera över till fostret och ge upphov till neonatal hypoglykemi. Under graviditet skall därför dessa inte ges utan ersättas med insulin. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare. Metformin utsöndras i modersmjölken hos lakterande råttor. Motsvarande data är inte tillgängliga för människa och ett beslut måste tas om vad som ev ska avbrytas hos den ammande modern med diabetes, metformin behandlingen eller amningen. Vid denna bedömning bör läkemedlets betydelse för modern övervägas (referens FASS 2016). 17