First trimester screening Denmark

Transkript

1 Bakgrund I sverige är maternell ålder fortfarande den främsta indikationen för möjligheter till prenatal diagnostik av Downs syndrom i de flesta regioner. Riskbedömning med KUB har introducerats som ett alternativ till invasiv provtagning i en långsam takt.

2 First trimester screening Denmark

3 Risk bedömning Maternell ålder Risk % Trisomy21 xxx/xxy/xyy Trisomy18 Trisomy13 45x Turner ålder Triploidy Snijders et al 1995

4 Missfallsfrekvens vid kromosomavvikelser 100 % % 47xxx/xxy/xyy 65% Trisomi % 45x 20 15% Trisomi 13 12% Trisomi 18 0 <1% Triploidi Grav vecka Snijders et al 1995

5 Kromosomavvikelser Generell risk; % av alla barn Numeriska avvikelser- aneuploidi Strukturella avvikelser ( translokationer,deletioner) Mentalt retarderade; 12% Dödfödda; 6% Spontan Aborter 1:a Trimestern; 50% Amniocentes på åldersindikation; 1-3% Malformation upptäckt på ultraljud 30%

6 Fosterdiagnostiska Metoder

7 Fosterdiagnostik Invasiv; 1) Amniocentes (AC) vecka 15+ 2) Chorion villus sampling (CVS=CVB) V 10+ Ökad missfallsrisk %

8 Moderkaksprov - Chorion Villi Biopsi (CVB) Vecka

9 Amniocentes utförs from grav vecka 15 1% ökad risk för missfall i randomiserad studie Tabor A et al Lancet 1986

10

11 Abortion rate after chorionic villus sampling and amniocentesis. A 11-year national registry study Tabor A Ultrasound Obstet Gynecol CVB total loss rate before 24 wks 1.9% AC total loss rate before 24 wks 1.4% Spontaneous pregnancy loss at 16 wks 0.7% in previous study by Tabor A Spontaneous loss at wks 1-2 %? Conclusion; chorionic villus sampling may be the invasive procedure associated with the smallest risk of misscarriage as these tests are performed at a time of pregnancy with a higher spontaneous fetal loss rate

12 Akolekar et al UOG 2014

13 40% högre missfallsrisk vid CVB vid centra med < 150 provtagningar/år Dvs < 3 / vecka jmfrt med centra med > 150 prover årligen

14 RISKVÄRDERINGSMETODER

15 Second & First trimester biochemical markers for chromosomal trisomies & Neural Tube Defects (NTD)

16

17 SBU rapport 2006 Metoder för Tidig fosterdiagnostik

18 Quadrupel test inkl Inhibin A PPV; 1/51 dvs 51 AC på indik ökad risk för upptäckt av 1 fall med Downs syndrom Benn PA Obstet Gynecol 2003 NPV; 1/1900 SBU Rapport 2006

19 Tripple screening Nackdelar Låg Sensitivitet ( 65%) Sen diagnos (svar i grav vecka 16) IVF 27% Falskt Pos ( Heinonen et al-96 S-hCG 1.5MoM) Duplex; 50 % Detection rate Ingen utvärdering av labdata i Sverige Behov av extra dateringsultraljud kostnad

20 Triple Test (risk cut-off level 1in 250) Kennard-95 Maternal age Years Probability of positive screen result under 25 1in in in in in and over > 1 in 2 >99 All 1 in Detection rate (%)

21 First Trimester Biochemistry

22 Risk assessment with maternal serum free ß-hCG & PAPP-A Free bhcg Trisomy 21 PAPP-A % Normal % Trisomy 21 Normal Free ßhCG (SD) PAPP-A (SD)

23 Historik In these individuals the skin appears to be too large for the body, the nose is small and the face is flat. Langdon Down Langdon Down J Clinical lectures and reports, London hospital 1866; 3:

24 Nuchal translucency as a function of crown-rump length (gestational age) Nuchal translucency (mm) Crown-rump length (mm) Trisomy 21 75% detection rate, 5 % FPR Nicolaides KH. Fetal nuchal translucency. Am J Obstet Gynecol 2004

25 Nack uppklarning - genes Kromosom aberrationer (Tri 21,18) Malformationer; -Kardiovaskulära thorakala - skelett dysplasier Patofysiologi Hjärtsvikt VOC outflow tracts Venstas sek till kompression thorax/ mediastinum ex CDH, skelett dysplasi Kongenitala infektioner (CMV) Metabola / hematologiska tillstånd Genetiska syndrom Ändrad komposition av extracellulär matrix Lymfstas / lymfkärls missbildning nedsatt rörlighet Anemi Hypoproteinemi

26 Kombinerat Ultraljud och Biokemiskt test KUB

27 Utfall Maternal Age NT Double test (biochemistry) Combined First trimester DR 50 % 75 % 65 % 90% FPR 19 % 5 % 5 % 5 %

28 Hypotetisk Jämförelse 2 Policies för test födslar / år Incidens Down s syndrom 1/500 = 200 fall /år Ålder KUB Test V alla Invasivt test 20% av pop (>35år) = Invasivt test 5% av pop = 5000 Missfall; (1.0%) = 200st Detektion; 100st Trisomi21 = 50% Missfall; (1.0%) = 50st Detektion; 180 st Trisomi21 = 90%

29 Detektion med NUPP / KUB vid alla enheter 1 Jan 31 dec 2014 n= NUPP % KUB % Test pos % Trisomi 21 n=129 Trisomi 18 n=32 Trisomi 13 n=21 Triploidi n=6 Turner n=11 92/129 71% 119/ % 3.9% 19/32 16/21 59% 76% 27/32 18/21 84% 86% 0/6 0% 6/6 100% 11/ % 11/11 100% 0.4% Totalt: /199 69% 181/199 91% 4.3%

30 OAPR : Odds of being affected given a positive result OANR : Odds of being affected given a negative result DR SPR CUB 89% 6.8% OAPR 1:89 OAPR 1:10 OANR 1:1072 Trisomy /18 + triploidy + Turner cut off 1:200

31 Invasive procedures Stockholm County % % feb-april 39% utför KUB

32 Fosterdiagnostik registret PNQf

33 28 anslutna enheter År 2014 ; undersökningar

34 Identifiera operatörer och förbättra undersökningsteknik vid icke optimala distributioner

35 2009; 81% < medianen

36 2012; 50% < medianen

37 Enhet Antal < 5 % 5% - < Median > Median - 95% > 95 % Borås CSK Falun Fröja Gävle Göteborg GöteborgÖV Helsingbor HS Hudiksvall Karlskoga KS Lund SUS Malmö SUS MM City MM Kista MM Malmö MM Söder Audit fosterdiagnostikregistret

38 Enheter Antal und. Anv. Godkända Kommentar Skövde Sundsvall SÖS STSS NÄL UltraGyn UltraBM Uppsala Växjö Örebro Östersund Enheter 28st %

39 Lab M PAPP-A Kryptor n= 1417 Median Lab-K PAPP-A Kryptor n= 1451 Median 1.25 Audit biokemi analyser vid KUB Distribution av PAPP-A värden med Kryptor instrumentarium

40 Non-Invasive Prenatal Test ; NIPT Cell free DNA in maternal plasma Cf DNA

41 10 % av totalt fritt DNA i plasma

42

43 Byte av KUB mot NIPT i första trimestern?

44 Pos prediktivt värde med NIPT hos hög risk kvinnor 1:100 (38 år) Sens 99%, spec 99,9% 1000 gravida 10 sjuka foster 10 sant positiva 1 falskt positiva 989 sant negativa 0 falskt negativa Pos pred värde,ppv: 10/11 91%

45 Pos prediktivt värde med NIPT hos låg risk kvinnor 1:700 (30 år) Sens 99%, spec 99,9% 7000 gravida 10 sjuka foster 10 sant positiva 7 falskt positiva 6983 sant negativa 0 falskt negativa Pos pred värde,ppv: 10/17 59%

46 Hur skall första trimester diagnostik Enbart NIPT erbjudas i framtiden? NIPT (V9) följt av 1:a trimester ultraljud (V 12) KUB med NIPT i stegvis modell till viss kategori Endast KUB med invasivt prov till riskgrupp Endast invasivt prov till kvinnor > 35 år utan någon riskbedömning

47 NIPT -Varför införa en ny förhållandevis dyr metod för prenatal diagnostik av Downs syndrom? -För vem? Bara för de äldre kvinnorna? För alla oavsett ålder? För de med ökad risk vid KUB? Endast för de som tillfrågar testet? Informera och motivera alla att testa sig? Hur ska vi prioritera inom kvinnosjukvården?

48

49

50 Bland övriga kvinnor, det vill säga kvinnor som inte har ökad sannolikhet (normalpopulation) för kromosomavvikelse hos fostret gäller:

51

52

53

54 Kliniska problem & dilemman med införandet av NIPT som primär screening metod

55

56 Vid duplex, Låg fri fraktion cfdna 7 %

57 Andra aspekter av tidigt ultraljud i första trimestern

58 Fördelar med 1,a trimester ultraljud tidig diagnostik av allvarliga missbildningar (50%?) ex anencephali, omfalocele, skelettdysplasier, hygrom tidig diagnostik av komplicerade tvilling graviditeter Tidig diagnostik av spontan aborter utan symptom (2-3%) tidigare och säkrare datering Identifiera graviditetskomplikationer redan i 1,a trimestern IUGR, Preeklampsi Konfirmera det normala - hos par med tidigare graviditetsavbrytande pga fostermissbildning

59 Detektion av medfödda missbildningar i första trimestern

60 Implications of a first trimester Down syndrome screening program on timing of malformation detection. Tabor A et al AOGS % av alla prenatalt upptäckta malformationer sågs i 1,a trimestern 50% av letala. n= 9324 gravida Detection rate is significantly increased by adding a mid-second trimester scan to the early pregnancy scan Drysdale K et al, J Obstet Gynecol 2002

61 Riskbedömning för andra graviditetskomplikationer i 1.a trimestern Preeklampsi, intrauterin tillväxthämning

62

63 90% detektion av svår PE < 34 v 5% test positiva Vid kombination av Maternella riskfaktorer/anamnes Serum Biokemi A Uterina doppler

64 Meta-analysis Bujold et al Fetal Diagn Ther 2011

65 90% reduction av preterm PE ( < 37 V ) om ASA sätts in före 16V

66 Konklusion En ökande andel gravida önskar information om och delta i första trimester diagnostik Riskvärdering med kombinerat ultraljud & biokemi är en etablerad metod men funktion är beroende av att undersökningen genomförs i rätt tidpunkt i första trimestern samt att de olika delarna kvalitetssäkras adekvat. NIPT kommer sannolikt vara en sekundär screening metod i 1.a trimestern de närmaste åren och är ett komplement till ett första trimester ultraljud. En ökande andel av allvarliga foster missbildningar kommer i framtiden att kunna upptäckas redan i första trimestern I framtiden kommer man sannolikt att kunna identifiera andra typer av risk graviditeter (preeklampsi, intrauterin tillväxthämning) i V 11-14