Kronisk ITP. Ulf Tedgård BUC, UMAS, Malmö VPH utbildningsdag

Transkript

1 Kronisk ITP Ulf Tedgård BUC, UMAS, Malmö VPH utbildningsdag

2 Akut ITP 4-6 barn (0-15 år) / /år ca 75 barn/år i hela landet Akut debut 75% ofta symtom bara 1-2 d >50% föregående infektion (1-4v före) Säsongsvariation: vinter - vår Topp vid 2-5 års ålder I småbarnsåldern något oftare pojkar. Från 7 års ålder ingen könsskillnad

3 ITP risk study Ålder och kön n=506 D 109 F 152 N 74 Ice 5 S 166

4 Klinik Hudblödning hos nästan alla Näsblödning 25% Magblödning 2-8% Blod i urinen 5% Hjärnblödning, %, mortalitet?

5

6 Aktiverad makrofag Immunoglobulin Glycoprotein IIb/IIIa CD4+ T-cell B-cell klon T-cell klon Från Bem Zeller

7 Diagnos Uteslutningsdiagnos Typisk sjukhistoria Lågt trombocyt-tal, men i övrigt normala blodvärden

8 Utredning - anamnes Blödningssymtom; typ, allvarlighetsgrad, duration Föregående infektion Läkemedel Vaccination Upprepade infektioner, immunbrist? Hereditet Livsstil, aktivitetsgrad, fritidsaktiviteter

9 Utredning - status Blödning i hud och slemhinnor Palpation av lever, mjälte, lymfkörtlar Infektionstecken Tecken på annan bakomliggande medfödd sjukdom, speciellt: -Fanconis syndrom -Wiscott-Aldrich syndrom -TAR syndrom (Thromhocytopenia with absent radius)

10 Utredning - prover Fullständigt blodstatus Perifert blodutstryk Serologi: småbarn - CMV äldre - Mykoplasma, EBV Spec grupp - HBV, HIV Inför IVIG: HBV, HCV

11 Utredning BM? Krävs inte för diagnos 1. Vid avvikande fynd i status o/e provsvar 2. Vid långdraget förlopp 3. Dåligt svar på IVIG 4. Före steroidbeh - kan maskera leukemi

12 Benmärg Antalet megakaryocyter ofta ökat, men kan vara normalt

13 Behandling av akut ITP eller ej? UK 1992: Ingen beh om enbart hudblödning oberoende av trc-tal Om påtaglig slemhinneblödning ges kort steroid beh US (ASH) 1996: Trc >20 ingen behandling Trc >10 beh om wet purpura Trc <10 beh oberoende av blödning Eden OB et al. Arch Dis Child 992;67: George JN et al. Blood 1996;88:3-40

14 150 Trc 20 veckor

15 Naturalförlopp Ca 80% spontan regress 50% inom 1 månad Oberoende av behandling Kroniskt förlopp ca 20%, >6 mån duration av dessa går ca 10%/år i remission Akuta recidiv ca 5%

16 Kronisk ITP: Prediktiva faktorer Acute (n=317) Chronic (n=106) PV OR (95% CI) Insidious onset 44 (14%) 52 (49%) 54,2% 5.97 ( )*** No preceding infection/vaccination 107 (33%) 57 (53%) 34.8% 2.28 ( )*** Age 8-14 years 57 (18%) 32 (30%) 36.0% 1.97 ( )** Female gender 130 (41%) 52 (49%) 28,6% 1.39 ( ) Dry purpura 181 (57%) 68 (64%) 27,4% 1.34 ( ) Early drug treatment 182/315 (57%) 59 (55%) 27.0% 0.92 ( ) PL.C. < 10 x 10 9 /L 189/311 (60%) 56 (53%) 22.9% 0.72 ( ) PL.C. < 5 x 10 9 /L 105/311 (34%) 22 (21%) 17.3% 0.51 ( )* Preceding vaccination 28 (9%) 3 (3%) 9.7% 0.30 ( ) Preceding MMR vaccination 20 (6%) 1 (1%) 4.8% 0.14 ( ) Zeller B, Acta Pædiatrica, 2005; 94:

17 Kliniskt scoring system predikterar okomplicerad ITP Steen Rosthøj Variabler relaterade till ITP duration < 3 mån (värde proportionellt till logaritm av Odds Ratio) 5 Akut debut 3 Ålder <10år 2 Föregående infektion eller vaccination 2 Trc-värde <5 x 10 9 /L vid debuten 1 Slemhinneblödning blödning 1 Manligt kön Hög summa ökar chansen för kort sjukdomstid: Σ % Σ % Σ %

18 Sena remissioner vid kronisk ITP NOPHO Finland, n=50 Jukka Rajantie

19 Kronisk ITP Det finns vid debuten inget säkert sätt att skilja akut från kronisk ITP. Men Kronisk ITP: - vanligare hos äldre barn, särskilt flickor (3:1) - smygande debut med ofta ngt högre trc-tal - kan vara första symtom på autoimmun sjukdom De flesta patienter håller Trc >30 x 10 9 /L utan beh Endast ett fåtal drabbas av allvarligare blödningar % tillfrisknar och når Trc-nivåer på x 10 9 /L spontant Tillfrisknande förefaller vara oberoende av givna behandlingar

20 Kronisk ITP diff diagnoser SLE HIV-infektion Hypersplenism von Willebrands sjukd typ IIB; Pseudotyp vwd Wiscott-Aldrich syndrom; X-bunden trc-peni Bernard-Soulier syndrom May-Hegglin anomali, m.fl.andra ärftliga trcpenier Fanconi anemi, Catch 22 m.m.

21 Trc-peni orsak vid olika åldrar R.N. Kaplan, J.B. Bussel / Pediatr Clin N Am 51 (2004)

22 Utredning vid kronisk ITP BM (inkl. biopsi) - aplastisk sjukdom, MDS ANA, DNA ak (kollagenoser) men: pos ANA betyder inte nödvändigtvis SLE! Några ITP pat har övergående pos ANA MPV (Mean platelet volume)? -färska Trc högre MPV Coombs test (Evans syndrome) v.wf vwillebrands sjd typ IIB Trombocyt funtktions us Familjär trombocytopeni?

23

24 Behandling av kronisk ITP Individuell beh Aktivitet vs. blödningsbenägenhet Restriktioner? (Ishockey, hästridning) Hur mycket vikt skall läggas vid Trc-värdet? Behandling Om blödningsproblem! Om restriktioner påverkar livskvalite

25 Om behandling behövs Återkommande IVIG, kort steroid behandling Immunglobulin anti-d iv, en dos 50 ug/kg. Studie i Danmark med sc beh. Färre problem än IVIG men fall av svår Hemolys, njurpåverkan Dexamethason (Decadron) po pulsbeh 40 mg/dag x kroppsytan / 1,8m 2 i cykler om 4 dagar var 28:e dag i 6 månader Rituximab (Mabthera )? Splenektomi sista utväg, sällan använt hos barn ca 70-90% botas initialt, på lång sikt 60% Ökad risk venös trombos, pulmonell hypertension

26 Rituximab (Mabthera ) Anti-CD20 ak => B-lymfocyter 375 mg/m 2 per vecka i 4 v Wang et al 2004: 15/24 komplett remission 4-30 mån efter beh Taube et al weekly for 4 weeks.

27 Singel dos Mabthera Taube et al, Haematologica 2005; 90(2)

28 Tack Stora Trc vid kronisk ITP

29

30 Behandling medicinsk 2 Vid låga trc-tal och blödningsbenägenhet ev IVIG 0,5g/kg var 3-4v Splenektomi normaliserar trc-talet hos 60-90% av barnen. OBS: spontan remission kan ske även många år efter debut. Före splenektomi vaccination mot: Pneumokocker meningokocker Hemofilus influenzae följas av kontinuerlig antibiotikaprofylax under minst 2 år

31 Uppföljning Följas med tanke på ev debut av autoimmun sjukdom Flickor inf om risk få barn med övergående neonatal autoimmun ITP

32 Behandling - allmänt Behandla patienten inte trc-talet! Undvik trauma, spec mot huvudet. Ej salicyl, NSAID! Sjukhusvård? - endast kort tid. Ej vaccination ffa mässlingsvacc Ej i.m. Injektioner Sjukskrivning?

33 Behandling 1 Vårdprogram för ITP på BLFs hemsida, sektionen hematologi/onkologi, VPH: Lindrig purpura (fåtal blåmärken och petekier) Vid TPK <10 x 10 9 /L kan man överväga att behandla med IVIg eller högdos Prednisolon po, många väljer dock att avvakta med behandling. Vid TPK <20 x 10 9 /L får en individuell bedömning göras för varje patient. Vid TPK >30 x 10 9 /L behöver man ej behandla.

34 Behandling 2 Omfattande purpura (med rikliga petekier och echymoser med eller utan slentinneblödning) Behandlas med IVIg eller kortikosteroider I svåra fall kan dessa kombineras. IVIg oftast snabbare effekt än perorala kortikosteroider - förstahandsmedel vid mer uttalade symptom. - lämpligare att ge vid ev pågående infektion - eller om man inte gjort BM-us

35 Behandling 3 Vid signifikant slemhinneblödning och TPK <50 x 10 9 /L bör man behandla initialt med IVIg, ev. i kombination med högdos Prednisolon po. Näsblödning som ej vill sluta, remiss ÖNH Vid riklig eller blodbrist pga. blödning överväg trombocyttransfusion ca 15 ml koncentrat/kg (en halv aferesenhet till barn under 25 kg, en hel till större) respektive erytrocvtkoncentrat ml/kg. Blodprodukterna skall leukocytfiltreras

36 Behandling Livshotande blödning Vid livshotande (intrakraniell) blödning, oavsett TPK-värde behandlas initialt med IVIg eventuellt i kombination med högdos Prednisolon po. eller Metylprednisolon, alternativt Dexamethason parenteralt. Trombocyttransfusion ges. Plasmaferes kan prövas om iv. kortikosteroider, IVIg och trombocvter ej har effekt. I sista hand kan även splenektomi övervägas.

37 Inläggning på sjukhus Livshotande blödning, oavsett TPK-värde: Inläggning rekommenderas absolut TPK <20 x 10 9 /L och slemhinneblödning: Inläggning rekommenderas av majoriteten TPK >30 x 10 9 /L utan symtom eller endast lindrig purpura: Inläggning rekommenderas ej. För övriga patienter kunde man ej enas om någon rekommendation. I det enskilda fallet måste hänsyn givetvis tas till barnets följsamhet till behandling, avstånd till sjukhus samt till föräldrarnas önskan.

38 Verkningsmekanismer vid behandling av ITP Cines and Blanchette, NEJM, 13, 2002

39 Behandling - allmänt Behandla patienten inte trc-talet! Undvik trauma, spec mot huvudet. Ej salicyl, NSAID! Sjukhusvård? - endast kort tid. Ej vaccination ffa mässlingsvacc Ej i.m. Injektioner Sjukskrivning?

40 Treatment of acute ITP Information!! Avoid NSAID, traumatic procedures. Hospitalization and helmet of no use. Wait and see in many (most?) patients Drug treatment: Which patients? clinical bleeding tendency most important Patients with ongoing wet bleeding usually treated take platelet count into account? If severe bleeding in ITP: consider other diagnoses! anticipate PROBLEMS, be active!!

41 Drug treatment of acute ITP Option 1: Intravenous immunoglobulin Dose g/kg x 1 2 days Effective. Expensive. Potentially serious side effects. No BM examination required. Option 2: Steroids Prednisolone 2 4 mg/kg/d 1 2 weeks, tapering week 3» Alternative Prednisolone 4 mg/kg/d i 3 days.» Alternative Methylprednisolone i.v., Dexamethasone i.v./po Nearly as effective. BM required before start of therapy.

42 Treating severe bleedings Problem: patients with major hemorrhage respond less effectively to treatment (Medeiros MD, Buchanan GR. J Pediatr 1998; 133: 334-9) Life threatening hemorrhage: Combination of i.v. steroids IVIG platelet transfusions - cyclocaprone

43 NOPHO Referenser Duration and morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children: A prospective Nordic study of an unselected cohort. J Pediatr Sep;143(3): Childhood idiopathic thrombocytopenic purpura in the Nordic countries: epidemiology and predictors of chronic disease. Acta Paediatr Feb;94(2): Age-dependent differences in Nordic children with ITP. J Pediatr Jan;146(1):151-2 Factors predicting development of chronic disease in Nordic children with acute onset of idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol Jul;130(1):148-9

44 ITP: Exclusion diagnosis Isolated, thrombocytopenia (PLC < 30 in 90%) Healthy child, minor purpura Normal HB and WBC Physical examination OK apart from bleedings If treated: Good respons to steroids or IVIG Bone marrow: Normal or increased megakaryocytes

45 Consider other diagnoses if the child is sick: Fever, pallor, bone- or joint pain you find enlarged lymph nodes, liver or spleen there are major bleedings the PLC is > 30 x 10 9 /l other cell lines are affected treatment with immunoglobulin or steroids is ineffective in that case: (try to) think, do more investigation!

46 ITP: Investigation if ITP strongly suspected Full blood count, peripheral blood smear, reticulocytes CRP, transaminases if doubt about diagnosis ITP: Exclude viral infections: HIV, CMV, EBV Platelet antibodies?? Not as routine screening. Low specificity and sensitivity Coagulation tests Coombs test, ANA, DNA antibodies Bone marrow!

47 Benmärg vid ITP

48 Patogenes Cines and Blanchette, NEJM, 13, 2002

49 Duration and course of disease None Events 50 0 <1 mo 1-3 mo 3-6 mo >6 mo The columns show the number of children with different durations of disease, the dark fractions showing the numbers with one or more events occurring during follow-up.

50 Duration and course of disease ITP resolved completely within 1 month in 50% cases! Chronic course (PLC < 150 after 6 months) in 25%

51 Disease related events: Completely uneventful in 80% events occurred in 10% of acute ITP cases and 49% of patients with chronic course

52 Duration of risk period: (period until PLC < 20 for the last time) in 66% < 1 month in 10% persisting after 6 months PLC risk period 6 months

53 Persistent severe thrombocytopenia Patients with continuous PLC < 20 for the first 6 months (10%): spontaneous mucosal bleeding occurred with an average interval of 11 months No life threatening hemorrhages 150 PLC 20 6 months

54 ITP: Topics of special interest Bone marrow yes or no? Risks Chronic disease predictors, management Treatment yes or no, that s the question

55 Treatment of chronic ITP Individual treatment. Activity vs. bleeding tendency Physical restrictions? (Ice hockey, horse riding) Take PLC into account? Treatment if bleeding problems! if physical restrictions would interfere with good quality of life Drug pulses IVIG, short term steroid treatment Splenectomy. Last resort, usually not

56 ITP: Topics of special interest Bone marrow yes or no? Risks Chronic disease predictors, management Treatment yes or no, that s the question

57 National differences in treatment frequency (% treated): 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % SE SF NO DK IS SF minus 2 largest depts not treated treated

58 Seasonal variation postinf ac non inf ac postinf insid non inf insid Jan- March April- June July- Sept Oct- Dec

59 Type of bleeding related to PLC < 5 5- < < severe wet dry

60 Advantages: Bone marrow in ITP safe diagnosis Acute leucemia and aplastic anemia excluded Disadvantages: general anesthesia, possible bleeding complications Unnecessary in most cases?

61 Bone marrow in ITP British ITP guidelines recommend BM examination if atypical features before steroid treatment if no remission after 2-3 weeks in chronic ITP American guidelines: in patients with persistent thrombocytopenia in patients unresponsive to IVIG

62 Bone marrow in ITP Halperin et al. AJDC 1988; 142: Review of 132 BM-aspirations performed to confirm ITP and 50 BMs of pts with aplastic anemia. Conclusion: BM examination need not be routinely performed in children with good clinical evidence of ITP. Dubansky et al. Pediatrics 1989; 84: : None of 2239 children with ALL had significant trc-penia with no other hematologic or physical manifestations of ALL when they were first seen by a hematologist Calpin C et al. Arch pediatr adolesc med 1998; 152: Routine BMA is not necessary for children with typical acute ITP. Klaassen RJ et al. J Pediatr Hematol/Oncol 2001; 23: BMA is not mandatory in every patient before starting steroids.

63 Drug treatment 284/502 children treated (57%). 2/3 of these treatment start day 1-2 Choice of drug in 283 children: 217 (76.7%) IVIG 17 (6.0%) corticosteroids 49 (17.3%) IVIG + steroids

64 Discussion between activists and non-interventionists : How dangerous is thrombocytopenia in ITP? Much less bleeding tendency in ITP than in aplastic diseases Risk of ICH % But: Simple and effective (for a certain time ) drug treatment

65 Non-interventionist approach Dickerhoff R: J Pediatr 2000; 137: Bolton-Maggs PHB, Dickerhoff R, Vora AJ. The nontreatment of childhood ITP (or the art of amusing the patient until nature cures the disease ). Semin Thromb Hemost 2001; 27:

66 Treatment of ITP in children: 2 important practice guidelines UK: 1992 No treatment if cutaneous bleedings only, regardless of PLC If considerable bleeding: short oral steroid course Eden OB et al. Arch Dis Child 1992; 67: US (ASH): 1996 PLC > 20 no treatment PLC > 10, wet bleeding: treatment PLC < 10: treatment regardless of bleeding type George JN et al. Blood 1996; 88: 3-40 Updated in: Provan et al. Br J Haematol 2003; 120: