PSYKISK SJUKDOM GRAVIDITET OCH LÄKEMEDEL. Margareta Reis Docent farmakologi Avd för Klinisk Farmakologi, IMH Linköpings Universitet

Transkript

1 PSYKISK SJUKDOM GRAVIDITET OCH LÄKEMEDEL Margareta Reis Docent farmakologi Avd för Klinisk Farmakologi, IMH Linköpings Universitet

2 Graviditet Förlossning Amning

3 Ha alltid i baktanken att en kvinna i fertil ålder kan vara gravid!!

4 Det föds cirka barn i Sverige under ett år. Mellan procent av de blivande eller nyblivna mammorna lider av psykisk ohälsa. De vanligaste diagnoserna Unipolär depression Bipolär depression Tvång Ångest Schizofreni

5 Unipolär depression Debutålder ofta > 30 år Punktprevalens under graviditet: 7.4 % - 17 % G. Klimt Orchard

6 Bipolär sjukdom Bipolär I. Debutålder: Tonåren Män = kvinnor Bipolär II. Debutålder Tonåren - 25 år Kvinnor > män Punktprevalens under graviditet: 0,5 1,5 % G. Klimt Merrmaids

7 Stor samsjuklighet med ÅNGEST

8 Barndom till graviditet Graviditet Post partum -1 år 4 mån

9 Fostret påverkas alltid Inte bara om de exponeras för farmaka, utan också för sjukdomen som sådan Obehandlad psykisk sjukdom hos modern kan påverka fostret och det nyfödda barnet negativt... Our results suggest that maternal stress, in terms of trait anxiety, influences fetal cerebral circulation. Sjöström K et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997; 74

10 När man behandlar en gravid kvinna behandlar man två individer. Hänsyn måste tas till dem båda och både kortsiktiga och långsiktiga perspektiv måste beaktas: En noggrann diagnostisering och risk-nytto analys måste alltid göras där läkemedlets positiva effekter för modern och långsiktigt för barnet vägs emot den risk för påverkan på fostret som exponering under graviditet och amning innebär. Förhindra sjukdomsgenombrott och/eller återfall Suicidrisk eller självskadebeteende hos den gravida kvinnan? Risk för missbildningar? Kvinnan och fostret Kognitiv utvecklingen hos det växande barnet.

11 Vad vet vi om farmakokinetiska förändringar under graviditet? Distributionsvolymen (V d ) ökar över tid. Med ökad V d förlängs den terminala eliminationshalveringstiden (t½) Teoretiskt kan en förlängd t½ förändra duration och effekt av läkemedlet.

12 Koncentrationen av plasmaproteiner sjunker. De proteiner som framför allt binder till läkemedel är albumin och α1- glykoprotein (AGP). Medan AGP förblir förhållandevis konstant sjunker albuminkoncentrationen. Detta får konsekvenser för relationen fritt och bundet läkemedel och vilka substanser som distribueras in och igenom placenta.

13 Glomerulär filtration (GFR) ökar kraftigt. ~ 50% ökning av GFR under 1:a trimestern vilket sedan ökar upp till 80% i 2:a trimestern. Några studier visar att GFR sedan sjunker igen de tre sista veckorna före förlossning. OBS Litium!

14 Funktionen av läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern hos mamman förändras Läkemedel som metaboliseras av CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4 utsöndras snabbare under graviditeten, framför allt under sista trimestern. Det sker alltså ett ökat uttryck av dessa enzym Motsatsen ses hos CYP1A2 och CYP2C19 där uttrycket minskar

15 Förmågan att bryta ned läkemedel påverkas också av: Rökning Alkohol Annan medicinering och Compliance

16 1/3 av oss tar medicin såsom det är ordinerat 1/3 tar sin medicin lite som man tycker 1/3 tar inte sin medicin alls

17 Läkemedelskoncentrationen i serum sjunker OBS! 2:a trimestern

18 serumkoncentration Återfall Trimester 1 Trimester 2 Trimester 3

19 Behandling med antidepressiva läkemedel?

20 Tidig graviditet Flera studier konkluderar: Ingen generell ökad risk för allvarliga fosterskador vid behandling med SSRI som grupp, eller med venlafaxin eller mirtazapin vid tidig graviditet. (skillnader beroende på preparat men de missbildningar som sågs är mycket ovanliga och den absoluta risken liten) Svenska data: Ingen ökad missbildningsfrekvens hos de kvinnor registrerade i det svenska medicinska födelseregistret som använt SSRI, SNRI eller TCA med två undantag Ex.: Louik C et al. N Engl J Med 2007; Reis & Källén, Psychol Med. 2010;

21 Vissa studier visar en något ökad risk för hjärtmissbildningar, främst ventrikelseptumdefekt (VSD), hos barn exponerade för paroxetin eller klomipramin Tveksamt om man ska byta preparat på välinställda patienter Nyinsättning av dessa två läkemedel bör, om möjligt, undvikas till fertila kvinnor. Ex.: Reis & Källén Psychol Med. Jan 2010; Cole, Pharmacoepidemiol Drug Saf. 16:10,2007

22 Många kvinnor upptäcker att de är gravida under pågående behandling med antidepressiva läkemedel Att en kvinna använt antidepressiva läkemedel under första trimestern ska i sig aldrig behöva leda till en diskussion om ett avbrytande av graviditeten. Bengt Källén, Janusinfo.se

23 Utsättning av antidepressiva läkemedel under graviditet ökar återfallsrisken påtagligt Av de kvinnor som fortsatte sin medicinering igenom hela graviditeten återinsjuknade 26%. 68% av de som avbröt medicineringen återinsjuknade. En signifikant skillnad påvisades Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment Cohen LS et al. JAMA Feb 1;295(5):

24 Antidepressiv behandling under sen graviditet? JA! Om rätt indikation och observera barnet Tolkningen av befintlig litteratur visar att risken av att inte få adekvat antidepressiv behandling under den tredje trimestern är större än risken för biverkningar hos barnet...man bör inte avstå från farmakologisk behandling av deprimerade kvinnor under senare delen av graviditeten. Spädbarnet skall dock övervakas för att kontrollera eventuella negativa effekter av behandlingen Treatment with Selective Serotonin Reuptake inhibitors in the third Trimester of pregnancy Effects on the infant Nordeng H & Spigset O Drug Safety ;7

25 Antidepressiv behandling under sen graviditet? I en litteratursökning för åren , befanns risken för neonatala utsättningssymtom ökad vid sen exponering av serotonerg återupptagshämmare (TCA eller SSRI). Symtomen var dock oftast milda och övergående inom två veckor. Moses-Kolko EL et al. JAMA, 2005 Vol. 293;19

26 Eventuell risk med SSRI under sen graviditet PPHN - Persisterande pulmonell hypertension hos den nyfödde Bakgrund 1-2 barn / 1000 levande födda I en population (0,1-0,2%) En 5-faldig ökning har setts vid exponering av SSRI under sen graviditet (> 34veckor) 1,2 17 barn av 8000 sent SSRI-exponerade i Sverige Nyare data tonar ned risken 3,4 1 Chambers CD et al.n Engl J Med., (6): p Källén, B et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf, (8): p Andrade SE et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf Mar;18(3): Ornoy, Koren Dec. 2013

27 Semin Fetal Neonatal Med Dec 6. pii: S X(13) doi: /j.siny [Epub ahead of print]

28 Förlossning Läkemedelskoncentrationen hos barnet sjunker hastigt vilket kan ge utsättningsreaktioner som sprittighet, irritabilitet, nedsatt sugreflex, eller i värsta fall kramper Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis. Sanz et al publicerar resultaten från WHO:s biverkningsdatabas. I studien analyserades det totala antalet fall (n=93) av rapporterade neonatala utsättningssymtom där ett kausalt samband mellan moderns intag av något SSRI preparat under graviditet och utsättningssymtom finns. Sanz EJ et al. Lancet 2005; 365:482-87

29 Några missbildningar beroende på typ av AD TCA SSRI SNRI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI (n) (n) (n) Any malformation Relatively severe Any cardiovascular defect VSD and/or ASD Pylorostenosis Hypospadias Cystic kidney Craniostenosis Hip (sub)luxation, unstable hip Reis & Källén Psychol Med. Jan 2010

30 Några nyföddhetsdiagnoser: Signifikant ökad risk för: Hypoglykemi Respiratoriska problem Låga Apgarpoäng CNS diagnoser Gulsot TCA > SNRI > SSRI

31 Amning Det finns inga klara belägg för att amning skulle ha negativa effekter då mamman behandlas med ett antidepressivum. Mer forskning behövs dock. Däremot främjar amning anknytningen mamma-barn Sertralin ger lägst koncentration i bröstmjölk venlafaxin, fluoxetin och citalopram ger betydligt högre Både SSRI och TCA är förenliga med amning. Weissman et al. Am J Psychiatry 2004; 161(6) Berle JO et al. J Clin. Psychiatry 2004; 65;9 Eberhard-Gran et al. CND drugs 2006:20(3)

32 Kvinnor som medicinerar med antidepressiva tidigt under graviditeten är i större utsträckning: äldre än 35 år rökare överviktiga; BMI 26 sjukliga; de tar flera farmaka och varje faktor i sig predicerar besvärlig graviditet och negativt förlossningsutfall oavsett medicinering!!

33 Barnets utveckling A systematic review of published literature January, February, 2010 Key-words: pregnancy, child/infant development/neurodevelopment, antidepressants. Number of studies = 12. the majority of studies found no difference between those exposed and controls on the various neuro developmental outcome measures, whereas only two studies identified statistically significant differences in motor function. Gentile S. J Affect Disorder 2010

34 Det finns risker med att behandla Misstänkt ökad risk för hjärtmissbildningar med paroxetin och klomipramin Misstänkt ökad risk för persisterande pulmonell hypertension (PPHN) med SSRI Ökad risk för förtidig födsel och låg födelsevikt Risken för låga Apgar-poäng vid förlossningen Ökad risk för respiratoriska problem och neonatala kramper Chambers et al. N Engl J Med 2006 Oberlander et al. Br J Psychiatry 2008 Reis & Källén Psychol Med. Jan 2010

35 Paarlberg KM et al. Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106: Wisner KL et al. Am J Psychiatry. 2009; 166: 5; Det finns risker med att inte behandla Svårigheter att knyta an till barnet Försämrad fosterutveckling och låg födelsevikt Höga noradrenerga och kortisolnivåer hos foster och nyfödda barn till mammor med hög ångest nivå och/eller depression Sänkt livskvalitet hos modern Risk för försämrad kost, sömn och motion Bristande motivation att avstå från t ex tobak och alkohol

36 Gustav Klimt, Mother and Child Sömnen viktig!

37 Propiomazin (Propavan), Zopiklon (Imovane), Zolpidem (Stilnoct) Zaleplon (Sonata) och Prometazin (Lergigan) Kunskapen kring behandling under graviditet och amning är begränsad och inte konklusiv. Risken för barnet anses vara måttlig/ försumbar vid enstaka doser Data för prometazin mer tillförlitlig. I födelseregistret finns 9577 barn vilka har exponerats under pågående graviditet utan att missbildningsfrekvensen är högre än förväntat i populationen Landerholm et al. Läkartidningen 2006; 103:40;

38 Benzodiazepiner Bensodiazepiner bör om möjligt undvikas, speciellt under senare delen Tillfälligt kortvarigt bruk OK. Indikation för bensodiazepiner är akut ångest. Detta måste behandlas för att förhindra plötsliga självmordsförsök. Troligen finns det inte någon allvarlig teratogen effekt av bensodiazepiner. Dolovich et al. BMJ 1998; 317:7162

39 Bensodiazepiner, hypnotika Amning Vid högdos eller vid kontinuerligt bruk undre längre tid (veckor, månader) skall barnet observeras mycket noga och helst bör amning undvikas Vid sporadisk användning av preparat med kort halveringstid är det sannolikt ingen risk Propiomazin (Propavan) och prometazin (Lergigan) under amning bör ske med försiktighet Risken för barnet anses vara måttlig/ försumbar vid enstaka doser Eberhard-Gran et al. CNS drugs 2006; 20:3;

40 Behandling med Antipsykotika Litium Antiepileptika?

41 Olanzapin (Zyprexa) Begränsade data men inga misstankar om ökad risk för allvarliga missbildningar. Olanzapin har associerats med en liten men ökad risk för metabola komplikationer hos den gravida kvinnan såsom viktökning och glukosintolerans. Olanzapin passerar över i modersmjölken i låg grad. Den relativa barndosen är högst 2.7 %. Man kan inte utesluta centralnervös påverkan på barnet men risken är troligen liten vid terapeutiska doser Observation bör ske av barnet om det ammas McKennan et al. J Clin Psychiatry 2005; 66:4; Goldstein et al. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:4; Ernst et al. J Clin Psychiatry 2002; 63 suppl. 4; Gentile J Bipolar Disord 2006; 8:3

42 Risperidon (Risperdal) Begränsade data men inga misstankar om ökad risk för allvarliga missbildningar. Risperidon går över i bröstmjölk i förhållandevis låg grad Den relativa barndosen är högst 4.7%. Vid normal terapeutisk dosering är risken troligen liten för centralnervös effekt på barnet. Observation bör ske av barnet om det ammas Coppola et al. Drug Safety 2007; 30:3

43 Quetiapin (Seroquel): Möjligen Aripiprazol (Abilify) Ziprasidon (Zeldox) Ingen aning

44 Treatment with antipsychotic drugs reported at the first antenatal care visit show: Increased risk for malformations Primarily cardiovascular; atrium- and ventricular septum defects OR 1.52 (95% CI ) Increased risk for gestational diabetes OR 1.78 (95% CI ) Increased risk for caesarian section OR 1.43 (95% CI ) Increased risk for preterm birth (< w.37) OR 1.73 (95% CI ) Increased risk for low birth weight ( < 2500 g) OR 1.67 (95% CI ) Reis, Källén Journal of Clinical Psychopharmacology Volume 28, Number 3, June 2008

45 No drug specific effects could be found..it its possible that underlying pathology or unidentified confounding factors explains the excess risks. Conclusion.in a risk-benefit analysis, they should not prevent necessary treatment of the woman. Reis, Källén Journal of Clinical Psychopharmacology Volume 28, Number 3, June 2008

46 Litium Den stora risk för Epsteins anomali (förväntad frekvens på 1/ levande födda) och andra teratogena skador som tidigare associerades med litiumbehandling har reviderats. Förväntad risk vid tidig litiumexponering är 1-2/1000 födda barn. Behandling bör om möjligt undvikas under första trimestern. Annars ultraljud och foster-ekg vecka för att utesluta hjärtmissbildningar. Serumkoncentrationer skall mätas noga och ofta under graviditeten. Amning: Litium accepteras idag i ökad utsträckning och är inte kontraindicerat men TVEKSAMT! Cohen et al. Jama 1994; 271:2; Marcus et al. Int J Genaecol Obstet 2001; 72:1

47 Lamotrigin (Lamictal). Lamotrigin det som är bäst studerat vid behandling under graviditet. Det anses som relativt säkert i jämförelse med andra AE (vid monoterapi) Vissa data visar dock på något ökad missbildningsrisk (läpp-gomspalt) Kraftigt ökad clearance hos den blivande mamman, redan under första trimestern är ett observandum. Koncentrationen stiger snabbt postpartum. OBS! Toxrisk för mamman! Amning Lamotrigin utsöndras enbart genom gluconerisering, en process som är dåligt utvecklad hos den nyfödde Data är begränsat och lamotriginbehandling bör ske med försiktighet under amning.

48 Valproinsyra (t.ex. Ergenyl) Karbamazepin (Tegretol) NEJ Pregabalin (Lyrica) Data ej konklusiv

49

50 Familj & vänner Barnmorska /MVC Psykiater/ behandlande läkare BVC Socialtjänsten Farmakolog Kvinnokliniken

51 Take home message Avbryt inte pågående behandling utan kontakt med förskrivande läkare! Håll kvinnan symtomfri genom hela graviditeten! Nära kontakt med MVC och BVC!

52 TACK!