Dexmedetomidin vs. midazolam: kontinuerlig sedering av vuxna IVA-patienter som vårdas i respirator

Transkript

1 midex Dexmedetomidin vs. midazolam: kontinuerlig sedering av vuxna IVA-patienter som vårdas i respirator är en prospektiv multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas IIIb studie. 44 centra i 9 europeiska länder (Belgien, Estland, Finland, Frankrike, Holland, Norge, Schweiz, Storbritannien och Tyskland) deltog i studien. Studien var en registreringsstudie en studie som behövdes för ett europeiskt centralt godkännande av läkemedlet dexdor. Totalt ingick patienter i studien: 249 patienter behandlades med dexmedetomidin och 21 patienter med midazolam. Dexmedetomidine vs. midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: Two randomized controlled trials Jakob SM, et al. JAMA 212;37: I mars 212 publicerade den välrenommerade tidskriften The Journal of the American Medical Association (JAMA) det sammanslagna resultatet av två studier ( och PRODEX), av Jakob SM, et al. I dessa stora kliniska studier jämförs dexmedetomidin (d exdor ) med standardläkemedlen midazolam () r espektive propofol (PRODEX) för långtidssedering i samband med intensivvård. I denna sammanfattning redovisas studien. PRODEX-studien redovisas för sig. CARING FOR THE CRITICALLY ILL PATIENT Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation Two Randomized Controlled Trials Stephan M. Jakob, MD, PhD Esko Ruokonen, MD, PhD R. Michael Grounds, MBBS, FRCA, MD Toni Sarapohja, MSc Chris Garratt, MBChB, FFPM Stuart J. Pocock, PhD J. Raymond Bratty, BSc, MB, BCh, FFPM Jukka Takala, MD, PhD for the Dexmedetomidine for Long-Term Sedation Investigators S EDATION IN INTENSIVE CARE PAtients is assumed to reduce discomfort from care interventions, increase tolerance of mechanical ventilation, prevent accidental removal of instrumentation, and reduce metabolic demands during cardiovascular and respiratory instability. 1 Long-term sedation may have serious adverse effects, such as prolonged mechanical ventilation, 2 coma, 3 delirium, 4 delusional memories and posttraumatic stress disorder,,6 impaired cognitive function, 7 prolonged hospitalization, 2,3,8,9 increased costs, 2,3,8 and mortality. 9 Daily sedation stops, 3 sedation protocols, 3,8 spontaneous breathing trials and early mobilization, 9,1 or primary use of opiates without other sedation 11 may help reduce these complications. Current sedatives are problematic in long-term sedation. Benzodiazepines and propofol accumulate unpredictably. 12,13 High-dose or prolonged propofol use may cause potentially fatal propofol infusion syndrome. 14 Dexmedetomidine, a sedative with high For editorial comment see p 119. Context Long-term sedation with midazolam or propofol in intensive care units (ICUs) has serious adverse effects. Dexmedetomidine, an 2-agonist available for ICU sedation, may reduce the duration of mechanical ventilation and enhance patient comfort. Objective To determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam or propofol (preferred usual care) in maintaining sedation; reducing duration of mechanical ventilation; and improving patients interaction with nursing care. Design, Setting, and Patients Two phase 3 multicenter, randomized, doubleblind trials carried out from 27 to 21. The trial compared midazolam with dexmedetomidine in ICUs of 44 centers in 9 European countries; the PRODEX trial compared propofol with dexmedetomidine in 31 centers in 6 European countries and 2 centers in Russia. Included were adult ICU patients receiving mechanical ventilation who needed light moderate sedation for more than 24 hours (midazolam, n=21, vs dexmedetomidine, n=249; propofol, n=247, vs dexmedetomidine, n=21). Interventions Sedation with dexmedetomidine, midazolam, or propofol; daily sedation stops; and spontaneous breathing trials. Main Outcome Measures For each trial, we tested whether dexmedetomidine was noninferior to control with respect to proportion of time at target sedation level (measured by Richmond Agitation-Sedation Scale) and superior to control with respect to duration of mechanical ventilation. Secondary end points were patients ability to communicate pain (measured using a visual analogue scale [VAS]) and length of ICU stay. Time at target sedation was analyzed in per-protocol population (midazolam, n=233, vs dexmedetomidine, n=227; propofol, n=214, vs dexmedetomidine, n=223). Results Dexmedetomidine/midazolam ratio in time at target sedation was 1.7 (9% CI, ) and dexmedetomidine/propofol, 1. (9% CI, ). Median duration of mechanical ventilation appeared shorter with dexmedetomidine (123 hours [IQR, ]) vs midazolam (164 hours [IQR, 92-38]; P=.3) but not with dexmedetomidine (97 hours [IQR, 4-27]) vs propofol (118 hours [IQR, ]; P=.24). Patients interaction (measured using VAS) was improved with dexmedetomidine (estimated score difference vs midazolam, 19.7 [9% CI, ]; P.1; and vs propofol, 11.2 [9% CI, ]; P.1). Length of ICU and hospital stay and mortality were similar. Dexmedetomidine vs midazolam patients had more hypotension (1/247 [2.6%] vs 29/ 2 [11.6%]; P=.7) and bradycardia (3/247 [14.2%] vs 13/2 [.2%]; P.1). Conclusions Among ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation, dexmedetomidine was not inferior midazolam and propofol in maintaining light to moderate sedation. Dexmedetomidine reduced duration of mechanical ventilation compared with midazolam and improved patients ability to communicate pain compared with midazolam and propofol. More adverse effects were associated with dexmedetomidine. Trial Registration clinicaltrials.gov Identifiers: NCT481312, NCT JAMA. 212;37(11): Author Affiliations and The and PRODEX Study sity Hospital, CH-31 Bern, Switzerland (jukka.takala Sedation Investigators are listed at end of this article. Corresponding Author: Jukka Takala, MD, PhD, Department of Intensive Care Medicine, Bern Univer- 212 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, March 21, 212 Vol 37, No Caring for the Critically Ill Patient Section Editor: Derek C. Angus, MD, MPH, Contributing Editor, JAMA Downloaded from jama.ama-assn.org at Trinity College Dublin on March 22, 212

2 Studiens två primära målsättningar: Att undersöka om dexdor är lika bra som midazolam i att hålla patienten lätt till måttligt sederad (motsvarande RASS till -3) utan tilläggsbehandling. Att undersöka om dexdor -sederade patienter behöver kortare tid med mekanisk ventilation (från randomisering tills patienten inte längre hade behov för invasiv eller non-invasiv ventilation). Studiens sekundära målsättningar: Sjuksköterskans bedömning av patientens förmåga att kommunicera och samarbeta samt patientens väckbarhet. (VAS-skalor [ 1 mm] användes för bedömningar och högre värden var bättre.) Tid till extubering Tid på IVA, till medicinskt redo för utskrivning ( fit for discharge ) Tid på sjukhus Behov av tilläggssedering Vårdkostnader (redovisas i en separat artikel) Säkerhetsuppföljning av patienterna i 4 dagar. Man studerade sedering hos vuxna respiratorpatienter på generella intensivvårdsavdelningar, med förväntat behov av lätt till måttlig sedering i minst 24 timmar. Patienterna behövde intensivvård p.g.a. medicinska ( 71 %) eller kirurgiska ( 22 %) skäl eller p.g.a. trauma ( 7 %). Patienter med behov av djup sedering (RASS -4 till -) exkluderades ur studien. Man strävade efter att ta in en bred IVA-population, och huvudsakliga exklusionskriterier var: bradykardi (< slag/minut) AV-block II/III (om de inte hade pacemaker) svår hypotension (MAP < mmhg vid tid för randomisering trots behandling med vasopressorer och volym) om de inte kunde uppfylla kraven i studieprotokollet (t.ex. svåra neurologiska sjukdomar, dövhet, behov av muskelrelaxatia vid tid för randomisering annat än för intubering och initial stabilisering). allvarlig leverpåverkan (bilirubin >11 µmol/l). Genomsnittlig ålder hos patienterna var 6 år och majoriteten var män. Det var inga demografiska skillnader mellan patienterna som sederades med dexdor eller midazolam, och de var lika sjuka (SAPS II score vid inskrivningstillfället: 46). STUDIEDESIGN Samtliga patienter i -studien behandlades med midazolam i samband med start av sedering, och randomiserades inom 48 timmar till att antingen fortsätta med samma dos midazolam eller gå över till behandling med dexdor. Båda läkemedlen kunde titreras enligt förljande: dexdor,2 1,4 µg/kg/t eller midazolam,3,2 mg/kg/t titrerades stegvis (sex olika steg) för att nå sederingsmålet RASS till -3. Patienterna kunde vid behov behandlas i upp till 14 dagar, varefter de återgick till öppen behandling med midazolam. Vid extubering avslutades all sederande behandling. Dagliga sederingsstopp och försök till spontanandning tillämpades (om kliniskt möjligt) för att undvika översedering och för att tillämpa golden standard för sedering. Som tilläggssedering användes propofol som bolus, medan smärta behandlades med fentanyl bolus. Patienter inskrivna på IVA och sederade med midazolam Informerat samtycke & Screening Randomisering dexdor + placebo för midazolam Midazolam + placebo för dexdor 48 t uppföljning Uppföljning via telefonkontakt eller besök 72 t efter inskrivning på IVA och 48 t efter uppstart av kontinuerlig sedering på IVA Behandling 1 14 dagar efter randomisering 48 t efter avslutad behandling med studieläkemedel 31 dagar efter randomisering 4 dagar efter randomisering Figur 1. Studiedesign. Totalt ingick patienter i studien, 249 behandlades med dexdor och 21 med midazolam.

3 RESULTAT Tid inom sederingmålet RASS till -3: här skulle man påvisa non-inferiority, d.v.s. att dexdor skulle vara minst lika bra som midazolam för att hålla respiratorpatienter inom RASS till -3 (lätt till måttlig sedering), utan behov av andra sedativa läkemedel (Figur 2). Detta uppfylldes, och man gick då vidare till tid i mekanisk ventilation (inklusive non-invasiv ventilation). Mediantiden med mekanisk ventilation för dexdor -patienterna var närmare två dygn kortare än midazolam-patienterna (median 123 timmar dexdor, 164 timmar midazolam), detta var statistiskt signifikant (p=,3) (Figur 3). 7 NS 7 Gehan-Wilcoxon p=, Andel tid (%) 4 3 Dagar ,7 6,6 dexdor (n=227) Midazolam (n=233) 1,1 (2,8 14,) dexdor (n=249) 6,8 (3,8 1,8) Midazolam (n=21) Figur 2. Tid inom sederingsmålet RASS till -3. Analysen är per protokoll. Figur 3. Tid med mekanisk ventilation, median (IQR). Utöver dessa primära målsättningar studerades även sekundära målsättningar, där följande påvisades: Tid till extubering (respiratortid) var signifikant kortare för dexdor -patienterna (p=,1) jämfört med midazolam-patienterna, med en skillnad på nästan två dagar (mediantid på 11 timmar för dexdor respektive 147 timmar för midazolam) (Figur 4). Sjuksköterskans bedömning var att jämfört med midazolam-patienterna var dexdor -patienterna genomgående signifikant bättre på att samarbeta, lättare att väcka och kunde bättre kommunicera eventuell smärta (p<,1 för samtliga tre analyser). Ingen skillnad i vårdtid på IVA (dexdor 8,8 dagar; midazolam 1,1 dagar) eller på sjukhus (dexdor 3 dagar; midazolam 27 dagar) mellan behandlingsgrupperna. 7 6 Gehan-Wilcoxon p=,12 6 dexdor (n=249) Midazolam (n=21) *p<,1 Dagar VAS-skala (1 1) ,2 (2,7 13,) dexdor (n=249) 6,1 (3,4 13,) Midazolam (n=21) 1 46,3 24,2 8,2 4,7 44,8 2,1 Förmåga att Väckbarhet kommunicera smärta Förmåga att samarbeta Figur 4. Tid till extubering var signifikant kortare för dexdor -patienter, en skillnad på nästan 2 dagar. Median (IQR). Figur. dexdor -patienter kunde lättare kommunicera om de hade smärta, var lättare att väcka och samarbeta med. Här presenteras medelvärden.

4 Säkerhet Säkerhet analyserades för alla patienter som fick studieläkemedel. Det var få biverkningar som skilde sig mellan grupperna. De skillnader man fann för dexdor och midazolam var förutsägbara utifrån respektive verkningsmekanism. De mest frekvent rapporterade biverkningarna (>1 %) var hemodynamiska (även agitation förekom); i dexdor -gruppen rapporterades hypotension (p=,7) och bradykardi (p<,1) oftare. Däremot fick signifikant fler patienter takykardi i midazolam-gruppen (dexdor 13,8 %, midazolam 21,6 %; p=,2; REF: e-suppl). Neurokognitiva händelser, såsom agitation och delirium, rapporterades som biverkningar under och efter sederande behandling. Här rapporterades samma andel neurokognitiva biverkningar mellan grupperna. Adverse events (%) NS P=,7 dexdor (n=249) Midazolam (n=21) P=,1 Neurokognitiva adverse events (%) NS dexdor (n=249) Midazolam (n=21) 21, 2,8 2,6 11,6 14,2,2 Hypertension Hypotension Bradykardi 28,7 26,8 1, 14,4 7,7 4, 7,7 7,6 Totalt Agitation Oro Delirium Figur 6. Hemodynamiska biverkningar upp till 4 dagar efter påbörjad studiebehandling. Figur 7. Neurokognitiva händelser från randomisering till 48 timmar efter avslutad studiebehandling. dexdor (n=247) Midazolam (n=2) n (%) events n (%) events p-värde Hypertension 3 (21,) 7 2 (2,8) 74,913 Sinustakykardi 34 (13,8) 46 4 (21,6) 89,2 Hypotension 1 (2,6) 8 29 (11,6) 1,7 Förmaksflimmer 33 (13,4) (16,8) 68,317 Agitation 39 (1,8) (16,4) 44,93 Bradykardi 3 (14,2) (,2) 16 <,1 Tabell. De vanligast förekommande biverkningarna i studien vid 4 dagars uppföljning. För fullständig biverkningsprofil se originalartikeln.

5 Sammanfattning visar att: dexdor och midazolam upprätthöll en lätt till måttlig sederingsnivå lika effektivt, d.v.s. dexdor fungerar som ensamt sedativt läkemedel på IVA. Behov av mekaniskt ventilationsstöd var nästan två dygn kortare tid för patienter med dexdor -sedering (p=,3). Tid i respirator var nästan två dygn kortare med dexdor -sedering (p=,1). dexdor ger en kvalitativ förbättring jämfört med midazolam genom att patienternas förmåga till kommunikation och samarbete förbättrades och de var lättare att väcka (p>,1 för alla tre parametrar). Biverkningsprofilen visade på förväntade och förutsägbara skillnader mellan grupperna. Mer hypotension (p=,7) och bradykardi (p<,1) noterades i dexdor -gruppen, medan signifikant fler i midazolam-gruppen hade takykardi (p=,2). Man såg ingen skillnad i neurokognitiva biverkningar mellan grupperna. Ingen skillnad i vårdtid på IVA eller sjukhus.

6 dexdor (dexmedetomidin) [Rx] 1 µg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Selektiv alfa-2-receptoragonist för sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) till -3). Omfattas ej av förmånssystemet. Senaste översyn av produktresumé: För ytterligare information se Orion Pharma AB, Box 2, 192 Sollentuna, dex/12.9/71