Genetiska biomarkörer vid cancer

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Genetiska biomarkörer vid cancer"

Oliver Georg Gustafsson
för 5 år sedan
Visningar:

1 Genetiska biomarkörer vid cancer Fredrik Enlund, Docent Diagnostiskt centrum, LtKalmar Utvecklingskraf cancer

3 Reklampaus

4 Från svart galla till NGS

5 Cancer är en genetisk sjukdom som påverkar cellsignalering Individ Cell Kromosom Cytogenetik Gen Bas Genanalys

6 Vi måste ta hänsyn till flera parametrar Flera DNA-genom interagerar för framgångsrik behandling! Tumörens DNA Aktiverade signalvägar för målinriktad behandling Tarmens DNA Vilka mikroorganismer finns i tarmen? Patientens DNA T ex förmåga att metabolisera droger (CYPenzymer) Effekt! Immunologiska faktorer Skyddande immunförsvar

7 Små förändringar i DNA kan ge stora konsekvenser på cellsignalering A Mutation Små förändringar på DNA ger stora förändringar på cellnivå DNA profil är viktigt

8 Orsaken till cancer kan tyckas ganska enkelt, celldelning är farligt! Science, Jan 2015

Benign Tumören innehåller många olika kloner, alltså den innehåller många

9 En tumör bildas oftas under lång tid och går då genom flera faser clonal expansion theory Normal cell Cancer Malign Met Mutation Mutation Met Benign Tumören innehåller många olika kloner, alltså den innehåller många celler med olika mutationer därför kan det vara svårt att hitta EN behandling!

Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.

11 Hur många genetiska förändringar har då en cancercell? Jättemånga!?

12 Tumörer är genetiskt instabila genetiska förändringar 300 genetiska förändringar Alla tumörer har genetiska förändringar! men spridningen är stor inom en tumörgrupp. Nature Aug 22;500(7463):

13 Att genetiskt kartlägga en tumör är en omöjlig uppgift eller? Antal drivande genetiska förändringar är ändligt! Bert Vogelstein et al. Science 2013;339:

14 Varje tumör har en unik mutationsprofil Exempel Lungcancer >35 olika subtyper av lungcancer?

15 Varje tumör är genetisk unik

16 Exempel på idag Genetiska biomarkörer Gliom 1p/19q LOH MGMT-met Bröstcancer HER2-amplifiering (15-20%) Lungcancer EGFR (12%) EML4-ALK (4%) ROS/RET/NTKR1 BRAF (1%) Koloncancer KRAS (40%) NRAS/BRAF (5%) Kronisk Myeloisk lekemi BCR-ABL fusion (90%) Mjukdelstumörer (sarkom) Fusionsgener Hudcancer BRAF(50%) ckit (5%) Ovarietumörer BRCA1/2 Gastroint.stromcancer CKIT/PDGFRA

17 EGFR mutation Lungcancer 2 HER2 amplifiering Bröstcancer/Ventrikel cancer RAS mutation Koloncancer Cancerns motorväg in i cellkärnan MAPP-kinassignalvägen RAF mutation Koloncancer, Malignt melanom JAK2 mutation MPN KIT/PDGR mutation GIST-tumörer en.wikipedia.org/wiki/mapk/erk_pathway

18 Behöver vi genetiska biomarkörer?

19 PI3k P P P P IGF-1R/ IR EGFR -HER C-MET P P P P P P P P EGF HGF IGF-1/ Insulin Src Ras Ras Raf MEK Erk PIP 3 PTEN PIP 2 PDK-1 Akt raptor mtor rictor mtor p70s6k 4EBP Hif-1α Protein Translation FoxO3a Transcription Angiogenesis Cell Cycle Progression Proliferation BAD Apoptosis IRS P P P P FGFR FGF P P P P VEGF VEGR VEGF mab Bevacizumab Anti-VEGFR Sunitinib ABT869 AZD2171 Anti-HER Lapatinib BMS BMS PF XL647 BIBH2992 ARRY Anti-cMET XL880 ARQ197 PF JNJ388 MGCD265 SU11274 PHA HGF mab AMG102 OA5D5 IGF-1 mab CP AMG479 IMC-A12 R1507 BIIB022 Anti-IGF-1R XL228 OSI906 NDGA Anti-Src Bosutinib XL999 AZD0530 KX Anti-mTOR Everolimus Deforolimus Anti-Chk-1 UCN01 AZ7762 Anti-Akt Perifosine GSK MK-2206 Anti-PI3k PI103 BGT226 BEZ235 XL765 XL147 Anti-Ras Tipifarnib Lonafarnib BMS Anti-DNMT 5-azacitadine 5-aza-2 - deoxycitidine Anti-HDAC SNDX275 CI994 Apicidin Desipeptide Trapoxin Depeudecin SK7068 vorinostat Pro-Apoptptics ABT263 AMG655 Anti-FGFR R0438 EGFR mab Cetuximab Anti-Raf Sorafenib RAF265 XL281 PLX4032 Anti-MEK AZD6244 RDEA119 XL518 FGFR mab AV Molecular Targets 2015 Drugable Targets? Gandara et al: CLC 2009 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Fig: Adopted from Simon Ekman

20 Målstyrd behandling verkningslös i fel patient Matcha rätt behandling med rätt patient Källa: Erica L. Mayer, Dana-Farber Cancer Institute

21 Typer av målinriktad terapi Små molekyler TKI/PARP Antikroppar Immunoterapi Bert Vogelstein et al. Science 2013;339: PD1/PDL1 inhibering

22 Målinriktad cancerterapi inriktar sig på att stänga av cancercellens cellsignalering Cancerfonden.se

23 Diagnostiskprocess Beslut om behandling LUNGCANCER Morfologi SMÅCELLIG LUNGCANCER ICKE-SMÅCELLIG LUNGCANCER PDL1/PD1 Immunoterapi ADENO- SKIVEPITEL- STORCELLIG Genetik BIOMARKÖR (GENER) EGFR BRAF KRAS EML4/ALK MET ROS/RET PIK3CA SOS1 Morfologi Genetik

24 Målinriktad terapi slår mot en signalväg

25 En viktigt upptäckt! DNA sekvensering - Sanger sekvensering Frederick Sanger ( ) NP-1958/80

Mutationsanalys Sanger sekvensering EGFR EXON 21

2 Mutation CTG CTG Identify the coding region 2 kodande

26 Mutationsanalys Sanger sekvensering EGFR EXON 21 Begränsande teknik som bara kan analyser baser åt gången Vi har kvar G ATCACAGATT TT GGGCTGGCC G Allele 1 Allele 2 Mutation CTG CTG Identify the coding region 2 kodande varianter CTG=Leu CGG=Arg EGFR ex 21 (L858R) Fredrik.Enlund@gu.se Sahlgrenska universitetssjukhuset 26

27 Vad är nytt? Nya tekniska möjligheter (NGS-tekniken) + Nya målstyrda behandlingar

28 Effektivare genetisk analys h i p 1 a n al y s/ b r u n n NGS - Next Generation Sequencing ( b r u n n ar / k ö r n i n g) Fredrik.Enlund@ltkalmar.se

29 NGS kan massanalysera gener

30 Analystekniken är känslig och små mängder tumörvävnad är ofta tillräcklig Känsliga tekniker öppnar för nya möjligheter, kan ni se vävnaden?

31 Leukemier (D/B) Sarkom (D) Lymfom (D) Lungcancer m fl (B) Bröstcancer (B) Neuroblastom (D) Ventrikeltumörer (B) Lungcancer (B) m fl Kromosomförändringar Genamplifieringar NGS? DNA mutationer Proteinuttryck Koloncancer (B) Malignt melanom (B) Lungcancer (B) Leukemier (D) Immunohistokemi (IHC) (D/B)

32 NGS-tekniken kan användas för många frågeställningar Genetiska utredningar (hereditära syndrom) Prediktiv behandling (t ex onkologi) Prediktiv riskbedömning (t ex fam.hyperchol) Mikrobestämning

33 Den andra vågen - resistenstestning? Cancerbehandling köper tid Nirupa Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Murugaesu, Su Kit Chew. AJP 2013, Volume 182

34 Räcker det snart bara med ett blodprov? cfdna eller ctdna eller liquid biopsies Används nu vid resistensfrågeställningar Lösning på heterogenitetsproblemet?

35 Framtida sjukvårdstrend Från att diagnostisera och behandla till att förutse och undvika

36 En nationell vision Nära vård Jämlikvård inom regionen och Sverige Effektiv vård rätt provsvar i rätt tid Kostandeffektiv diagnostik/vård

37 Sydöstra sjukvårdsregionen Tillsammans bor drygt 1 miljon invånare i regionen. Vi utför tillsammans >16 miljoner diagnostiska laboratorieundersökningar

38 Vad är syftet med vår regionala samverkan?

39 Genomic Medicine Sweden Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

Vad vill vi uppnå med GMS? Att vi till alla i landet ska kunna erbjuda: Den bästa diagnostiken bl.a. med hjälp av de nya sekvenseringsteknologierna Precisionsmedicin -

40 Vad vill vi uppnå med GMS? Att vi till alla i landet ska kunna erbjuda: Den bästa diagnostiken bl.a. med hjälp av de nya sekvenseringsteknologierna Precisionsmedicin - rätt behandling till rätt patient Genom nationellt samarbete kunna ge lika vård för alla oavsett region Unik nationell forskningsbas Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

GMS fokusområden Ovanliga ärftliga sjukdomar Cancer: Helgenomsekvensering >2 700 prover i rutindiagnostik vid CMMS, Klinisk genetik, Klinisk immunologi >35% fler diagnoser Solid

41 GMS fokusområden Ovanliga ärftliga sjukdomar Cancer: Helgenomsekvensering >2 700 prover i rutindiagnostik vid CMMS, Klinisk genetik, Klinisk immunologi >35% fler diagnoser Solid tumörer och leukemier: - Breda genpaneler - RNA-sekvensering - WES och WGS >5 000 prover i rutindiagnostik vid Klinisk patologi, Klinisk genetik Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

42 Konceptet Genomic Medicine Sweden (GMS) Gemensam nationell infrastruktur med regionala medicinska genomikcentra Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

43 Tidsplan för GMS ~ prover/år Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

44 GMS i interaktion! Genomic Medicine Sweden Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI

45 Bildande av regionala noder blir en förutsättning för framgång Exempel på där samarbeta har påbörjats

46 Fantastiska framsteg de senaste 30 åren!

47 Tack! a Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Spegel Mats Åberg (f. 1954)

48 Genetiska biomarkörer kan vara DNA, RNA eller proteiner Ärftlighet t ex BRCA1/2 mutationer i BC Diagnostiskt t ex fusionsgener i sarkom Prognostiskt t ex IDH1/2 mutation i gliom Prediktivt t ex EGFR mutationer i NSCLC Fredrik.Enlund@ltkalmar.se

Relevanta dokument

Strategi för utvecklande av molekylärgenetisk diagnostik

Strategi för utvecklande av molekylärgenetisk diagnostik Utredare: Anita Bergsell Fredrik Enlund, DC Docent molekylär patologi 181205 Carola.Andersson@gu.se Sjukvårdsdiagnostik är komplex atologi Radiologi