Ögonkontroller vid behandling med klorokinpreparat

Transkript

1 Ögonkontroller vid behandling med klorokinpreparat Rekommendation från Svensk Reumatologisk Förening Arbetsgrupp: Eva Baecklund*, Lena Innala, Meliha C.Kapetanovic, Marika Kvarnström, Karolina Larsson, Kristina Wiberg *huvudansvarig för denna rekommendation Rekommendationen är framtagen i samarbete med Svenska Ögonläkarföreningen (överläkare Leif Tallstedt, St Eriks Ögonsjukhus, Stockholm och överläkare och vetenskaplig sekreterare Eva Olofsson, Ögonkliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå). Bakgrund De senaste 10 åren har nya studier av klorokinrelaterad retinopati och nya och känsligare undersökningsmetoder för att diagnostisera retinala skador tillkommit. Långtidsbehandling med klorokinpreparat har också fått en allt mer framträdande plats särskilt hos patienter med SLE. Rekommendationerna för screening av klorokinorsakad retinopati har därför förändrats på senare år. I uppdateringen av SRFs rekommendation för 2018 har inga förändringar gjorts jämförts med rekommendationen från 2017 förutom en uppdatering av referenslistan. Flera nya artiklar betonar vikten av att förebygga klorokinrelaterad retinopati genom att hålla dosen av hydroxiklorokin 5 mg/kg/d ( riktig vikt/ej idealvikt). Sammanfattning av rekommendationer Mål: Detektera tidiga tecken på klorokinorsakad retinopati före utvecklande av bull s eye förändringar 1. Vid insättning av klorokinpreparat (fler detaljer sid 3-4) Utgångsstatus hos ögonläkare senast 1 år efter behandlingsstart. Remiss till ögonläkare skrivs lämpligen när man fattar beslut om fortsatt sannolik långtidsterapi Vid känd sjukdom eller åldersförändringar i gula fläcken rekommenderas remiss till ögonläkare direkt vid terapistart. Man kan överväga att avstå utgångsstatus hos yngre (<40 år), ögonfriska patienter. 2. Efter ca 5 års behandling och därefter med ca 1 års intervall så länge behandlingen fortgår Remiss till ögonläkare för uppföljning enligt vårdprogram. Patienter med retina/makulasjukdom bör undersökas årligen från och med behandlingsstarten av klorokinpreparat. 3. Screeningmetoder Aktuella screeningmetoder framgår av ögonläkarföreningens vårdprogram (swedeye.org). För närvarande rekommenderas i första hand synfältsundersökning (Humphrey-synfält) och/eller spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT). 1

2 4. Minska risk för klorokinretinopat Sträva efter lägsta fungerande underhållsdosering. Risken för klorokinretinopati är lägre vid dos hydroxiklorokin 5 mg/kg/dag och klorokinfosfat 2.3 mg/kg/dag än vid högre dosering (beräknat på riktig vikt/ej idealvikt). Bakgrund Det har varit känt sen länge att klorokinfosfat och hydroxyklorokin kan ge upphov till irreversibla retinala skador med utvecklande av paracentrala och centrala skotom och bull s eye retinopati (i ögonbotten ses en ring av depigmentering omgiven av en ring med lätt ökad pigmentering liknande ett tjuröga) (Tehrani 2008, Nogueira 2009). Bull s eye uppkommer sent i förloppet då oftast stora irreversibla skador redan har uppstått. Det finns ingen behandling för redan uppkommen retinopati. Förändringarna är inte patognomona för klorokinrelaterad skada. Den kliniska bilden varierar. Patienten kan vara symtomfri trots avancerade förändringar. Ett första symtom kan vara lässvårigheter (luckor i text på grund av paracentrala skotom) eller lätt nedsättning av synskärpa. Påverkan på färgseende förekommer men är ett osäkert tecken med låg sensitivitet och specificitet för klorokinskada. Färgseendet kan vara normalt även vid fynd av bull s eye (Missner 2012). Fall av blindhet vid fullt utvecklad bilateral bull s eye retinopati finns rapporterade (Silman 1997, Jover 2012). Utsättning av klorokinbehandling gör oftast att förloppet avstannar, men progress är beskriven även efter terapistopp (Michaelides 2011). Risken för progress trots utsatt terapi förefaller kopplad till graden av retinopati. I en studie sågs ingen säker progress efter utsättning av hydroxyklorokin hos patienter med tidig/mild retinopati under upp till 3 års uppföljning, men däremot hos alla med uttalade förändringar (Marmor MF, Hu J 2014). Risk och riskfaktorer I den hittills största studien av förekomst av klorokinrelaterad retinopati identifierades 10 fall av definitiv retinopati (skotom och/eller ögonbottenförändringar) hos ca 4000 hydroxyklorokinbehandlade patienter (RA och SLE) (Wolfe 2010). Prevalensen av definitiv toxicitet beräknades till 6.5 (95% konfidensintervall ) per 1000 behandlade patienter och incidensen till 1.1 (95% konfidensintervall ) per 1000 patientår. Nio av de 10 fallen diagnostiserades efter en behandligstid på ca 10 år eller längre. Detta innebär att retinopatiförekomsten ökat till ca 1% efter ca 10 års behandling, 2% efter ca 15 år och 3% efter ca 20 års behandling. Den enda identifierade riskfaktorn för klorokinskada i denna studie var lång behandlingstid. I en nylig studie där retinal toxicitet definierades med hjälp av nyare och känsligare undersökningsmetoder (synfältstestning med Humphrey perimeter eller undersökning med spectral-domain optical coherence tomography) var förekomsten retinopati 7.5% hos 2361 patienter som behandlats med hydroxyklorokin under minst 5 år (Melles 2014). Risken var högst för de med högsta dosering (>5.0 mg/kg) och för de med längst behandlingstid (>10 år). Vid en dos < 5 mg/kg/dag var förekomsten <1 % under de första 5 åren efter terapistart, <2% under de första 10 åren, men hade ökat till ca 20% efter 20 års behandling. Andra angivna riskfaktorer för klorokinskada har varit hög ålder (ofta definierat som >60 år), njur- eller leverinsufficiens, högre dygnsdos klorokinfosfat än 3 mg/kg idealvikt och 6.5 mg/kg idealvikt för hydroxiklorokin, kraftig övervikt/fetma samt tidigare retina- eller makulasjukdom (Tehrani 2008). I amerikanska ögonläkarföreningens senaste 2

3 rekommendationer från 2016 betonar man att senare studier visar på en tydligare koppling mellan risk för klorokinretinopati och riktig vikt än för beräknad idealvikt. Vissa av dessa faktorer grundar sig på teoretiska överväganden, men har inte formellt framkommit som riskfaktorer i studier. Vid njur- och leverinsufficiens kan teoretiskt utsöndringen av läkemedlet försvåras och risken för toxicitet öka. Klorokin fördelas/ackumuleras inte i fettväv varför en dygnsdos beräknad på kroppsvikt kan ge en högre läkemedelsexponering hos patienter med fetma. Ålder har utfallit som riskfaktor i några studier, men inte i andra och har angetts som riskfaktor beroende på en ökad förekomst av retina/makulaproblem av annan orsak med ökande ålder. Även genetiska faktorer kan påverka risken för att utveckla klorokinrelaterad retinopati (Grassmann 2015). Det har inte formellt visats att patienter med retina- eller makulasjukdom är känsligare för klorokin, men en klorokinskada kan vara svårare att upptäcka och patienterna sämre ställda i händelse av att de utvecklar även en klorokinrelaterad retinopati. Sammantaget har de mest konsistenta fynden varit en koppling mellan risk för klorokinrelaterad retinopati och dos hydroxiklorokin > 5 mg/kg/d (översatt till dos klorokinfosfat >2,3 mg/kg/dag), hög kumulerad klorokindos alternativt lång behandlingstid (oftast motsvarande minst ca 6-10 års behandling), även om enstaka rapporterade fall diagnostiserats efter lägre dos eller kortare behandlingstid. Det har angetts att hydroxiklorokin är mindre ögontoxiskt än klorokinfosfat. Formella jämförande studier saknas. Som grund för denna uppfattning finns bland annat en litteraturgenomgång där man funnit totalt 18 rapporterade fall med synpåverkan hos patienter som tagit hydroxiklorokin (Rynes 1993), medan en annan studie påvisat 35 patienter med retinopati hos klorokinfosfatbehandlade på ett center under en 6-års period (Easterbrook 1987). I en annan studie bedömdes 7 av 110 patienter som behandlats med hydroxiklorokin och/eller klorokinfosfat ha utvecklat klorokinrelaterad retinopati, varav 6 behandlats med enbart klorokinfosfat. Ingen av de 66 som behandlats med enbart hydroxyklorokin uppvisade retinopati (Finbloom 1985). Den begränsade information som finns talar sammantaget för att hydroxyklorokin kan vara förenat med lägre risk för retinal toxicitet än klorokinfosfat. Som en teoretisk förklaring har angetts att transporten över blod-retinabarriären kan skilja sig mellan preparaten. Nya undersökningstekniker som multifokal elektroretinografi (mferg), fundus autofluorescence (FAF) och spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) används nu i ökande omfattning och innebär möjligheter för tidig detektion av retinal påverkan. Rekommendationer Vid behandling med klorokinfosfat (Klorokinfosfat ) och hydroxiklorokin (Plaquenil ) rekommenderas regelbunden ögonkontroll för tidig upptäckt av klorokinrelaterad retinopati. 1. Vid insättning av klorokinpreparat Utgångsstatus hos ögonläkare bör göras senast inom 1 år från behandlingsstart. Remiss till ögonläkare skrivs lämpligen när man fattar beslut om fortsatt sannolik långtidsterapi. Vid känd sjukdom eller åldersförändringar i gula fläcken rekommenderas remiss till ögonläkare direkt vid terapistart. Man kan överväga att utesluta en sådan första bedömning hos patienter under 40 år som inte har någon ögonsjukdom på grund av låg sannolikhet för avvikelser vid undersökning av denna patientgrupp. Istället skrivs remiss för första ögonbedömning efter 5 års behandling (enligt punkt 2). 3

4 Visus eller färgseendeprövning behöver inte utföras hos reumatolog. 2. Efter ca 5 års behandling och därefter med ca 1 års intervall Remiss till ögonläkare skrivs för uppföljning för klorokinrelaterad retinopati enligt vårdprogram. Hög dos (hydroxyklorokinfosfat >5.0 mg/kg/d) kan vara skäl för tidigare screening. Screeningen ska fortgå så länge behandlingen fortsätter. Reumatologen bör ha ansvaret för att skriva remiss, eftersom klorokinbehandlingen kan avbrytas och patienten då kan komma att kallas i onödan om ansvaret för kallelse ligger på ögonenhet. Detta är också samma princip som gäller för diabetespatienter där behandlande diabetesdoktor ansvarar för remittering för ögonuppföljning. Givetvis avgörs lämpligaste rutin lokalt. Patienter med retina/makulasjukdom bör undersökas årligen från och med behandlingsstarten av klorokinpreparat. Patienter som redan följs hos ögonläkare fortsätter med detta. Vederbörande informeras om läkemedelsförändring. 3. Övrigt Fråga patienten om synförsämring i samband med uppföljning/återbesök. Hänvisa i första hand till optiker vid synförsämring. Optikern remitterar till ögonläkare om det föreligger en synnedsättning som inte beror på refraktionsfel. Sträva efter lägsta fungerande underhållsdos av klorokinpreparat. Som riktmärke anges hydroxiklorokin 5 mg/kg/dag (beräknat för klorokinfosfat 2,3 mg/ kg/dag). Viktigaste faktorn för uppkomst av klorokinretinopati förefaller vara hög kumulerad klorokindos. Beslut om utsättande av terapi tas i samråd reumatolog och ögonläkare. I vissa fall kan behandling fortgå med tät uppföljning av ögonstatus. 4. Undersökning hos ögonläkare Sker enligt ögonläkarföreningens vårdprogram (swedeye.org). Utvalda referenser Anderson C, Blaha GR, Marx JL. Humphrey visual field findings in hydroxychloroquine toxicity. Eye (Lond) 2011;25: Ding HJ, Denniston AK, Rao VK, Gordon C.Hydroxychloroquine-related retinal toxicity. Rheumatology (Oxford). 2016;55: Easterbrook M. Dose relationships in patients with early chloroquine retinopathy. J Rheumatol 1987;14:472. Finbloom DS, Silver K, Newsome DA, Gunkel R. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine use and the development of retinal toxicity. J Rheum 1985;12: Gianfrancesco MA, Schmajuk G, Haserodt S, Trupin L, Izadi Z, Jafri K, et al. Hydroxychloroquine dosing in immune-mediated diseases: implications for patient safety. Rheumatol Int. 2017;37: Grassmann F, Bergholz R, Mändl J, Jägle H, Ruether K, Weber BH. Common synonymous variants in ABCA4 are protective for chloroquine induced maculopathy (toxic maculopathy). BMC Ophthalmol 2015;15:18. Jover JA, et al. Long-term use of antimalarial drugs in rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2012;30:

5 Katz SJ, Russell AS. Re-evaluation of antimalarials in treating rheumatic diseases: re-appreciation and insights into new mechanisms of action. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: Review. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123: Marmor MF, Hu J.Effect of disease stage on progression of hydroxychloroquine retinopathy. JAMA Ophthalmol. 2014;132: Melles RB, Marmor MF. The Risk of Toxic Retinopathy in Patients on Long-term Hydroxychloroquine Therapy. JAMA Ophthalmol 2014;132: Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinal toxicity associated with hydroxychloroquine and chloroquine: risk factors, screening, and progression despite cessation of therapy. Arch Ophthalmol 2011;129:30-9. Missner S, Kellner U. Comparison of different screening methods for chloroquine/hydroxychloroquine retinopathy: multifocal electroretinography, color vision, perimetry, ophthalmoscopy, and fluorescein angiography. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012;250: Nogueira HM, Gama RD. Images in clinical medicine. Bull's-eye maculopathy.n Engl J Med 2009;360:2224. Rynes RI, Bernstein HN. Ophtalmologic safety profile of antimalarial drugs. Lupus 1993;2(suppl.1):17-9. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Ocular toxicity of hydroxychloroquine. Semin Ophthalmol 2008;23: Wolfe F, Marmor MF. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62: Yusuf IH, Sharma S, Luqmani R, Downes SM.Eye (Lond). Hydroxychloroquine retinopathy. 2017;31: Review. 5