Ehlers-Danlos Syndrom

Transkript

1 Ehlers-Danlos Syndrom Camilla Ringström Klinisk Genetik, BoF HT 2009 Läkarutbildningen, Lunds Universitet 1

2 Inledning Ehlers-Danlos syndrom (EDS) är en ärftlig heterogen grupp av bindvävsdefekter där mutationen resulterar i en onormal kollagensyntes. Flera av kroppens olika kollagentyper kan drabbas, vilket yttrar sig som påverkan på hud, leder, blodkärl och organ med hålrum, så som tarmar, magsäck och uterus. Syndromet karaktäriseras av överrörlighet i stora och små leder, huden kan vara hyperelastisk, med försenad sårläkningen och atrofisk ärrbildning. Tendens att lätt få blåmärken ses, trots att utredning visat att koagulationsstatus oftast ligger inom normalområdet.[1] Efter en internationell sjukdomsklassificering delas EDS in i sex olika typer, den vanligast förekommande är den klassiska formen och den vaskulära är förknippad med artär- och organrupturer som i värsta fall kan ha fatala konsekvenser.[2] EDS kan nedärvas både autosomalt dominant och recessiv men även en X-bunden recessiv variant har troligtvis konstaterats i några familjer. Undersökningar på molekylärnivå har visat att mer än 10 olika loci är assosierade med sjukdomen[3]. De typer av Ehlers-Danlos syndrom som man känner till idag är ett resultat av mutation i någon av följande gener, COL1A1, COL1A2 i typ I kollagen, COL3A1 i typ III kollagen och COL5A1, COL5A2 i typ V kollagen. Vidare har man även funnit mutationer i PLOD1 en enzymkodande gen och pnp1, som kodar för protein ansvariga för posttranslationell modifikation av en del kollagentyper.[4] Sjukdomens svårighetsgrad kan variera mycket, där en del person med EDS aldrig kommer i kontakt med sjukvården medan andra kan behöva följas livslångt inom olika specialiteter. Lite om kollagen Kollagen är den vanligaste bindvävsfibern i kroppen. Det finns flera olika sorter, där typ I förekommer mest och finns i bl a dermis, blodkärl, senor och skelett. En kollagenfiber är uppbyggd av fibriller och ännu mindre mikrofibriller, som i sin tur består av tropokollagen. Detta utgörs av tre stycken alfakedjor som är snurrade runt varandra. Aminosyrasammansättnigen i alfakedjorna är 30% glycin, 30% prolin eller hydroxyprolin och en stor del mängd hydroxylysin.[5] Vad är Ehlers-Danlos syndrom? Historik EDS är en av de äldsta kända orsakerna till blödning och blåmärksbildning och beskrevs redan första gången av Hippokrates 400 f Kr.[1] Syndromet har fått namn efter två dermatologer, en dansk Edvard Ehlers ( ) och en fransk Henri-Alexandre Danlos 2

3 ( ). Den engelske fysiologen F. Parkes-Weber, föreslog 1936 att syndromet skulle uppkallas efter de två läkarna och det gavs namnet Ehlers-Danlos syndrom.[6] Både dominant och recessivt ärftliga bindvävsjukdomar med kollagenpåverkan, som Marfans syndrom, osteogenesis imperfecta och EDS, misstänktes kunna bero på felaktiga proteinstrukturer, men ingen hade än så länge lyckats bevis det. De första att upptäcka en kollagendefekt på molekylärnivå var Krane et al I en studie gjord man en aminosyraanalys av kollagen från hud, fascia och skelett från två systrar, 9 och 12 år, med svår skolios, hypermobila leder och övertänjbar hud. Resultatet visade att kollagenet från de tre vävnaderna, hade mindre mängd av hydroxylysin (hydroxylerad form av aminosyran lysin) men att övriga aminosyror fanns i normal mängd i kollagenet. Man antog att minskningen kunde bero på brist av enzymet (lysyl prokollagen hydroxylas) som katalyserar hydroxyleringen av aminosyran lysin i prokollagen. Försöket visade att enzymaktiviteten i fibroblasterna från de två flickorna var lägre än hos både modern och jämfört med friska kontrollanter.[7] Härefter har en rad biokemiska och molekylärgenetiska framsteg gjorts på EDS och idag har man kartlagt många olika mutationerna bakom flera av typerna i syndromet. Klassificering Klassificering av EDS påbörjades i slutet på 1960-talet och 1986 föreslogs den första sjukdomsklassifikation (nosologi) av syndromet, som delade upp det i olika typer av EDS och formaliserade terminologin för dessa. I takt med att den kliniska erfarenheten ökade och fler upptäckter gjordes inom biokemin och molekylärgenetiken samlades experter på området från hela världen i Villefranche i Frankrike 1997 för att komma fram till en ny sjukdomsklassifikation. Resultatet blev sex olika typer av EDS och för var och en av dessa definierades diagnostiska huvud- och bikriterier. Det är denna sjukdomsklassificering som idag ligger till grund för klinisk bedömning av personer med misstänkt EDS.[2] Indelning av de olika typerna av EDS Utifrån Villefranche klassificeringen från 1997 av EDS kan följande 6 olika typer diagnostiseras; klassisk-, vaskulär-, hypermobilitets-, kyfoskoliotisk-, artrochalasia- och dermatosparaxis typ. I det följande kommer de olika typerna att presenteras med avseende på bl a symptom, diagnostik, genetisk avvikelse och behandling. Fokus ligger dels på den klassiska typen, då denna är den vanligaste och dels på den vaskulära typen, då denna form 3

4 ofta är den allvarligaste med kliniska manifestationer som kan vara livshotande. Även några av de andra typerna kommer kort att presenteras. Klassisk typ (tidigare typ I och II) Symptom och kliniska manifestationer Personer med EDS klassisk typ har ofta hud som är hyperelastisk, mjuk och sammetsaktig. Den är skör och spricker lätt, även vid relativt lite påfrestning. Detta kan speciellt ses på hudområden som ofta utsätts för ökat tryck t ex armbågar och knän. Sårläkning som lämnar breda, atrofiska ärr är relativt vanligt. Överrörlighet drabbar både stora och små leder och upptäcks oftast första gången när barn ska lära sig gå. Komplikationer till följd av hypermobiliteten är bl a subluxationer, stukningar och ledinstabilitet. Andra manifestationer som kan ses vid EDS är försenad motorisk utveckling samt uttröttbarhet och kramper i muskulatur. Benägenhet att lätt få blåmärken ses i varierande grad trots normalt koagulationsstatus.[2,8] Diagnos Diagnosen EDS klassisk typ ställs utifrån familjehistoria och kliniska undersökningar och symptomfynd. Om en positiv familjehistoria framkommer och probanden i fråga uppvisar symptom som passar med syndromet kan man gå vidare med en biokemisk och/eller molekylär undersökning för att ytterliga komma nära en diagnos. Kombinationer av de tre olika huvudkriterierna tala för hög specificitet för syndromet, klassisk typ. Uttryck av ett eller flera av bikriterierna bidrager till diagnosen, men är i sig inte tillräckligt. Till huvudkriterierna räknas hyperelastisk hud, breda atrofiska ärr (som är en manifestation av vävnadsskörhet) och överrörlig leder.[2] Huvudkriterier (Major diagnostic criteria) Huden kan undersökas på volarsidan av underarmen genom, att man drar ut huden tills man känner att det tar emot. Hos små barn kan det ibland vara svårt att uppskatta hyperelasticiteten pga rikligt med subcutant fett. Om patienten har ärr, inspekteras ärrvävnaden för att se om det finns tecken på att den är atrofisk. Vid uppskattning av ledernas rörlighet bör man använda Beightons skattningsskala som är den mest använda i sammanhanget och som är internationellt accepterad. Enkelt förklarat ges poäng för uni- respektive bilateral överrörlighet i de leder som undersöks enligt Beighton och vid en total poäng 5 anses det 4

5 föreligga en hypermobilitet. Överrörlighet i leder kan dock varierar med både ålder, kön och etnisk bakgrund, vilket får tas med i bedömningen. Ledsymptom kan även variera intrafamiljärt.[2] Bikriterier (minor diagnostic criteria) Till de kriterier som ytterligare kan tala för diagnosen, är några av följande. En mjuk och sammetsliknande hud. Pseudotumörer som typiskt utvecklas på armbågar och knän, områden som utsätts för mycket tryck. Komplikationer till hypermobila leder t ex stukningar och subluxationer samt plattfot (pes planus). Muskelsvaghet och försenad motorisk utveckling. Problem till följd av hyperelastisk och skör hud, så som hernier, prolapser och cervikal insufficiens. Komplikationer i samband med kirurgi, t ex postoperativa hernier.[2] Familjehistoria Tillsammans med probanden och eventuella familjemedlemmar som är med vid den kliniska rådgivningen, försöker man tillsammans kartlägga familjens medicinska historia avseende de symptom och kliniska uttryck som är typiska för EDS. Man ritar ett pedigree med de genetiska relationerna och markerar ut vilka i släktträdet som uppvisar någon eller några av de diagnostiska kriterierna. På så sätt kan man se om probanden kan ha ärvt mutationen som orsakar EDS, från någon av föräldrarna eller om det kanske kan röra sig om en nymutation. Om en förälder bär mutationen är det 50% risk för alla barnen att ärva den. Det är dock svårt att förutsäga hur fenotypen ska bli, framför allt pga den intrafamiljära variationen.[8] Mutationer Den klassiska typen av EDS ärvs autosomalt dominant och man uppskattar att ca 50% av de med denna typ har ärvt den sjukdomsorsakande mutationen från en förälder och de resterande 50% har en de novo (ny) sjukdomsorsakande mutation.[8] Den underliggande mutationen hos majoriteten av de som har den klassiska typen av EDS, ligger troligtvis i gen COL5A1 (kromosom 9, lokus 9q34.2-q34.3) eller i gen COL5A2 (kromosom 2, lokus 2q14-q32), som båda kodar för kollagen typ V. Hos enstaka individer har även ovanligare mutationer identifierats i COL1A1 eller COL1A2 och likaså har dessa resulterat i den klassiska formen av EDS.[4] Vad avser penetrans kan man se stor intra- och inter familjär variation av sjukdomens uttryck. Någon anticipation finns inte rapporterad.[8] Uppgifter om prevalensen varierar från 1/5000 [1] till 1/20000 [8], och enligt Socialstyrelsen, 1/10000 i norra Sverige. 5

6 En förklaring till variationen i uppskattningen kan tänkas bero på att personer med milda symptom och som inte besväras nämnvärt i sin vardag, inte söker sjukvård. En del kan ha fått andra diagnoser som fibromyalgi eller ospecifik reumatisk sjukdom. Laborativa undersökningar För att undersöka om en person har en genetisk avvikelse som kan resultera i en fenotyp som motsvarar klassisk typ av EDS kan man utföra olika biokemiska och molekylärgenetiska tester. Biokemiska tester I vävnadsprov från probanden kan man undersöka kollagen typ I och V som syntetiserats från odlade dermala fibroblaster. I enstaka fall kan man hitta ett avvikande mönster vid elfores för typ I kollagen, mutationen finns då i COL1A1, men få fall har hittats på detta sätt. Metoden används inte rutinmässigt för klinisk utredning, då den är tidskrävande och endast en liten mängd fibroblaster kan odlas fram för undersökning. I en studie som gjordes av Malfait et al undersöktes 48 personer med diagnosen klassisk typ av EDS och endast hos 2 av dessa kunde man finna onormalt kollagen typ V efter fibroblastodling.[9] Molekylärgenetiska tester Molekylärgenetiska tester utförs med hjälp av sekvensanalys; en process där nukleotidsekvensen för ett visst DNA-segment bestäms. I detta fall innebär sekvensanalysen att man undersöker för om mutationer föreligger i någon av generna COL5A1 och COL5A2. [8] Denna form av analys utförs inte i Sverige utan prover skickas till Center Medical Genetics Ghent Ghent University Hospital, Belgium.[10] Differentialdiagnoser Det finns flera olika differentialdiagnoser som kan övervägas vid misstanke om EDS. Inom själva Ehlers-Danlos syndromet skulle det kunna rör sig om någon av de andra typerna. Här får man främst använda sig av laborativ diagnostik för att kunna skilja dem åt. Familjärt överrörlighetssyndrom är också tänkbart, där uppvisar patienten överrörlighet i leder men inga av hudsymptomen som ses vid klassisk EDS. Ser man till hudsymptomen skulle det kunna röra sig om cutis laxa syndrom eller De Barsy syndrom, men vid dessa tillstånd är huden inte skör och sårläkningen normal.[8] 6

7 Komplikationer, behandling och uppföljning Det finns idag ingen specifik behandling för personer med EDS, snarare får man prova sig fram och se vad som bäst kan hjälpa en patient. Som icke-specialist i ämnet kan det röra sig om hjälp till att hitta en bra sjukgymnast, arbetsterpeut eller kurator och att skriva remisser till andra specialister. Råd om passande smärtstillande och antiinflammatoriska farmaka kan också behöva ges. Barn med försenad motorisk utveckling kan ha stor nytta av sjukgymnastik med fokus på träning som ger muskelstyrka och förbättrad koordination. Små barn med skör hud kan bära små kuddar eller skyddsbandage på panna, knän och skenben, t ex när de ska lära sig att gå. Äldre barn kan behöva extra skydd i samband med fysisk aktivitet. Generellt bör personer med EDS undvika alltför fysiskt tuffa sporter. Vid mycket uttalade symptom kan en del behöva välja passande livsstil, yrke och fritidsaktiviteter, för att minimera risk att få skador. Dessa personer kan behöva professionell hjälp och stöd att göra val som passar dem och för att hantera sin livssituation. Läkemedel som innehåller ASA bör undvikas vid tendens att lätt få blåmärken. Smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel kan behövas i perioder när ledsymptomen är värre. Komplikationer till EDS klassisk typ är framför allt problem med luxationer, subluxationer och stukningar. Smärta och trötthet i leder och muskler är också vanligt förekommande. I samband med kirurgi bör man gör vad man kan för att undvika att den nybildade vävnaden ska brista och att fula ärr ska bildas. Med fördel kan man sätt hudsuturer i två lager och extra stöttande tejp vid sårkanterna. Patienter med EDS bör vara knutna till en ortoped och sjukgymnast som känner deras sjukdomshistoria och som de kan vända sig till för träningsråd och vid komplikationer. Vid kardiovaskulär problem, t ex defekta mitralisklaffar, bör patienten följas kontinuerligt hos kardiolog.[8] Vaskulär typ (tidigare typ IV) Symptom Denna typ av EDS karaktäriseras av tunn, skör och genomskinlig hud. Personerna har ibland ett typiskt utseende med tunna läppar och philtrum, smal haka, tunn näsa och stora ögon. Vävnadsskörheten är påtaglig, hematom bildas lätt och rupturtendenser i artärer, tarmar och/eller uterus finns. Arteriella rupturer kan föregås av aneurysm, arteriovenösa fistlar eller dissektion, men också spontant. Nyfödda kan ha klumpfot och/eller dislokation av höfter. Under barndomen är det inte ovanligt med inguinalhernia, pneumotorax, stukningar och 7

8 subluxationer, dock utan att diagnosen primärt misstänks. Jämfört med friska kvinnor har gravida med EDS vaskulär typ 12% högre risk att dö peripartum (under förlossningen) av arteriell- eller uterin ruptur, jämfört med friska kvinnor.[10] Nedsatt trombocytinteraktion med kollagen och mikrofibriller kan ses hos dessa patienter. Trobocytaggregationen in vitro är normal.[12] Diagnos Diagnosen ställs precis som för den klassiska typen, med Villefranchekriterierna som grund för bedömning av symptom och kliniska uttryck och familjehistoria. Huvudkriterierna är; tunn, genomskinlig hud, ökad benägenhet att bilda hematom, typiskt utseende samt arteriell-, intestinal- och uterin vävnadsskörhet som lett till ruptur eller dissektion. Några av bikriterierna är följande; överrörlighet i små leder, muskel- och senrupturer och acrogeria (åldrat utseende av extremiteterna, speciellt händerna). Pneumothorax och även pneumohemothorax, positiv familjehistoria, tandköttspåverkan och tidig uppkomst av åderbråck hör hit. Förekomst av två eller flera av huvudkriterierna tala stark för diagnosen och vidare laborativ utredning rekommenderas. Ett eller flera av bikriterierna stärker diagnosen men är inte nödvändiga.[2] Mutationer Den sjukdomsorsakande mutationen ärvs autosomalt dominant.[4] Ungefär 50% av individerna har ärvt mutationen och resterande 50% har en sk de novo mutation.[4,8] Gen COL3A1 på kromosom 2, (2q31) som kodar för typ III kollagen är den enda genen som är associerad med EDS vaskulär typ. En del mutationer i COL3A1-genen leder dock inte till EDS vaskulär fenotyp. Mer än 400 olika mutationer i COL3A1 som resulterar i sjukdomsorsakande fenotyp har identifierats.[8] Cirka 2/3 av dessa är enkla nukleotid substitutioner där glycin har bytts ut. Av de övriga är de flesta mutationer som påverkar delningsställen (splice site mutations).[4] Det finns inte heller någon anticipation beskriven.[8] De sjukdomsorsakande mutationerna är mycket ovanliga och någon exakt prevalens och incidens för personer med vaskulär typ av EDS finns inte. Uppskattningar av prevalensen har gjorts till 1/ och det breda intervallet kan bl a förklaras med att personer med milda symptom inte söker sjukvård och ibland ställs diagnosen först post mortem.[11,13] Enligt Socialstyrelsen gjordes en kartläggning ( ) av sjukdomens utbredning i norra Sverige, som visade en prevalens på 50/ invånare. 8

9 I några familjer har man funnit att mosaicism har varit källan till mutationen och i en del familjer har detta medfört att fenotypen ändrats betydligt.[13] (En individ är mosaik när några celler har en genetisk avvikelse och de övriga är normala. Personen i fråga kan uppvisa få eller flera typiska drag för ett syndrom, beroende på hur många celler som är involverade och hur de är fördelade. Företeelse kan uppstå under mitosen i en embryonal cell under de första delningarna.[14]) Laborativa undersökningar Biokemiska tester Biokemiska tester görs även här på odlade dermala fibroblaser från probanden men till skillnad från vid undersökning av klassiska typen kan biokemisk metod vara till stor hjälp här. Med denna metod kan man hitta cirka 95% av de med vaskulär typ av EDS som beror på variation i kollagenets struktur, men metoden är kanske inte lika känslig där mutationerna ger minskad produktion av kollagen.[4,15] Molekylärgenetiskt Två olika varianter av sekvensanalys finns för att identifiera en eventuell mutation i COL3A1- genen. Antingen analyserar man prokollagen typ III från odlade celler eller så utför man direkt DNA-analys på blodprov från probanden. Blodmetoden kan tyvärr missa vissa typer av deletioner.[15] Testerna utförs inte i Sverige utan prover skickas för analys till Holland. [10] Komplikationer Artärrupur är den vanligaste komplikationen samt dödsorsaken hos personer men denna typ av EDS. Vilket eller vilka kärl som rupturerar varierar men det har rapporterast om kärlrupturer som orsakat intrathoracal-, intraabdominal-, retroperitoneal blödning likaså blödning i hjärnan. Organruptur av hålorgan, som tarm, verntrikel och uterus är den näst vanligaste komplikationen och då är det främst i colon sigmoideum som skadan sker. I dessa sammanhang är kirurgi livräddande men också ett stort bekymmer till följd av sköra kärl och vävnader. Medellivslängden är tyvärr ofta under 50 år [4,15] och 25% av de personer med EDS vaskulär typ har påtagliga medicinska problem vid 20 års ålder och vid 40 års ålder har så många som 80% problem. Allvarliga komplikationer ses däremot ytterst sällan hos barn.[11] 9

10 Differentialdiagnoser Vid utredning av EDS kan det för den vaskulära typen, liksom för den klassiska, vara så att det istället rör sig om någon av de andra typerna inom syndromet. Patientens symptom styr inledningsvis utredningen men med hjälp av laborativa undersökningar kan man slutligen förhoppningsvis bekräfta eller dementera misstänkta diagnoser. Loeys-Dietz syndrom som är autosomal dominant nedärvt, uppvisar kärlmissbildningsr i form av aneurysm till följd av mutation i TGFBR1,2 som kodar för TGF-beta receptorn. Detta syndrom kan uteslutas med sekvensanalys för de två generna. Behandling och uppföljning Tyvärr finns det ingen specifik behandling att erbjuda dessa patienter utan man får inrikta sig på prevention. Patienten instrueras att vara försiktiga med kraftig fysisk ansträngning, undvika tunga lyft och att de ska söka sjukvård vid t ex plötsligt påkommer kraftig smärta, då det kan röra sig om en kärl- eller organruptur med kraftig blödning. En del personer har fått colon sigmoideum bortopererad profylaktiskt, för att inte riskera en tarmruptur där, då detta är ett av del vanligaste ställen för organruptur. Det är även mycket viktigt att hålla blodtrycket lågt på dessa patienter för att undvika överbelastning på kärlsystemet och eventuella kärlkomplikationer.[4] Personer med vaskulär typ av EDS ska så klart även kontinuerligt följas hos specialister med passande kompetens. En klinisk studie pågår i Europa där man provar betablockare som prevention mot artärruptur och artärdissektion. Andra typer av EDS Hypermobilitetstyp (tidigare typ III) Det primära symptomet är överrörlighet i små och stora leder, kliniskt ser man komplikationer av detta med luxationer och subluxationer. Ledvärk är vanligt förekommande och många patienter kan behöva smärtlindrande farmaka i långa perioder. Huden är oftast normal. Den ärvs autosomalt dominant med variabel expressivitet både intra- och inter familjärt.[4] Mutationen sitter på kromosom 6 och de flesta verkar ärva den, få de novo mutationer har dokumenterats för denna typ. Diagnos ställs på familjehistoria och klinisk examination där man framför allt använder sig av Beightons skattningsskala för ledrörlighet. Behandlingen är primärt sjukgymnastik och smärtlindrande medicin. Kombination med degenerativa ledsjukdomar är vanligt.[4,15] 10

11 Kyfoskoliotisk typ (tidigare typ VI) Personer med denna typ av EDS föds oftast med uttalad muskelsvaghet och skolios som progredierar under livet. Generell överrörlighet i leder är vanligt förekommande. Bristningar i ögongloben kan också förekomma och som i svåra fall kan leda till blindhet. Denna typ ärvs autosomalt recessiv och de flesta rapporterade fall har kaukasisk bakgrund. Mutationen finns i PLOD1-genen på kromosom 1 (1p ) och kodar för enzymet lysyl hydroxylas. Mutationen leder till sänkt enzymaktivitet, cirka 10% av normal aktivitet, som i sin tur leder till sänkt hydroxylering av lysin i typ I och III kollagen. Konsekvensen blir sämre intramolekylär kryssbindning(cross-linking), som har till uppgift att ge styrka åt vävnader.[4] X-bunden nedärvning av EDS typ V Både autosomal dominant respektive recessiv nedärvning finns representerad hos de olika typerna av EDS men det finns också två familjer beskrivna där det troligtvis rör sig om en X- bunden recessiv nedärvning av EDS typ V. Sammantaget verkar det som om de kliniska manifestationerna är överrörlighet begränsad till fingrarnas leder, mycket töjbar hud med sprickningstendens samt benägenhet att lätt få blåmärken. Artikeln, om studien av de två familjerna, är från 1968 och då fanns det inte tillgång till biokemiska eller molekylärgenetiska tester, men den innehåller pedegree över båda släkterna som bevis för den X-bundna nedärvningen. Familjerna har senare (1985) varit föremål för ytterligare studier men det är fortsatt inte helt klart om det rör sig om X-bunden recessiv nedärvning.[16] Behovet av diagnos? Varför ska man då ställa diagnosen Ehlers-Danlos syndrom om det nu inte finns en bra behandling att erbjuda? Svaren är flera och beror lite på vilken typ av symptom personen uppvisar och hur familjehistorien ser ut. En del patienter vill bara vet vad det är som är fel, det ger en form av ro att vet vad ens problem beror på och det kan vara skönt att veta att det inte var något värre. När man vet vad det rör sig om kan det också vara lättare att påverka sin livssituation och gör val som är bra för ens liv och hälsa. Men framför allt är det viktigt att hitta de personer som har den vaskulära typen av EDS, då det för dem kan vara ytterst viktigt att känna till sina problem och kunna anpassa sitt liv utifrån det, så att de inte riskerar att utsätta sig för onödig fara. Vidare är det viktig att dessa patienter blir knutna till de specialister de behöver för kontinuerlig uppföljning och eventuell vård, eftersom denna form av EDS är förknippade medbetydligt kortare livslängd. 11

12 Graviditet och fosterdiagnostik En kvinna med EDS vaskulär typ löper större risk än friska kvinnor att drabbas av skador på uterus i form av bristningar eller rupturer i samband med graviditet. Dessa kvinnor behöver tätare kontroller under graviditeten och extra övervakning och beredskap i samband med förlossningen. Möjligheten att utföra prenatal diagnostik på ett foster med frågeställning om EDS klassisk typ finns men det är ytterst sällan det utförs. Anledningen är främst att om barnet skulle visa sig bära en sjukdomsorsakande mutation är det mycket få föräldrar som skulle välja att avsluta graviditeten. Metoderna som används för fosterdiagnostik är vanlig amniocentes (fostervattenprov), vilkeet utför i vecka 14-18, man kan även göra en CVS (chorion villi biopsi) i vecka 10 12, i båda fallen måste den sjukdomsorsakande allelen i familjen vara känd innan. Det samma gäller om man vill undersöka för den vaskulära typen av EDS. Möjligheten finns också att göra preimplantorisk genetisk diagnostik (PGD) för både den klassiska och vaskulära typen, men även här måste först den sjukdomsorsakande mutationen vara känd.[8,15] Information För personer med EDS, anhöriga och andra intresserade finns det ett svenskt riksförbund för Ehlers-Danlos syndrom, som grundades 1992 och med drygt 500 medlemmar. Syftet med deras verksamhet är att sprida kunskap om syndromet till allmänhet och vårdpersonal, stödja forskning, ordna aktiviteter och föreläsa. De har en hemsida på nätet med lite allmän information om sin verksamhet, de ger också ut en tidning, EDS-bladet, två gånger om året.[17] I Göteborg finns Ågrenska familjeverksamhet som vänder sig till familjer med barn och ungdomar som har funktionshinder. De arrangerar visterlser för familjer, ordnar kurser, undervisar och skickar ut nyhetsbrev.[18] På Socialstyrelsens hemsida kan man också hitta bra information om EDS, praktiska tips och råd hur man kan underlätta sin vardag, länkar till olika föreningar och beställa bärarkort.[19] 12

13 Referenser 1.Parapia L, Jackson C. Ehlers-Danlos syndrome - a historical review. British Journal of Haematology. 2008; 141: Beighton P, De Paepe A, Steinmann B. Ehlers-Danlos syndromes: Revised Nosology, Villefranche, American Journal of Medical Genetics, 1998; 77: Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Thompson and Thompson Genetics in medicine, 6th edition, 2004 Saunders. 4. Rimoin D, Connor J, Pyeritz R. Emery and Rimoin s; Principles and Practice of Medical Genetics, vol 3, 4th edition, 2002 Churchill Livingstone. 5.Geneser F. Histologi på molekylærbiologisk grundlag. 4.oplag 2003, Munksgaard Danmnark Krane S, Pinnell S, Erbe R. Lysyl-Protocollagen Hydroxylase Deficiency in Fibroblasts from Siblings with Hydroxylysine-Deficient Collagen. Proc Natl Acad Sci USA. 1972; 69: Wenstrup R, De Paepe. Gene Reviews, (Ehlers-Danlos Syndrome, Classic Type) 9.Malfait F, Coucke P, Symones S. Syndrome: A comprehensive study of biochemical and molecular findings in 48 unrelated patients. Human Mutation. 2005; 25: Pepin M, Schwarze U, Superti-Furga A. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. New England Journal of Medicine. 2000; 342: Hansen N, Haunsø, Schaffalitzky de Muckadell. Medicinsk Kompendium, Bind Udgave, Nyt nordisk forlag Arnold Busch, København Palmeri S, Mari F, Meloni I. Neurological presentation of Ehlers-Danlos syndrome type IV in a family with parental mosaicism. Clinical Genetics. 2003; 63: Sadler T. Langmans Embryologi. 2. udgave 2004, Munksgaard Danmark. 15.Pepin M, Byers P. (Ehlers-Danlos Syndrome, Vascular Type) 16.Beighton P, X-linked Recessive Inheritance in the Ehlers-Danlos syndrome. Brittish Journal of Medicine.1968; 17: Sveriges Riksförbund för Ehlers-Danlos syndrom