B. Epstein Barr-virus (EBV)

Transkript

1 Slutrapport augusti 2013 för projektet Multipel skleros(ms): tvärdisciplinära studier av orsaker, patogenes och behandlingsstrategier. (Tomas Olsson, Lars Alfredsson och Jan Hillert, Karolinska Institutet) Stödet om en miljon kronor/år från AFA har nu pågått under nära tre år, har löpt enligt planerna i projektbeskrivningen vad gäller tid, resurser och ekonomi. Bidraget har varit essentiellt i framskridandet av projektet, och framförallt genererat data som nu utgör grunden för en allt intensivare fortsatt forskning som vi hoppas AFA kan stöda under en ytterligare tre-års period. Framförallt tycker vi att vi genererat data av stor betydelse för AFAs intresseområden. Här ges slutrapport av huvudsakliga fynd under perioden, något före tidsschema, men för att passa den fortsättningsansökan som lämnas in nu i augusti. Resultat. Jag redovisar de mest centrala resultaten med hänvisning till publicerade arbeten sist i dokumentet. Under perioden har orginalartiklarna producerats och publicerats ( inskickade), samt översiktsartiklar/kapitel nr orginalartiklar har alltså publicerats, huvudsakligen i mycket välrenommerade tidskrifter. Åtminstone en tredjedel av dessa har direkt knytning till det AFA stödet och detta har sålunda varit helt centralt för att fullt ut fullfölja projektet. Huvudhypotesen för orsaken till MS är att miljöfaktorer och riskökande gener samverkar och ger en autoimmun reaktion riktad mot CNS.Vi vill förstå de omgivning- och livsstilsfaktorer samt riskgener som orsakar MS genom integration av storskaliga studier i kliniska MS material med molekylära funktionella studier. Det AFA stödda projektet innehöll 5 delkomponenter och jag redogör kort för utfallet för vart och ett av dem. Delkomponent 1) I fall- kontroll studier undersöker vi betydelsen av miljö och levnadsvanor (inklusive sociodemografiska och psykosociala faktorer) såväl för uppkomst som förlopp av MS. Detta ger också grund för gen-omgivningsfaktor analys. Såväl ärftliga som omgivningsfaktorer studeras också genom att söka samband i de unika register som finns i Sverige. A. Rökning Vi har konfirmerat att rökning ökar risken för MS med ca 60%. Vidare har vi nu i ett mycket stort matrial om ca 8000 personer med MS och motsvarande antal kontroller visat att snusanvändning kraftigt minskar risken för MS (ref 385). Det passar med att nikotin i sig har en antiinflammatorisk effekt och att rökningens riskökande effekt hänför sig till irritation i luftvägarna. Vi har också visat att passiv rökning ökar risk för MS (350). Fyndet är viktigt för prevention av sjukdom, men ger också grund för hypotesen att luftvägsirritation även i mindre omfattning kan påverka risk för sjukdom (t.ex luftföroreningar). Inte helt oväntat ökar risk för MS med såväl ökad duration som intensitet i rökning (Hedström A et al, inskickat för publikation). Rökning har också betydelse för behandling. Vi har visat att aktuell rökning dubblar risken för att utveckla antikroppar mot Interferon 1a, något som släcker behandlingseffekten (411). Likaledes dubblas risken för att få antikroppar mot natalizumab (Tysabri), också eliminerande behandlings effekten (Hedström et al, inskickat manuskript). Fynden kan ha stor generell betydelse med hänsyn till alla de olika monoklonala antikroppar som används vid behandling av en rad inflammatoriska tillstånd som reumatism, psoriasis, inflammatorisk tarmsjukdom, med flera. Än mer intressant är vår upptäckt att risken med rökning interagerar med två immunreglerande MS risk gener kallade HLA DR15 och HLA A2 och vid en olycklig kombination kan man få en upptill 20 gångers ökad risk för MS (Hedström et al, Brain 2011, ref 330). Det viktiga fyndet med interaktion med HLA generna är nu replikerat i oberonde matrial där även passiv rökning ökar risk för MS ( Hedström AK et al. inskickat för publicering). På grundval av dessa observationer är nu vår hypotes att luftvägsirritationen ökar inflammation i lungan, förändrar kroppsegna äggviteämnen som presenteras av bestämda HLA molekyler, aktiverar autoimmuna T celler som sedermera angriper nervsystemet, som vid MS. Detta kan nu studeras för att hitta de T celler som driver sjukdom, med möjligheter för framtida immunspecifik behandling. Vi gör nu funktionella studier i såvläl humant matrial som experimentellt som kan leda till identifiering av

2 de autoimmuna T celler som ger angrepp på centrala nervsystemet (CNS ) vid MS. I kombination med andra gruppers nyligen presenterade fynd att autoimmuna minnes-t-celler finns vilande i lungan under lång tid och kan aktiveras till angrepp på centrala nervsystemet via lungan (Nature 2012, Flugel A et al), har stärkt våra hypoteser, och vi samverkar med lung medicin för studier av cellulär immunologi från bronksköljvätska, allt i syfte att finna de sjukdomsdrivande mekanismerna med utprövning av så kallad immunspecifik terapi som följd. Vi har initierat analyser av huruvida rökning försämrar chanserna till ett relativt gynnsamt förlopp vid MS. Det har rapporterats att rökare med MS har ett sämre förlopp än ickerökare, observationer som måste bekräftas. Vi har nu utvecklat metoder för att studera detta i vårt material.. B. Epstein Barr-virus (EBV) Vi har konfirmerat att klinisk körtelfeber dubblar risk för MS samt att den serologiska reaktionen på EBV infektion är starkt ökad vid MS. Nytt är att även denna individfaktor samverkar med de två immunreglerande MS riskgenerna beskrivna ovan (341). Vi har nu också visat att den riskökande effekten av EBV och rökning läggs samman i en så kallad additiv effekt, utan att de två faktorerna interagerar (ref 361). Fynden kan leda vidare i förståelsen hur denna virusinfektion medverkar till att öka risk för MS. Preliminära data i genom-vida studier har gett indicier på att även andra gener kan påverka EBV infektionen och dess immunsvar. För tillräcklig statistisk styrka genomförs nu studier av dessa på ett mycket stort svenskt fall-kontrollmatrial. Vi har nu också mycket intressanta data på andravirus tillhörande Herpes gruppen (CMV), som till skillnad mot EBV minskar MS risk (412). C. Solljus/vitamin D Genom att kartlägga solljusvanor och mäta vitamin D halter i blod har vi visat att personer som exponerar sig lite eller inte alls för sol har ca dubblad risk för MS jämfört med de som exponerar sig mycket. Vidare att en låg vitamin D halt är förknippad med en ca 40 % ökad risk för MS. Inbördes justering för de båda faktorerna visar att det är mycket sannolikt att själva solljuset har en skyddande effekt mot MS som är oberoende av vitamin D halten (vitamin D aktiveras via solljus och har antagits vara den viktiga mekanismen bakom solljusskyddet). Till skillnad mot vad som postulerats av ledande forskare i fältet, har vi visat att denna individfaktor inte samverkar med de två viktigast MS riskgenerna (HLA DR15 och A2) ( ref 357). Vi har nu också visat att matvanor med rikligt med fet fisk kompenserar MS risken hos de med låga solljusvanor (Bäärnhielm M et al revision MS Journal). Det har diskuterats om det finns åldersfönster när vitamin D har betydelse. Vi har visat att risk med låga vitamin D förligger under uppväxt i försöksdjursmodeller vid MS, men inte hos vuxna djur, passande med spekulationer hos människa. Vi undersöker nu om vitamin D har betydelse under graviditet Vissa data, dåligt konfirmerade, där barn födda i mars april har högre risk för MS tyder på det. Dock saknas direkt evidens. Genom att stansar ur PKU provtagninslappar, sparade i arkiv, och där vi i våra epidemilogiska projekt har identifierat personer som fått MS senare i livet, och matchade kontroller, kan vi mäta vitamin D perinatalt och direkt relatera till MS risk. D. Nattskiftsarbete Vi har visat att nattskiftsarbete före 20 års ålder är associerat med ökad risk för MS med ca 60 %, bekräftat i två stora fall-kontroll kohorter. Fyndet är förenligt med hypoteser att störd dygnsrytm påverkar melatoninhomeostas och/eller ökar nivåer proinflammatoriska cytokiner i en åldersperiod känslig för att framkalla MS (ref 355). Fyndet har givetvis stark relevans för arbetsrelaterad sjukdom. E. Fetma Vi har konfirmerat att fetma, definierat som BMI över 27 före 20 års ålder starkt ökar risk för MS och det gäller både män och kvinnor vilket inte tidigare var känt. Fyndet är nu replikerat och publicerat (358).I tillägg har vi observerat att denna riskfaktor samverkar starkt med de två viktigaste MS riskgenerna (Beräknas accepteras efter revision i Neurology), se figur nedan. Fynden stöder starkt att det är angeläget att förebygga fetma hos uppväxande individer, särskilt hos barn till föräldrar med MS, med ökad genetisk benägenhet att få MS. Vår hypotes är att den låggradiga inflammationen som finns vid fetma samverkar med de riskökande MS generna.

3 Fig. HLA-DRB1*15 bärarskap ökar risk för MS, medan HLA-A*02 skyddar. Längst till höger i figuren ses att normalviktiga ger den genetiska kombinationen DR15+ och A2- en ca 5 gångers ökad risk. Vid BMI<27 ses en ca 15 gångers ökad risk. Sålunda en stark interaktion. F. Narkosgaser Baserat på mycket små matrial, och delvis bristfällig epidemiologisk teknik har det tidigare hävdats i Svenska matrial att narkosgaser, som t.ex anestesisköterskor exponeras för skulle ge en ökad MS risk och vad vi vet har försäkringsersättningar utgått. Vi har nu i våra stora matrial kunnat avskriva denna misstanke, varken personer utsatta för sådan sövning, eller anestesipersonal har ökad MS risk (384). Detta har givetvis viktiga försäkringsmedicinska implikationer. G.Graviditet och MS Små studier genom åren har hävdat att graviditet ger skydd mot MS. Visserligen är det helt klart att personer med MS under sista tredjedelen av graviditet har färre skov. Men risken för MS utveckling har inte varit studerad i stora fall kontroll studier. Vi har nu visat att de tidigare fynden med all sannolikhet berott på så kallad omvänd kausalitet. Det vill säga prekliniska symptom har av någon anledning minskat benägenheten att få barn, både bland män och kvinnor, under en 5 års period för debutsymptom av MS. Fyndet stödjer också den starka misstanken att man har MS flera år innan den ger upptäckbara symptom som leder till diagnos (410). H. Övriga faktorer Vi har preliminära intressanta fynd vad gäller lösningsmedelsexposition, alkohol, fysisk aktivitet och amalgam (401, 402, 403). Dessa data bör replikeras och detaljanalyseras innan vi med säkerhet rapporterar fynd av delvis kontroversiell karaktär. I. Registerstudier I en studie där svenska slutenvårdsregistret, Svenska MS registret och flergenerationsregistret korskörts har vi visat att det finns en ökad risk för andra inflammatorisk sjukdomar hos personer med MS, men att detta inte avser föräldragenerationen där endast förekomst av MS ökar risk för just MS och inget annat. Fyndet är viktigt och går delvis emot aktuella hypoteser om gemensam ärftlighet för olika inflammatoriska sjukdomar. Istället kan livstils/omgivningsfaktorer och/eller den inflammatoriska inre individmiljön vid MS förklara översjukligheten i andra inflammationssjukdomar jämte MS (ref 360). Vi har alldeles nyligen genom sådan studier kunnat se att personer med MS har en klart ökad risk för akut hjärtinfarkt, tidigare okänt (Manuskript under utarbetande)

4 Delkomponent 2) Vi vill fastställa de centrala mekanismer som leder till MS genom att finna de varianter av gener som tillåter inflammatorisk skada i centrala nervsystemet (CNS) i stora MS fallkontroll-matrial. I den post genomiska fasen kan vi studera funktionen av de sjukdomsdisponerande generna i stora kliniska material och experimentellt. MS har en klart ärftlig komponent, med normala varianter av gener som ger riskökning. Finner man dem och förstår deras funktion kan det leda till bättre, selektiv terapi och prevention. Denna forskning har tidigare gått mycket långsamt, men genom tekinska framsteg inom molekylärgenetiken och förståelsen av att internationell samverka är nödvändig har det sista året skett dramatiska framsteg. Genom våra fall-kontrollstudier i Sverige också med information om livsstils/omgivningsfaktorer och biobankat plasma/dna har vi kunnat ge kraftfulla bidrag till denna utveckling. Unikt för Sverige är att vi kan undersöka samverkan mellan genvarianter och livsstils/omgivningsfaktorer. Vi driver dels intensiv samverkan med International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), dels Svenska/Nordiska studier fokuserade på gen-omgivningsfaktor-interaktion. A. HLA systemet Den sedan tidigare väl kända riskökande effekten av DR15 allelen har har bekräftats bortom allt rimligt tvivel. I tillägg, en protektiv association till HLA-A2 har bekräftats (IMSGC, Nature 2011, ref 332, 368). Detta är viktigt eftersom den är en initial Svensk upptäckt, som tidigare inte accepterats som sann av alla. Genen är central i flera av de gen-omgivningsfaktor interaktioner vi observerat. B. Icke-HLA gener. Genom den internationella samverkan etablerades först år 2011 ca 50 genvarianter oomtvistligt associerade till MS ( Nature 2011, ref 332; 349; 344; 346; 395; 400). De har alla riskpåverkande effekter i storleksordningen 10-20% vilket är för litet för att de ska kunna användas i genetisk prediktion. Dock påvisas patogenesvägar och mer intensiv forskning kan riktas mot just dessa molekyler och mekanismer. Vidare har nästan MS riskgener immunfunktion som är ett starkt argument för att MS primärt orsakas av inflammation, och inte primär neurodegeneration, som föreslagits av många forskare i fältet. Forskningen har nu gått vidare med detaljgenetisk analys i det sk immunochip consoritiet, där riskökande gener för sammanlagt 11 olika inflammatoriska sjukdomar kartläggs med täta single nucleotide polymorphisms (SNPs) över varje genområde. Detta kan ge information om de SNP som är de som är funktionellt viktiga. Vidare vilka gener som har betydelse för olika inflammatoriska sjukdomar. Arbetet är accepterat i Nature Genetics (IMSGC, 2013). Det har bidragit till att man säkert kunnat identifierar ett 60 tal nya MS risk gener. Detta tillsammans med meta analys och de gener upptäckta i vårt Nature arbete gör att vi i nuläget har ca 110 MS riskgener. Det är nu grund för att inom IMSGC göra en mycket stor replikerande analys av dessa gener i ett så kallat MS-chip nu under hösten hösten där vi har med ca 9000 Svenska prov från personer med MS och motsvarande antal kontroller. Det kommer att innebära möjligheter till gen-geninteraktionsstudier på en relativt homogen population. Men framförallt statistisk styrka för interaktioner mellan livstils/omgivningsfaktorer där vi har unik information. Lokalt studerar vi funktion av genvarianterna genom total RNA sekvenering av prov från patienterna, med bioinformatisk analys av expressionsmönster i relation till SNP variation. Vidare gentemot subfenotyper av MS (Biomarkörer, immunologiska reaktioner). Experimentellt, i rått och musmodeller av MS studerar vi selekterade gener som på sikt ger möjligheter för preklinisk testning av nya behandlingar ( t.ex 351, 363, 381, 399, 409) Delkomponent 3) Hälsoekonomisk analys: Vi vill kartlägga sambandet mellan MS-sjukdomens konsekvenser i form av sänkt arbetsförmåga och livskvalitet och livsstil, miljöexponering och medicinsk behandling. Vi vill finna faktorer som kan förebygga den tidiga utslagningen från arbetsmarknaden som är typisk vid MS.

5 Genom att länka Svenska MS-registret till andra publika databaser såsom Socialstyrelsens Patientregister, Försäkringskassans databas och Statistiska Centralbyråns databaser får vi information om de sociala och ekonomiska konsekvenerna för personer med MS. Detta kräver ett förarbete med regsiterkopplingar som vi nu arbetar intensivt med. Längst har vi kommit vad gäller sjukskrivningar där vi funnit att 62 % av MS-patienter mellan 20 och 65 års ålder har sjukpension/sjukersättning och att bara 14 % bara är sjukskrivna i obetydlig omfattning under ett år (413). Arbetsförmågan är signifikant lägre hos personer med lägre utbildning och hos kvinnor. Dessa data visar att MS trots tillgång till bromsmediciner sedan 15 år fortsätter att innebära en kraftig socioekonomisk belasting för den enskilde liksom för samhället. Dessa resultat fördjupas nu, vi studerar förändringar över tid och relaterar arbetsofömåga till medicinsk behandling och olika mått på funktionshinder. En ny insikt är att socioekonomiska mått har hög validitet och hög reliabilitet som utfallsmått inom MS-forskningen med betydelse inte bara för farmakoepidemiologi utan till och med för studier av etiologi och patogenes. För denna delkomponent har inte analysarbetet startat, dock läggs pågår ett kontinuerigt arbete för att läggga grunden dessa analyser genom Svenska MS registret som nu omfattar mer än två tredjedelar av personer med MS i Sverige, de två stora fall-kontroll kohorterna (EIMS och GEMS) och de strukturerade läkemedels uppföljningarna nedan. Korskörningar med läkemedels register försäkringskassans register kommer att ge värdefulla data i relation till frågeställningen ovan. Delkomponent 4) Vi har på nationell nivå etablerat systematiska uppföljningssystem av de nya högeffektiva, men potentiellt farliga nya terapierna vid MS. Vi genererar kunskap om långsiktig effekt, biverkningsspektrum, men också matrial för studier MS ärftlighet i sig, samt genetiska studier av effekter och bi-effekter av de nya terapierna. Vi har i år publicerat den första studien baserat på den nogranna uppföljningen av ett högeffektivt men potentiellt farligt preparat vid MS (ref 340). Vårt system för så kallad postmarketing surveillance via Svenska MS registret, web-baserat och kombinerat med biobankning av plasma/dna, har kommit att betraktas som golden standard för läkemelsuppföljning. Bland annat har matrialsamlingen varit av stor betydelse för riskstratifiering inför terapi. Som del i denna uppföljning har vi nu visat att rökning dubblar risk för utveckling av antikroppar mot såväl interferon och Tysabri (Hedström et al, manuskript). Vi har startat motsvarande projekt för nästa preparat på marknaden, Gilenya, där det misstänks finnas hjärtbiverkningar, och planerar motsvarande för den serie ytterligare MS behandlingar som är på väg in på marknaden. Av mycket starkt intress är vår observation av värdens genetiska uppsättning som avgörande för om man är bärare av JC virus, ett virus som kan ge en mycket farlig hjärninflammation vid MS behandling med vissa medel såsom Tysabri. Känslighet för bärarskap avgörs starkt av HLA gener (405), och till del av icke HLA gener. Detta kan dels ge grund för bättre stratifiering av patienter lämpliga för olika terapier ( personalized Medicine ), dels ge ledtrådar till utveckling av antiviral terapi. Detta är nu utgångspunkt för ett nytt stort projekt vid vårt laboratorium. Delkomponent 5) Vi studerar också verkningsmekanismer, samt biomarkörer för naturalförlopp och terapisvar. De nya behandlingarna vid MS ingriper starkt i immunförsvaret och behandlingen innebär principiellt en experimentell manipulation, som medger att man kan lära sig mer om sjukdomsmekansimer och immunologi. Vidare att finna bättre biomarkörer för terapisvar vid läkemedelsprövningar, men också hos enskilda individer som får terapi. Härvid har vi visat att de immunologiska signal/effektormolekylerna i ryggvätska, CXCL13, Osteopontin och MMP-9 är sådana värdefulla markörer för inflammation ( ref 337; 338), samt att neurofilament i likvor avspeglar terapeutisk efffekt över kortare tidsperioder (ref 334). Nu har vi genomfört en mycket stor studie av samtliga dessa markörer och funnit att höga nivåer framförallt korrelerar till låg ålder. Innebärande att den starkaste inflammationen och nervskadan finns tidigt i MS förloppet. I sin tur starkt understrykande av tidig, och adekvat terapeutisk intervention (ref 392). Konklusioner En hel rad viktiga etiologiska faktorer, såväl genetiska som livsstil/omgivningsfaktorer, har klart definierats i våra stora Svenska Fall-kontrollmatrial. En god andel av dessa har relation till arbetsliv

6 och försäkringsmedicin. Som ofta vid forskning väcker resultaten nya frågeställningar och ger underlag för fler studier och många av dem för att förstå mekanismer. Vi Inkommer därför med en fortsättningsansökan om stöd från AFA. Orginalartiklar 330. Hedström AK, Sundqvist E, Bäärnhielm M, Hillert J, Kockum I, Olsson T*, Alfredsson L*.Smoking and two HLA genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain 2011, 134, * equal contribution 331. Piehl F, Holmen C, Hillert J, Olsson T. Swedish natalizumab (Tysabri) surveillance study. Neurol Sci Jan;31 Suppl 3: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CC, Patsopoulos NA, Moutsianas L, Dilthey A, Su Z, Freeman C, Hunt SE, Edkins S, Gray E, Booth DR, Potter SC, Goris A, Band G, Oturai AB, Strange A, Saarela J, Bellenguez C, Fontaine B, Gillman M, Hemmer B, Gwilliam R, Zipp F, Jayakumar A, Martin R, Leslie S, Hawkins S, Giannoulatou E, D'alfonso S, Blackburn H, Boneschi FM, Liddle J, Harbo HF, Perez ML, Spurkland A, Waller MJ, Mycko MP, Ricketts M, Comabella M, Hammond N, Kockum I, McCann OT, Ban M, Whittaker P, Kemppinen A, Weston P, Hawkins C, Widaa S, Zajicek J, Dronov S, Robertson N, Bumpstead SJ, Barcellos LF, Ravindrarajah R, Abraham R, Alfredsson L, Ardlie K, Aubin C, Baker A, Baker K, Baranzini SE, Bergamaschi L, Bergamaschi R, Bernstein A, Berthele A, Boggild M, Bradfield JP, Brassat D, Broadley SA, Buck D, Butzkueven H, Capra R, Carroll WM, Cavalla P, Celius EG, Cepok S, Chiavacci R, Clerget-Darpoux F, Clysters K, Comi G, Cossburn M, Cournu-Rebeix I, Cox MB, Cozen W, Cree BA, Cross AH, Cusi D, Daly MJ, Davis E, de Bakker PI, Debouverie M, D'hooghe MB, Dixon K, Dobosi R, Dubois B, Ellinghaus D, Elovaara I, Esposito F, Fontenille C, Foote S, Franke A, Galimberti D, Ghezzi A, Glessner J, Gomez R, Gout O, Graham C, Grant SF, Guerini FR, Hakonarson H, Hall P, Hamsten A, Hartung HP, Heard RN, Heath S, Hobart J, Hoshi M, Infante- Duarte C, Ingram G, Ingram W, Islam T, Jagodic M, Kabesch M, Kermode AG, Kilpatrick TJ, Kim C, Klopp N, Koivisto K, Larsson M, Lathrop M, Lechner-Scott JS, Leone MA, Leppä V, Liljedahl U, Bomfim IL, Lincoln RR, Link J, Liu J, Lorentzen AR, Lupoli S, Macciardi F, Mack T, Marriott M, Martinelli V, Mason D, McCauley JL, Mentch F, Mero IL, Mihalova T, Montalban X, Mottershead J, Myhr KM, Naldi P, Ollier W, Page A, Palotie A, Pelletier J, Piccio L, Pickersgill T, Piehl F, Pobywajlo S, Quach HL, Ramsay PP, Reunanen M, Reynolds R, Rioux JD, Rodegher M, Roesner S, Rubio JP, Rückert IM, Salvetti M, Salvi E, Santaniello A, Schaefer CA, Schreiber S, Schulze C, Scott RJ, Sellebjerg F, Selmaj KW, Sexton D, Shen L, Simms-Acuna B, Skidmore S, Sleiman PM, Smestad C, Sørensen PS, Søndergaard HB, Stankovich J, Strange RC, Sulonen AM, Sundqvist E, Syvänen AC, Taddeo F, Taylor B, Blackwell JM, Tienari P, Bramon E, Tourbah A, Brown MA, Tronczynska E, Casas JP, Tubridy N, Corvin A, Vickery J, Jankowski J, Villoslada P, Markus HS, Wang K, Mathew CG, Wason J, Palmer CN, Wichmann HE, Plomin R, Willoughby E, Rautanen A, Winkelmann J, Wittig M, Trembath RC, Yaouanq J, Viswanathan AC, Zhang H, Wood NW, Zuvich R, Deloukas P, Langford C, Duncanson A, Oksenberg JR, Pericak-Vance MA, Haines JL, Olsson T, Hillert J, Ivinson AJ, De Jager PL, Peltonen L, Stewart GJ, Hafler DA, Hauser SL, McVean G, Donnelly P, Compston A. Genetic risk and a primary role for cellmediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature Aug 10;476(7359): Pröbstel AK, Dornmair K, Bittner R, Sperl P, Jenne D, Magalhaes S, Villalobos A, Breithaupt C, Weissert R, Jacob U, Krumbholz M, Kuempfel T, Blaschek A, Stark W, Gärtner J, Pohl D, Rostasy K, Weber F, Forne I, Khademi M, Olsson T, Brilot F, Tantsis E, Dale RC, Wekerle H, Hohlfeld R, Banwell B, Bar-Or A, Meinl E, Derfuss T.Antibodies to MOG are transient in childhood acute disseminated encephalomyelitis. Neurology Aug 9;77(6): Gunnarsson M, Malmeström C, Axelsson M, Sundström P, Dahle C, Vrethem M, Olsson T, Piehl F, Norgren N, Rosengren L, Svenningsson A, Lycke J. Axonal damage in multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab treatment. Annals of Neurology, 2011, 69, Bereczky-Veress B, Abdelmagid N, Piehl F, Bergström T, Olsson T, Birgit Sköldenberg B, Diez M. Importance of Perineurial Cells and Toll-Like Receptors 2 and 9 in Herpes simplex Type 1 Encephalitis. Plos One, 2010 Aug 27;5(8):e12350 ac 336. Björkhem I, Lövgren-Sandblom A Piehl F, Khademi M, Pettersson H. Leoni V, Olsson T, Diczfaluzy U. High levels of 15-oxygenated steroids in circulation of patients with multiple sclerosis. Facts or fiction. J Lipid Res. 2011;52: Khademi M, Kockum I, Andersson ML, Iacobaeus E, Brundin L, Sellebjerg F, Hillert J, Piehl F, Olsson T. Cerebrospinal fluid CXCL13 in multiple sclerosis: a suggestive prognostic marker for the disease course. Mult Scler. 2011,17, Börnsen L, Khademi M, Olsson T, Sørensen PS, Sellebjerg F. Osteopontin concentrations are increased in cerebrospinal fluid during attacks of multiple sclerosis Mult Scler. 2011, 17, Roshanisefat H, Bahmanyar S, Hillert J, Olsson T, Montgomery SM. Appendicectomy and multiple sclerosis risk. Eur J Neurol. 2011, 17(1): Holmen C, Piehl F, Hillert J, Fogdell-Hahn A Lundqvist M, Karlberg E, Nilsson P, Dahle C, Feltelius N, Svenningsson A, Lycke J, Olsson T. A Swedish national post-marketing surveillance study of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Jun;17(6): Sundqvist E, Sundström P, Linden M, Hedström AK, Aloisi F, Hillert J, Alfredsson L#, Kockum I#, Olsson T #, Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun Jan;13(1): # equal contribution Ambrosi A, Salomonsson S, Eliasson H, Zeffer E, Dzikaite D, Bergman G, Fernlund E,Theander E, Ryberg A, Skog T, Wållberg- Jonsson S, Öhman A, Fored M, Blomqvist P,Ekbom A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Olsson T, Gadler F, Jonzon A, Kockum I, Sonesson SE, Wahren-Herlenius M. Development of heartblock in SSA/SSB autoantibody-positive pregnancies is associated with maternal age and display a season-of-birth pattern. Ann Rheum Dis Sep 27. [Epub ahead of print].

7 343. Haghikia A, Perrech M, Pula B,Pappas D, PotthoffA, Stasiolek M, Brockmeyer NH, Goelz S, Paes D, Lindå H, Käll T Olsson T, Baranzini SE, Gold R, Chan A. Functional bioenergetic measure of CD4+-cellular immunocompetence in monoclonal antibody-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in autoimmune disorders. Plos one, 2011 Apr 20;6(4):e Lindén M, Nohra R, Sundqvist E, Khademi M, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T, Kockum I. No evidence of IL21 association with multiple sclerosis in a Swedish population. Tissue Antigens Oct;78(4): Björkhem I, Diczfalusy U, Olsson T, Russell DW, McDonald JG, Wang Y, Griffiths WJ. Detecting oxysterols in the human circulation. Nat Immunol Jun 20;12(7): Søndergaard HB, Sellebjerg F, Hillert J, Olsson T, Kockum I, Lindén M, Mero IL, Myhr KM, Celius EG, Harbo HF, Christensen JR, Börnsen L, Sørensen PS, Oturai AB. Alterations in KLRB1 gene expression and a Scandinavian multiple sclerosis association study of the KLRB1 SNP rs Eur J Hum Genet Oct;19(10): Vermersch P, Kappos L, Gold R, Foley JF, Olsson T, Cadavid D, Bozic C, Richman S. Clinical outcomes of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology May 17;76(20): Iacobaeus E, Amoudruz P, Ström M, Khademi M, Brundin L, Hillert J, Kockum I, Malmström V, Olsson T, Tham E, Piehl F. The expression of VEGF-A is down regulated in peripheral blood mononuclear cells of patients with secondary progressive multiple sclerosis. PLoS One May 6;6(5):e International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. The genetic association of variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to multiple sclerosis: a multicenter case-control study PLoS One Apr 28;6(4):e Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T#, Alfredsson L#. Exposure to environmental tobacco smoke is associated with increased risk for multiple sclerosis. Mult Scler Jul;17(7): #equal contribution Colacios C, Casemayou A, Dejean AS, Gaits Iacovuni F,Pedros C, Bernard I, Lagrange D, Deckert M, Lamourox L, Jagodic M, Olsson T, Liblau RS Fournie G, Saoudi A. The p.arg63trp polymorphism controls Vav1 functions and Foxp# regulatory T cell development. J Exp Med Oct 24;208(11): O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS, for the TEMSO trial group. Randomized trial of oral Teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N. Engl J Med 2011:365;14; Freedman MS, Bar-Or A, Oger J, Traboulsee A, Patry D, Young C, Olsson T, Li D, Hartung HP, Krantz M, Ferenczi L, Verco T; MAESTRO-01 Investigators. A phase III study evaluating the efficacy and safety of MBP8298 in secondary progressive MS. Neurology Oct 18;77(16): Mälarstig A, Silveira A, Wågsäter D, Öhrvik J, Bäcklund A, Samnegård A, Khademi M, Hellenius ML, Leander K, Olsson T, Uhlén M, de Faire U, Eriksson P, Hamsten A. Plasma CD93 concentration is a potential novel biomarker for coronary artery disease. J Intern Med Sep;270(3): Hedström, AK, Åkerstedt T,Olsson T#, Alfredsson L# Shift work at young age is associated with increased risk for Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, 2011 Nov; 70(5):733-41# equal contribution Rezeli M, Vegvari A, Ottervald J, Olsson T, Laurell T Marko-Varga G. MRM assay for quantitation of complement components in human blood plasma- a feasibility study on multiple sclerosis. Journal of Proteomics 2011 Dec 10;75(1): Bäärnhielm M, Hedström AK, Kockum I, Sundqvist E, Gustafsson S, Hillert J, Olsson T# Alfredsson L#. Sun light is associated with decreased MS risk: no interaction with HLA-DRB1*15, Eur J Neurol Jul;19(7): # equal contribution 358. Hedström AK, Olsson T#, Alfredsson L#. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for MS in both men and women.#equal contribution. Mult Scler Sep;18(9): Ronninger M, Guo Y, Shchetynsky K, Hill A, Khademi M, Olsson T, Reddy PS, Seddighzadeh M, Clark JD, Lin LL, O'Toole M, Padyukov LThe balance of expression of PTPN22 splice forms is significantly different in rheumatoid arthritis patients compared with controls. Genome Med Jan 20;4(1):2. [Epub ahead of print] 360. Roshanisefat H, Bahmanyar S, Hillert J, Olsson T, Montgomery S. Shared genetic factors may not explain the raised risk of comorbid inflammatory diseases in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;18(10):1430-6Mar 14. [Epub ahead of print] 361. Sundquist E, Sundström P, Linden M, Hedström AK, Aloisi F, Hillert J, Kockum I#, Alfredsson L#, Olsson T#. Lack of replication of interaction between EBNA1 IgGAb and smoking in the risk for multiples sclerosis. Neurology, 2012 Sep 25;79(13): #equal contribution Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Miller A, Benzerdjeb H, Li H, Simonson C, O'Connor PW; Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group and the MRI Analysis Center. Teriflunomide added to interferon-β in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology Jun 5;78(23): Adzemovic MZ, Ockinger J, Zeitelhofer M, Hochmeister S, Beyeen AD, Paulson A, Gillett A, Hedreul MT, Covacu R, Lassmann H, Olsson T, Jagodic M. Expression of Ccl11 Associates with Immune Response Modulation and Protection against Neuroinflammation in Rats. PLoS One. 2012;7(7):e Epub 2012 Jul 16.

8 364. Ho PP, Kanter JL Johnson AM, Srinagesh HK, Chang EJ, Purdy TM, van Haren KP, Wikoff WR, Kind T, Khademi M, Matloff LY, Narayana S, Mi Hur E, He Z,, Lindstrom TM, Han X, Fiehn O, Olsson T, Han MH, Steinman L, Robinson WH. I Identification of naturally occurring fatty acids of the myelin sheath that resolve neuroinflammation. Science Translational Medicine, 2012 Jun 6;4(137): Elliott C, Lindner M, Arthur A, Brennan K, Jarius S, Hussey J, Chan A, Stroet A, Olsson T, Willison H, Barnett S Meinl E Linington C. Functional identification of pathogenic autoantibody responses in patients with multiple sclerosis. Brain 2012 Jun;135(Pt 6): Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, O'Connor P, Zhang-Auberson L, Agoropoulou C, Häring DA, Francis G, Kappos L; FREEDOMS study group. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled. FREEDOMS study Lancet Neurol May;11(5): May;11(5): May;11(5):420-8 Minor contribution of T Olsson in study group Azali P, Barbasso Helmers S, Kockum I, Olsson T, Alfredsson L, Charles PJ, Piehl Aulin K, Lundberg IE. Low serum levels of vitamin D in idiopathic inflammatory myopathies Ann Rheum Dis Sep 19. [Epub ahead of print] 368. Link J, Kockum I, Lorentzen AR, Lie BA, Celius EG, Westerlind H, Schaffer M, Alfredsson L, Olsson T, Brynedal B, Harbo HF, Hillert J. Importance of Human Leukocyte Antigen (HLA) class I and II Alleles on the Risk of Multiple Sclerosis. Plos One 2012;7(5):e Epub 2012 May Abdelmagid N, Bereczky-Veress B, Ortlieb A, Luhr K, Bergström T, Sköldenberg B, Piehl F, Olsson T#, Diez#. The Calcitonin Receptor Gene Is a Candidate for Regulation of Susceptibility to Herpes simplex Type 1 Neuronal Infection Leading to Encephalitis in Rat. Plos Pathogens 2012 Jun;8(6):e Epub 2012 Jun 28.# equal contribution Dominguez CA, Ström M, Gao T, Zhang L, Olsson T, Wiesenfeld-Hallin Z, Xu XJ, Piehl F. Genetic and sex influence on neuropathic pain-like behaviour after spinal cord injury in the rat. Eur J Pain Nov;16(10): Sellebjerg F, Krakauer M, Khademi M, Olsson T, Sørensen PS. FOXP3, CBLB and ITCH gene expression and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 expression on CD4(+) CD25(high) T cells in multiple sclerosis. Clin Exp Immunol Nov;170(2): Gonzalez H, Khademi M, Borg K, Olsson T. Intravenous immunoglobulin treatment of the post-polio syndrome: sustained effects on quality of life variables and cytokine expression after one year follow up. J Neuroinflammation Jul 9;9: Malmeström C, Gillett A, Jernås M, Khademi M, Axelsson M, Kockum I, Mattsson N, Zetterberg H, Blennow K, Alfredsson L, Wadenvik H, Lycke J, Olsson T, Olsson B. Serum levels of LIGHT in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, on line 4 oct Lundkvist M, Engdahl E, Holmén C, Movérare R, Olsson T, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Characterization of anti-natalizumab antibodies in multiple sclerosis patients.mult Scler Oct 8. [Epub ahead of print] 375. Dominguez CA, Ström M, Gao T, Zhang L, Olsson T, Wiesenfeld-Hallin Z, Xu XJ, Piehl F. Genetic and sex influence on neuropathic pain-like behaviour after spinal cord injury in the rat. Eur J Pain Apr 4. doi: /j x. [Epub ahead of print] 376. Miller AE, O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Kappos L, Olsson TP, Truffinet P, Wang L, D'Castro L, Comi G, Freedman MS; for the Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group. Pre-specified subgroup analyses of a placebo-controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Sep 25. [Epub ahead of print] 377. Gyllenberg A, Asad S, Janer M, van Yserloo B, Hoehna JL, Rutledge EA Padyakov L, McNeney B, Graham J, Piehl F, Törn C, Orho- Melander M, Lindholm E, Fratiglioni L, Åkesson K, Landin-Olsson M, Cilio CM, Carlsson A, Lindlad B, Forsander G, Örtkvist E, Ludvigsson J, Marcus,C, Ivarsson S, Lernmark Å, the Swedish Childhood diabetes group, the diabetes incidence in Sweden group, Olsson T, Kockum I. Age dependent variation of genotypes in major histocompatibility complex class II transactivator in controls, and association to type 1 diabetes. Genes Immun Dec;13(8): Ambrosi A, Salomonsson S, Eliasson H, Zeffer E, Skog A, Dzikaite V, Bergman G, Fernlund E, Tingström J, Theander E, Rydberg A, Skogh T, Öhman A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Fored M, Ekbom A, Alfredsson L, Källberg H, Olsson T, Gadler F, Jonzon A, Kockum I, Sonesson SE, Wahren-Herlenius M.Development of heart block in children of SSA/SSB-autoantibody-positive women is associated with maternal age and displays a season-of-birth pattern. Ann Rheum Dis Mar;71(3): Ng JKM, Malotka J, Kawakami N, Derfuss T, Khademi M, Olsson T, Linington C, Odaka M, Tackenberg B, Prüss H, Schwab JM, Harms L, Harms H, Sommer C, Rasband MN, Eshed-Eisenbach Y, Peles E, Hohlfeld R, Yuki N, Dornmair K, Meinl E. Neurofascin as a target for autoantibodies in peripheral neuropathies. Neurology Dec 4;79(23): Lindén M, Khademi M, Lima Bomfim I, Piehl F, Jagodic M, Kockum I, Olsson T Multiple sclerosis risk genotypes correlate with an elevated cerebrospinal fluid level of the suggested prognostic marker CXCL13.Mult Scler Nov Dominguez CA, Kalliomäki M, Gunnarsson U, Moen A, Sandblom G, Kockum I, Lavant E, Olsson T, Nyberg F, Rygh LJ, Røe C, Gjerstad J, Gordh T, Piehl F The DQB1( )03:02 HLA haplotype is associated with increased risk of chronic pain after inguinal hernia surgery and lumbar disc herniation. Pain Dec 13. [Epub ahead of print] 382. Rat Genome Sequencing and Mapping Consortium, Baud A, Hermsen R, Guryev V, Stridh P, Graham D, McBride MW, Foroud T, Calderari S, Diez M, Ockinger J, Beyeen AD, Gillett A, Abdelmagid N, Guerreiro-Cacais AO, Jagodic M, Tuncel J, Norin U, Beattie E, Huynh N, Miller WH, Koller DL, Alam I, Falak S, Osborne-Pellegrin M, Martinez-Membrives E, Canete T, Blazquez G, Vicens-Costa E, Mont-Cardona C, Diaz-Moran S, Tobena A, Hummel O, Zelenika D, Saar K, Patone G, Bauerfeind A, Bihoreau MT, Heinig M, Lee YA, Rintisch C, Schulz H, Wheeler DA, Worley KC, Muzny DM, Gibbs RA, Lathrop M, Lansu N, Toonen P, Ruzius FP, de Bruijn E, Hauser H, Adams DJ, Keane T,

9 Atanur SS, Aitman TJ, Flicek P, Malinauskas T, Jones EY, Ekman D, Lopez-Aumatell R, Dominiczak AF, Johannesson M, Holmdahl R, Olsson T, Gauguier D, Hubner N, Fernandez-Teruel A, Cuppen E, Mott R, Flint J. Combined sequence-based and genetic mapping analysis of complex traits in outbred rats. Nat Genet May 26. doi: /ng [Epub ahead of print] 383. Warnke C, Ramanujam R, Plavina T, Bergström T, Goelz S, Subramanyam M, Kockum I, Rahbar A, Kieseier BC, Holmen C, Olsson T, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Changes to the anti-jc virus antibody levels in serum allow diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy in all 5 Swedish patients treated with natalizumab. JNNP 2013, ahead of print 384. Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L Exposure to anaesthetic agents does not affect MS risk. European Journal of Neurology 2013 jan ahead of print 385. Hedström A, Hillert J, Olsson, Alfredsson L.Nicotine might have a preventive effect in the etiology of multiple sclerosis. Mult Scler Jan Stoop MP, Singh V, Stingl C, Martin R, Khademi M, Olsson T, Hintzen RQ, Luider TM. Effects of Natalizumab Treatment on the Cerebrospinal Fluid Proteome of Multiple Sclerosis Patients. J Proteome Res Feb 4. [Epub ahead of print] 387. Mero IL Gustavsen MW, Sather HS, Flåm ST, Söndergaard HB, Jensen PEH Berge T, Bjölgerud A, Muggerud A, Aaarseth JH, Myhr KM, Celius EG, Sellebjerg F, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T,Oturai AB, Kockum I,Lie BA, Kulle B, Harbo HF. Oligoclonal band status in Scandinavian multiple sclerosis patients is associated with specific genetic risk alleles. Plos One PLoS One. 2013;8(3):e O Connor PW, Lublin FD, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Freedman MS, Olsson TP, Miller AE Chambers SR, Dive-Poulett C, Bego-Le-Bagoussse, Kappos L. Teriflunomide reduces relapse-related neurological sequel, hospitalizations and stereoid use. Submitted Olsson T, Achiron A, Alfredsson L, Berger T, Brassat D, Chan A, Comi G, Eraksoy M, Hegen H, Hillert J, Hyldgaard Jensen PE, Moiola L,7 Myhr KM, Oturai A, Schippling S, Siva, Soelberg Sorensen P, Trampe AK,WeberT, Potts J, Plavina T, Paes D, Subramanyam M. Anti-JCV Antibody Prevalence in a Multinational Multiple Sclerosis Cohort. Multiple Sclerosis Journal 2013, ahead of print Christensen JR, Börnsen L, Khademi M, Olsson T, Jensen PE, Sørensen PS, Sellebjerg F. CSF markers of inflammation and axonal damage are associated in progressive multiple sclerosis. Mult Scler Nov 24. [Epub ahead of print] 391. Christensen JR, Börnsen L, Ratzer R, Piehl F, Khademi M, Olsson T, Sørensen PS, Sellebjerg F. Systemic inflammation in progressive multiple sclerosis involves follicular T-helper, th17- and activated B-cells and correlates with progression. PLoS One. 2013;8(3):e Khademi M, Dring A, Gilthorpe J, Wuolikainen A, Al-Nimer F, Harris RA, Andersson M, Brundin L, Piehl F, Olsson T*, Svenningsson A*. Multivariate analysis of inflammatory and neuronal injury markers in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis: Higher levels are associated with younger age. * Equal contribution. Plos One, Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, Datta S, O'Connor P, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS; for the Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral (TEMSO) Trial Group. Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler Feb 27. [Epub ahead of print] 394. Adzemovic M, Zeitelhofer M, Eriksson U, Olsson T, Nilsson I.Imatinib ameliorates neuroinflammation in a rat model of multiple sclerosis by enhancing blood-brain barrier integrity and by modulating the peripheral immune response. PLoS One. 2013;8(2):e doi: /journal.pone Epub 2013 Feb Lundström W, Highfill S, Walsh STR, Beq S,Morse E, Kockum I, Alfredsson L, Olsson T, Hillert J, Mckall CL. Soluble IL7Rα Potentiates IL-7 Bioactivity and Promotes Autoimmunity. PNAS Apr 22. [Epub ahead of print] 396. Ayoglu B, Haggmark A, Khademi M, Olsson T, Uhlen M, Schwenk JM, Nilsson P. Autoantibody profiling in multiple sclerosis using arrays of human protein fragments. Mol Cell Proteomics Jun 3. [Epub ahead of print] 397. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Sergio E. Baranzini, Pouya Khankhanian, Nikolaos A. Patsopoulos, Michael Li, Jim Stankovich, Chris Cotsapas, Helle Bach Søndergaard, Maria Ban, Nadia Barizzone, Laura Bergamaschi, David Booth, Dorothea Buck, Paola Cavalla, Elisabeth G. Celius, Manuel Comabella, Giancarlo Comi, Alastair Compston, Isabelle Cournu-Rebeix, Sandra D alfonso, Vincent Damotte, Lennox Din, Bénédicte Dubois, Irina Elovaara, Federica Esposito, Bertrand Fontaine, Andre Franke, An Goris, Pierre- Antoine Gourraud, Christiane Graetz, Franca R. Guerini, Léna Guillot-Noel, David Hafler, Hakon Hakonarson, Per Hall, Anders Hamsten, Hanne F. Harbo, Bernhard Hemmer, Jan Hillert, Anu Kemppinen, Ingrid Kockum, Keijo Koivisto, Malin Larsson, Mark Lathrop, Maurizio Leone, Christina M. Lill, Fabio Macciardi, Roland Martin, Vittorio Martinelli, Filippo Martinelli-Boneschi, Jacob L. McCauley, Kjell-Morten Myhr, Paola Naldi, Tomas Olsson, Annette Oturai, Margaret A. Pericak-Vance, Franco Perla, Mauri Reunanen, Janna Saarela, Safa Saker-Delye, Marco Salvetti, Finn Sellebjerg, Per Soelberg Sørensen, Anne Spurkland, Graeme Stewart, Bruce Taylor, Pentti Tienari, Juliane Winkelmann, Wellcome Trust Case Control Consortium 2,1 Frauke Zipp, Adrian J. Ivinson, Jonathan L. Haines, Stephen Sawcer, Philip DeJager, Stephen L. Hauser, and Jorge R. OksenbergNetwork-Based Multiple Sclerosis Pathway Analysis with GWAS Data from 15,000 Cases and 30,000 Controls. Am J Hum Genet May 22. pii: S (13) doi: /j.ajhg [Epub ahead of print] 398. Häggmark A, Byström S, Ayoglu B, Qundos U, Uhlén M, Khademi M, Olsson T, Schwenk JM, Nilsson P. Antibody-based profiling of cerebrospinal fluid within multiple sclerosis. Proteomics May 21. doi: /pmic [Epub ahead of print] 399. Flytzani S, Stridh P, Guerreiro-Cacais AO, Marta M, Hedreul MT, Jagodic M, Olsson T.Anti-MOG antibodies are under polygenic regulation with the most significant control coming from the C-type lectin-like gene locus. Genes Immun Jun 20. doi: /gene [Epub ahead of print]

10 400. Leone MA, Barizzone N, Esposito F, Lucenti A, Harbo HF, Goris A, Kockum I, Oturai AB, Celius EG, Mero IL, Dubois B, Olsson T, Søndergaard HB, Cusi D, Lupoli S, Andreassen BK; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Myhr KM, Guerini FR; PROGEMUS Group; PROGRESSO Group, Comi G, Martinelli-Boneschi F, D'Alfonso S. Association of Genetic Markers with CSF Oligoclonal Bands in Multiple Sclerosis Patients. PLoS One Jun 13;8(6):e doi: /journal.pone Hedström A, Olsson T, Alfredsson L.Dental amalgam in the etiology of multiple sclerosis. Manuscript Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Alcohol as a modifiable life style factor affecting MS risk Hedström A, Olsson T, Alfredsson L. Multiple sclerosis and smoking: the effect of timing and cumulative dose. Submitted Görgen S, Östberg T, Salomonsson S, Ding B, Eliasson H, Mälarstig H, Alfredsson L, Klareskog L, Hamsten A, Olsson T, Padukov L, Axelsson T, The Swedish Congenital Heart Block Study Group, Gadler F, Jonzon A, Sonesson SE, Kockum I, Wahren-Herlenius M. The HLA locus contains novel fetal susceptibility alleles for congenital heart block with significant paternal influence. submitted 405. Sundqvist E, Buck D, Warnke C, Albrecht E, Khademi K, Lima Bomfim I, Fogdell-HahnA, Alfredsson L, Bach Søndergaard H, Hillert J, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Oturai AB, Carulli J, Hemmer B, Kockum I, Olsson T. The influence of host genetics on anti-jc virus serology status and titer in multiple sclerosis patients and controls, Submitted Beyeen AD, Thessen Hedreul M, Gillett A, N Diaye M, Ortlieb A, Möller S, Olsson T, Jagodic M. Epistasis between genetic variants of natural killer cell ligands and receptors determines NK cell regulation of experimental neuroinflammation. manuscript 407. Bereczky-Veress B, Abdelmagid N, Atanur S, Musilova A, Zidek V, Khademi M, Saba L, Garcia-Diaz A, Bergström T, Sköldenberg B, Aitman T, Hubner N, Olsson T#, Pravenec M#, Diez M#.Genetic variant of Vwf regulates the CNS immune activation and outcome in experimental Herpes simplex encephalitis. Submitted #equal contribution Hedreul MT, Berglund R, Link J, Parsa R, Becher J, Bergman P, Khademi M, F Cecconi F, Hillert J, Kockum I, JagodicM* and Olsson T 1*. Expression of the autophagy related gene Atg7 is genetically regulated in experimental autoimmune encephalomyelitis and altered in patients with multiple sclerosis, manuscript 409. Hedreul MT, Möller S, Stridh P, Berglund R, Ortlieb Guerreiro-Cacais A, Grimm3, Gupta Y, Öckinger J, Gillett A, Beyeen AD, Diez M, Olsson T* and Jagodic M*. Genome-wide expression in a segregating rat population highlights a gene network enriched for T cell functions and Mfsd4 as a candidate gene regulating neuroinflammation. Human Molecular Genetics, in press Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS.Mult Scler Jul 25. [Epub ahead of print] 411. Hedström AK; Ryner M; Fink K; Fogdell Hahn A; Alfredsson L; Olsson T; Jan Hillert J. Smoking and risk of treatment-induced neutralizing antibodies to interferon β-1a. Muliple sclerosis, in press 412. Sundqvist E, Bergström T, Daialhosein H, Nyström M, Sundström P, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Olsson T a Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, in press Tinghög P, Hillert J, Kjeldgård L, Wiberg M, Glaser A, Alexanderson K. High prevalence of sickness absence and disability pension among multiple sclerosis patients: a nationwide population-based study. Mult Scler May 7. [Epub ahead of print] 414. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, Lisovskaja V, Hillert J, Dahle C, Fagius J, Fredrikson S, Landtblom AM, Malmeström C, Martin C, Piehl F, Runmarker B, Stawiarz L, Vrethem M, Nerman O, Andersen O. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Mult Scler May;19(6): doi: / Epub 2012 Nov 1.PMID: ) Översiktsartiklar/kapitel 49. Olsson T, Brist på Solljus och rökning ökar risk för MS, Neurologi I Sverige, Nr Hartung HP, Montalban X, Soelberg Sorensen P, Vermersch P, Olsson T. Principles of a new treatment algorithm in multiple sclerosis. Expert Rev Neurotherap 11, , Olsson T. White matter disease: Roles of anti-mog antibodies in demyelinating diseases. Nat Rev Neurol May;7(5): Olsson T. Multiple Sclerosis: Gender Aspects. In Gender book of Medicine Per Soelberg Sørensen, Antonio Bertolotto, Gilles Edan, Gavin Giovannoni, Ralf Gold, Eva Havrdova, Ludwig Kappos, Bernd C. Kieseier, Xavier Montalban, Tomas Olsson. Risk Stratification for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Patients Treated With Natalizumab. Multiple sclerosis, 18(2), , Sandberg-Wollheim M, Olsson T. Controversies in multiple sclerosis CSF oligoclonal bands are important in the diagnosis of MS, unreasonably downplayed by the McDonald Criteria 2010: Yes. Multiple Sclerosis Journal, 2013 May;19(6): Olsson T. Narkolepsi; Patogenes, Immunologi och genetic. Kapitel i Läkemedelsverkets publikationsserie 2013