Multipel skleros(ms); tvärdisciplinära studier av orsaker, patogenes och behandlingsstrategier.

Transkript

1 Vetenskaplig slutrapport mars 2017 Multipel skleros(ms); tvärdisciplinära studier av orsaker, patogenes och behandlingsstrategier. Projektledare: Tomas Olsson Medsökande: Lars Alfredsson och Jan Hillert. Inledning Stödet från AFA har mycket värdefullt för att så fullt ut som möjligt bedriva våra studier kring MS. Här redovisas ackumulerade arbeten och AFA är avtackat i publikationerna. Minst hälften av dessa har tillkommit med tilläggsstöd från AFA.. I det följande ger jag korta beskrivningar av de senaste mest centrala rönen inom projektet, i relation till de delprojekt som beskrevs i ansökan. Epidemiologiska studier. Vi har nu sedan snart 10 år samlat matrial (DNA och plasma) och information om livstils/omgivningsfaktorer/arbetsförhållanden för nyinsjuknade i MS, inom ramen för projektet EIMS (epidemiology of MS). Insamlingen har kunnat fortsätta oförminskat, och ger allt högre statistisk styrka för våra studier. Samtidigt använder vi ett matrial insamlat vid ett engångstillfälle från prevalenta fall (GEMS), och även från s.k. post marketing surveillance av nya MS behandlingar (IMSE), vilket gör att vi i nuläget har material från ca personer med MS och ca 8000 kontroller. Det ger oss en världsledande roll i analys av livsstil/omgivningsfaktorer, genetisk analys och deras samverkan. I tillägg kan det högkvalitativa MS registret användas för analys av samsjuklighet gentemot andra register. Jag ger exempel på fynd gjorda inom ramen för denna rubrik i titlarna på de arbeten som redovisas framgår de centrala resultaten. Vi har visat att oralt bruk av tobak (snus) dosberoende minskar risk för att utveckla MS, av stor vikt då vi vet att rökning genom våra tidigare rapporterade studier starkt ökar risk, särskilt vid ärftlig disposition för MS, nu också reproducerat vid passiv rökning. För de niktotinister som inte kan avstå från, är alltså snusning ett bättre alternativ än rökning som ger irritation i lungan och sannolikt där aktiverar immunkompetenta celler till angrepp på centrala nervsystemet (CNS). I en ny registerstudie påvisar vi också att det lönar sig att sluta röka efter MS diagnos. De som fortsätter röka drabbas av progressiv MS genomsnittligt ca 7 år tidigare än de som slutar efter diagnos. I anslutning till tobaksbruk har vi i två arbeten visat association mellan rökning och risk för utveckling av antikroppar mot s.k. biologicals. Sådana antikroppar slår ofta ut effekten av dem, av betydelse för flera sjukdomsområden. Alltså dubblas risken för antikroppar mot både Interferon beta (20) och anti-vla-4 (Natalizumab/Tysabri). Ingår även i IMSE projektet beskrivet nedan. Vad gäller rökning har vi nu i samverkan med en amerikansk grupp, utöver interaktion med HLA gener, påvisat en interaktion med en icke-hla gen, NAT 1.

2 I likhet med situationen vid reumatisk sjukdom, är alkoholintag associerat med minskad risk för MS, i sin tur grund för att åtminstone inte distinkt avråda personer med MS från måttligt alkoholbruk, en vanlig fråga från patienter. Effekt av graviditet på MS risk har diskuterats omfattande. Vi kunde i en studie visa att tidigare observationer om minskad MS risk snarast berott på vad som kallas reversed causality. Dvs personer med MS, både män och kvinnor har under åren före sjukdomsdebut mindre benägenhet att skaffa barn, än kontroller. Virus infektioner anges ofta som möjliga medverkande orsaker till MS, Särskilt genomgången Epstein Barr virus (EBV) infektion är associerat med högre risk. Paradoxalt kunde vi visa en association mellan genomgången cytomegal virus (CMV) infektion och minskad risk för MS. Mekanismerna för detta återstår att studera. Som del i studier av effekter av matintag i relation till vitamin D kunde vi visa en skyddande association mellan intag av fet fisk och minskad risk för MS (3). Vi har också visat avsaknad av låga D vitamin nivåer under graviditet och MS senare i livet (vilket hävdats av en del forskare), genom att använda PKU registret. I stället kan D vitamin ha störst betydelse under adolescensen, stött av experimentella data vid vårt laboratorium. Epidemiologska registerstudier har gett intressanta observationer. 1) MS är associerat med högre risk för djup ventrombos. 2) Överlevnad i cancer är betydligt längre hos personer med MS än kontrollpopulation. Detta ger flera hypoteser, är MS autoimmunitet bra i tumörförsvar? Har det med immunmodulatorisk behandling att göra? Fler riskfaktorer-respektive skyddande faktorer studeras nu, och är väl kartlagda för extensiva interaktionsstudier med MS risk-gener, se nedan. Immunomodulatory drugs in MS epidemiology (IMSE) Samtliga nya MS läkemedel är nu med I detta program som analyserar effekter och bieffekter över lång tid vid MS, också med livsstilsdat/omgivning/yrkesförhållanden, med biobankning, samt ge grund för hälsoekonomisk analys. Arbetet är mycket långsiktigt då man har MS över tiotals år, och de mer väsentliga data kommer ut åren framöver. Utöver de rökrelaterade fenomenen diskuterade ovan, har vi visat att en åldersrelaterad association till sämre behandlingseffekt om man är över år. Vidare har vi kunnat jämföra effekten av olika behandlingsstrategier. Sedan har våra data kunnat uttnyttjas för att bättre förstå en viktig komplikation vid Tysabribehandling, dvs progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Den kanske viktigaste observationen vi gjort genom att kombinera de olika delprojekten och kohorterna är en stark influens av Host Genetics för bärarskap av JC virus, i sin tur en förutsättning för att utveckla PML vid Tysabribehandling. De så kallade HLA klass II generna påverkar starkt, sedan har vi signaler från icke HLA gener som nu studeras i detalj. Hälsoekonomisk analys Inom projektet bedriver vi flera forskningslinjer där hälsoekonomiska aspekter vid MS ingår, antingen som direkt forskningsobjekt, men även som verktyg för att studera MS-sjukdomen I en vidare

3 mening. I artiklarna analyseras konsekvenserna av MS på hälsoekonomiska utfall för MS-patienter. Andra publikationer analyserar hur samsjuklighet påverkar risken för att MS-patienter hamnar utanför arbetsmarknaden, medan artikel 6 visar att detta har negativa konsekvenser för MSpatienterna. Innom MS-sjukdomen finns grupper som beter sig olika vad gäller arbetsförmåga. Här används således ekonomiska utfall för att belysa MS-sjukdomens natur och vi studerar nu hur dessa undergrupper av MS skiljer sig åt kliniskt. Vi avser att följa båda dessa spår vidare under projektets senare del. Under kommande år avser vi att identifiera de totala kostnaderna av MS-sjukdomen (cost-of-íllness).vi korrelerar också klassiska MS-utfall, främst den sk EDSS-skalan för funktionshinder, med hälsoekonomiska utfall både för att studera konsekvenserna av MS, men även för att vi ser t ex löneinkomster som ett intressant utfallsmått på MS, som kanske bättre än andra mått belyser både fysiska och kognitiva funktionshinder. Genetisk analys vid MS Definition av risk gener och deras interaktioner med varandra och Livsstils/omgivningsfaktorer ger grund för hypoteser i hur MS propageras och uppkommer, i sin tur grund för prevention och utveckling av ny terapi, tillsammans med genetiska studier hos gnagare och under denna rubrik har vi publicerat arbetena. Våra stora matrial har bidragit starkt i internationella konsortier för detta. Senast publicerades det så kallade Immunochip consortiets MS gener till ett antal om ca 110 ( Nat gen IMSGC 2013). Data har medgett finkartering av den viktigaste MS risk gen-regionen, HLA komplexet. Men även viktiga interaktionsanalyser. Högt BMI före 20 års ålder dubblar risk för MS, men i kombination med vissa HLA risk gener kan man få en 14-faldig ökning av risk. Jag tar inte upp övriga detaljer som framgår av rubrikerna på artiklarna. Vill framhäva att vi har avslutat ytterligare en internationell studie som preliminärt genererat totalt ~200 MS risk gener. Vi kommer att använda dessa data extensivt i det Svenska matrialet om ca prover för interaktionsanalys gentemot register aoch andra variabler för studier av gener som inte enbart styr uppkomst av MS men även sjukdomsförlopp. Sådan analys har nu underlättats genom att vi i samarbete med Isländska forskare kunnat få genomvid genotypningsanalys gjord. Studier av sjukdomsmekanismer Detta område är multifacetterat och jag redovisar centrala observationer. Ett stort arbete pågår att framställa sk HLA tetramerer för att direkt kunna isolera sjukdomsrelevanta T celler, kommer att dröja innan vi kan publicera från detta långsiktiga arbete. Vi har visat inflammation i CNS är uttalad tidigt i förloppet men avtar starkt efter 50 års ålder, detta ger implikationer på terapeutisk hållning; behandla tidigt med immunmodulerande medel, återhållsamhet hos äldre individer. I samverkan med gruppen på Science for life lab har flera proteomics inriktade arbeten framkommit. Intressantast här är en ny upptäckt av en autoantikropp mot anoctamin 2, MS specifik, hos drygt 15 % av fallen som kan defiera en undergrupp av MS, och/eller vara med och orsaka skada i nervsystemet.

4 Vi har även genomfört en total mrna sekvenering av perfera blod mononukläara celler vid MS för att studera deras relation till MS risk gen loci, och visat att även gener på viss distans från den starkaste markören påverkas (Linden et al, submitted). Detta utgör grund för vilka patogenesvägar som primärt ska studeras i laboratoriet. Alldeles nyligen har vi i samverkan med Hans Grönlund kunnat visa minst tre nya autoantigenspecificiteter hos personer med MS, vilket är direkt revolutionerande och detta kan på sikt medföra immunspecifik behandling vid MS. Studier i experimentella modeller Vi bearbetar flera genregioner som disponerar för MS lik sjukdom i råtta. Modellen är relevant för MS visat genom sk unbiased expressions analys. Det under året mest intressanta fyndet rör IL22binding protein där gen deletion av detta leder till minskad sjukdom, förenlig med en paradoxal skyddande effekt av IL22 vid MS. Ytterligare tre genregioner bearbetas nu med intressanta preliminära fynd siktande mot publikation under detta år.. Publicerade original-arbeten , PI, Tomas Olsson 405. Alam, I., Koller, D.L., Canete, T., Blazquez, G., Lopez-Aumatell, R., Martinez-Membrives, E., Diaz-Moran, S., Tobena, A., Fernandez-Teruel, A., Stridh, P., Diez, M., Olsson, T., Johannesson, M., Baud, A., Econs, M.J. & Foroud, T. High-resolution genome screen for bone mineral density in heterogeneous stock rat. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 29, (2014) Arkema, E.V., Feltelius, N., Olsson, T. & Askling, J. No association between rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, and tumour necrosis factor inhibitor treatment. Annals of the rheumatic diseases 73, (2014) Baarnhielm, M., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Fatty fish intake is associated with decreased occurrence of multiple sclerosis. Multiple sclerosis 20, (2014). *equal contribution 408. Backdahl, L., Ekman, D., Jagodic, M., Olsson, T. & Holmdahl, R. Identification of candidate risk gene variations by whole-genome sequence analysis of four rat strains commonly used in inflammation research. BMC genomics 15, 391 (2014) Briggs, F.B., Acuna, B., Shen, L., Ramsay, P., Quach, H., Bernstein, A., Bellesis, K.H., Kockum, I.S., Hedstrom, A.K., Alfredsson, L., Olsson, T., Schaefer, C. & Barcellos, L.F. Smoking and risk of multiple sclerosis: evidence of modification by NAT1 variants. Epidemiology 25, (2014) Bystrom, S., Ayoglu, B., Haggmark, A., Mitsios, N., Hong, M.G., Drobin, K., Forsstrom, B., Fredolini, C., Khademi, M., Amor, S., Uhlen, M., Olsson, T., Mulder, J., Nilsson, P. & Schwenk, J.M. Affinity proteomic profiling of plasma, cerebrospinal fluid, and brain tissue within multiple sclerosis. Journal of proteome research 13, (2014) Confavreux, C., O'Connor, P., Comi, G., Freedman, M.S., Miller, A.E., Olsson, T.P., Wolinsky, J.S., Bagulho, T., Delhay, J.L., Dukovic, D., Truffinet, P. & Kappos, L. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. The Lancet. Neurology 13, (2014) Damotte, V., Guillot-Noel, L., Patsopoulos, N.A., Madireddy, L., El Behi, M., De Jager, P.L., Baranzini, S.E., Cournu-Rebeix, I. & Fontaine, B. A gene pathway analysis highlights the role of

5 cellular adhesion molecules in multiple sclerosis susceptibility. Genes and immunity 15, (2014) Engdahl, E., Gustafsson, R., Ramanujam, R., Sundqvist, E., Olsson, T., Hillert, J., Alfredsson, L., Kockum, I. & Fogdell-Hahn, A. HLA-A( *)02, gender and tobacco smoking, but not multiple sclerosis, affects the IgG antibody response against human herpesvirus 6. Human Immunology 75, (2014) Gianfrancesco, M.A., Acuna, B., Shen, L., Briggs, F.B., Quach, H., Bellesis, K.H., Bernstein, A., Hedstrom, A.K., Kockum, I., Alfredsson, L., Olsson, T., Schaefer, C. & Barcellos, L.F. Obesity during childhood and adolescence increases susceptibility to multiple sclerosis after accounting for established genetic and environmental risk factors. Obesity research & clinical practice 8, e (2014) Gustafsson, M., Edstrom, M., Gawel, D., Nestor, C.E., Wang, H., Zhang, H., Barrenas, F., Tojo, J., Kockum, I., Olsson, T., Serra-Musach, J., Bonifaci, N., Pujana, M.A., Ernerudh, J. & Benson, M. Integrated genomic and prospective clinical studies show the importance of modular pleiotropy for disease susceptibility, diagnosis and treatment. Genome medicine 6, 17 (2014) Gustavsen, M.W., Viken, M.K., Celius, E.G., Berge, T., Mero, I.L., Berg-Hansen, P., Aarseth, J.H., Myhr, K.M., Sondergaard, H.B., Sellebjerg, F., Oturai, A.B., Hillert, J., Alfredsson, L., Olsson, T., Kockum, I., Lie, B.A. & Harbo, H.F. Oligoclonal band phenotypes in MS differ in their HLA class II association, while specific KIR ligands at HLA class I show association to MS in general. Journal of neuroimmunology 274, (2014) Gyllenberg, A., Piehl, F., Alfredsson, L., Hillert, J., Bomfim, I.L., Padyukov, L., Orho-Melander, M., Lindholm, E., Landin-Olsson, M., Lernmark, A., Olsson, T. & Kockum, I. Variability in the CIITA gene interacts with HLA in multiple sclerosis. Genes and immunity 15, (2014) Hartmann, F.J., Khademi, M., Aram, J., Ammann, S., Kockum, I., Constantinescu, C., Gran, B., Piehl, F., Olsson, T., Codarri, L. & Becher, B. Multiple sclerosis-associated IL2RA polymorphism controls GM-CSF production in human TH cells. Nature communications 5, 5056 (2014) Hedstrom, A.K., Bomfim, I.L., Barcellos, L.F., Briggs, F., Schaefer, C., Kockum, I., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Interaction between passive smoking and two HLA genes with regard to multiple sclerosis risk. International journal of epidemiology 43, (2014). *equal contribution 420. Hedstrom, A.K., Hillert, J., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA neurology 71, (2014). *equal contribution 421. Hedstrom, A.K., Hillert, J., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS. Multiple sclerosis 20, (2014). *equal contribution 422. Hedstrom, A.K., Lima Bomfim, I., Barcellos, L., Gianfrancesco, M., Schaefer, C., Kockum, I., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. Neurology 82, (2014). *equal contribution 423. Hedstrom, A.K., Ryner, M., Fink, K., Fogdell-Hahn, A., Alfredsson, L., Olsson, T. & Hillert, J. Smoking and risk of treatment-induced neutralizing antibodies to interferon beta-1a. Multiple sclerosis 20, (2014) Laaksonen, H., Guerreiro-Cacais, A.O., Adzemovic, M.Z., Parsa, R., Zeitelhofer, M., Jagodic, M. & Olsson, T. The multiple sclerosis risk gene IL22RA2 contributes to a more severe murine autoimmune neuroinflammation. Genes and immunity 15, (2014) Lind, A., Ramelius, A., Olsson, T., Arnheim-Dahlstrom, L., Lamb, F., Khademi, M., Ambati, A., Maeurer, M., Nilsson, A.L., Bomfim, I.L., Fink, K. & Lernmark, A. A/H1N1 antibodies and TRIB2 autoantibodies in narcolepsy patients diagnosed in conjunction with the Pandemrix vaccination campaign in Sweden Journal of autoimmunity 50, (2014) Lundstrom, W., Hermanrud, C., Sjostrand, M., Brauner, S., Wahren-Herlenius, M., Olsson, T., Karrenbauer, V., Hillert, J. & Fogdell-Hahn, A. Interferon beta treatment of multiple sclerosis increases serum interleukin-7. Multiple sclerosis 20, (2014).

6 427. Meisgen, S., Ostberg, T., Salomonsson, S., Ding, B., Eliasson, H., Malarstig, A., Alfredsson, L., Klareskog, L., Hamsten, A., Olsson, T., Axelsson, T., Gadler, F., Jonzon, A., Sonesson, S.E., Kockum, I. & Wahren-Herlenius, M. The HLA locus contains novel foetal susceptibility alleles for congenital heart block with significant paternal influence. Journal of internal medicine 275, (2014) Miller, A.E., Macdonell, R., Comi, G., Freedman, M.S., Kappos, L., Maurer, M., Olsson, T.P., Wolinsky, J.S., Bozzi, S., Dive-Pouletty, C. & O'Connor, P.W. Teriflunomide reduces relapses with sequelae and relapses leading to hospitalizations: results from the TOWER study. Journal of neurology 261, (2014) Miller, A.E., Wolinsky, J.S., Kappos, L., Comi, G., Freedman, M.S., Olsson, T.P., Bauer, D., Benamor, M., Truffinet, P. & O'Connor, P.W. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. The Lancet. Neurology 13, (2014) Olsson, T., Boster, A., Fernandez, O., Freedman, M.S., Pozzilli, C., Bach, D., Berkani, O., Mueller, M.S., Sidorenko, T., Radue, E.W. & Melanson, M. Oral ponesimod in relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 85, (2014) Persson, I., Granath, F., Askling, J., Ludvigsson, J.F., Olsson, T. & Feltelius, N. Risks of neurological and immune-related diseases, including narcolepsy, after vaccination with Pandemrix: a population- and registry-based cohort study with over 2 years of follow-up. Journal of internal medicine 275, (2014) Roshanisefat, H., Bahmanyar, S., Hillert, J., Olsson, T. & Montgomery, S. Multiple sclerosis clinical course and cardiovascular disease risk - Swedish cohort study. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies 21, e1388 (2014) Sundqvist, E., Bergstrom, T., Daialhosein, H., Nystrom, M., Sundstrom, P., Hillert, J., Alfredsson, L., Kockum, I. & Olsson, T. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Multiple sclerosis 20, (2014) Sundqvist, E., Buck, D., Warnke, C., Albrecht, E., Gieger, C., Khademi, M., Lima Bomfim, I., Fogdell-Hahn, A., Link, J., Alfredsson, L., Sondergaard, H.B., Hillert, J., Oturai, A.B., Hemme, B., Kockum, I. & Olsson, T. JC polyomavirus infection is strongly controlled by human leucocyte antigen class II variants. PLoS pathogens 10, e (2014) Tuncel, J., Haag, S., Yau, A.C., Norin, U., Baud, A., Lonnblom, E., Maratou, K., Ytterberg, A.J., Ekman, D., Thordardottir, S., Johannesson, M., Gillett, A., Stridh, P., Jagodic, M., Olsson, T., Fernandez-Teruel, A., Zubarev, R.A., Mott, R., Aitman, T.J., Flint, J. & Holmdahl, R. Natural polymorphisms in Tap2 influence negative selection and CD4ratioCD8 lineage commitment in the rat. PLoS genetics 10, e (2014) Ueda, P., Rafatnia, F., Baarnhielm, M., Frobom, R., Korzunowicz, G., Lonnerbro, R., Hedstrom, A.K., Eyles, D., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Neonatal vitamin D status and risk of multiple sclerosis. Annals of neurology 76, (2014). *equal contribution 437. Wang, D., Bhat, R., Sobel, R.A., Huang, W., Wang, L.X., Olsson, T. & Steinman, L. Uncovering cryptic glycan markers in multiple sclerosis (MS) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Drug development research 75, (2014) Warnke, C., Dehmel, T., Ramanujam, R., Holmen, C., Nordin, N., Wolfram, K., Leussink, V.I., Hartung, H.P., Olsson, T. & Kieseier, B.C. Initial lymphocyte count and low BMI may affect fingolimod-induced lymphopenia. Neurology 83, (2014) Warnke, C., Stettner, M., Lehmensiek, V., Dehmel, T., Mausberg, A.K., von Geldern, G., Gold, R., Kumpfel, T., Hohlfeld, R., Maurer, M., Stangel, M., Straeten, V., Limmroth, V., Weber, T., Kleinschnitz, C., Wattjes, M.P., Svenningsson, A., Olsson, T., Hartung, H.P., Hermsen, D., Tumani, H., Adams, O. & Kieseier, B.C. Natalizumab exerts a suppressive effect on surrogates of B cell function in blood and CSF. Multiple sclerosis (2014).

7 440. Warnke, C., von Geldern, G., Markwerth, P., Dehmel, T., Hoepner, R., Gold, R., Pawlita, M., Kumpfel, T., Maurer, M., Stangel, M., Wegner, F., Hohlfeld, R., Straeten, V., Limmroth, V., Weber, T., Hermsen, D., Kleinschnitz, C., Hartung, H.P., Wattjes, M.P., Svenningson, A., Major, E., Olsson, T., Kieseier, B.C. & Adams, O. Cerebrospinal fluid JC virus antibody index for diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Annals of neurology 76, (2014) Vermersch, P., Czlonkowska, A., Grimaldi, L.M., Confavreux, C., Comi, G., Kappos, L., Olsson, T.P., Benamor, M., Bauer, D., Truffinet, P., Church, M., Miller, A.E., Wolinsky, J.S., Freedman, M.S. & O'Connor, P. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Multiple sclerosis 20, (2014) Aeinehband, S., Lindblom, R.P., Al Nimer, F., Vijayaraghavan, S., Sandholm, K., Khademi, M., Olsson, T., Nilsson, B., Ekdahl, K.N., Darreh-Shori, T. & Piehl, F. Complement component c3 and butyrylcholinesterase activity are associated with neurodegeneration and clinical disability in multiple sclerosis. PloS one 10, e (2015) Alam, I., Koller, D.L., Canete, T., Blazquez, G., Mont-Cardona, C., Lopez-Aumatell, R., Martinez-Membrives, E., Diaz-Moran, S., Tobena, A., Fernandez-Teruel, A., Stridh, P., Diez, M., Olsson, T., Johannesson, M., Baud, A., Econs, M.J. & Foroud, T. Fine mapping of bone structure and strength QTLs in heterogeneous stock rat. Bone 81, (2015) Ambati, A., Poiret, T., Svahn, B.M., Valentini, D., Khademi, M., Kockum, I., Lima, I., Arnheim- Dahlstrom, L., Lamb, F., Fink, K., Meng, Q., Kumar, A., Rane, L., Olsson, T. & Maeurer, M. Increased beta-haemolytic group A streptococcal M6 serotype and streptodornase B-specific cellular immune responses in Swedish narcolepsy cases. Journal of internal medicine (2015) Canto, E., Tintore, M., Villar, L.M., Costa, C., Nurtdinov, R., Alvarez-Cermeno, J.C., Arrambide, G., Reverter, F., Deisenhammer, F., Hegen, H., Khademi, M., Olsson, T., Tumani, H., Rodriguez-Martin, E., Piehl, F., Bartos, A., Zimova, D., Kotoucova, J., Kuhle, J., Kappos, L., Garcia-Merino, J.A., Sanchez, A.J., Saiz, A., Blanco, Y., Hintzen, R., Jafari, N., Brassat, D., Lauda, F., Roesler, R., Rejdak, K., Papuc, E., de Andres, C., Rauch, S., Khalil, M., Enzinger, C., Galimberti, D., Scarpini, E., Teunissen, C., Sanchez, A., Rovira, A., Montalban, X. & Comabella, M. Chitinase 3-like 1: prognostic biomarker in clinically isolated syndromes. Brain : a journal of neurology 138, (2015) Checa, A., Khademi, M., Sar, D.G., Haeggstrom, J.Z., Lundberg, J.O., Piehl, F., Olsson, T. & Wheelock, C.E. Hexosylceramides as intrathecal markers of worsening disability in multiple sclerosis. Mult Scler 21, (2015) Flytzani, S., Guerreiro-Cacais, A.O., N'Diaye, M., Lindner, M., Linington, C., Meinl, E., Stridh, P., Jagodic, M. & Olsson, T. MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis in the rat species triggers anti-neurofascin antibody response that is genetically regulated. J Neuroinflammation 12, 194 (2015) Goris, A., Pauwels, I., Gustavsen, M.W., van Son, B., Hilven, K., Bos, S.D., Celius, E.G., Berg- Hansen, P., Aarseth, J., Myhr, K.M., D'Alfonso, S., Barizzone, N., Leone, M.A., Martinelli Boneschi, F., Sorosina, M., Liberatore, G., Kockum, I., Olsson, T., Hillert, J., Alfredsson, L., Bedri, S.K., Hemmer, B., Buck, D., Berthele, A., Knier, B., Biberacher, V., van Pesch, V., Sindic, C., Bang Oturai, A., Sondergaard, H.B., Sellebjerg, F., Jensen, P.E., Comabella, M., Montalban, X., Perez-Boza, J., Malhotra, S., Lechner-Scott, J., Broadley, S., Slee, M., Taylor, B., Kermode, A.G., Gourraud, P.A., Sawcer, S.J., Andreassen, B.K., Dubois, B. & Harbo, H.F. Genetic variants are major determinants of CSF antibody levels in multiple sclerosis. Brain : a journal of neurology 138, (2015) Guerreiro-Cacais, A.O., Laaksonen, H., Flytzani, S., N'Diaye, M., Olsson, T. & Jagodic, M. Translational utility of experimental autoimmune encephalomyelitis: recent developments. J Inflamm Res 8, (2015) Gustafsson, M., Gawel, D.R., Alfredsson, L., Baranzini, S., Bjorkander, J., Blomgran, R., Hellberg, S., Eklund, D., Ernerudh, J., Kockum, I., Konstantinell, A., Lahesmaa, R., Lentini, A.,

8 Liljenstrom, H.R., Mattson, L., Matussek, A., Mellergard, J., Mendez, M., Olsson, T., Pujana, M.A., Rasool, O., Serra-Musach, J., Stenmarker, M., Tripathi, S., Viitala, M., Wang, H., Zhang, H., Nestor, C.E. & Benson, M. A validated gene regulatory network and GWAS identifies early regulators of T cell-associated diseases. Sci Transl Med 7, 313ra178 (2015) Hedstrom, A., Akerstedt, T., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Shift work influences multiple sclerosis risk. Multiple sclerosis (2015). *equal contribution 452. Hedstrom, A.K., Lima Bomfim, I., Hillert, J., Olsson, T*. & Alfredsson, L*. Obesity interacts with infectious mononucleosis in risk of multiple sclerosis. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies 22, 578-e538 (2015). *equal contribution 453. Hoffmann, F.S., Kuhn, P.H., Laurent, S.A., Hauck, S.M., Berer, K., Wendlinger, S.A., Krumbholz, M., Khademi, M., Olsson, T., Dreyling, M., Pfister, H.W., Alexander, T., Hiepe, F., Kumpfel, T., Crawford, H.C., Wekerle, H., Hohlfeld, R., Lichtenthaler, S.F. & Meinl, E. The immunoregulator soluble TACI is released by ADAM10 and reflects B cell activation in autoimmunity. Journal of immunology 194, (2015) Kotelnikova, E., Bernardo-Faura, M., Silberberg, G., Kiani, N.A., Messinis, D., Melas, I.N., Artigas, L., Schwartz, E., Mazo, I., Masso, M., Alexopoulos, L.G., Mas, J.M., Olsson, T., Tegner, J., Martin, R., Zamora, A., Paul, F., Saez-Rodriguez, J. & Villoslada, P. Signaling networks in MS: a systems-based approach to developing new pharmacological therapies. Multiple sclerosis 21, (2015) Kuhle, J., Disanto, G., Dobson, R., Adiutori, R., Bianchi, L., Topping, J., Bestwick, J., Meier, U.C., Marta, M., Costa, G.D., Runia, T., Evdoshenko, E., Lazareva, N., Thouvenot, E., Iaffaldano, P., Direnzo, V., Khademi, M., Piehl, F., Comabella, M., Sombekke, M., Killestein, J., Hegen, H., Rauch, S., D'Alfonso, S., Alvarez-Cermeno, J., Kleinova, P., Horakova, D., Roesler, R., Lauda, F., Llufriu, S., Avsar, T., Uygunoglu, U., Altintas, A., Saip, S., Menge, T., Rajda, C., Bergamaschi, R., Moll, N., Khalil, M., Marignier, R., Dujmovic, I., Larsson, H., Malmestrom, C., Scarpini, E., Fenoglio, C., Wergeland, S., Laroni, A., Annibali, V., Romano, S., Martinez, A., Carra, A., Salvetti, M., Uccelli, A., Torkildsen, O., Myhr, K., Galimberti, D., Rejdak, K., Lycke, J., Frederiksen, J., Drulovic, J., Confavreux, C., Brassat, D., Enzinger, C., Fuchs, S., Bosca, I., Pelletier, J., Picard, C., Colombo, E., Franciotta, D., Derfuss, T., Lindberg, R., Yaldizli, O., Vecsei, L., Kieseier, B., Hartung, H., Villoslada, P., Siva, A., Saiz, A., Tumani, H., Havrdova, E., Villar, L., Leone, M., Barizzone, N., Deisenhammer, F., Teunissen, C., Montalban, X., Tintore, M., Olsson, T., Trojano, M., Lehmann, S., Castelnovo, G., Lapin, S., Hintzen, R., Kappos, L., Furlan, R., Martinelli, V., Comi, G., Ramagopalan, S. & Giovannoni, G. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicentre study. Multiple sclerosis (2015) Laurent, S.A., Hoffmann, F.S., Kuhn, P.H., Cheng, Q., Chu, Y., Schmidt-Supprian, M., Hauck, S.M., Schuh, E., Krumbholz, M., Rubsamen, H., Wanngren, J., Khademi, M., Olsson, T., Alexander, T., Hiepe, F., Pfister, H.W., Weber, F., Jenne, D., Wekerle, H., Hohlfeld, R., Lichtenthaler, S.F. & Meinl, E. gamma-secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells. Nat Commun 6, 7333 (2015) Matell, H., Lycke, J., Svenningsson, A., Holmen, C., Khademi, M., Hillert, J., Olsson, T. & Piehl, F. Age-dependent effects on the treatment response of natalizumab in MS patients. Multiple sclerosis 21, (2015) Moutsianas, L., Jostins, L., Beecham, A.H., Dilthey, A.T., Xifara, D.K., Ban, M., Shah, T.S., Patsopoulos, N.A., Alfredsson, L., Anderson, C.A., Attfield, K.E., Baranzini, S.E., Barrett, J., Binder, T.M., Booth, D., Buck, D., Celius, E.G., Cotsapas, C., D'Alfonso, S., Dendrou, C.A., Donnelly, P., Dubois, B., Fontaine, B., Lar Fugger, L., Goris, A., Gourraud, P.A., Graetz, C., Hemmer, B., Hillert, J., International, I.B.D.G.C., Kockum, I., Leslie, S., Lill, C.M., Martinelli- Boneschi, F., Oksenberg, J.R., Olsson, T., Oturai, A., Saarela, J., Sondergaard, H.B., Spurkland, A., Taylor, B., Winkelmann, J., Zipp, F., Haines, J.L., Pericak-Vance, M.A., Spencer, C.C., Stewart, G., Hafler, D.A., Ivinson, A.J., Harbo, H.F., Hauser, S.L., De Jager, P.L., Compston, A.,

9 McCauley, J.L., Sawcer, S., McVean, G. & International Multiple Sclerosis Genetics, C. Class II HLA interactions modulate genetic risk for multiple sclerosis. Nat Genet 47, (2015) Ramanujam, R., Hedstrom, A.K., Manouchehrinia, A., Alfredsson, L., Olsson, T., Bottai, M. & Hillert, J. Effect of Smoking Cessation on Multiple Sclerosis Prognosis. JAMA Neurol 72, (2015) Sankavaram, S.R., Svensson, M.A., Olsson, T., Brundin, L. & Johansson, C.B. Cell Fusion along the Anterior-Posterior Neuroaxis in Mice with Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. PLoS One 10, e (2015) Westerlind, H., Imrell, K., Ramanujam, R., Myhr, K.M., Celius, E.G., Harbo, H.F., Oturai, A.B., Hamsten, A., Alfredsson, L., Olsson, T., Kockum, I., Koski, T. & Hillert, J. Identity-by-descent mapping in a Scandinavian multiple sclerosis cohort. European journal of human genetics : EJHG 23, (2015) Wuhrer, M., Selman, M.H., McDonnell, L.A., Kumpfel, T., Derfuss, T., Khademi, M., Olsson, T., Hohlfeld, R., Meinl, E. & Krumbholz, M. Pro-inflammatory pattern of IgG1 Fc glycosylation in multiple sclerosis cerebrospinal fluid. J Neuroinflammation 12, 235 (2015) Abdelmagid, N., Bereczky-Veress, B., Atanur, S., Musilova, A., Zidek, V., Saba, L., Warnecke, A., Khademi, M., Studahl, M., Aurelius, E., Hjalmarsson, A., Garcia-Diaz, A., Denis, C.V., Bergstrom, T., Skoldenberg, B., Kockum, I., Aitman, T., Hubner, N., Olsson, T*., Pravenec, M*. & Diez, M*. Von Willebrand Factor Gene Variants Associate with Herpes simplex Encephalitis. PLoS One 11, e (2016). *equal contribution 464. Adzemovic, M.Z., Zeitelhofer, M., Leisser, M., Kock, U., Kury, A. & Olsson, T. Immunohistochemical Analysis in the Rat Central Nervous System and Peripheral Lymph Node Tissue Sections. J Vis Exp (2016) Aeinehband, S., Brenner, P., Stahl, S., Bhat, M., Fidock, M.D., Khademi, M., Olsson, T., Engberg, G., Jokinen, J., Erhardt, S. & Piehl, F. Cerebrospinal fluid kynurenines in multiple sclerosis; relation to disease course and neurocognitive symptoms. Brain Behav Immun 51, (2016) Al Nimer, F., Elliott, C., Bergman, J., Khademi, M., Dring, A.M., Aeinehband, S., Bergenheim, T., Romme Christensen, J., Sellebjerg, F., Svenningsson, A., Linington, C., Olsson, T. & Piehl, F. Lipocalin-2 is increased in progressive multiple sclerosis and inhibits remyelination. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 3, e191 (2016) Ayoglu, B., Mitsios, N., Kockum, I., Khademi, M., Zandian, A., Sjoberg, R., Forsstrom, B., Bredenberg, J., Lima Bomfim, I., Holmgren, E., Gronlund, H., Guerreiro-Cacais, A.O., Abdelmagid, N., Uhlen, M., Waterboer, T., Alfredsson, L., Mulder, J., Schwenk, J.M., Olsson, T*. & Nilsson, P*. Anoctamin 2 identified as an autoimmune target in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 113, (2016). *equal contribution 468. Bergman, P., Piket, E., Khademi, M., James, T., Brundin, L., Olsson, T., Piehl, F. & Jagodic, M. Circulating mir-150 in CSF is a novel candidate biomarker for multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 3, e219 (2016) Brandle, S.M., Obermeier, B., Senel, M., Bruder, J., Mentele, R., Khademi, M., Olsson, T., Tumani, H., Kristoferitsch, W., Lottspeich, F., Wekerle, H., Hohlfeld, R. & Dornmair, K. Distinct oligoclonal band antibodies in multiple sclerosis recognize ubiquitous self-proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 113, (2016) Comi, G., Freedman, M.S., Kappos, L., Olsson, T.P., Miller, A.E., Wolinsky, J.S., O'Connor, P.W., Benamor, M., Dukovic, D., Truffinet, P. & Leist, T.P. Pooled safety and tolerability data from four placebo-controlled teriflunomide studies and extensions. Mult Scler Relat Disord 5, (2016) Disanto, G., Adiutori, R., Dobson, R., Martinelli, V., Dalla Costa, G., Runia, T., Evdoshenko, E., Thouvenot, E., Trojano, M., Norgren, N., Teunissen, C., Kappos, L., Giovannoni, G., Kuhle, J. & International Clinically Isolated Syndrome Study, G. Serum neurofilament light chain levels

10 are increased in patients with a clinically isolated syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 87, (2016) Frisell, T., Forsberg, L., Nordin, N., Kiesel, C., Alfredsson, L., Askling, J., Hillert, J., Olsson, T. & Piehl, F. Comparative analysis of first-year fingolimod and natalizumab drug discontinuation among Swedish patients with multiple sclerosis. Mult Scler 22, (2016) George, M.F., Briggs, F.B., Shao, X., Gianfrancesco, M.A., Kockum, I., Harbo, H.F., Celius, E.G., Bos, S.D., Hedstrom, A., Shen, L., Bernstein, A., Alfredsson, L., Hillert, J., Olsson, T., Patsopoulos, N.A., De Jager, P.L., Oturai, A.B., Sondergaard, H.B., Sellebjerg, F., Sorensen, P.S., Gomez, R., Caillier, S.J., Cree, B.A., Oksenberg, J.R., Hauser, S.L., D'Alfonso, S., Leone, M.A., Martinelli Boneschi, F., Sorosina, M., van der Mei, I., Taylor, B.V., Zhou, Y., Schaefer, C. & Barcellos, L.F. Multiple sclerosis risk loci and disease severity in 7,125 individuals from 10 studies. Neurol Genet 2, e87 (2016) Haggmark-Manberg, A., Zandian, A., Forsstrom, B., Khademi, M., Lima Bomfim, I., Hellstrom, C., Arnheim-Dahlstrom, L., Hallbook, T., Darin, N., Lundberg, I.E., Uhlen, M., Partinen, M., Schwenk, J.M., Olsson, T. & Nilsson, P. Autoantibody targets in vaccine-associated narcolepsy. Autoimmunity, 1-13 (2016) Hellberg, S., Eklund, D., Gawel, D.R., Kopsen, M., Zhang, H., Nestor, C.E., Kockum, I., Olsson, T., Skogh, T., Kastbom, A., Sjowall, C., Vrethem, M., Hakansson, I., Benson, M., Jenmalm, M.C., Gustafsson, M. & Ernerudh, J. Dynamic Response Genes in CD4+ T Cells Reveal a Network of Interactive Proteins that Classifies Disease Activity in Multiple Sclerosis. Cell Rep 16, (2016) International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Electronic address, c.b.o. & International Multiple Sclerosis Genetics, C. NR1H3 p.arg415gln Is Not Associated to Multiple Sclerosis Risk. Neuron 92, (2016) Kierkegaard, M., Lundberg, I.E., Olsson, T., Johansson, S., Ygberg, S., Opava, C., Holmqvist, L.W. & Piehl, F. High-intensity resistance training in multiple sclerosis - An exploratory study of effects on immune markers in blood and cerebrospinal fluid, and on mood, fatigue, healthrelated quality of life, muscle strength, walking and cognition. J Neurol Sci 362, (2016) Lam, M.A., Maghzal, G.J., Khademi, M., Piehl, F., Ratzer, R., Romme Christensen, J., Sellebjerg, F.T., Olsson, T*. & Stocker, R*. Absence of systemic oxidative stress and increased CSF prostaglandin F2alpha in progressive MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 3, e256 (2016). *equal contribution 479. Lindahl, H., Martini, E., Brauner, S., Nikamo, P., Gallais Serezal, I., Guerreiro-Cacais, A.O., Jagodic, M., Eidsmo, L., Stahle, M. & Olsson, T. IL-22 binding protein regulates murine skin inflammation. Exp Dermatol (2016) Lublin, F., Miller, D.H., Freedman, M.S., Cree, B.A., Wolinsky, J.S., Weiner, H., Lubetzki, C., Hartung, H.P., Montalban, X., Uitdehaag, B.M., Merschhemke, M., Li, B., Putzki, N., Liu, F.C., Haring, D.A., Kappos, L. & investigators, I.s. Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 387, (2016) Maurer, M., Comi, G., Freedman, M.S., Kappos, L., Olsson, T.P., Wolinsky, J.S., Miller, A.E., Dive-Pouletty, C., Bozzi, S. & O'Connor, P.W. Multiple sclerosis relapses are associated with increased fatigue and reduced health-related quality of life - A post hoc analysis of the TEMSO and TOWER studies. Mult Scler Relat Disord 7, (2016) Montgomery, S., Hajiebrahimi, M., Burkill, S., Hillert, J., Olsson, T. & Bahmanyar, S. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 3, e227 (2016) N'diaye, M., Warnecke, A., Flytzani, S., Abdelmagid, N., Ruhrmann, S., Olsson, T., Jagodic, M., Harris, R.A., Guerreiro-Cacais, A.O. Rat bone marrow-derived dendritic cells generated with GM-CSF/IL-4 or FLT3L exhibit distinct phenotypical and functional characteristics. J Leukoc Biol. (2016).

11 484. Novakova, L., Axelsson, M., Khademi, M., Zetterberg, H., Blennow, K., Malmestrom, C., Piehl, F., Olsson, T*. & Lycke, J*. Cerebrospinal fluid biomarkers of inflammation and degeneration as measures of fingolimod efficacy in multiple sclerosis. Mult Scler (2016). *equal contribution 485. Novakova, L., Axelsson, M., Khademi, M., Zetterberg, H., Blennow, K., Malmestrom, C., Piehl, F., Olsson, T. & Lycke, J. Cerebrospinal fluid biomarkers as a measure of disease activity and treatment efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurochem (2016) Ockinger, J., Hagemann-Jensen, M., Kullberg, S., Engvall, B., Eklund, A., Grunewald, J., Piehl, F., Olsson, T. & Wahlstrom, J. T-cell activation and HLA-regulated response to smoking in the deep airways of patients with multiple sclerosis. Clin Immunol 169, (2016) Parsa, R., Lund, H., Tosevski, I., Zhang, X.M., Malipiero, U., Beckervordersandforth, J., Merkler, D., Prinz, M., Gyllenberg, A., James, T., Warnecke, A., Hillert, J., Alfredsson, L., Kockum, I., Olsson, T., Fontana, A., Suter, T. & Harris, R.A. TGFbeta regulates persistent neuroinflammation by controlling Th1 polarization and ROS production via monocyte-derived dendritic cells. Glia (2016) Rhead, B., Baarnhielm, M., Gianfrancesco, M., Mok, A., Shao, X., Quach, H., Shen, L., Schaefer, C., Link, J., Gyllenberg, A., Hedstrom, A.K., Olsson, T., Hillert, J., Kockum, I., Glymour, M.M., Alfredsson, L. & Barcellos, L.F. Mendelian randomization shows a causal effect of low vitamin D on multiple sclerosis risk. Neurol Genet 2, e97 (2016) Rosjo, E., Lossius, A., Abdelmagid, N., Lindstrom, J.C., Kampman, M.T., Jorgensen, L., Sundstrom, P., Olsson, T., Steffensen, L.H., Torkildsen, O. & Holmoy, T. Effect of high-dose vitamin D3 supplementation on antibody responses against Epstein-Barr virus in relapsingremitting multiple sclerosis. Mult Scler (2016) Sjostrand, M., Johansson, A., Aqrawi, L., Olsson, T., Wahren-Herlenius, M. & Espinosa, A. The Expression of BAFF Is Controlled by IRF Transcription Factors. J Immunol 196, (2016) Yau, A.C., Piehl, F., Olsson, T. & Holmdahl, R. Effects of C2ta genetic polymorphisms on MHC class II expression and autoimmune diseases. Immunology (2016) Gianfrancesco, M.A., Glymour, M.M., Walter, S., Rhead, B., Shao, X., Shen, L., Quach, H., Hubbard, A., Jonsdottir, I., Stefansson, K., Strid, P., Hillert, J., Hedstrom, A., Olsson, T., Kockum, I., Schaefer, C., Alfredsson, L. & Barcellos, L.F. Causal Effect of Genetic Variants Associated With Body Mass Index on Multiple Sclerosis Susceptibility. Am J Epidemiol (2017) Guerreiro-Cacais, A.O., Norin, U., Gyllenberg, A., Berglund, R., Beyeen, A.D., Rheumatoid Arthritis Consortium, I., Petit-Teixeira, E., Cornelis, F., Saoudi, A., Fournie, G.J., Holmdahl, R., Alfredsson, L., Klareskog, L., Jagodic, M., Olsson, T., Kockum, I. & Padyukov, L. VAV1 regulates experimental autoimmune arthritis and is associated with anti-ccp negative rheumatoid arthritis. Genes Immun 18, (2017). Översiktsartiklar PI Tomas Olsson, Olsson, T. The new era of multiple sclerosis therapy. Journal of internal medicine 275, (2014). 57. Guerreiro-Cacais, A.O., Laaksonen, H., Flytzani, S., N'Diaye, M., Olsson, T. & Jagodic, M. Translational utility of experimental autoimmune encephalomyelitis: recent developments. J Inflamm Res 8, (2015). 58. Hedstrom, A.K., Olsson, T. & Alfredsson, L. The Role of Environment and Lifestyle in Determining the Risk of Multiple Sclerosis. Current topics in behavioral neurosciences (2015). 59. Kotelnikova, E., Bernardo-Faura, M., Silberberg, G., Kiani, N.A., Messinis, D., Melas, I.N., Artigas, L., Schwartz, E., Mazo, I., Masso, M., Alexopoulos, L.G., Mas, J.M., Olsson, T., Tegner, J., Martin, R., Zamora, A., Paul, F., Saez-Rodriguez, J. & Villoslada, P. Signaling networks in

12 MS: A systems-based approach to developing new pharmacological therapies. Multiple sclerosis 21, (2015). 60. Warnke, C., Olsson, T. & Hartung, H.P. PML: The Dark Side of Immunotherapy in Multiple Sclerosis. Trends Pharmacol Sci 36, (2015). 61. Benson, M. & Olsson, T. [In Process Citation]. Lakartidningen 113(2016). 62. Hedstrom, A.K., Alfredsson, L. & Olsson, T. Environmental factors and their interactions with risk genotypes in MS susceptibility. Curr Opin Neurol 29, (2016). 63. Olsson, T., Piehl, F. The immunobiology of Multiple Sclerosis. Encyclopedia of Immunobiology 5, 12 (2016). 64. Olsson, T., Barcellos, L.F. & Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 13, (2017).