Förgiftningar med paracetamol

Transkript

1 Förgiftningar med paracetamol Sammanfattning av centrala vetenskapliga överväganden som ligger till grund för förslag att inte tillåta försäljning av vissa tablettformuleringar av paracetamol via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek Sammanfattning Ökningen av antalet samtal rörande paracetamol till Giftinformationscentralen bedöms indikera ett ökat antal förgiftningsfall. Andra tänkbara förklaringar till denna ökning av antalet samtal bedöms mindre sannolika. Det finns ett tidsmässigt samband med ökad tillgänglighet av paracetamol via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Som åtgärd föreslås därför en återgång till att beredningsformerna tablett och filmdragerad tablett av paracetamol endast säljs via apotek. Inga förändringar föreslås när det gäller övriga beredningsformer som alltså även fortsättningsvis skulle finnas tillgängliga via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Åtgärden bedöms kunna minska risken för att paracetamol används vid impulshandlingar och öka medvetenheten om risken med överdosering. Tillgängligheten för normal användning påverkas endast i mycket begränsad utsträckning. Den osäkerhet som finns i statistiken över det faktiska antalet förgiftningsfall och deras medicinska konsekvens kräver fördjupad uppföljning. Detta är särskilt viktigt för att kunna följa effekterna av regulatoriska åtgärder. En sådan fördjupad uppföljning har påbörjats. Allmän bakgrund och internationella data Paracetamol har en mycket omfattande användning som milt analgetikum och antipyretikum. Förskrivning på recept dominerar försäljningen i Sverige och har ökat över tid (Figur 1). Receptfri försäljning har varit relativt konstant över tid men som en följd av beslutet att från november 2009 tillhandahålla bl.a. paracetamol via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek har en del av apotekens försäljning styrts över dit. Den helt dominerande formuleringen är tabletter. Antal DDD / invånare Receptfri försäljning på apotek Receptfri försäljning utanför apotek Förskrivning på recept Slutenvård och rekvisition Figur 1 Försäljning av paracetamol, DDD (definierade dygnsdoser) per invånare och år under perioden fördelat på olika försäljningskanaler [Källa: Apotekens Service AB, Historiska data] Läkemedelsanvändning / Epidemiologi

2 Säkerhetsprofilen för paracetamol är mycket gynnsam förutom den allvarliga risken för svår leverskada vid överdosering. Vi saknar en tillförlitlig skattning av antalet förgiftningar med paracetamol i Sverige. Beräkningar från andra länder av antalet förgiftningar i befolkningen är också svåra att direkt tolka och jämföra eftersom olika typer av datakällor, definitioner och metodik har använts men de ger ändå en uppfattning om den skattade storleksordningen på problemet. Från Island rapporteras en förekomst 2009 av c:a 9 förgiftningsfall som kräver somatisk sjukhusvård per invånare 1 och från Norge c:a 14 / invånare I USA skattades antalet förgiftningsfall som krävde sjukhusvård 2006 till c:a 16 / invånare 3 och i Canada 2004 var motsvarande skattning 15 / invånare 4. Majoriteten av förgiftningsfall med paracetamol är avsiktliga självskadehandlingar hos yngre kvinnor 3. Vid misstanke om överdosering fastställs diagnosen genom att i blodprov bestämma koncentrationen av paracetamol. Denna nivå används också för att styra behandlingen med motgiftet acetylcystein. Behandlingen med acetylcystein är effektiv för att motverka leverskada om den sätts in tidigt i förloppet. För sent eller otillräckligt behandlad förgiftning kan leda till svår leversvikt som kan kräva levertransplantation eller i värsta fall ha dödlig utgång. Ungefär 20 % av förgiftningsfallen får en märkbar leverpåverkan och 4 % akut leversvikt 1. Antal samtal till Giftinformationscentralen (GIC) från sjukvården rörande möjlig förgiftning med paracetamol ökar I Sverige har antalet samtal till GIC rörande paracetamol särskilt under senare år ökat påtagligt 5 (Figur 2). Ökningen tycks kvarstå även under 2014 så långt data finns tillgängligt. Antal samtal (per in Figur 2 Antal samtal till Giftinformationscentralen rörande paracetamol under åren Endast samtal från sjukvården har inkluderats. Upprepade samtal rörande samma förgiftningsfall, patienter med blandförgiftningar, samt okomplicerade fall med ingen eller liten risk har exkluderats. Antalet anges per invånare för att justera för befolkningstillväxten. [Källa: GIC] Samtalsfrekvensen till GIC har analyserats vidare genom tidsserieanalys av antal samtal per månad. Av särskilt intresse är om det finns något tidsmässigt samband med reformen (november 2009) som innebar en ökad tillgänglighet via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. I Figur 3 visas den underliggande trenden i tidsserien för samtal rörande 2

3 paracetamol i relation till antalet samtal för alla andra typer av substanser som inte berördes av denna reform. Relativt antal (%) Paracetamol Alla substanser (utom paracetamol, ibuprofen, ASA) Uppdaterad Nov sa Försäljning av paracetamol tillåts utanför apotek Nov sa Figur 3 Antal samtal till Giftinformationscentralen rörande paracetamol under åren Endast samtal från sjukvården, där patienter med blandförgiftningar, okomplicerade fall med ingen eller liten risk och upprepade samtal rörande samma förgiftningsfall har exkluderats. Antalet anges som andel i procent av antalet samtal Som jämförelse visas motsvarande trend för samtal rörande alla substanser utom de som närmast berördes av reformen 2009 (paracetamol, ibuprofen och acetylsalicylsyra). Kurvorna visar en skattad underliggande trend från tidsserieanalys på antal samtal per månad [Källa: GIC]. Det finns en tydlig ökning av antalet samtal till GIC rörande paracetamol under senare år och ett tidsmässigt samband med att paracetamol började säljas via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Ett sådant tidsmässigt samband skulle också teoretiskt kunna förklaras av t.ex. en allmän förändring i sjukvårdens benägenhet att kontakta GIC men det borde då också avspegla sig i antalet samtal rörande andra substanser. Som framgår av Figur 3 går det inte att se någon motsvarande förändring i trenden för andra substanser som inte tillhandahålls via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Detta skulle kunna tala för en koppling mellan den ökade tillgängligheten och ökningen i antalet samtal till GIC. Ökningen av antalet samtal till GIC är en viktig signal men samtidigt är orsakerna till detta och de medicinska konsekvenserna i form av antal faktiska vårdtillfällen, vårdtid, utvecklad leverskada och död svåra att klarlägga med tillgängliga datakällor. Antalet sjukhusvårdade fall ger en oklar bild p.g.a. ospecifik diagnoskodning Det mest uppenbara sättet att identifiera fall som sjukhusvårdats för paracetamolintoxikation är via Patientregistret (Socialstyrelsen). Denna statistik är i det här fallet mycket svårtolkad p.g.a. omfattande användning av en ospecifik kod för läkemedelsförgiftning. Användningen av denna ospecifika kod har dessutom ökat kraftigt över tid (Figur 4). Även om denna statistik inte visar på någon tydlig ökning av paracetamolförgiftningar så kan en betydande sådan dölja sig i en den kraftigt ökade användningen av ospecifik kodning av läkemedelsförgiftningar. Det absoluta antalet paracetamolförgiftningar som kan identifieras i Patientregistret är under senare år lägre än antalet samtal från sjukvården till GIC rörande sådana förgiftningsfall. Eftersom handläggningen av paracetamolförgiftning är standardiserad och väl känd av professionen kan man förvänta sig att sjukvården inte kontaktar GIC i alla fall. Antalet samtal till GIC rörande paracetamolförgiftning bör alltså snarast förväntas vara betydligt lägre än det 3

4 faktiska antalet fall som vården hanterar. Antalet fall som kan identifieras via Patientregistret är också betydligt lägre än vad som skulle förväntas baserat på epidemiologiska studier från andra länder. Detta talar sammantaget för att Patientregistret ger en alltför låg och otillförlitlig skattning av antalet förgiftningar med paracetamol. Antal vårdtillfällen (/ mån Alla läkemedelsförgiftningar Läkemedlet inte specificerat Paracetamol Uppdaterad Figur 4 Antal vårdtillfällen (per månad) i slutenvård under åren De olika urvalen har gjorts med hjälp av utskrivningsdiagnoser (kodade enligt ICD-10) från Patientregistret (Socialstyrelsen). Gruppen Alla läkemedelsförgiftningar innefattar vårdtillfällen med huvuddiagnos från avsnittet T36-T50 - Förgiftning av droger, läkemedel och biologiska substanser. Gruppen Läkemedlet inte specificerat innefattar förgiftningar med huvuddiagnos kodad T50.9 utan någon specifik kod eller ATC-kod som bidiagnos. Gruppen Paracetamol innefattar endast de som diagnoskodats på helt korrekt sätt, antingen som T39.1 eller som T50.9 med tillägg av ATC-kod N02BE01. [Källa: Patientregistret, SoS] Försäljning av motgift (acetylcystein) visar en möjlig ökning men är ett osäkert mått Försäljningsstatistik för Acetylcystein (motgift vid paracetamolförgiftning) kan ses som ett möjligt indirekt mått relaterat till behandlingskrävande förgiftningar (Figur 5). Acetylcystein används dock huvudsakligen för behandling av kronisk lungsjukdom och måste alltså ses i samma perspektiv som andra läkemedel vid luftrörsbesvär. 4

5 Förändring (%) i antal sålda D Acetylcystein lösning Acetylcystein oral Betastimulerare Antikolinergika Uppdaterad Figur 5 Försäljning av Acetylcystein i relation till andra inhalationsmedel som används vid kroniska luftvägsbesvär. Acetylcystein lösning ges intravenöst som antidot vid paracetamolförgiftning. Försäljningsvolymer anges som procentuell förändring av definierade dygnsdoser (DDD) över tid jämfört med [Källa: Apotekens Service AB] Det tycks dock finnas en uppgång av försäljningen av acetylcystein lösning sedan 2009 som inte har sin motsvarighet för jämförelseprodukterna. Detta skulle kunna tala för en ökad användning i samband med paracetamolförgiftning. Volymen som används vid förgiftningar kan vara alltför låg i relation till övrig användning för att även betydande förändringar i antalet paracetamolförgiftningar säkert ska avspeglas i dessa försäljningsdata. Ökningen från 2009 är förenlig med ett ökat antal förgiftningsfall efter reformen 2009 men någon säker slutsats kan inte dras från ett sådant här indirekt och sannolikt både okänsligt och osäkert indicium på antal förgiftningar. Antalet dödsfall visar ingen tydlig förändring över tid Antalet dödsfall som i Dödsorsaksregistret (Socialstyrelsen) kodats som orsakat av paracetamolförgiftning som mest väsentlig skada är 0,1-0,2 / invånare och år, alltså dödsfall per år i Sverige. Antalet dödsfall per år har varit oförändrat under den senaste tioårsperioden. Död vid denna typ av förgiftning är en följd av akut leversvikt som tar flera dygn att utveckla. Koncentrationen i blod som används för att ställa diagnosen kan därför förväntas vara noll eller mycket låg vid dödstillfället. Paracetamol är däremot ett vanligt fynd vid rättskemisk analys på dödsfall med andra orsaker. Dödsorsaksstatistiken blir därmed av flera skäl osäker. Förslag till åtgärd Regulatorisk anpassning av tillgänglighet Ökningen av antalet samtal rörande paracetamol till GIC bedöms indikera ett ökat antal förgiftningsfall och har ett tidsmässigt samband med ökad tillgänglighet via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. I litteraturen har total försäljningsvolym för paracetamol inte visat någon direkt koppling till antalet förgiftningsfall 1,2 medan ökad 5

6 tillgänglighet verkar ha betydelse 8,9. Erfarenheten från GIC är att det är den vanliga tablettformen som är den helt dominerande beredningsformen vid förgiftningar. Ett viktigt övervägande vid ställningstagande till åtgärd är risken för ökad användning av NSAID vid begränsning av tillgången till paracetamol. NSAID bedöms ha en mer ofördelaktig riskprofil vid normal användning än paracetamol, särskilt till specifika riskgrupper och vid längre tids användning 10. Åtgärder för att minska risken för paracetamolförgiftningar måste alltså vägas mot en tänkbar risk med ökad normalanvändning av NSAID. Förslag till åtgärd är därför att försäljning av vissa tablettformer av paracetamol endast tillåts på apotek. Beredningsformerna tablett och filmdragerad tablett föreslås alltså helt tas bort från försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Förändringen bedöms främst kunna påverka de förgiftningsfall som är impulshandlingar. Inga förändringar föreslås när det gäller övriga beredningsformer som alltså även fortsättningsvis skulle finnas tillgängliga via försäljningsställen utanför öppenvårdsapotek. Inga förändringar föreslås heller när det gäller största receptfria förpackningsstorlek. Förväntade fördelar: Att paracetamoltabletter blir mindre lättillgängliga för impulsinköp vilket förväntas minska risken för förgiftningar. Att en tydlig signal ges att paracetamol är riskfyllt att överdosera. Att tillgängligheten för normal användning av paracetamol bibehålls via andra beredningsformer på alla försäljningsställen och att tablettformen fortsatt finns tillgänglig via apotek. Möjliga risker: Att normalanvändaren får något begränsad tillgänglighet till paracetamoltabletter. Att ett skifte sker från normalanvändning av paracetamol till tabletter innehållande NSAID. Detta innebär teoretiskt en viss risk för en totalt ökad förekomst av magtarm-, njur- och hjärtkärlbiverkningar. Osäkerhet: Kopplingen mellan samtalsfrekvens till GIC och faktisk förekomst av förgiftningar och deras medicinska konsekvens är inte klarlagd. Åtgärden har ingen effekt på förgiftningar med paracetamoltabletter utskrivna på recept. Det finns endast begränsat vetenskapligt stöd för att en minskad tillgänglighet direkt ger en minskning i antalet förgiftningar med paracetamol. Uppföljning Den osäkerhet som finns kring det faktiska antalet förgiftningsfall och deras konsekvens samt effekten av regulatoriska åtgärder innebär att det finns ett starkt behov av fördjupad uppföljning. Ett sådant epidemiologiskt projekt har därför startats av Läkemedelsverket för att bättre mäta förekomst och konsekvens av dessa förgiftningar samt effekten av vidtagna regulatoriska åtgärder. 6

7 För ytterligare information rörande det vetenskapliga underlaget, kontakta: Rolf Gedeborg, klinisk utredare, Enheten för läkemedelsanvändning Telefon: Referenser 1. Kjartansdottir I, Bergmann OM, Arnadottir RS, Bjornsson ES. Paracetamol intoxications: a retrospective population-based study in Iceland. Scand J Gastroenterol 2012;47: Boe GH, Haga C, Andrew E, Berg KJ. [Paracetamol poisonings in Norway ]. Tidsskr Nor Laegeforen 2004;124: Manthripragada AD, Zhou EH, Budnitz DS, Lovegrove MC, Willy ME. Characterization of acetaminophen overdose-related emergency department visits and hospitalizations in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20: Myers RP, Li B, Fong A, Shaheen AA, Quan H. Hospitalizations for acetaminophen overdose: a Canadian population-based study from 1995 to BMC Public Health 2007;7: Höjer M, Karlson-Stiber C, Landgren A, Olsson E, Personne M, Persson H. Paracetamolförgiftningar allt vanligare. Läkartidningen 2013; Davis JM, Severtson SG, Bucher-Bartelson B, Dart RC. Using poison center exposure calls to predict prescription opioid abuse and misuse-related emergency department visits. Pharmacoepidemiol Drug Saf Wei G, Bergquist A, Broome U, et al. Acute liver failure in Sweden: etiology and outcome. J Intern Med 2007;262: O'Rourke M, Garland MR, McCormick PA. Ease of access is a principal factor in the frequency of paracetamol overdose. Ir J Med Sci 2002;171: Hawton K, Ware C, Mistry H, et al. Paracetamol self-poisoning. Characteristics, prevention and harm reduction. Br J Psychiatry 1996;168: Rothman KJ, Lanza LL. Estimated Risks of Fatal Events Associated with Acetaminophen, Ibuprofen, and Naproxen Sodium Used for Analgesia. Advances in Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2013;2:1-5. 7