Levercellscancer. Nationellt vårdprogram 2012 Fullständig version med referenser

Transkript

1 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården Levercellscancer Nationellt vårdprogram 2012 Fullständig version med referenser Juli 2012

2 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring Version 1.0 fastställd. Översyn planerad under Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum väst Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram Levercellscancer 2012 ISBN: :1 Juli

3 Innehåll 1. INLEDNING Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgrupp MÅLSÄTTNING MED VÅRDPROGRAMMET EPIDEMIOLOGI OCH NATURALFÖRLOPP PREVENTION Prevention av HCC orsakad av kronisk viral hepatit Prevention av HCC orsakad av icke-viral leversjukdom Övervakning ( surveillance ) och screening RADIOLOGISK DIAGNOSTIK AV HCC Leverbiopsi HISTOPATOLOGISK DIAGNOSTIK OCH HANTERING AV PREPARAT Anvisningar för tillvaratagande och diagnostik av leverbiopsi och leverresektat Tumörer och tumörlika tillstånd i levern STADIEINDELNING VID HCC LEVERFUNKTIONSMÄTNINGAR PRIMÄR BEHANDLING INKL. NEOADJUVANT OCH ADJUVANT TERAPI Indikationer för kirurgi Resektionsteknik och perioperativ behandling Lokalablativ behandling av HCC Levertransplantation (Ltx) Vid HCC Ltx vid HCC med levande donator (LDTx) Transarteriell locoregional behandling

4 9.7 Systemisk behandling vid avancerad sjukdom BEHANDLING AV ÅTERFALL EFTER KURATIVT SYFTANDE BEHANDLING UNDERSTÖDJANDE VÅRD Livskvalitet, nutrition och symtomlindring vid hepatocellulär cancer Allmänna symtom och deras behandling Symtom relaterade till bakomliggande leversjukdom och deras behandling KVALITETSINDIKATORER Processmått Resultatmått KVALITETSREGISTER FÖRSLAG PÅ AKTUELL FÖRDJUPNINGSLITTERATUR RELEVANTA LÄNKAR FÖRKORTNINGAR REFERENSER

5 1. INLEDNING Nationellt vårdprogram för levercellscancer (HCC) Levercellscancer är den vanligaste primära cancer som uppkommer i levern. Levern byggs upp av leverceller, hepatocyter som orsakar hepatocellulär cancer (HCC) = levercellscancer, C220 enligt ICD10. Vårdprogrammets giltighetstid Då det sker en snabb utveckling av möjligheterna att behandla HCC är giltlighetstiden satt t.o.m Vårdprogrammet är kopplat till det nationella kvalitetsregistret (NLGR), och dess styrgrupp har mandat att årligen inkomma med förslag på uppdateringar. Revisioner, utförda av vårdprogramgrupper planeras vartannat år. Aktuellt VP finns på hemsida www etc. Vårdprogrammets förankring Vårdprogramgrupp bildades efter att NLGR ansökt hos VINK om att få genomföra ett vårdprogramarbete. Styrgruppen för NLGR är också styrgrupp för vårdprogramarbetet, vari representanter ingår från samtliga sex sjukvårdsregioner. VP har förankrats hos: Svensk Kirugisk Förening sektion för övre abdominell kirurgi, SFÖAK, Svensk Gastroenterologisk Förening (SGF), Svensk Onkologisk Förening (SOF) och dess avdelning för Gastroonkologi (GOF), Svensk förening för Patologi (SVFP), Svensk Förening för palliativ medicin(sfpm), Svenska Infektionsläkare Föreningen och Svensk Förening för Medicinsk Radiologi (SMR). Handlingsplan för förankring hos patienter/patientorganisationer Vårdprogrammet skall initialt, och vid varje uppdateringstillfälle gå på remiss till: Riksförbundet för leversjuka, Box 2918, Täby Riksföreningen Hepatit C, Sveriges Cancersjukas Riksförbund (SCR), Barksväg 14 nb, Box7107, Solna Patientinformation Patienter hänvisas till Cancerfondens: Information rörande lever-gallvägscancer: samt till Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgrupp bildades efter att NLGR ansökt hos VINK om att få genomföra ett vårdprogramarbete. Styrgruppen för NLGR är också styrgrupp för vårdprogramarbetet, vari representanter ingår från samtliga sex sjukvårdsregioner. 5

6 1.2 Vårdprogramgrupp Namn Titel Specialitet Tjänsteort/sjukhus Nils Albiin Öl Radiologi KS/Sthlm Christer Andersson Prof. Allmän läk Umeå Mats Andersson Öl Radiologi SU/S, Göteborg Elisabet Axelsson Öl Radiologi KS/Sthlm Stefan Bergström Öl Onkologi/pall.med. Gävle Mikael Björnstedt VC Patologi KS/Sthlm Christian Cahlin Öl Transplantation SU/S, Göteborg Olof Danielsson Spec.läk Patologi KS/Sthlm Ann-Sofi Duberg Öl Infektion USÖ, Örebro Charlotte Ebeling Barbier Spec läk Radiologi UAS, Uppsala Gunnar Eckerdal Öl Pall.medicin Kungsbacka Eva Fernebro Öl Onkologi Växjö Hans Glaumann Prof. Patologi KS/Sthlm L-O Hafström Prof. Kirurgi SU/S, Göteborg Rolf Hultcrantz Prof. Hepatologi KS/Sthlm Bengt Isaksson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Anders Jansson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Gert Lindell Öl Leverkirurgi SUS, Lund Per Lindnér Öl Transplantation SU/S, Göteborg Peter Naredi Prof. Kirurgi NUS, Umeå Anders Nilsson Spec.läk. Radiologi UAS, Uppsala Agneta Norén Öl Leverkirurgi UAS, Uppsala Peter Nygren Prof Onkologi UAS, Uppsala Antti Oksanen Öl Hepatologi Gastrocentrum KS Marie-Louise Pendse Ssk Ssk SUS, Lund Magnus Rizell Öl Leverkirurgi SU/S, Göteborg Per Sandström Öl Leverkirurgi US, Linköping Malin Sternby Eilard Spec.läk Transplantation SU/S, Göteborg Per Stål Öl Hepatolog KS/Sthlm Joar Svanvik Prof. em Kirurgi US, Linköping Lena Söderberg Ssk Onkologi SU/S Göteborg Gunnar Söderdahl Öl Transplantation KS/Sthlm Sven Wallerstedt Prof. Hepatologi SU, Göteborg Staffan Wahlin Öl Hepatologi KS/Sthlm Jörgen Wenner Öl Leverkirurgi SUS, Lund Hans Verbaan Öl Hepatologi SUS, Malmö 6

7 Sammankallande Magnus Rizell, Transplantationscentrum SU/S. Ordförande i egenskap av registerhållare för det nationella kvalitetsregistret för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar (NLGR). Redaktör Joar Svanvik, Prof. em, Linköpings Universitet Stödjande Regionalt cancercentrum Malin Samuelsson, utvecklingssjuksköterska Ann-Sofi Isaksson, vårdutvecklare Erik Holmberg, statistiker Mikael Holtenman, registerkonstruktör Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Assisterande bibliotekarier Therese Svanberg och Ulla Wikberg, Klin. Centralbiblioteket, SU Sahlgrenska Hälsoekonomisk expert Ingvar Karlberg, Avd. för Samhällsmedicin och Folkhälsa, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet 7

8 2. MÅLSÄTTNING MED VÅRDPROGRAMMET Levercellscancer har tidigare snabbt lett till döden. Medicinsk utveckling kan nu erbjuda behandling som leder till förlängd överlevnad och ibland bot. Behandlingsformerna är kostsamma och också krävande för patienten. Det är av stor vikt att patienter kan få en likvärdig evidensbaserad vård i Sverige baserad på gemensamma indikationer. Diagnostik och behandlingsmodaliteterna kräver tydliga remissvägar inom regionerna och till transplantationsenheterna. Syftet med vårdprogrammet är att inom Sverige få konsensus bland behandlande läkare och sjukvårdshuvudmän för ett program som är aktuellt och vägledande inom samtliga sjukvårdsregioner. Funktionella krav på sjukvårdsenheter Diagnostiken av HCC baseras och ställer höga krav på en multimodal radiologi och multidisciplinär bedömning. Idag finns kompetens vid regionala levercentra i Stockholm, Linköping, Lund, Göteborg, Umeå och Uppsala. Vid skälig misstanke om HCC skall dessa enheter ha ansvar för korrekt diagnos och ställningstagande till behandling. I varje region får regionala vårdprogram reglera ansvarsfördelning och utredningskedjor. Patienter som uppfyller kriterier för transplantation, skall bedömmas vid transplantationsenhet. 8

9 3. EPIDEMIOLOGI OCH NATURALFÖRLOPP Epidemiologi Per Stål, Lars-Olof Hafström, Sven Wallerstedt, Ann-Sofie Duberg, Rolf Hultcrantz, Staffan Wahlin, Christer Andersson Primär levercancer utgörs till 90% av hepatocellulär cancer (HCC) som är den sjätte vanligaste cancerformen globalt sett och, på grund av den dåliga prognosen, den tredje vanligaste dödsorsaken till följd av cancer. Det är främst i länder med hög förekomst av kronisk hepatit B och C som HCC är vanlig, men antalet som insjuknar varje år (incidensen) ökar i många länder såsom Spanien, Italien och Japan. I Sverige har incidensen under flera år varit c:a 5/ beräknat från rapporteringen till Cancerregistret. Incidensen har varit dubbelt så hög hos män som hos kvinnor och % av patienterna har varit över 70 år. Den ålderstandardiserade incidensen har haft en tendens att minska de senaste tjugofem åren (1), men de senaste 5 åren har incidensen varit stabil i gruppen åriga män (Figur 1). Denna grupp stämmer med den kohort av män som smittats av HCV under slutet av 1960 talet fram till 1970-talet och nu har haft infektionen i mer än 30 år. Under denna tid kan de misstänkas ha utvecklat levercirros och därefter HCC. Figur 1. Levercancer incidens I Sverige, åldersgrupp år. I länder med hög förekomst av hepatit B virus (HBV) och hepatit C virus (HCV) har % av HCC-patienterna en underliggande cirros. I Sverige diagnosticeras HCC hos patienter utan levercirros i upp till 30 % av fallen (2), främst hos äldre patienter och patienter med ovanliga metabola sjukdomar såsom akut intermittent porfyri. 9

10 I Sverige är de vanligaste orsakerna till levercirros alkoholinducerad leversjukdom, HBV och HCV, autoimmuna samt metabola leversjukdomar. Även icke alkoholorsakad fettleverhepatit associerad till insulinresistens och metabolt syndrom kan ge upphov till både cirros och HCC. I Europa har incidensen av levercirros minskat sedan slutet på 1970-talet (3). I Sverige har incidensen av levercirros det senaste decenniet varit c:a 20/ per år. En möjlig orsak till de sjunkande incidenstalen för levercirros och framför allt HCC kan vara underrapportering till cancerregister och dödsorsaksregister till följd av minskad obduktionsfrekvens samt att HCCdiagnostik numera sker med radiologiska metoder jämfört med tidigare då vävnadsprov var regel. Eftersom anmälningar till cancerregistret främst baseras på histologiska fynd kan detta leda till en falskt låg HCC-incidens. Kronisk HBV och HCV-infektion anses ligga bakom >80% av HCC i världen (4,5). Globalt sett är cirka 350 milj. människor kroniskt infekterade med HBV (6) och c:a 150 milj. med HCV (7). I länder som är högendemiska för HBV (Asien och Afrika) är kronisk hepatit B den vanligaste orsaken till HCC (8). I länder där HCV-infektion varit endemisk sedan länge (såsom Japan och Egypten) dominerar HCV-associerad HCC. Flera studier talar för att HCV-epidemin i Västvärlden är orsak till den ökande HCC-incidensen och att det kommer att öka ytterligare de närmaste 10 åren (9-11). Sverige är lågendemiskt för virala hepatiter och HBV-associerad HCC utgör endast c:a 3% av de HCC som årligen anmäls till cancerregistret (12), medan HCV-relaterad HCC på senare år utgjort c:a 10% av all HCC men c:a 30% av all HCC hos personer under 60 år (12). Hepatit C prevalensen i Sverige uppskattas till c:a 0,5 % och för närvarande lever personer med känd HCV-infektion. En stor andel av de infekterade är smittade på 1970 eller 1980-talet. Eftersom HCV-relaterad levercancer ses hos personer som utvecklat cirros efter >30 år med hepatit C är det sannolikt att HCC-incidensen i denna grupp kommer att öka under de kommande 10 åren (13) om det inte kan förhindras med effektivare hepatit C behandling. I Sverige lever c:a personer med diagnostiserad kronisk HBV-infektion, av dessa kommer majoriteten från andra länder (c:a 80%) varav c:a 25 % från Balkan, 15 % Mellanöstern, 25 % Asien och c:a 20 % från Afrika. De flesta är sannolikt smittade neonatalt eller i tidig barndom. Mer än 80 % är födda efter 1950 varför det är sannolikt att vi kommer att se mer av HBV-relaterad leversjukdom i framtiden (14,15). I Sverige har icke viral leversjukdom hittills varit den vanligaste orsaken till levercirros. Alkoholleversjukdom leder till fettlever som kan utvecklas till fettleverhepatit och cirros. Fettlever kan också orsakas av typ-2 diabetes och metabolt syndrom, och i många västländer utgör detta en allt vanligare orsak till levercirros och HCC. Förekomsten av fettlever i en nordisk population är ca procent enligt studier på personer som avlidit plötsligt i olyckor. Det finns inga bra data på om detta ökar, men det är känt att risken att utveckla fettlever ökar med stigande BMI. Andra sjukdomar som leder till levercirros och därmed hög risk att utveckla HCC är hemokromatos (en ärftlig järnupplagringssjukdom), där anlaget är vanligt i Sverige (1/200), men levercirros endast utvecklas hos 1-7 %. Autoimmuna sjukdomar som autoimmun hepatit eller primär biliär cirros är ovanliga med en incidens på 2/ invånare (16), och även här finns risk för cirrosutveckling. Även om HCC-risken är lägre vid dessa tillstånd än vid viral hepatit med cirros, så är det en klart förhöjd risk jämfört med befolkningen i övrigt (17). 10

11 Ytterligare en patientgrupp med ökad incidens av HCC i Sverige är de med porfyri. Porfyri är samlingsnamnet på sjukdomar som orsakas av ärftliga enzymstörningar i hemsyntesen. Ansamling av toxiska mellanprodukter ger kliniska symtom, såsom akuta porfyrier (akuta neuroviscerala symtom) och hudporfyrier (hudsymtom). Porfyrisjukdomarna klassificeras även utifrån organ/vävnad där den huvudsakliga enzymstörningen uttrycks, dvs hepatiska porfyrier (levern) och erytropoetiska porfyrier (benmärgen). Den i Sverige vanligaste hepatiska akuta porfyrisjukdomen är akut intermittent porfyri (AIP) med ca kända anlagsbärare. Den vanligaste formen med ca 1500 fall i Sverige är porfyria cutanea tarda (PCT). Den förekommer oftast i en förvärvad form och är då starkt associerad till leversjukdom (ökad järninlagring, alkoholism, östrogenterapi, hepatit C). Ökad risk för HCC vid akuta hepatiska porfyrier, främst akut intermittent profyri (AIP) är väl dokumenterat. Den årliga incidensen i Sverige är ca 1 %, med kvinnlig dominans (60%) (18). Medel-debutålder för HCC är 68 år (53-82). I Skandinavien debuterar HCC sällan före 50 års ålder och 90 % av patienterna har kroniskt ökad urinutsöndring av ALA och PBG. Cirros är ovanligt (30 %) och hepatit (HBV och HCV) förekommer så gott som aldrig i den svenska kohorten (18). Indikationer finns från en svensk studie (19) att vissa patienter där HCC konstaterats hade stigande ALA och PBG och /eller ökade antal porfyriattacker. Risken att utveckla HCC vid PCT är numera relativt låg, med en årlig incidens på 0,25 %. efter adekvat behandling av PCT (20). Sammanfattning epidemiologi HCC-incidensen ökar globalt sett (hög evidens) men har i Sverige haft en tendens att minska, förutom bland män i åldern år där incidensen varit oförändrad de senaste åren. Minskad obduktionsfrekvens och ökad radiologisk diagnostik kan ge en underrapportering och underskattning av HCC-incidensen i Sverige (måttlig evidens). Omkring 400 nya fall av HCC rapporteras årligen till Cancerregistret i Sverige, varav c:a 50 fall varit relaterade till kronisk hepatit C, och dessa förväntas öka de närmaste åren (måttlig evidens). Andelen patienter med cirros till följd av kronisk hepatit C och fettleverhepatit associerad till metabolt syndrom förväntas öka de närmaste åren (låg evidens) Akut intermittent porfyri leder till en förhöjd risk att utveckla HCC utan övrig underliggande leversjukdom hos patienter > 50 år (hög evidens). Etiologi och Naturalhistoria Per Stål, Lars-Olov Hafström, Sven Wallerstedt, Christer Andersson, Anti Oksanen, Ann-Sofi Duberg Etiologi, patogenes De flesta HCC (cirka % i Sydeuropa, cirka 70 % i Sverige) uppstår i en cirrotisk lever. Cirros är i sig ett premalignt tillstånd, bland cirrotiker har de med HBV och HCV högst cancerrisk, medan autoimmun hepatit förefaller ha lägst. Vid HCV minskar cancerrisken om hepatiten läker ut, vilket indikerar att en aktiv inflammation med celldelning ökar risken för HCC. HCC kan även uppkomma i lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt hos äldre patienter, vid kronisk hepatit B, eller om det föreligger någon underliggande metabol defekt som ökar risken, exempelvis porfyri. 11

12 Levercirros leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning (regeneration) av leverceller. Detta leder till telomerförkortning, mismatch reparation av DNA och punktmutationer som inte hinner korrigeras innan cellen delar sig. Dessutom leder den minskade levervolymen till höga nivåer av tillväxtfaktorer som stimulerar cancerutveckling. I cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, med hög celldelning, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och så kallad dysplasi. Låggradigt dysplastiska noduli kan ackumulera ytterligare mutationer och bli höggradigt dysplastiska, och kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmännhet år. Man har de senaste åren gjort mutationsanalyser i dysplastiska noduli och i cancerceller och kunnat identifiera vissa mutationer som är mer förekommande i cancerceller. Man har också kunna separera upp långsamt växande tumörer från snabbväxande tumörer med olika genetiska profiler. Risken för HCC är särskilt hög vid HCV och HBV. De onkogena mekanismerna skiljer sig mellan dessa båda virus (21). Hepatit B virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom påverkan på onkogenesen och DNA-instabilitet, men även via kronisk inflammation och hepatocytregeneration (5,21). Hepatit B-relaterad HCC uppträder ffa vid cirros men i % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Vid kronisk HBV-infektion är risken för levercancer större vid högre ålder (över 40 år), manligt kön, hereditet för HCC, asiatisk eller afrikansk härkomst, höga HBV-DNA nivåer, HBeAg positivitet, HBV genotyp C (som är vanlig i Asien), co-infektion med HCV eller HDV, samt vid exponering för aflatoxin. Aflatoxin är ett potent carcinogen som utvecklas vid mögelväxt i livsmedel och som ofta förekommit vid HBV-associerad HCC i Afrika och Asien (22-24). Hepatit C virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress. Det har föreslagits att HCV core-proteinet kan vara onkogent (5,21,25). En svensk studie fann en c:a 40 ggr förhöjd risk för HCC efter mer än 25 år med HCV-infektion, och en uppskattad genomsnittstid från smitta till HCC var 29 år (12). Mekanismen bakom carcinogenesen vid AIP är ännu oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. Hos 90 % av dem som får HCC är porfyrinprekursorerna ALA och PBG förhöjda. En möjlig hypotes är en ackumulering av ALA i levern som bildar fria radikaler som kan skada levercellkärnorna. Samtidig hembrist, kan leda till reducerad antioxidativ kapacitet och ökad oxidativ stress (26). Vid PCT kan riskökningen dels förklaras av höga porfyrinnivåer i levern, dels av samtidig påverkan av alkohol, hepatotoxiska ämnen, östrogener, hepatit C och B. Ökad oxidativ stress anses också ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkoholleversjukdom, hemokromatos (ärftligt järnöverskott) och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler (hydroxylradikaler eller fettsyraradikaler) kan skada cellulära membraner och orsaka punktmutationer i DNA. Sammanfattning etiologi och patogenes Kronisk inflammation och cirrosutveckling är viktiga orsaker till HCC. Evidens: hög. Den kroniska regenerationen vid aktiv cirros bidrar till mutationer i gener för tillväxtreglering. Evidens: hög Ökad oxidativ stress är en gemensam carcinogen faktor vid många leversjukdomar med ökad risk för HCC. t ex hemokromatos, fettleverhepatit, akut intermitten porfyri, kronisk hepatit C och alkoholleversjukdom. Evidens: måttlig. Hepatit B virus har carcinogena egenskaper. Evidens: hög. 12

13 Naturalförlopp Prognosen för patienter med HCC är dålig och 5-årsöverlevnaden i ett oselekterat material anges till 5 %. I enstaka fall har spontan utläkning rapporterats. De flesta redovisningarna gäller utfall av kurativ kirurgi, transplantation eller leverresektion. Överlevnad redovisas ofta efter terapistart/randomisering i studier som testar olika behandlingsprinciper för icke-kirurgisk behandling. Kontrollgruppen/placebo i dessa studier anvisar naturalförloppet/överlevnad för selekterade patienter som uppfyller kriterier för att ingå i studien. I en översiktsartikel har placebogrupperna en medianöverlevnad på 1,9-7,3 månader. Det understryks att dessa patienter är selekterade att ingå i randomiserade studier (351). I VG-regionens material av patienter som fått diagnosen HCC och som registrerats i Onkologiskt Centrums databas (n = 401) har 56 % erhållit best supportive care (BSC). Den viktigaste prognostiska faktorn var ålder vid diagnos (ju högre ålder desto kortare överlevnad) och 3-årsöverlevnaden var signifikant sämre för patienter utan underliggande leversjukdom. Förloppet är beroende på tumörstadium. AFP är en prognostisk markör vid värden över 200 ng/l. Child-Pugh A har bättre prognos än B (p<0,0001) men inte B jämfört med Child-Pugh C. I gruppen med cirros har etyl eller bakomliggande hepatit C ingen prognostisk tyngd. Diabetes har en negativ prognostisk konsekvens (27). Av patienterna som fått BSC lever 15 % i mer än ett år. De patienter som uppfyller ingångskriterier för att ingå i palliativa studier men som fått BSC har en medianöverlevnadstid på 4,7 mån. Tumörens tillväxthastighet Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet mellan eventuella screeningtest. Ju snabbare tillväxt, desto kortare tid bör passera mellan screeningtillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer skall kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier, vilka visar en kraftig variation i hur snabbt dessa tumörer växer. I studier från 1980-talet beräknas tumörvolymens dubbleringstid till i medeltal från 3,5 upp till 6.5 +/- 5.7 månader (28,29). I en retrospektiv analys av 49 små HCC (3-30 mm) varierade dubbleringstiden mellan 35 och 496 dagar (medeltal 94 dagar) (30). I en italiensk studie följdes 39 patienter med <5 cm stora HCC och tumörvolymens dubbleringstid varierade mellan 27 och 605 dagar (medeltal 204 +/- 135 dagar; median 172 dagar) (31). I en amerikansk studie från 2005 var dubbleringstiden 127 dagar (95 % konfidensintervall dagar och spridningen dagar). Små tumörer hade en kortare dubbleringstid än stora. (32). Hypervaskulära tumörer förefaller ha en kortare dubbleringstid än hypovaskulära (33,34). Vid AIP förelåg det en stor variation av tillväxthastigheten hos HCC-tumörer bland 22 patienter i en prospektiv svensk observationsstudie (18). Dubbleringstiden förefaller kortare hos recidivtumörer efter behandling. Efter RFA sågs en dubbleringstid på 75 dagar ( dagar), (35), och efter TACE 46 dagar ( dagar) jämfört med dubbleringstiden hos samma patienter före TACE (108 dagar, dagar) (36). Även efter resektion sågs kortare volymsdubbleringstid (37). 13

14 Symtom Symtomen är i allmänhet ospecifika. En studie av 530 fall med HCC i Göteborg (38) från perioden undersökte symtom vid diagnos. I vart femte fall (20%) hade inte någon form av cancer misstänkts före dödsfallet. Dessa fall kan förmodas bli missade idag till följd av en kraftigt minskad obduktionsfrekvens. Trötthet, viktförlust och aptitlöshet förekom vid tidpunkten för diagnos hos mer än varannan patient och även buksmärtor var vanligt (Se Tabell 1). Den kliniska undersökningen avslöjade en palpabel lever hos nästan alla fall (84 %), medan buksvullnad i form av ascites bara förekom hos vart tredje fall (31 %). Mindre vanligt var förekomst av bukresistens (11 %). Vissa symtom och fynd var, som förväntat, högre bland dem som hade cirros (72 % av männen och 62 % av kvinnorna), t.ex. ascites, benödem och mag/tarm-blödning, men det gällde även ospecifika symtom som trötthet, aptitlöshet och gulsot (27). Feber, däremot var vanligare hos patienter utan cirros, liksom förekomst av bukresistens (15 % vs 9 %), men den sistnämnda skillnaden var inte signifikant. Tabell 1 Symtom vid diagnostidpunkt för HCC Trötthet 85 % Viktförlust 78 % Aptitlöshet 67 % Buksmärtor 46 % Gulsot 25 % Ankelödem 23 % Feber 17 % Magtarmblödning 14 % Diarre 13 % Klåda 6 % Enligt obduktionsutlåtanden från 490 fall (2) sågs metastaser framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett (42, 18 och 17 %), medan övriga organ drabbades i mindre än vart tionde fall, med binjurar som det vanligaste lokalisationen (9 %). Sammanfattning naturalförlopp och kliniska fynd I ett svenskt patientmaterial uppstod HCC i 33 % av fallen hos patienter utan känd underliggande leversjukdom. Medianöverlevnaden var 4,7 månader, och bara 15 % levde efter 1 år. Hög ålder, avsaknad av underliggande leversjukdom, diabetes, Child-Pugh B-C, och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Evidens: måttlig. Volymsdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I europeiska-nordamerikanska studier är volymdubbleringstiden i genomsnitt 4-6 månader. (måttlig evidens) Symtomen vid HCC är ospecifika med trötthet, viktförlust, aptitlöshet och buksmärtor som de vanligaste. Det vanligaste statusfyndet är en palpabel lever. (hög evidens) HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar. (hög evidens). 14

15 4. PREVENTION Ann-Sofi Duberg, Sven Wallerstedt, Per Stål, Christer Andersson 4.1 Prevention av HCC orsakad av kronisk viral hepatit Att förebygga hepatit B och C smitta Hepatit B relaterad HCC förebyggs effektivast med vaccination. Hepatit B-vaccination (i kombination med hepatit B-immunglobulin om modern är HBeAg positiv) till nyfödda vars mödrar är bärare av HBV ger 95 % skyddseffekt och kan i hög grad förhindra uppkomsten av kronisk hepatit B hos barnet (39,40). I högendemiska länder har barnvaccinationsprogram minskat förekomsten av kronisk HBV-infektion och långtidsuppföljningar rapporterar lägre HCC-incidens bland vaccinerade barn och ungdomar (40-43). I Sverige rekommenderas vaccination till nyfödda vars mödrar är bärare av HBV (44). Om modern har mycket höga virusnivåer (HBV-DNA >10 9 IU/ml) föreslås dessutom antiviral behandling (lamivudin eller tenofovir) under tredje trimestern (45). Blodgivarscreening har i det närmaste eliminerat risken för transfusionsöverförd HBV/HCVsmitta i Sverige. Trots införande av engångsmaterial och kunskap om hygieniska arbetssätt förekommer dock även i Sverige små nosokomiala utbrott vilket visar på vikten av ett ständigt pågående arbete för att bedriva säker vård (46-50). Screening för hepatit En betydande andel av personer med kronisk HBV eller HCV infektion är fortfarande oidentifierade (51). I Sverige rekommenderades hösten 2007 att de som hade fått blodtransfusion före 1992 skulle HCV-testas, vilket resulterade i c:a 350 fler HCV-diagnoser år 2008 (52). Någon analys av effekten av en mer aktiv screening finns i nuläget inte men screening av personer i riskgrupper, t.ex med tidigare eller pågående missbruk, rekommenderas. Behandling av kronisk hepatit B Det finns för närvarande ingen behandling som helt kan läka ut kronisk hepatit B men långvarig antiviral behandling kan minska risken för allvarlig leverskada. Behandling rekommenderas till de patienter som löper störst risk att utveckla levercirros och/eller HCC (53-54). Höggradig virusreplikation och långdragen inflammation med förhöjt ALAT är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Även lång infektionsduration/hög ålder, manligt kön, HBV genotyp C och hög alkoholkonsumtion är associerat till allvarlig leverskada och HCC. För närvarande finns två grupper av läkemedel tillgängliga för behandling av kronisk hepatit B, interferoner och nukleosid/nukleotid-analoger. Interferonbehandling under 6-12 månader ger behandlingssvar med låga HBV-DNA nivåer hos 20-30% av de behandlade (55-58). Nukleosid/nukleotidanaloger har en direkt antiviral aktivitet och reducerar HBV-DNA snabbt och effektivt men majoriteten får återfall om behandlingen avslutas eller om viruset utvecklar resistens (59-61). 15

16 Behandling av kronisk hepatit C Behandling med en kombination av interferoninjektioner (peg-ifn) och ribavirintabletter under veckor leder till bestående utläkning (SVR) hos c:a 80% av patienter med HCV genotyp 2 eller 3 men bara hos 40-50% med genotyp 1. Patienter med redan utvecklad cirros är mer svårbehandlade (62-64). Nya antivirala medel kommer under de närmaste åren att förbättra behandlingen av genotyp 1 (65). Framgångsrik behandling av kronisk hepatit C innan allvarlig fibros (bryggfibros/cirros) kan förhindra utveckling av levercirros, och även hos patienter med cirros, minska risken för HCC. (67-70). Långtidsbehandling med lågdos pegylerat interferon (peg-ifn) till patienter med avancerad fibros/cirros, utan virologiskt svar på behandling, har inte haft någon effekt på fibrosprogression eller HCC-incidens (71-72). 4.2 Prevention av HCC orsakad av icke-viral leversjukdom Farmakologisk prevention allmänt Risken för HCC har rapporterats vara lägre hos personer med en hög nivå av selen och vitamin A (73), vilket skulle ge en minskad oxidativ stress och inflammation, men långsiktiga prospektiva behandlingsstudier saknas. En mindre risk för HCC har påvisats hos personer som drack minst två koppar kaffe per dag (74-76). Alkohol Risken för HCC har rapporterats öka signifikant hos individer med ett intag av minst 60 g etanol/dag, motsvarande ungefär ¼ flaska starksprit à 75 cl (77). I västvärlden är ett högt alkoholintag den vanligaste enskilda faktor som är involverad vid HCC enligt Hassan (78), som också fann att alkohol hade en synergistisk effekt på risken för HCC vid kronisk HCV-infektion och diabetes. Enligt Ascha (79) ökar alkohol också risken för HCC vid NASH-cirros. Abstinens rekommenderas vid leversjukdom p.g.a. alkohol eller kronisk viral hepatit och är troligen av värde även vid annan genes. NASH (fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ 2 Oxidativ stress och inflammation har betydelse för risken för HCC och förekommer vid det metabola syndromet, som är kopplat till NASH och diabetes mellitus typ 2 (80). Tillförsel av exempelvis metformin för att få en förbättrad insulinkänslighet borde därför kunna förebygga HCC i dessa fall, liksom en ändrad livsstil (viktminskning och ökad fysisk aktivitet), vilket förbättrar den histologiska bilden vid NASH (81). E-vitamin har också visats minska den histologiska cellskadan vid fettlever (82). Genetisk hemokromatos Risk för HCC vid hemokromatos föreligger hos fall med homozygoti och levercirros (83). Tidig upptäckt av denna sjukdom med mobilisering av järnöverskottet för att minska cirrosrisken är därför av värde (84,85). 16

17 Porfyri Akuta porfyrier: Det saknas studier om prevention av HCC vid akuta porfyrier. Ett teoretiskt resonemang utgår från att höga nivåer av U-ALA kan medverka till HCC utveckling. Risken för HCC är störst vid manifest porfyri, dvs hos de som haft porfyriattacker. Denna grupp har även generellt högre nivåer av U-ALA. Att förhindra konvertering från latent till manifest AIP kan vara av betydelse. Porfyria cutanea tarda (PCT): I äldre studier rapporteras en markant ökad risk för utveckling av HCC vid obehandlad PCT (86,87). Behandling av bakomliggande faktorer samt behandling av PCT reducerar risken för HCC utveckling till ca 0,25 % i årlig incidens. Vid normaliserade porfyrin nivåer föreligger sannolikt inte ytterligare riskökning. Sammanfattning - riktlinjer för prevention av HCC Hepatit B profylax skall ges till nyfödda vars mödrar är HBV-bärare. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Screening för HBV och HCV hos riskgrupper bör göras på mödravårdcentraler, behandlingshem och vårdcentraler. Hepatit B vaccination bör erbjudas till riskgrupper. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Behandling av kronisk hepatit B bör erbjudas patienter med aktiv inflammation och tecken på fibros/cirrosutveckling. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen. Behandling av kronisk hepatit C bör ges till till lämpliga patienter f.allt vid fibrosutveckling. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Långtidsbehandling med lågdosinterferon till patienter utan virologiskt svar har ingen preventiv effekt på HCC-incidens. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen inte. Prevention vid övriga leversjukdomar bygger på att förhindra cirrosutveckling och minska incidensen av HCC genom tidig diagnos och behandling enligt följande: 1. Alkoholleversjukdom: alkoholabstinens. Evidens: hög. Rekommendation: använd. 2. Autoimmun hepatit: immunosuppression. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. 3. Icke-alkoholorsakad fettleverhepatit (NASH): viktminskning, ökad fysisk aktivitet Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. 4. Genetisk hemokromatos: blodtappningar. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Prevention vid akuta porfyrier och porfyria cutanea tarda (PCT) - Utredning och åtgärder bör genomföras av bakomliggande riskfaktorer vid PCT såsom etyl, hepatit, hemokromatos, östrogentillförsel, hepatotoxiner, cirros och porfyrinutsöndring. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. - Åtgärder bör vidtagas för att förhindra utveckling till manifest AIP och snabbt insatt behandling bör vidtagas vid akuta attacker. Evidens:låg. Rekommendation: Använd förmodligen. - Behandling av PCT bör göras med venesectio och/eller lågdos klorokin som reducerar porfyrin nivåerna. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. 17

18 4.3 Övervakning ( surveillance ) och screening Ingvar Karlberg, Per Stål, Lars Olof Hafström, Ann-Sofi Duberg, Sven Wallerstedt, Christer Andersson, Mats Andersson, Nils Albiin Generella förutsättningar för övervakning (surveillance) HCC-surveillance (övervakning avseende utveckling av HCC) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp i syfte att upptäcka och behandla HCC i ett tidigt skede där kurativt syftande behandling är möjlig. Övervakningen skall vara en del i ett strukturerat program där screeningtest och diagnostisk uppföljning vid positiva screeningfynd är standardiserade och kvalitetskontrollerade. Det innefattar också beslut vid vilken HCC-risk (incidens) som övervakning skall påbörjas, vilken testmetod som skall användas, hur tätt screeningintervallet skall vara, samt hur patologiska fynd skall följas upp och behandlas. Tabell 2 Definitioner av termer adapterat från Bruix and Sherman (88) Screening att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk att utveckla HCC Surveillance (övervakning) upprepade screeningtest med bestämt tidsintervall (som är beroende av tillväxthastigheten hos tumörtypen) Diagnostisk uppföljning de undersökningar som krävs för att bekräfta eller utesluta diagnosen HCC hos patienter med positivt screeningtest; också inkluderande eventuell intensifierad övervakning på grund av HCC-misstanke Lead-time bias den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att en sjukdom diagnosticeras tidigare (i ett asymtomatiskt skede) Length bias den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att surveillance främst detekterar långsamväxande tumörer. Snabbväxande tumörer kan hinna växa sig för stora mellan screeningtillfällena för att kunna behandlas. Målet med surveillance är en förlängd överlevnad. För att detta mål skall kunna nås krävs att ett antal förutsättningar är uppfyllda: 1. HCC-incidensen måste vara tillräckligt hög för att övervakning skall vara ekonomiskt försvarbar (kostnad-nytta-analys). 2. Screeningmetoden för att hitta misstänkta små HCC-förändringar skall ha en hög sensitivitet och kostnaden skall vara rimlig. 3. Misstänkta fynd skall bekräftas eller uteslutas med en tillförlitlig diagnostisk algoritm med hög sensitivitet och hög specificitet till en rimlig kostnad 4. Patienter med små HCC-tumörer skall kunna erbjudas en kurativt syftande behandling inom rimlig tid. 5. En snabbt insatt behandling skall leda till en sänkt mortalitet och en högre QoL. 6. Patienter som erbjuds deltagande i ett övervakningsprogram skall ha ett tillräckligt gott allmäntillstånd och tillräckligt god leverfunktion för att en kurativt syftande behandling skall vara möjlig att genomföra 7. Patienter som skall ingå i ett övervakningsprogram måste ges en noggrann information om vad programmet innebär, vad en misstänkt eller säker HCC-diagnos kan komma att medföra och när övervakningsprogrammet kan behöva avslutas. 7. För övervakning avseende HCC är det viktigt att det finns generella nationella riktlinjer, som bör omfatta alla lämpliga patienter. 18

19 8. För en effektiv övervakning måste det tillförsäkras resurser för detta, tillgängliga för alla invånare i landet, oavsett boendeort. Ett övervakningsprogram förutsätter exempelvis ultraljudsutrustning och utbildning av kolleger med adekvata tolkningskunskaper. 9. Övervakning av riskpatienter kan leda till ett ökat behov av resurser för patienter, hos vilka HCC upptäckts. Detta kan innebära ökade kostnader för kurativt syftande behandling (resektion, lokal ablation och transplantation). Metod för surveillance Ultraljud Den enda radiologiska metod med dokumenterad nytta vid surveillance är ultraljud. I en metaanalys av mer än 8000 artiklar fann man 13 artiklar där man har värderat sensitiviteten för ultraljud vid screening hos cirrospatienter (89). Poolad sensitivitet för att upptäcka HCC innan den manifesterats kliniskt blev 94 %, men bara 63 % vid tidig HCC. Tidig detektion av HCC i en cirrotisk lever är en utmaning, då den oregelbundna strukturen gör det svårt att identifiera en liten tumör och diagnostiken är därför starkt undersökarberoende. Värdet av surveillance utförd av undersökare utan specifik kunskap och erfarenhet är litet (90). På röntgenavdelningen, Karolinska Solna har man sedan 2005 utfört surveillanceundersökningar såväl utan som med kontrast. Hos samtliga fall av upptäckt HCC sågs en fokal förändring vid undersökning utan kontrast, så sensitiviteten förbättrades inte av kontrastundersökning. Det finns inga tillgängliga prospektiva studier som evaluerar rutinmässigt användande av kontrastförstärkt ultraljud i surveillance av cirrospatienter. Det finns inte heller några indikationer på att kontrastförstärkt ultraljud medför ökad förmåga att detektera HCC och det finns således inga rekommendationer om rutinmässigt användande av kontrastförstärkt ultraljud som screeningmetod. Däremot förbättras karaktäriseringen av misstänkta förändringar med konstrastundersökning. En studie från 2007 där man använde sig av kontrastförstärkt ultraljud i samband med surveillance visade att hos cirrospatienter hade påvisandet av enbart hypervaskularitet i en <2cm stor solitär fokal förändring en specificitet på 86% och positivt prediktivt värde på 92% (91,92). DT och MR Datortomografi har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud och beräknas till ca % för tumörer > 2 cm (93-96). MR med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet och specificitet som DT, framför allt beträffande lesioner under 1,5 cm (97-100). DT erbjuds sporadiskt som screeeningmetod. Trots detta saknas studier som visar att datortomografi och MR är att föredra som screeningmetoder. Studierna är gjorda på lesioner >2 cm och fortfarande återstår att visa att det är lönsamt att hitta lesioner mindre än så. En anledning till att metoderna inte är standard är den höga kostnaden jämfört med ultraljud. Dessutom finns ökade risker i form av strålbelastning samt kontrastmedelsreaktioner. Dessa metoder rekommenderas dock då ultraljud ej är lämplig metod p.g.a. t.ex. patientens habitus. Intresset för HCC-surveillance med datortomografi eller MRI är i dagsläget mycket svagt. Framtida studier behövs för att utvärdera kostnads-effektivitet av enklare MR-program med diffusion i surveillancesammanhang (101). 19

20 Alfa-fetoprotein (AFP) och des-γ-karboxy protombin (DCP) eller Prothrombin Induced by Vitamin K Absence II (PIVKA II) I en nyligen publicerad studie (102) testades sensitivitet och specificitet för -fetoprotein (AFP) och des- -karboxy protrombin (DCP) vid två olika serumnivåer Kombinationen av AFP och DCP hade en förbättrad sensitivitet men en sämre specificitet: 91 resp. 74 % vid den lägre nivån, och 43 resp. 93 % på den högre. Dessa data talar för att serumtester har otillräcklig sensitivitet och specificitet för att kunna användas som screeningtest. Följaktigen rekommenderas de inte i AASLD updates guidelines (88). Om man istället bedömer stigande AFP och DCP som ett positivt screeningtest, så upptäcks tumörer som inte ses på ultraljud (102). Bland 24 patienter med tidig HCC upptäcktes tumören via ultraljud hos 14 patienter, medan den hos 5 patienter upptäcktes till följd av en fördubbling av AFP trots normalt ultraljud. Denna användning av serummarkörer för HCC kan te sig lovande men har inte utvärderats i andra studier. Kombinationen av ultraljud och AFP leder till en försämrad specificitet samt högre kostnader och rekommenderas inte i AASLDs guidelines. I den svenska prospektiva AIP-studien var AFP normalt i samtliga fall av tidig upptäckt av HCC och endast förhöjt i övriga fall vid AIP med tumorstorlek > 10 cm (18). Screeningintervall Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid avseende tumörvolym) (88) och intervall på såväl 6 som 12 månader har föreslagits. I den enda prospektiva randomiserade studien på HCC användes ett intervall på 6 månader (103). I en retrospektiv studie från Italien sågs ingen skillnad mellan intervall på 6 eller 12 månader (104). I en annan retrospektiv italiensk studie på patienter med hepatit C var sannolikheten att hitta en liten HCC lika stor vid screening med 6- eller 12-månadersintervall (105). Överlevnad har endast analyserats i en icke-randomiserad prospektiv studie på hepatit B-patienter, och här såg man en förbättrad överlevnad vid screening var sjätte månad jämfört med en gång per år (106). Därför rekommenderar man screening var sjätte månad i de amerikanska riktlinjerna från AASLD (88). Vid akut intermittent porfyri finns det endast en svensk studie (18) där man screenat patienter över 55 års ålder en gång per år. Patientselektion Patientfaktorer En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling. Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmän funktion (AT; performance status ), komplicerande sjukdomar och compliance. Övervakningen skall avslutas om kurativt syftande behandling inte längre kan erbjudas p.g.a. tillstötande faktorer. 1. Leverfunktionen kan karaktäriseras genom användande av Child-Pugh-klassifikationen (CP). Patienter i CP-klass B kan rekommenderas övervakning i utvalda fall (107). (måttlig evidens). Hos patienter i CP-klass C kan övervakning inte rekommenderas eftersom kurativt syftande behandling inte kan erbjudas. Undantaget är Child C-patienter som är aktuella för levertransplantation, där en nyupptäckt HCC kan påverka indikationen för transplantation. 20

21 2. Allmän funktion (AT; performance status ) måste vara acceptabel för att kurativt syftande behandling skall kunna komma ifråga. Patientens allmänna funktionsnivå enligt ECOG:s modell för performance bör motsvara stadium 0-2, innebärande att patienten kan klara sig själv och är uppegående minst hälften av den vakna tiden. ( 3. Förekomst av eller tillkommande komplicerande sjukdomar etc. kan omöjliggöra kurativt syftande behandling och bör därför kontinuerligt uppmärksammas. 4. En fullgod compliance är en förutsättning för en meningsfull kurativt syftande behandling och bör kontinuerligt värderas. Underliggande diagnoser Enligt AASLD (88) är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC incidensen är minst 1,5 %, men kroniska hepatit B bärare redan när incidensen överstiger 0,2 % per år (se avsnittet om kostnadseffektivitet nedan)! Följande underliggande diagnoser medför en ökad risk för HCC-utveckling Kronisk hepatit B. Hos kroniskt HBV-infekterade i Europa ses HCC nästan uteslutande vid cirros. En summering av studier från Europa har visat en HCC incidens på 0.02 per 100 personår vid inaktivt HBVbärarskap, på 0.1 vid kronisk hepatit B utan cirros, men 2,2 per 100 personår vid HBV-relaterad kompenserad cirros med en 5-årig kumulativ incidens på 10 % (108). Det finns en ökad risk för HCC även hos icke cirrotiska kroniska HBV-bärare i Asien (ffa män) som troligen smittats perinatalt eller i tidig barndom. Den årliga incidensen av HCC ökar med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern hos HBV-infekterade män från Sydostasien. Även afrikaner har rapporterats insjukna i HCC i yngre åldrar (109), om detta gäller även personer av afrikansk härkomst födda utanför Afrika är oklart. Regelbunden övervakning för HCC-utveckling (surveillance) har rekommenderats för alla HBV-infekterade med cirros. För HBV-infekterade utan cirros har surveillance rekommenderats för asiatiska män över 40 år, asiatiska kvinnor över 50 år, afrikaner över 20 år, samt för HBV-bärare med en nära släkting med HCC (88). Kronisk hepatit C. Vid kronisk HCV-infektion beräknas 15-20% utveckla levercirros efter c:a 20 år. Vid HCVrelaterad cirros beräknas HCC incidensen till 2-8% per år, i stora Europeiska studier var medelvärdet 3,7% per år men i Japan 7,1% (108). Den kumulativa 5-årsrisken att utveckla HCC varierade från 17% i Europa till 30% i Japan. Risken för HCC har visat sig vara förhöjd (men i lägre grad) även vid avancerad fibros utan cirros (102) och i klinisk vardag kan övergången mellan bryggfibros och cirros vara svår att avgöra. Det har rekommenderats att surveillance bör erbjudas patienter med hepatit C cirros (88), men huruvida patienter med bryggfibros ska övervakas är kontroversiellt. Framgångsrik hepatit C behandling med bestående utläkning av infektionen har visats minska risken för HCC även hos patienter med avancerad fibros eller cirros (66-70), men viss förhöjd risk kvarstod hos cirrospatienter. På många centra följer man cirrospatienter med ultraljuds-surveillance även efter framgångsrik HCV-behandling. Alkoholleversjukdom. Etylorsakad cirros medför enligt AASLD en årlig incidens av HCC på minst 1,5 %, vilket uppfattas som en okontroversiell uppgift. 21

22 Primär biliär cirros (PBC) Den årliga incidensen av HCC hos patienter med PBC oavsett stadium har bedömts vara 1,1 % (Lars Lööf i Västerås, personligt meddelande). En ökad risk för HCC har ej påvisats vid PBC i fibrosstadium 1 och 2 (utan inslag av bryggfibros/cirros), Risk för HCC föreligger bara vid PBC i fibrosstadium 3-4 (110), hos vilka den årliga incidensen är lika hög som vid kronisk HCV (111). PBC-fall som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos (112). Genetisk hemokromatos Risken för HCC föreligger vid samtidig cirros, som kan undvikas genom tidig upptäckt och mobilisering av järnöverskottet (84,85). Den årliga incidensen för HCC vid hemokromatos med cirros är f.n. ej känd. Autoimmun hepatit (AIH) Den årliga incidensen av HCC vid AIH med cirros har rapporterats vara 1,1 % för både män och kvinnor (113). För sjukdomsgruppen i sin helhet är, trots förekomst av cirros hos ca 30 % av fallen, incidensen närmast försumbar (114) och åtminstone klart under 1 % (17). Etablerad cirros är, enligt Yeoman et al (113), en förutsättning för HCC-utveckling. Alfa-1-antitrypsinbrist Med hänsyn till att sjukdomen är sällsynt (man fann i Malmö 31 obducerade fall under en 32- årsperiod) är det svårt att beräkna den årliga incidensen hos fall med PiZZ, vilket är förenat med en ökad risk för såväl cirros som HCC (19). En ökad risk för HCC har även rapporterats hos fall med PiZ-heterozygoti (115). NASH. Enligt en amerikansk studie är den årliga incidensen vid NASH-relaterad cirros 2,6 % (116). Akut intermittent porfyri (AIP) Årlig incidens av HCC vid AIP i Sverige hos patienter över 50 år är 0,8-1 %. Numbers needed to screen, enl. Svenska studier, är 125 för att hitta en HCC vid AIP hos patienter över 50 år. Resultatet i en svensk studie (18) tyder på att screening vid AIP från 55 års ålder är till nytta och kan förbättra 3- och 5 års överlevnad. Porfyria cutanea tarda (PCT) Om däremot åtgärder vidtas mot såväl riskfaktorer som behandling av PCT är risken för HCC utveckling relativt låg (0,25 % per år). Det finns inga data på PCT patienter med eller utan cirros. Kostnadseffektivitet av screening Orsaken till bristen på stark evidens för strategier för screening, utredning och behandling är att den medicinska bakgrunden till HCC i cirrosomvandlad lever varierar. Varje specifik patientgrupp är därför inom en enskild institution så liten, att prospektiva studier är små. Retrospektiva studier saknar randomisering och speglar ofta en pågående lokal utveckling d.v.s. strategier varierar över tid. Multicenterstudier t.ex. från Kina har svagheten att definitioner för inklusions- och exklusions-kriterier är ospecifika. Till det kommer att terapiprotokollen varierar med det enskilda sjukhusets kapacitet och kompetens. 22

23 Räkneexempel 1 Om 1000 inbjuds kommer 800 att undersökas. Kostnaden för screening två ggr under första året är 2,4 miljoner. Hos dessa 800 kommer 40 tumörer att uppstå under ett år, och av dessa kommer 30 att hittas med screeningen (dessutom kommer 30 tidigare oupptäckta inoperabla prevalenscancrar att påvisas. Dessa patienter måste också tas om hand, vilket man hade behövt ändå, utan screening, fast i ett senare skede.) För de funna HCC tillkommer detaljerad diagnostik med CT, MR och biopsi. Det hade man ändå behövt om tumörerna givit symtom (den kostnaden ökar, men har inte tagits med här). Utan screening blir palliativ vård alternativet, vilket det blir det även så småningom för de som behandlas med kurativt syftande terapier. Kostnaden för den behandlingen behöver därför inte tas med i kalkylen. Av de med tidig HCC kan 10 inte reseceras p.g.a storlek, multipel växt eller för dålig leverfunktion. De 20 reseceras till en kostnad av 4 miljoner. Tio behandlas med RFA till en kostnad av :-. För fem av de övriga av de genomförs behandling med ltx till en kostnad av 5 miljoner. För de resecerade och ltx behandlade är den förväntade överlevnaden utan screening i genomsnitt ett år. Överlevnadsvinsten med screening blir för 10 RFA behandlade ett år, för 20 resecerade i genomsnitt två år, för fem ltx tre år tillsammans vinner man för 1000 inbjudna och 800 screenade 65 år. Kostnaden blir 200 till :- per år av vunnet liv och 250 till :- per QALY. Litteraturens bästa utfall på dollar per QALY motsvarar med dagens PPP SEK :-. Det innebär att räkneexemplet hamnar på samma nivå. Det visar också att screeningkostnaden utgör en mindre del. Den stora kostnadsökningen beror på, att när fler små tumörer upptäcks blir fler behandlingsbara med kurativt syftande och mer kostsamma terapier. Slutsatsen är att screening är kostnadseffektivt d.v.s. kostar mindre än :- per QALY, men att den innebär ökade finansiella kostnader inom hälso- och sjukvården. Kommentar En viktig slutsats från känslighetsanalyser och från beräkningarna är, att screeningskostnaderna är av mindre betydelse än kostnaderna för kurativt syftande behandlingar till patienter, som man hittar genom screeningen. Ett exempel är, att om man använder AFP eller ej spelar liten roll när det gäller de totala kostnaderna för screening och behandling. Små förändringar av screeningkostnader spelar därför inte så stor roll. Den stora kostnaden ligger i behandlingar. Det innebär, att om man optimerar screeningen, så att man hittar fler behandlingsbara patienter, t.ex. genom att screena med CT, kommer kostnaderna för behandlingar att öka snabbare än screeningskostnaderna. Om samtidigt effekterna i form av överlevnad blir bättre kan det innebära bättre kostnadseffektivitet, d.v.s. lägre kostnad per vunnet år av liv, till en högre finansiell kostnad, det kostar att förlänga liv. I implementationen behöver man därför skilja finansiella kostnader från hälsoekonomiska, d.v.s. bara för att en åtgärd är kostnadseffektiv enligt något lämpligt kriterium innebär det inte, att den kan finansieras inom ramen för tillgängliga resurser. Dessutom kan det saknas kompetens. Om man väljer att screena grupper med mycket låg incidens för HCC, t.ex. patienter med autoimmun hepatit blir kostnadseffektiviteten mindre gynsam än om incidensen är högre. Men om man bedömer kostnadseffektiviteten för en incidens på 5 procent till i intervallet blir kostnaden för en grupp där incidensen beräknas till 1 procent inte proportionell mot incidensen, d.v.s. fem gånger sämre, eftersom behandlingskostnaden utgör en så stor del av totalkostnaden. En uppskattning tyder på att kostnadseffektiviteten kan hamna på drygt en halv miljon per QALY. Samtidigt innebär analyser av kostnadseffektiviteten för små undergrupper extrapoleringar inom så vida intervaller, att det närmar sig gissningar. 23

24 Räkneexempel 2 Vi utgår från den tidigare beräkningen att screening av 1000 inbjudna kostar i storleksordningen 2,5 miljoner. Med 80% deltagande och en incidens på 5% blev behandlingskostnaderna miljoner och hela programmet kostade 15 miljoner. Med 64 vunna år av liv blev kostnaden mellan och per vunnet år av liv. Omräknat till QALY, med stora osäkerheter, till per QALY. Med en incidens på 3% blir screeningkostnaden oförändrad 2,5 miljoner, men behandlingskostnaden minskar till c:a 5,5, miljoner. Hela programmet kommer att kosta i storleksordningen 8 miljoner och generera 40 QALY med samma förutsättningar som i kalkylen när det gäller HRQL. Kostnaden per QALY blir till Det blir alltså lika kostnadseffektivt att screena en grupp med lägre incidens, eftersom det är behandlingskostnaderna som dominerar. Om man kommer ner till ännu lägre incidens kommer screeningskostnaden att bli en allt större andel av totalkostnaderna. Med incidens på 1% blir screeningskostnaden fortfarande 2,5 miljon och behandlingskostnaden nu 3 miljoner. Tillsammans 5,5 miljoner och kostnaden per QALY blir mellan och Slutsats För vissa delar av den aktuella patient-populationen är screening för tidigt upptäckt av HCC, med åtföljande kurativt syftande behandling, sannolikt inte dyrare i förhållande till de resultat, man kan uppnå än för många andra rutinåtgärder i hälso- och sjukvården. Med stöd, t.ex. från aktuella läroböcker, guidelines från AASLD och enkla kalkyler som i detta dokument, kan man motivera försök med screening av de aktuella patientgrupperna även i Sverige. Eftersom underlagen för analyserna är bräckliga även internationellt, är det angeläget, att ett sådant projekt genomförs så, att det kan utvärderas med vetenskapliga metoder. Frågan om det lönar sig att erbjuda screening till vissa undergrupper, kan bara besvaras genom empiriska data. Brister på välgrundade data gäller både effektsidan och kostnaderna. Sammanfattning riktlinjer för surveillance av HCC En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling (resektion, ltx eller RF). Det rekommenderade screeningverktyget är ultraljud utan kontrast (Evidens: måttlig. Rekommendation: använd). DT, som medför en påtaglig stråldos, kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-surveillance. MR med hög kostnad och relativt låg tillgänglighet är olämpligt för surveillance. Evidens:låg. Rekommendation:använd förmodligen inte. AFP rekommenderas inte som screeningtest för tidig upptäckt av HCC. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen inte. Tidsintervallet mellan screeningundersökningarna bör vara inom 6-12 månader. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance bör företas på patienter med cirros orsakad av alkohol, hepatit B, hepatit C, NASH, PBC och genetisk hemokromatos. Evidens måttlig. Rekommendation: använd. Underlaget avseende surveillance på patienter med cirros orsakad av AIH eller Alfa-1- antitrypsinbrist, eller cirrospatienter med utläkt hepatit C är otillräckligt. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Surveillance rekommenderas på patienter med kronisk hepatit B utan cirros om nära släkting haft HCC, samt för asiatiska män äldre än 40 år och asiatiska kvinnor äldre än 50 år. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance kan övervägas för afrikaner äldre än 20 år med kronisk hepatit B utan cirros Evidens:låg. Rekommendation: använd förmodligen 24

25 Underlaget avseende rekommendation för surveillance på patienter med kronisk hepatit B utan cirros med många samtidiga riskfaktorer för HCC-utveckling är otillräckligt. Evidens:mycket låg. Rekommendation: använd förmodligen. Patienter med akut hepatisk porfyri bör erbjudas surveillance från 50 års ålder. Evidens: måttlig. Rekommendation:använd. HCC-surveillance kan inte rekommenderas vid behandlad PCT utan cirros. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd inte. Ett surveillanceprogram bör utformas på så sätt att det går att utvärdera vetenskapligt. En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling (resektion, ltx eller RF). Det rekommenderade screeningverktyget är ultraljud utan kontrast (Evidens: måttlig. Rekommendation: använd). DT, som medför en påtaglig stråldos, kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-surveillance. MR med hög kostnad och relativt låg tillgänglighet är olämpligt för surveillance. Evidens:låg. Rekommendation:använd förmodligen inte. AFP rekommenderas inte som screeningtest för tidig upptäckt av HCC. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen inte. Tidsintervallet mellan screeningundersökningarna bör vara inom 6-12 månader. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance bör företas på patienter med cirros orsakad av alkohol, hepatit B, hepatit C, NASH, PBC och genetisk hemokromatos. Evidens måttlig. Rekommendation: använd. Underlaget avseende surveillance på patienter med cirros orsakad av AIH eller Alfa-1- antitrypsinbrist, eller cirrospatienter med utläkt hepatit C är otillräckligt. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Surveillance rekommenderas på patienter med kronisk hepatit B utan cirros om nära släkting haft HCC, samt för asiatiska män äldre än 40 år och asiatiska kvinnor äldre än 50 år. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance kan övervägas för afrikaner äldre än 20 år med kronisk hepatit B utan cirros Evidens:låg. Rekommendation: använd förmodligen. Underlaget avseende rekommendation för surveillance på patienter med kronisk hepatit B utan cirros med många samtidiga riskfaktorer för HCC-utveckling är otillräckligt. Evidens:mycket låg. Rekommendation: använd förmodligen. Patienter med akut hepatisk porfyri bör erbjudas surveillance från 50 års ålder. Evidens: måttlig. Rekommendation:använd. HCC-surveillance kan inte rekommenderas vid behandlad PCT utan cirros. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd inte. Ett surveillanceprogram bör utformas på så sätt att det går att utvärdera vetenskapligt. 25

26 5. RADIOLOGISK DIAGNOSTIK AV HCC Mats Andersson, Nils Albiin Utredningen och den noninvasiva diagnostiken av HCC-misstänkta leverförändringar hos patienter med levercirros har underlättats genom de riktlinjer som först publicerades av European Association for the Study of the Liver (EASL) och som 2005 modifierades av American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) (117,118). De rekommenderade radiologiska, diagnostiska kriterierna i algoritmen bygger på tumörernas vaskularisering. Vid utvecklingen till HCC sker nybildning av blodkärl vilka, till skillnad från regenerativa respektive dysplastiska noduli, får sin försörjning från den arteriella cirkulationen. Denna neoangiogenetiska process kan påvisas med hjälp av dynamiska undersökningsmetoder - kontrastförstärkt ultraljud, datortomografi (DT) och magnetisk resonanstomografi (MRT) - där scanning sker såväl i den arteriella fasen efter kontrastmedelstillförseln, som i portovenös respektive i sen fas. För att öka den diagnostiska specificiteten för HCC så definierades i AASLD-riktlinjerna typiskt kontrastuppladdningsmönster som, förutom ökad arteriell uppladdning, även tecken på minskad uppladdning i förändringen i förhållande till leverparenkymet, under ven- och/eller senfasen ( wash-out ) (119). Det är inte ovanligt att HCC-misstänkta förändringar påträffas hos patienter som har en underliggande levercirros, men där denna inte är känd sedan tidigare. Vid radiologisk misstanke om att en tumör i levern är HCC är det således viktigt att eftersöka tecken på cirros (120). För bilddiagnostik av manifest cirros kan de flesta metoder användas (121), men den diagnostiska säkerheten (accuracy) är högst för MRT, följt av DT och ultraljud: 70, 67 respektive 64 procent (122). Emellertid är diagnostik av lindrig fibros ofta inte möjlig med konventionell bildteknik. För diagnostik av manifest cirros är leverparenkymförändringar (heterogenitet och regenerativa noduli), morfologiska förändringar (atrofi av höger leverlob och mediala segmentet, hypertrofi av det laterala segmentet och lobus caudatus, vidgat perikolecystiskt och periportalt spatium) och manifestationer av portal hypertension (splenomegali, dilatation av mjältvenen, kollateraler och ascites) de bästa prediktiva tecknen (122). Definitiv diagnostik av små nodulära förändringar i cirroslever är oftast svår. De flesta mindre än cm-stora noduli är inte maligna men riskerar att utvecklas till HCC över tid. Rekommendationen är att följa dessa med ultraljudundersökningar var 3:e-6:e månad. Vid utebliven tillväxt under uppföljningstid på 2 år så kan kontrollerna avseende förändringen avslutas (123) (Evidens: låg). Förändringar med storlek överstigande 1 cm kan diagnostiseras som HCC utan hjälp av biopsi om de visar arteriell uppladdning och wash-out. Eftersom detta tecken i utförda valideringsstudier visats ha mycket hög specificitet för HCC (124), har kravet på påvisande av tecknet för 1-2 cm stora noduli i de uppdaterade AASLD-riktlinjerna från 2010 sänkts från tidigare två modaliteter till att det nu är tillfyllest att tecknet påvisas på endast en modalitet (123) (se figur). Om kontrastuppladdningsmönstret inte är typiskt bör en andra kontrastförstärkt undersökning, alternativt biopsi, utföras (Evidens: måttlig). Om biopsin är negativ bör fortsatt uppföljning med DT eller MRT utföras med 3-6 månaders intervall. Om förändringen ökar i storlek, men fortfarande uppvisar ett för HCC atypiskt kontrastuppladdningsmönster, rekommenderas förnyad biopsi (Evidens: låg). Noduli överstigande 2 cm i storlek är oftast HCC men om de inte uppvisar det typiska kontrast-uppladdningsmönstret krävs enligt riktlinjerna biopsi för säkerställande av diagnosen även för > 2 cm stora förändringar. Det kan nämnas att ca 8 % av < 3 cm stora HCC är hypovaskulära och de kan således inte diagnostiseras med hjälp av detta imaging-tecken enbart (125). De radiologiska bedömningarna 26

27 förutsätter att radiologen är erfaren i leverdiagnostik och bildunderlaget bör granskas vid hepatobiliär, multidisciplinär konferens innan diagnos fastställs (126). MRT är den teknik som har den högsta sensitiviteten för det typiska kontrast-uppladdningsmönstret vid HCC (127,128). I en metaanalys var den poolade sensitiviteten och specificiteten för detektion av HCC med MRT 81 % respektive 85 % jämfört med 68 % och 93 % för DT (129). MRT med leverspecifik kontrast har i flera studier under de senaste åren visats vara av värde för att differentiera mellan benigna och maligna noduli. Avsaknad av kontrastupptag i den leverspecifika fasen talar för malignitet (130). Kompletterande undersökning med leverspecifik kontrast av de noduli som inte uppfyller de radiologiska EASL/AASLDkriterierna har således visats öka sensitiviteten för HCC och därmed minska behovet av biopsier (127). En risk med en sådan strategi kan dock vara att intrahepatiska cholangiocarcinom (ICC), vilka även är associerade med cirros, kan komma att misstolkas som HCC (131). Risken för förväxling mellan ICC och HCC är, enligt de uppdaterade AASLDriktlinjerna, även orsak till att kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) inte bör användas som enda modalitet för diagnostiken av HCC (123). Eftersom AFP kan vara förhöjt vid ICC, rekommenderas inte heller användningen av AFP i den uppdaterade utrednings-algoritmen från AASLD (123). Diffusionsviktad lever-mr (DWI) Detta är en lovande teknik under utveckling. DWI är av värde för att detektera små HCC i cirroslever pga hög kontrast mellan tumörer och lever och pga bra undertryckning av signal från blodkärl och gallvägar (132). Utvärderingen av de diffusionsviktade sekvenserna bör dock alltid utföras tillsammans med konventionella MR-sekvenser, eftersom det föreligger stor överlappning mellan de vid DWI erhållna ADC-värdena för benigna respektive maligna förändringar (134). Förmågan att detektera små HCC vid multislice DT (MDCT) kan förbättras genom att använda optimerade undersökningsprotokoll. Även om minskad uppladdning i tumörerna jämfört med omkringliggande leverparenkym ( wash-out ) oftast kan påvisas i portovenösa fasen, förekommer det att wash-out endast ses i sen fas (3-5 minuter efter kontrast). I de uppdaterade AASLD-riktlinjerna rekommenderas därför att datortomografin alltid utföres som en s.k. 4-fas undersökning (123). Grundat på en prospektiv multicenterstudie rekommenderas en minsta kontrastinjektionshastighet på 5 ml/sek, där den arteriella scanningen bör ske i sen artärfas (start ca 15 sek efter kontrastens ankomst till a hepatica) (134). Vid konstant injektionshastighet men med högre kontrastkoncentration (t.ex. 370 mgi/ml jmf med 300 mgi/ml) ökar även detek-tionsförmågan (135). För optimal detektion har föreslagits en minsta kontrastmedelsdos på 525 mg jod per kg kroppsvikt (motsvarande 131 ml kontrast med koncentration 320 mgi/ml hos patient vägande 80 kg) (136). Genom att efter kontrastinjektionen ge en flush med ml koksalt utnyttjas kontrastdosen optimalt (18). Ultraljud med andra generationens intravenösa kontrastmedel är av värde för att karakterisera fokala förändringar i levern. Vid påvisande av oklara förändringar i cirroslever bör undersökningen alltid kompletteras med undersökning efter kontrasttillförsel (CEUS) (137). Det saknas dock evidens för att rutinmässig användning av ultraljudskontrast hos alla cirrospatienter ger en ökning av antalet detekterade HCC (138). En fördel med CEUS är möjligheten att studera de neoangiogenetiska kärlen i realtid under artärfasen och fynd av tillförande kärl som förgrenar sig i tumören, ibland med ett kaotiskt eller korg-liknande utseende, kan stödja misstanken på HCC (137). Ultraljud är även av värde för att utesluta portaventrombos och för att differentiera mellan malign och benign trombos. Malign portatrombos karakteriseras av breddökning av venen och av att trombosen kan följas till en tumörförändring i parenkymet. Vid MRT tyder ökad signalintensitet på T2-viktning på malign trombos (128). En tumörtromb är till skillnad från ett koagel vaskulariserad och vid oklarheter 27

28 är sannolikt kontrastförstärkt ultraljud den mest sensitiva metoden för att påvisa denna neovaskularisering (139). FDG-PET har låg sensitivitet för att påvisa HCC och ingår därför inte i utredningen (140). HCC kan även uppträda i en icke-cirrotisk lever. Eftersom dessa tumörer har ett långt asymptomatiskt förlopp är de oftast tämligen stora vid upptäckten. De har ofta ett välavgränsat, lobulerat utseende med oregelbunden, intensiv kontrastuppladdning i artärfas. De kan innehålla områden med blödning, nekros, fett-degeneration och fibros. Typiska fynd är även intilliggande satellit-tumörer och tumörkapsel, som uppvisar kontrastuppladdning i sen fas. Ibland är dock fynden mera ospecifika och ofta krävs biopsi för definitiv diagnos (141). Tabell 2 DT-protokoll: 4 faser: nativ + arterioportal + portovenös + sen/ 3 min. 500 mg jod/kg kroppsvikt snitt-tjocklek 5 mm eller tunnare rekonstruktioner i 3 plan: axial + coronal + sagittal inkludera thorax + buk/bäcken (stadieindelning inför resektionsbedömning) Tabell 3 Checklista för röntgenutlåtande vid HCC: Tekniskt utförande och kvalitet o tillräckligt god teknisk kvalitet? o undersökning i sen fas? Tecken på cirros o förändring av leverns form, storlek och struktur Tecken på portal hypertension o splenomegali, venösa kollateraler, ascites Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation (enligt Couinauds segmentindelning) Dynamiskt kontrastuppladdningsmönster o arteriell uppladdning o wash-out Trombos eller tumörtromb i v porta levervener? Dilatation av gallvägar? Lymfadenopati (svårbedömt, exkluderar vanligtvis ej) Fjärrmetastaser o lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar 28

29 5.1 Leverbiopsi Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Det finns en risk för tumörcells-seeding (ca 1-5 %) (142,143) och blödning från levern. En påtaglig risk finns också för falskt negativa biopsier (143,144). Förändringar < 1 cm skall ej biopseras. Vid förändringar i cirroslever överstigande 1 cm i storlek bör biopsi övervägas när diagnosen HCC inte stöds enligt de diagnostiska EASL-AASLD riktlinjerna, efter att åtminstone två röntgenologiska metoder (4-fas DT och MRT) utförts. Ställningstagande till om biopsi ska utföras kan med fördel ske på den hepatobiliära tumörkonferensen. Vid tumör mätande > 2 cm är biopsi indicerad vid atypisk röntgenbild, såsom vid hypovaskulära förändringar, bl.a. för att undvika förväxling med cholangiocellulär cancer. Bedömningen av leverbiopsier bör centraliseras regionalt, med hänsyn till svårigheterna i differentialdiagnostiken och för tillgång till specialiserad kompetens. Tabell 4 RUTIN FÖR LEVERBIOPSI - Patienten skall vara blodgrupperad och bastest skall finnas. - Venös infart skall finnas. - PK < 1,5, APTT normalt och TPK > Mellannålsbiopsi används (1,2 1,6 mm). - Två biopsier tas: dels mot tumör, dels mot förväntad tumörfri levervävnad. - Tumörbiopsier fixeras i 4% formaldehyd. - Strikt sängläge rekommenderas i två timmar efter biopsi, varav första timmen ev. i sidoläge och totalt minst fyra timmar på sjukhus. < 1 cm > 1 cm Förnyat UL efter 3 mån 4-fas DT / MRT Tillväxt/förändrat utseende Oförändrad Arteriell uppladdning OCH venös/sen washout Utred utifrån storlek Ja HCC Annan kontrastmetod (DT/MRT) Arteriell uppladdning OCH venös/sen washout Nej Biopsi Ja Nej Figur 2 Diagnostisk algoritm för HCC-misstänkt leverförändring hos patient med levercirros(källa: Bruix J, Sherman M. AASLD practice guideline. Management of hepatocellular carcinoma: an update, ( ). 29

30 6. HISTOPATOLOGISK DIAGNOSTIK OCH HANTERING AV PREPARAT Hans Glaumann, Olof Danielsson och Mikael Björnstedt samt Kvastgruppen för leverpatologi. Faktorer som bestämmer prognosen och möjligheten för kurativ behandling vid HCC är: storlek, differentieringsgrad, kärlinväxt av tumören, metastaser till regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser. Regionala lymfkörtlar finns i hilus, utmed det hepatoduodenala ligamentet och utmed nervus phrenicus inferior, leverartärer och portavenen. Tumörväxt i lymfkörtlar ska kodas som N1. Spridning av HCC sker via portavensystemet (intrahepatisk) och levervenerna. Intrahepatisk venös disseminering kan inte skiljas från multifokala tumörer. Lymfovaskulär spridning är också möjlig. Extrahepatisk spridning sker främst till lunga och skelett. Tumören kan också växa igenom leverkapseln till angränsande organ och metastasera till peritoneum. 6.1 Anvisningar för tillvaratagande och diagnostik av leverbiopsi och leverresektat Leverbiopsi Insändaren av provet skall ange indikationen för provtagningen (klinisk frågeställning och förmodad diagnos) samt i tillämpliga fall resultat av "leverprover", virusserologi, autoantikroppar mm. Vidare bör anges alkoholkonsumtion, läkemedelsintag, diabetes och andra sjukdomar samt ev. övervikt. Mestadels utgörs prover från levern av nålbiopsier. Tre typer av nålbiopsier förekommer: finnål för cytologi, mellannål (0,8-1,2 mm) och grovnål (1,4-1,6 mm). Nålbiopsierna bör vara minst 2 cm långa (försiktighet bör iakttas vid bedömningen om biopsin är för liten och för ytlig). Hos vuxna bör grovnål användas. Hos barn anpassas storleken i varje enskilt fall. Provet/proverna fixeras i buffrad 4 % formaldehyd. Vid frågeställningen tumör bör minst två biopsier tas, en (eller flera) från misstänkt tumör och en från förväntat tumörfri del av levern. Dessa särmärkes med angivande om var provet är taget. Provhantering på patologen Längden på biopsin mäts, färg anges och eventuell fragmentering noteras som laboratorieanteckning av BMA, som också gör en skiss av preparatet. Rutinmässigt görs, på alla utom dem med tumörfrågeställningar, färgning med HTX-eosin, PAS, PAS-diastas, GOS, Siriusrött, järnfärgning och CK7 (markör för gallgångsepitel). Tumörfrågeställningar (ofta begärs akutsvar) bedöms lämpligen först i HTX-eosin innan specialfärgningar och immunhistokemi beställs. 30

31 I utlåtandet beskrivs rutinmässigt: Längd, fragmentering och grundstruktur samt bedömning av fibrosstadium enligt vid avdelningen använd metod (145,146) Portazoner: Antal i biopsin, förekomst av gallgångar och ev. deras antal, ev. inflammation som graderas enligt tex Batts och Ludwig eller Ishak et al., vid kronisk hepatit (145,146). Lobuli: Levercellsbalkar med hepatocyter, sinusoider med innehåll (inkl. Kupfferceller), centralvener. Biopsin bör innehålla minst tio portazoner och vara minst 20 mm lång för optimal bedömning. Ovanstående gäller inte i alla detaljer vid beskrivning av levercancer. För detaljerad information om histologin vid olika leversjukdomar (hepatiter, fettlever, cirros, inlagringssjukdomar och gallvägsjukdomar hänvisas till Patologföreningens KVASTdokument. Här finns även typiska histologiska bilder med beskrivningar av fynden. Leverresektat Före operationen Skriv remiss till patologavdelningen som bifogas operationspreparatet. Meddela per telefon när preparatet beräknas komma. Alternativt, följ lokala anvisningar. Efter operationen Anteckna på remissen när preparatet tas ut. Preparatet läggs omedelbart i 2 preparatpåsar med PAD-etiketten på den innersta och preparatet läggs i is och transporteras till patologen. Alternativt följ lokala anvisningar. Tabell 5 Utskärningsanvisningar för kirurgiska leverpreparat 1. Väg och mät preparatet i tre dimensioner 2. Notera eventuella suturmärkningar 3. Måla kirurgisk resektionsrand svart och kapseln blå. 4. Skär igenom preparatet med ca 0.5 cm tjocka snitt. Notera ev makroskopisk cirros. Mät tumörer och ange relation/avstånd till kapsel resp resektionsränder(rr) 5. Tag bitar från ev tumör (er), RR samt makroskopiskt oförändrad lever för jämförelse med tumörvävnad i mikroskopet. Var noggrann med att ange relationen till RR i beskrivningen. Tag bitar från ev gallgång, som är en variant av RR. 6. Använd gärna storsnitt som underlättar bedömning av 6.2 radikalitet. Tumörer och tumörlika tillstånd i levern 7. Om inget tumörsuspekt område identifieras tag representativa bitar från hela resektatet 31

32 Tabell 6 Differentialdiagnostik vid tumör i levern A. Tumörlika förändringar Cystor Fokal nodulär hyperplasi (Obs! biopsi bör tas från central del) Regenerativ hyperplasi "Focal fatty infiltration" B. Benigna epiteliala tumörer Levercells/hepatocellulärt/adenom* Gallgångsadenom Gallgångscystadenom C. Levercellsdysplasi (se nedan) och gallgångsdysplasi D. Maligna epiteliala tumörer Hepatocellulär cancer * histologiska varianter: trabekulär, pseudoglandulär, solid, fibrolamellär cytologiska varianter: levercellslik, pleomorf, klarcellig Hepatoblastom Gallgångscancer/cholangiocarcinom Mixed levercells- och gallgångscancer *) Observera att det kan vara omöjligt att särskilja högt differentierad cancer från adenom i nålbiopsier (se nedan). Som stöd i diagnostiken rekommenderas att preparaten färgas för Mib 1, AFP, glypican-3 (147) samt GOS eller Siriusrött. Vid HCC kan s.k. hot spots efter färgning för Mib 1 stödja diagnosen liksom avvikelser i retikulinnätverk som visualiseras med GOS. Immunhistokemiska färgningar för cytokeratiner, pcea CD10 och CD-34 rekommenderas även (se nedan). Observera dock att rutinmorfologi är grunden för diagnostiken och negativt utfall vid ovanstående kompletterande färgningar ej utesluter HCC. E. Icke epiteliala, benigna och maligna levertumörer Hemangiom (ej kontraindikation för biopsi) Angiosarkom Malignt epiteloidt hemangioendoteliom Malignt lymfom F. Metastaser till lever Metastasdiagnostik i lever skiljer sig ej från den i andra organ. Immunhistokemi är till stor hjälp vid differentialdiagnostik mot primär lever-gallgångscancer. Den normala levercellen innehåller keratinparet 8 och 18. Gallgångsepitel innehåller paren 7 och 19 samt 8 och 18. Som grund rekommenderas infärgning för CK7, CK19 och CK20. Denna undersökning kan kompletteras enligt tabell 7 på basen av histologi samt tillgänglig klinisk information. I det enskilda fallet kan överlappning föreligga och den immunhistokemiska färgningen är att uppfatta som ett komplement till sedvanlig histopatologisk bedömning. 32

33 Snabbsvar på alla resektat med misstanke på levertumörer Efter lokal praxis kan cytologisk punktion eller nålbiopsi utföras. Vid avgränsade förändringar bör nålbiopsi för histologisk undersökning vara första åtgärd. Prov bör tas från såväl förändring som förväntad normal del av levern. Det är viktigt att utesluta eller verifiera om cirrhos föreligger inför ställningstagande till ev. operation. Opererade primära levertumörer kan färgas för endotelmarkör (CD34) för att bättre kunna bedöma invasiv växt vilket krävs för TNM-klassifikation. Därutöver görs immunfärgningar (se nedan) vid behov med ledning av anamnestiska uppgifter eller klinisk frågeställning. Nedanstående tabell (A-E) avser att ge differentialdiagnostisk hjälp vid diagnos av primär och sekundär malignitet i lever. Tabell 7 Immunhistokemisk färgning vid primära maligna tumörer och metastaser till levern Tumörtyp/Primaritet Antikroppar/Utfall Kommentar HCC Hepatocytantigen, AFP (pos i ca Negativ hepato- 15%) och glypican 3 ( pos i 77 cytantigen och AFP. % av HCC och i 0 % av utesluter ej diagnos, cirrhos). (polyklonalt CEA eller CD10 för canaliculär infärgning). AFP positiv, i knappt 1/3 av fallen. Pos. för glypican3 (147) är ett mycket starkt stöd för HCC. Fibrolamellär HCC Övre GI inkl. gallgång/pankreas Hepatocytantigen, CK18, CK7 CK7/CK19, CK20(ofta negativ), Maspin (ofta positiv). CA19-9,mCEA. HCC kan uttrycka CK7 i ca 5-10%. Colorektal tumör CK20, CK7(-), CDX2. Lunga TTF-1 oftast positiv, CK7. Positiv TTF1 talar för primaritet i lunga men negativ utesluter ej. Bröst Prostata Neuroendokrin cancer ER, GCDFP15 kan vara positiv och är då till stor hjälp, CK7, PGR, Her2/neu PSA, PSAP CD56, NSE, chromogranin A, synaptofysin Thyroideacancer är också positiv för TTF1(liksom en del andra tumörer) OBS! Ovanstående är endast ett förslag på markörer och de finns inte tillgängliga vid alla patologavdelningar. Se ref

34 Mikroskopiskt mönster och histologisk differentieringsgrad av HCC Majoriteten av HCC har ett monomorft mönster men i en minoritet kan svårigheter i differentialdiagnostiken mot gallgångcancer och metastaser vara påtagliga. Immunhistokemi är då ofta till stor hjälp (se ovan). Huvudkaraktäristika för HCC är dess likhet med normal levervävnad. HCC kan indelas histologisk in någon av följande typer: (1) Trabekulära eller sinusoidala; (2) pseudoglandulära eller acinära; (3) scirrösa eller solida och beroende på celltyp (4) pleomorfa och (5) klarcelliga. För samtliga gäller avsaknad av portazoner inom tumören. På basen av den cytologiska/histologiska differentieringen finns följande grader: Tabell 8 GX.: Kan icke fastställas. GI : Högt differentierad GII : Medelhögt differentierad GIII : Lågt differentierad GIV : Odifferentierad /anaplastisk Differentialdiagnostik levercellsadenom mot högt diff HCC Det kan vara mycket svårt eller omöjligt att på en leverbiopsi skilja mellan adenom och högt differentierad HCC. Följande karakteristika utmärker HCC och förekommer inte i adenom: Trabekelformationer tjockare än två cellager Infiltration genom tumörkapsel eller växt ut icke neoplastisk levervävnad ( tunglika projektioner) Mitoser (dock sällsynta även i HCC) CD34 påvisar kraftig sinusoidal kapillärisering vid HCC. Ki-67 (Mib-1) färgar en del kärnor i HCC hot spots men visar ingen eller mycket sparsam färgning i adenom. Det kan i detta sammanhang nämnas att senare studier delar in adenomen beroende på rutinoch immunhistokemiska kriterier, och man har visat att adenom med betacatenin-mutation har högst risk för malign transformation (118). Diagnostik av premaligna nodulära förändringar och utveckling till HCC Bildövervakning av högriskpatienter för utvecklande av HCC har lett till upptäckt av ett ökande antal små nodulära förändringar hos patienter med cirrhos eller kronisk hepatit B. Av dessa noduli (de < 2 cm) är en del benigna andra maligna eller med malign potential och de kräver histologisk diagnostik för optimal klinisk handläggning om inte de radiologiska fynden är karakteristiska för HCC. Så är ofta inte fallet med de mindre förändringarna. Det har rapporterats att en signifikant om än liten andel explanterade levrar misstolkats som HCC. Riktad leverbiopsi rekommenderas i oklara fall (149). 34

35 Cancerutvecklingen är en flerstegs process, vilket visas i experimentella studier på råtta och gäller även för människa (150). De precancerösa noduli omfattar makroskopiska och mikroskopiska förändringar. Mikroskopiska förändringar <1mm i storlek klassifieras som dysplastiska foci, antingen stor- eller småcelliga. De storcelliga har mindre risk för cancerutveckling. Småcelliga foci anses vara precursorer för HCC-utveckling och består av progenitorceller och så kallade intermediära hepatocyter (transationella former mellan progenitor- och utmognade epiteliala leverceller) ( 151). Makroskopiska premaligna lesioner motsvaras av noduli >1 mm i storlek (ofta i klinisk vardag 5-10 mm) och benämns dysplastiska noduli (DNs) och utmärks av celldysplasi men som inte uppfyller definitiva kriterier för malignitet. De subklassificeras låggradiga (LGDNs) och höggradiga (HGDNs). LGDNs visar ofta ingen eller högst låggradig dysplasi och är svåra att skilja från regenerationsnoduli och har ingen äkta kapsel. De kan visa mild sideros. HGDNs utmärks av arkitekturell och/ eller cytologisk atypi och visar ökad celltäthet och högre grad av dysplasi och har en fyrfaldigt ökad risk för HCC-utveckling. HGDNs liknar därför högt differentierad HCC (152). Nästa steg i den histologiska utvecklingen till malignitet omfattar ett continuum från in situ HCC via mikroinvasiv HCC till fullt utvecklade stadier av HCC. Ofta sker det med utveckling av nodule in nodule där subnodule är lägre differentierad än ursprungsnodulus. Den typiskt bilden är att den lägre differentierade komponenten är mer vaskulariserad. Tidig HCC ( Small well-differentiated HCC of vaguely nodular type ) Diagnosen tidig HCC ställs inte enbart på det cytoarkitektuella mönstret (atypi, cellträngsel, trabekeltjocklek, pseudoglandulärt mönster) utan också med stöd av histokemiska (Gomoris silverfärgning för retikeltrådar) och immunfärgning med CK7 och CK19 för att bedöma stromainvasion (153). Om denna färgning visar duktuliproliferation är det inte fråga om tumör invasion utan duktulär reaktion. CD34 underlättar för att påvisa kapillärisering av sinusoiderna och färgning för glatt muskulatatur påvisar artärer som inte är förbundna med gallgångar som i en portazon i normal levervävnad. Dessa isolerade artärer återspeglar neoangiogenes och är den mikroskopiska motsvarigheten till hypervaskulariseringen med wash-out i porta/venös fas i kontrasförstärkta bilder. Immunhistokemiska markörer för malign transformation främst glypican-3 (och även heat-shock protein 70 och glutaminsyntetas) underlättar diagnostiken (153). Vad gäller bedömning av borderline dvs. gränsskiktet HGDN och tidig HCC är japanska patologer mer benägna att klassa dem som högt differentierade HCC, medan patologer i västvärlden ställer diagnosen HGDN. Den höga incidensen av HCC i Sydostasien och den lägre i Europa och Nordamerika kan nog förklaras av olika bedömningskriterier. Stromainvasion kvarstår som det bästa kriteriet för HCC. Det stora antalet av kriterier beskrivna ovan för att särskilja olika premaligna och tidigt maligna lesioner försvårar en allomfattande metod att ställa säker diagnos. Stor vikt läggs vid stromainvasion, men bedömning av detta kräver erfarenhet och stromainvasionen kan vara fokal och förbises lätt i en leverbiopsi (153). Mitotisk aktivitet och cellulär atypi, som är generella malignitetstecken återfinns inte i någon högre grad i högt differentierad HCC. Avsaknad av en layered structure som finns i övriga GI-trakten försvårar ytterligare bedömningen av invasiv växt i tidig HCC. 35

36 Primära levertumörer skall klassificeras enligt TNM Tabell 8 TNM 7 av HCC TX T0 T1 T2 T3a T3b T4 Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Solitary tumor without vascular invasion Solitary tumor with vascular invasion or multiple tumors none more than 5 cm Multiple tumors more than 5 cm Single tumor or multiple tumors of any size involving a major branch of the portal vein or hepatic vein Tumor(s) with direct invasion or adjacent organs other than the gallbladder or with perforation of visceral peritoneum Radikalitet anges enligt: R0. Makro-och mikroskopiskt radikala R1 Mikroskopiskt icke radikala R2 Makroskopiskt icke radikala Regional Lymph Nodes (N) NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph metastasis N1 Involvment of regional lymph node(s). Tabell 9 Vid histopatologisk undersökning av resektat beskrivs/ identifieras följande Antal identifierade tumörer makro- och mikroskopiskt Storlek av identifierad tumör/tumörer Differentiering (grading) och histologiskt växtsätt Radikalitet makro-och mikroskopiskt och marginal i cm till resektionsytan Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (såsom gallblåsa) Makro och mikrovaskulär kärlinvasion (porta eller leverven). Associerad cirros/fibros med eller utan dysplasi. Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta. PTNM 36

37 Sammanfattning för riktlinjer för remiss, hanterande av preparat, checklista för patolog med riktlinjer för PAD-utlåtande liksom riktlinjer för stadieindelning och tumörgradering i PAD-utlåtande. De är baserade på TNM-systemet. Förutom att tumörutbredning, antal och diameter av förändringarna, ska tumörens växtmönster (trabekulär, acinär eller solid) och differentiering framgå av utlåtande. Differentiering beskrivs i termer av låg, medelhög eller hög. Förekomst av fibros/cirrhos i icke tumörbärande levervävnad ska möjliggöras genom en särskild biopsi utanför tumören. Fibros har ett prognostiskt värde och graderas enligt (145) eller (146). Immunhistokemi medför förbättrad karaktärisering och diagnostik av cancer och krävs ofta för att differentialdiagnostisera mot metastatisk tumör, där diagnostiken av olika varianter av adenocarcinom (colon, lunga, bröst mfl) och neuroendokrin malignitet annars är svår eller omöjlig. Samma sak gäller för differentialdiagnostiken mellan regenerativa och premaligna noduli och tidig HCC (se förslag till lämpliga immunfärgningar ovan och referens (154) som är en användbar översikt över immunhistokemi vid HCC). 37

38 7. STADIEINDELNING VID HCC Malin Sternby Eilard, Hans Verban, Per Lindnér, Antti Oksanen, Magnus Rizell Värdet av en stadieindelning ligger i att kunna prognostisera, selektera till behandling och utvärdera resultat. Vid HCC måste tre frågor klarläggas innan beslut kan tas: tumörutbredning (tumördiameter, antal foci, kärlinvasion, metastaser) allmäntillstånd (komorbiditet, performance status) leverfunktion (albumin, INR, bilirubin, ascites, encefalopati) Tumör Med ökande tumördiameter ökar risken för mikrovaskulär invasion och tumördiameter är därför en bland de viktigaste prognostiska faktorerna för HCC. En prognostiskt gynnsam undergrupp respresenteras av singulära små tumörer < 2 cm. Dessa kallas i BCLCklassifikationen för mycket tidig HCC, en gräns som återfinns i TNM-system från UNOS och Japan. En övre gräns för en singulär tumör (enligt de sk UCSF-kriterierna som också används i Sverige) för att accepteras för levertransplantation är 6,5cm. Vid fler än en tumör, används också total tumördiameter för att selektera (för transplantation max 8 cm). Var god se levertransplantationsavsnittet. Förekomst av vaskulär invasion höjer stadieindelning i de sk TNM (T=tumör N=lymfkörtel M=metastas)-systemen. Förmågan att invadera vena porta eller levervener sammanhänger med förmågan att metastasera, och kan kontraindicera levertransplantation och kemoembolisering. Om gallgång invaderas likställs detta med vaskulär invasion i Japanska TNM (155). Cancerregistret fordrar att tumör klassificeras med TNM enligt UICC/AJCC riktlinjer. En ny version, version 7, har nyligen presenterats (Tabell 10). Tabell 10 TNM ver 7 T0 T1 T2 T3a T3b T4 TX Kriterier Ingen påvisad primärtumör Singulär oavsett storlek, inget kärl- eller gallvägsengagemang Singulär med kärlinvasion eller multipla <5cm Multipla tumörer > 5cm Singulär tumör eller multipla tumörer oavsett storlek som engagerar en större porta eller leverven Tumör(er) med direkt invasion i närliggande organ förutom gallblåsa eller med perforation av viscerala peritoneum Utbredning kan ej fastställas 38

39 Allmäntillstånd Komorbiditet och performance status kan avgöra behandlingsmöjligheter men används inte för stadieindelning. För att standardisera beskrivningen av komorbiditet rekommenderas ASAsystemet (American Society of Anesthesiologists klassifikationssystem). För att få en standardiserad beskrivning av performance system, rekommenderas WHO/ECOG-skalan. Tabell 11 Allmäntillstånd (PS) enligt ECOG/WHO och komorbiditet enligt ASA Grad 0 Klarar all normal aktivitet utan begränsning. 1 Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och i stånd till lättare arbete. 2 Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta. Är uppe och i rörelse mer än 50% av dygnets vakna timmar. 3 Kan endast delvis sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol mer än 50% av dygnets vakna timmar. 4 Klarar inte någonting. Kan inte sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol. 5 Död Komorbiditet enligt ASA A S A Frisk patient. 1 A S A 2 A S A 3 A S A 4 A S A Måttligt uttalat sjukdomstillstånd som ej orsakar funktionell begränsning. Ex: Diabetes utan komplikationer, välkontrollerad hypertoni, lindrig organisk hjärtsjukdom. Pat med allvarligt sjukdomstillstånd som orsakar funktionell begränsning. Ex: Diabetes med komplikation, angina pectoris, genomgången hjärtinfarkt (> 6 månader), adipositas (BMI>30) måttlig uttalad lungsjukdom, intrakraniell tryckstegring. Pat med svår systemsjukdom som är potentiellt livshotande. Ex: Organisk hjärtsjukdom med uttalad hjärtinsufficiens, angina pectoris i vila, hjärtinfarkt <6 månader. Moribund patient som ej förväntas att överleva 24 timmar. Ex: Patient med rupturerat aortaanerysm i chock, comatös patient med stor intrakraniell blödning. 5 39

40 Leverfunktion För att värdera svårighetsgrad av underliggande leversjukdom finns den sk Child-Pugh skalan Tabell 12 Child Pugh Score Parameter Poäng Bilirubin umol/l < >51 PK < >2.2 Albumin g/l > <28 Ascites Ingen Lättbehandlad Måttlig/svår Encefalopatigrad Ingen 1 och 2 3 och 4 Child A: 5-6 poäng Child B: 7-9 poäng Child C: >10 poäng Gradering av encefalopatigrad: 1=Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändrin 2=Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering 3=Stuporös, men kontaktbar vid stimulering 4=Koma, okontaktbar vid smärtstimulering, Kramper kan förekomma Poängbedömning av ascites 1=Kliniskt ingen ascites (kan finnas mindre mängd på ultraljud), inget behov av ascites 2= Ascites som kan kontrolleras med saltrestriktion och diuretika 3=Refraktär ascites som kräver upprepade tappningar/tips (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt) MELD score En annan skala för att gradera underliggande leversjukdom är MELD (Model Endstage Liver Disease score). Denna score användes ursprungligen i indikationsställningen för TIPS men används ofta också i prioriteringar för levertransplantation. Denna väger in serumbilirubin, protrombintid (INR) och serumkreatinin i en formel MELD=3,78(Ln S-Bil, mg/dl) +11,2(Ln INR) (Ln S-krea, mg/dl) Om patienten är i dialys sättes S-krea till 4. 40

41 Figur 3 Behandlingsalgoritm för stadieindelning vid HCC 41

42 8. LEVERFUNKTIONSMÄTNINGAR Peter Naredi, Bengt Isaksson, Anders Jansson Hos patienter som kan komma i fråga för resektion av HCC finns ett behov av att bedöma risken för postoperativ leversvikt. Den sedan länge använda metoden att uppskatta funktion hos cirros-patienter är Child-Pugh klassifikationen (156). Den bygger på både kliniska undersökningar (ascites och encephalopati) och biokemiska prover (PK-INR, Albumin, Bilirubin), se tabell 11. Child-Pugh skalan är grunden för skattning av preoperativ leverfunktion och skall utföras på alla patienter inför kirurg(157). MELD (Model for End-stage Liver Disease) är ett alternativt system för klassificering av leversjukdom. Modellen bygger på mätning av kreatinin, bilirubin och PK-INR och räknas ut med en formel. MELD korrelerar till överlevnad och lever-associerad morbiditet efter leverkirurgi (158). Se sid.39. Child-Pugh klassifikation är ett trubbigt instrument vid beslut om resektionskirurgi. I regel har patienter aktuella för kirurgi Child A klass, men även patienter med Child A kan ha en otillräcklig leverfunktion(159). Därför kan ytterligare metoder för uppskattning av preoperativ leverfunktion vara av värde. Vanligt använda leverprover (ASAT, ALAT, ALP, GGT) har i detta sammanhang inget värde. En hel rad tester av olika leverfunktioner finns beskrivna(160). Den metod som har fått störst användning och är mest dokumenterad är mätning av indocyanin-grönt (ICG) elimination (clearance). Metoden går ut på att färgämnet ICG ges intravenöst och man mäter dess elimination från blodbanan vilket ger en indikation på leverfunktion. ICG clearence, liksom andra tester, ger inte en heltäckande bild av leverfunktion utan speglar en av många funktioner, i detta fall leverns eliminationsförmåga (136). Internationellt har ICG clearence använts för att uppskatta hur mycket levervävnad som kan receseras (159,162). ICG metoden kan användas för att ge ytterligare information om patienten inför beslut om operation. Resultatet bör alltid tolkas tillsammans med andra kliniska, radiologiska och blodprovsparametrar vid beslut om operation. Andra metoder för leverfunktionsmätning finns men är i dagsläget inte tillräckligt dokumenterade. Två faktorer som visat sig viktiga för att bedöma risken för postoperativ leversvikt är frånvaro av stegrat portatryck och normalt bilirubin. Dessa patienter har låg risk för postoperativ leversvikt (163,164). Sammanfattande stadieindelning Flera stagingsystem, som kombinerar tumörutbredning med leverfunktion och allmäntillstånd har framtagits. I västvärlden har Barcelonas klassifikationssystem (BCLC) fått stor spridning, med en gemensam terminologi som möjliggör jämförelser med internationella material (med indelning i stadierna mycket tidig, tidig, intermediärt, sent och terminal). För beslut om behandling krävs dock att tumörutbredning, leverfunktion och performance status värderas för sig och tillsammans för att fatta beslut. 42

43 Evidens och rekommendationer Prognostiskt viktiga faktorer för att säkerställa staging inkluderar: Tumördiameter, antal tumörer, förekomst av radiologisk kärlinvasion, förekomst av metastaser, leverfunktion enligt Child-Pugh, samt performance status enligt WHO. Tumörutbredning skall klassificeras enligt TNM version 7 enligt UICC/AJCC, för att säkerställa användande av ett gemensamt TNM-system, vilket skall registreras för varje tumör i cancerregistret (kvalitetsregistret). Child-Pugh klassificering och klinisk bedömning inför leverkirugi. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Leverfunktionsmätningar av typen indocyaningrön clearance inför kirurgi. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen inte (annat än inom kliniska studier). 43

44 9. PRIMÄR BEHANDLING INKL. NEOADJUVANT OCH ADJUVANT TERAPI 9.1 Indikationer för kirurgi Per Sandström Anders Jansson Bengt Isaksson. Medianöverlevnaden för patienter med HCC är cirka 4 månader om ingen behandling ges. I princip överlevde ingen patient mer än 3 år efter diagnos utan behandling(165,166). I tidiga serier hade kirurgi en begränsad effekt på överlevnad vid HCC men idag har man i flera stora patientserier visat en 5 års överlevnad överstigande 50% ( ). Resektion rekommenderas därför som förstahandsbehandling hos patienter med omgivande normal levervävnad och där man kan genomföra en R0 resektion utan att orsaka leversvikt ( ). Det är dock en minoritet av patienterna som tillhör denna grupp. Patienter med icke cirrotisk lever men med en bakomliggande sjukdom med hög risk för loko-regionalt recidiv kan i selekterade fall var lämpliga för transplantation. Akuta porfyrier kan vara ett sådant exempel då såväl porfyrisjukdomen botas och risken för att utveckla HCC minskas. Överlevnaden är starkt kopplad till den preoperativa leverfunktionen där patienter med normalt bilirubin och normalt portaventryck har en 5 års överlevnad överstigande 70%. Övertygande data talar för att man i den preoperativa bedömningen skall inkludera leverfunktion, tumörstatus samt patientens kliniska funktionsnivå. Vad gäller tumörens utbredning är det prognostiskt ogynnsamt med metastatisk sjukdom till andra organ, tumörtromb i v. cava inferior eller i v. portas huvudstam (176). Intrahepatisk kärlinväxt, i levervener eller intrahepatiska portagrenar är ingen kontraindikation till resektionskirurgi då förekomst av dessa visar en bättre postoperativ överlevnad än om tumören är spridd utanför levern. Som vid andra tumörsjukdomar skall hela trombosen reseseras. Patienter med loko-regionala körtelmetastaser vid operationen har en c:a halverad 5 års överlevnad (177). Metastaser i körtlar på andra lokaler skall bedömas som fjärrmetastaser. Storleken har i sig inte visats vara en avgörande faktor för prognosen. Det är dock en högre risk vid stora tumörer att kärlinväxt föreligger vilket i sig är en prognostiskt negativ faktor (178,179). Hos patienter med små HCC (</=3cm) som pga komorbiditet inte bedöms tåla leverresektion kan lokalablativ behandling vara ett alternativ. Uppföljning Den ideala uppföljningstakten efter resektion eller ablation är inte fastställd. Ofta används dynamisk radiologisk uppföljning var 3-4de månad de första 2 åren och därefter glesas intervallen ut. Ett preoperativt förhöjt αfp som normaliseras efter behandling kan monitoreras under uppföljningen men är inte en säker enskild faktor för recidiv och kan därför inte ersätta de radiologiska kontrollerna. 44

45 9.2 Resektionsteknik och perioperativ behandling Agneta Norén, Jörgen Wenner, Gert Lindell Kirurgisk resektion syftar till radikalt avlägsnande av tumören med kvarlämnande av tillräckligt stor del fungerande leverparenkym. Vid för stor resektion, framför allt i en cirrotisk lever, finns risk för utveckling av icke-reversibel leversvikt postoperativt. I princip är större leverresektion endast aktuellt hos patienter med normal leverfunktion eller lindrig funktionsnedsättning motsvarande Child-Pugh klass A. Detta innebär att man alltid måste värdera leverns funktionalitet preoperativt (se avsnitt ang detta). Vid uttalad cirros med kraftig leverfunktionsnedsättning är leverresektion inte ett alternativ med tanke på leversvikt och ökad risk för ny tumörutveckling i kvarvarande lever. I tidiga serier hade kirurgi en begränsad effekt på överlevnad vid HCC men idag har man i flera stora patientserier visat en 5 års överlevnad överstigande 50% ( ,180). Överlevnaden är starkt kopplad till den preoperativa leverfunktionen och de patienter som har ett normalt bilirubin och normalt portaventryck har en 5 års överlevnad överstigande 70%(167). Det är dock en minoritet av patienterna som tillhör denna grupp. Tumörstorleken har i sig inte visats vara en avgörande faktor för prognosen men det är en högre risk att kärlinväxt föreligger vid stora tumörer, vilket i sig är en prognostiskt negativ faktor (167,179). Resektion rekommenderas som förstahandsbehandling hos patienter med omgivande normal levervävnad och där man kan genomföra en R0 resektion utan att orsaka leversvikt (172,174,181,182). Resektion kan också vara ett alternativ till transplantation hos patienter med cirros och lindrig funktionsnedsättning (Child-Pugh klass A) eller hos patienter som faller utanför gängse transplantationskriterier (antal och storlek, kärlinväxt, ålder mm.) Man måste alltså i den preoperativa bedömningen inkludera leverfunktion, tumörstatus och patientens kliniska funktionsnivå. Trots radikal resektion är risken för återfall 75% inom 5 år (183). Huruvida det rör sig om äkta recidiv, metastasering eller nybildade tumörer är ofta svårt att avgöra. Hepatocellulär cancer har ett unikt spridningsmönster. HCC invaderar tidigt närliggande portakärl och metastaserar via dessa. Dessutom nybildas tumörer i andra delen av levern. I större studier har förekomst av kärlinväxt och satellittumörer visat sig vara starka riskfaktorer för recidiv efter kirurgi (184,185) Vid hepatocellulär cancer ses mikrometastaser i totalt 50 % av fallen (186), och ca 20 % vid tumörstorlek mellan 2-5 cm [18]). I mikroskopiska studier har man påvisat spridning i både proximal och distal riktning relaterat till portaflödet, dvs tumören sprider sig både mot leverns centrum och mot periferin där det senare är dubbelt så vanligt (186). De allra flesta mikrometastaserna (85%) uppstår inom 2 cm från huvudtumören varför man bör eftersträva minst denna resektionsmarginal för lokal radikalitet. Detta innebär teoretiskt att man vid resektion bör eftersträva att avlägsna såväl tumör som tillförande portakärl, vilket i normalfallet innebär segmentell resektion eller mera. Segmentell leverresektion definieras enligt Brisbane terminologin (188). Omfattningen av resektionen måste, som ovan sagts, alltid vägas mot risken för postoperativ leversvikt. 45

46 Huruvida anatomisk segmentell resektion är bättre än atypiska resektioner är dock kontroversiellt. Det finns inga prospektiva randomiserade studier utan endast analyser av retrospektiva patientmaterial och dessa är delvis motsägelsefulla ( ). Flera studier har dock visat att segmentell resektion ger bättre tumörfri överlevnad vid tumörer som är 2-5 cm stora ( ). Sammantaget innebär detta att man vid tumörer upp till 2 cm storlek skulle kunna acceptera atypisk resektion med minst 2 cm marginal (196) och att man vid större tumörer rekommenderar minst segmentektomi. Lokala resektioner med 2 cm resektionsmarginaler motsvarar i många fall volymmässigt ett segment varför rekommendationen blir att anatomisk segmentell resektion bör utföras förutsatt att patientens leverfunktion tillåter detta. Att göra ytterligare mera omfattande resektioner finns det inget stöd för, tvärtom finns risk att den totala överlevnaden minskar då man vid recidiv har begränsat möjligheterna till ytterligare kirurgi. Vid avsaknad av bakomliggande leversjukdom är risken för postoperativ leversvikt vanligtvis liten. Teoretiskt skulle man möjligen uppnå säkrare radikalitet med transplantation (se resonemanget om mikrometastaser ovan) men detta måste vägas mot bristande tillgång på organ och behovet av livslång immunosupprimerande behandling. Resektion är därför alltid förstahandsalternativet vid tumör i icke cirrotisk lever. Vid små solitära tumörer i cirrotisk lever med lindrig funktionsnedsättning (Child A) är resultaten goda både för resektion och transplantation. Multifokalitet, tumörstorlek och kärlinväxt är väldokumenterade negativa prognostiska faktorer (155,197) både vid resektion och transplantation, vilket bör vägas in i valet av behandlingsmetod. Vid tumörutbredning som överskrider uppsatta transplantationskriterier (se avsnitt om detta), eller om andra kontraindicerande faktorer föreligger, kan resektion trots allt medföra en överlevnadsvinst för patienten jämfört med övriga alternativ. Vid extrahepatisk tumörutbredning eller tumörtromber i de stora kärlen kring levern är resultaten dock så dåliga att man bör avråda från resektion (176). Intrahepatisk kärlinväxt, i levervener eller intrahepatiska portagrenar är ingen kontraindikation till resektionskirurgi då dessa visar en klart bättre postoperativ överlevnad än om tumören är spridd utanför levern. Som vid andra tumörsjukdomar skall hela trombosen reseseras. Patienter med lokoregionala körtelmetastaser vid operationen har en c:a halverad 5 års överlevnad (177). Metastaser i körtlar på andra lokaler skall bedömas som fjärrmetastaser. Resektionstekniker Den ursprungliga tekniken vid transektion av levervävnad innebär att parenkymet successivt krossas mellan peanger (peang-crush), varvid större bindvävsförsedda kärl och gallvägar sparas och kan åtgärdas selektivt. Resektionstekniken måste medge en tillräckligt exakt dissektion så att tumören opereras bort med adekvat marginal. Samtidigt eftersträvas minsta möjliga blödning då denna faktor är associerad till komplikationer och utfall efter leverkirurgi. Specifika åtgärder i syfte att minska blödningen refereras nedan. Ett flertal tekniska hjälpmedel har utvecklats för att underlätta själva parenkymdelningen. Den mest använda metoden i Sverige är transektion med CUSA (cavitron ultrasonic surgical aspirator). Vävnaden slås sönder med ultraljud varvid levercellerna aspireras samtidigt som kärl och gallgångar sparas. Ett blodtomt operationsfält ökar möjligheterna till en exakt dissektion i relation till anatomiska strukturer, som kan identifieras liksom gränserna för tumörvävnad. Stapling av leverparenkymet har förts fram som ett alternativ och kan användas i vissa fall, men är inte lika exakt och fungerar sämre vid cirros/fibros. Stapleinstrument kan också användas vid delning av större kärl (portaven, leverven) och gallvägar. 46

47 I en Cochrane analys av sju RCT (198) jämfördes CUSA med peang-crush teknik respektive hydrojet; radiofrekvens dissektor (RFDS) med peang-crush teknik och skarp dissektion med peang-crush. Transfusionsbehovet var lägre vid peang-crush än vid CUSA och hydrojet. Postoperativa komplikationer och peroperativ blödning var ökade vid RFDS jämfört peangcrush teknik. Ingen skillnad avseende mortalitet eller morbiditet mellan de olika teknikerna kunde påvisas. Åtgärder för att minska blödning Det är centralt att minimera den perioperativa blödningen vid leverresektion då blodförlust och blodtransfusion visats öka både postoperativ morbiditet och mortalitet(199). Inflödesocklusion (Pringle s manöver) är en metod för att minska blödningen i samband med transektion av leverparenkymet (200). En nackdel med inflödesocklusion är ischemi-reperfusionsskada i kvarvarande leverparenkym med risk för postoperativ leversvikt. Pringle s manöver kan utföras kontinuerligt eller intermittent. Kontinuerlig inflödesocklusion har rapporterats reducera blödning i samband med transektion av leverparenkymet men samtidigt öka risken för postoperativ leversvikt jämfört med intermittent Pringle, framförallt hos patienter med kronisk leversjukdom (201, 202). Försök att minska de negativa vävnadseffekterna av kontinuerlig Pringle genom att först exponera parenkymet för en kort ischemiperiod sk ischemic preconditioning har rapporterats för patienter utan levercirros (203). Det saknas dock vetenskaplig evidens som stödjer de protektiva effekterna av ischemic preconditioning vid leverresektion hos icke-cirrospatienter (204). Med modern kirurgisk transektionsteknik har värdet av rutinmässig inflödesocklusion ifrågasatts. En nyligen genomförd RCT där leverresektion med och utan inflödesocklusion jämfördes påvisade inga signifikanta skillnader avseende intraoperativ blödning, transfusionsbehov eller postoperativa komplikationer (205). Det finns dock ett starkt stöd för att intermittent Pringle är en säker metod (206) som kan underlätta transektionen av leverparenkymet framförallt vid komplicerade resektioner på patienter med kronisk leversjukdom (201). Vid intermittent inflödesocklusion stängs vanligen inflödet under 15 minuter och följs sedan av 5 minuters reperfusion (201,205,207). Hepatisk vaskulär exklusion (HVE) innebär att Pringle s manöver kombineras med ocklusion av vena cava inferior nedom och ovan levern (208). HVE har jämfört med enbart inflödesocklusion inte visats reducera behovet av blodtransfusion, däremot är metoden förknippad med en ökad risk för hemodynamiska bieffekter som minskat cardiac output och en ökad systemisk vaskulär resistens (202). Risken för komplikationer medför att HVE endast bör utnyttjas för selekterade ingrepp t.ex. vid cavanära levertumörer (208). Den blödning som uppstår vid transektion är till stor del venös och delvis retrograd från vena cava inferior och levervener. Ett annat sätt att minska blödningen är därför att hålla det centrala ventrycket (CVP) på en låg nivå (<5mm Hg). Det är en allmän uppfattning bland leverkirurger att det blöder mindre vid ett lågt CVP, och att detta även underlättar dissektionen. I tre randomiserade studier omfattande totalt 117 patienter påverkades dock inte transfusionsbehovet signifikant [43] vid resektion med lågt CVP, å andra sidan ökade inte heller risken för peroperativa komplikationer. 47

48 Vid större resektionskirurgi mobiliseras levern rutinmässigt från diafragma. Härefter skapar man kontroll över leverns in- och utflödeskärl extrahepatiskt. Vid hemihepatektomi delas först tillförande artärgren, gallgång och portagren i hilus till den sida man avser resekera. Innan transektion av parenkymet genomförs vid en högersidig hemihepatektomi, delas de korta vener som mynnar direkt i vena cava på leverns baksida varefter höger leverven delas. Vid stora tumörer, framförallt i höger leverlob, kan åtkomsten vara begränsad och levermobiliseringen innebära en ökad risk för okontrollerad blödning, ruptur av tumören/disseminering av cancerceller, och hemodynamisk instabilitet. En alternativ kirurgisk teknik för dessa fall är den så kallade anterior approach (210) och liver hanging maneuver (211). Tekniken innefattar en tidig fridissektion av en retrohepatisk tunnel på vena cava inferiors framvägg, genom vilken ett band dras igenom varefter levern lyfts från kärlet. Ingreppet går vidare med transektion av parenkymet, delning av in- och utflödeskärl och först härefter mobiliseras tumörområdet. En randomiserad studie på patienter med HCC har rapporterat att anterior approach jämfört med konventionell teknik resulterade i mindre blödning och en signifikant förlängd långtidsöverlevnad talande för en minskad risk för peroperativ tumörcellsspridning (212). Hanging maneuver har rapporterats vara en värdefull teknik vid flera olika typer av anatomiska leverresektioner (213,214). Laparoskopisk teknik Sedan den första leverresektionen med laparoskopisk teknik rapporterades 1992 har antalet laparoskopiskt utförda ingrepp ökat, framförallt under senare hälften av 2000-talet. En aktuell world review identifierade totalt minimalinvasiva leverresektioner varav 725 (26%) var utförda för HCC (215). Av dessa var huvuddelen (65%) begränsade resektioner i form av kilresektion, segmentektomi eller omfattande vänster leverlobs lateralsegment. Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom både öppen och minimalinvasiv leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små solitära lesioner, tumörstorlek mindre än 5 cm, lokaliserade perifert inom segment 2-6 (216). Med en strikt patientselektion talar publicerade data för att laparoskopisk leverresektion för HCC, med eller utan cirros, är en säker och väl genomförbar teknik med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation. Laparoskopisk leverresektion kan också kombineras med robotassisterad teknik (217). Morbiditet och mortalitet Vid all leverkirurgi finns risk för komplikationer i form av blödning, galläckage och intraabdominell infektion. Frekvensen reoperation pga blödning är förhållandevis låg. Galläckage är däremot vanligare och förekommer i 4-12% ( ). I vissa fall avstannar läckaget spontant och perkutant dränage räcker som enda åtgärd. Vid persisterande läckage behöver gallvägarna avlastas endoskopiskt med endoprotes alternativt nasobiliärt dränage. I enstaka fall kan reoperation bli aktuellt för att lokalisera och åtgärda läckaget. Patienter med galläckage har en ökad risk för infektiösa komplikationer (219) varför tidig diagnos och dränering är av vikt. Nyttan av rutinmässigt dränage av bukhålan peroperativt har värderats i totalt 5 RCT innefattande 465 patienter där man vid Cochrane-analys inte fann några signifikanta skillnader avseende behovet av reoperation, postoperativt perkutant dränage eller vårdtid. En tendens till ökad risk för infektion fanns men inte heller här var skillnaden signifikant. Man konkluderar att det idag inte finns evidens för rutinmässigt anläggande av postoperativt dränage (221). Viss vätskeansamling i resektionsområdet och/eller pleuravätska är vanligt postoperativt och behöver ej dräneras om patienten är kliniskt opåverkad. Postoperativ leversvikt brukar definitionsmässigt anses föreligga om bilirubin >100 eller PK>1.5 på 30:e dagen efter operation. Hos en del patienter ses även ascites som kan behöva behandlas symptomatiskt med diuretika. Det är angeläget att tidigt identifiera och behandla eventuella infektioner då dessa annars kan aggravera en leversvikt. Sjukhusmortaliet vid resektionskirurgi för HCC ligger mellan 5-10% i större europeiska material (222,223). Bakomliggande leversjukdom ökar risken för postoperativ död. 48

49 Infektions- och trombosprofylax Infektionsprofylax vid leverkirurgi ges som engångsdos preoperativt med preparat som täcker de vanligaste tarmpatogenerna. Dokumenterat stöd för profylaktisk antibiotikabehandling saknas, utan användadet baseras på erfarenheter från andra typer av större kirurgi. Peroperativ blödning >2000ml, ålder>65 år och tarmskada vid operation ökar risken för postoperativ infektion vid leverkirurgi för HCC (224). Trombosprofylax i form av lågmolekylärt heparin ges vanligen med start kvällen före operation. Kliniska erfarenheter talar inte för att detta ökar blödningsrisken per- eller postoperativt, men detta är inte systematiskt studerat vid leverkirurgi. Huruvida behovet av trombosprofylax eller blödningsrisken vid behandling skiljer sig mellan patienter som genomgår resektion av HCC i cirrotisk eller icke-cirrotisk lever är oklart, men blödningsrisken anses ökad vid portal hypertension med utveckling av esofagusvaricer (225). Uppföljning Uppföljning av patienter som opererats för hepatocellulär cancer är endast motiverat om eventuellt recidiv kommer att behandlas med operation, ablation, transplantation eller regional kemoterapi. Den ideala uppföljningstakten efter resektion eller ablation är inte fastställd. Ofta används dynamisk radiologisk uppföljning var 6:e månad de första 2 åren och därefter glesas intervallen ut. Ett preoperativt förhöjt αfp som normaliseras efter behandling kan monitoreras under uppföljningen men är inte en säker enskild faktor för recidiv och kan därför inte ersätta de radiologiska kontrollerna. Evidens och rekommendationer för leverresektion Prognostiskt viktiga faktorer för att säkerställa staging inkluderar: Tumördiameter, antal tumörer, förekomst av radiologisk kärlinvasion, förekomst av metastaser, leverfunktion enligt Child-Pugh, samt performance status enligt WHO. Resektion är förstahandsalternativet vid tumörer i icke cirrotisk lever. Evidens: måttlig. Rekommendation:Använd vid cirros med lindrig funktionsnedsättning (Child A) kan både resektion och ltx vara en möjlighet.. Evidens: måttlig. Rekommendation:Använd. resektion kan även vara aktuellt för patienter som faller utanför gängse transplantationskriterier(antal och storlek, kärlinväxt, ålder mm) men måste då diskuteras på multidisciplinär konferens. Evidens: måttlig. Rekommendation: Använd. extrahepatisk tumörväxt och tumörtromb i v portas huvudstam eller v cava inferior är oftast kontraindikation för resektion. Evidens:måttlig. Rekommendation: Använd ej operation. Alla patienter med tumör i cirrotisk lever ska bedömas vid multidisciplinär konferens, vid behov i samråd med transplantationskirurg. Evidens: låg. Rekommendation: använd Uppföljning efter leverresektion med målsättning att behandla eventuellt recidiv med ny resektion, RF eller transplantation. Evidens:låg. Rekommendation: Använd förmodligen. 49

50 9.3 Lokalablativ behandling av HCC Anders Nilsson, Anders Jansson Bakgrund Lokalablativa tekniker för destruktion av HCC har funnits sedan mitten av 1980-talet. De behandlingar som är mest studerad är radiofrekvensablation (RFA) och lokala injektioner av alkohol (PEIT). Det finns flera olika lokal ablativa tekniker, som är varianter på samma tema, t.ex. mikrovågsbehandling (MW), laser ablation, och kryoablation. Den gemensamma nämnaren för alla dessa behandlingar är att tumörvävnaden destrueras lokalt i levern med tillförsel av energi, alternativt via vävnadsdestruktion med alkohol eller frysning. Metoderna har alla liknande möjligheter och begränsningar framför allt gällande tumörstorlek och möjliga lokaler att behandla. Den metod som har bäst dokumenterade resultat vid HCC är RFA [226]. Ingen av de andra metoderna har visat sig avgörande bättre men detta kan komma att ändras när nya studier kommer. Resultaten för RFA på rätt utvalda patienter närmar sig nu resultaten för resektionskirurgi på HCC patienter med avseende på lokalrecidiv och överlevnad [227,228], men resektion kvarstår som förstahandsalternativ [229]. Det har gjorts försök med att kombinera TACE med RFA för bättre effektivare tumör ablation[230]. Texten nedan fokuserar på RFA, vilket är den mest dokumenterade och använda tekniken för lokalablation av levertumörer. Indikation Vid kurativt syftande behandling av HCC bör transplantation och resektion övervägas i första hand. Patienter där levertransplantation eller resektion av olika skäl, t ex omfattande comorbiditet, inte är möjligt bör erbjudas lokalablativ behandling. Vid en största tumörstorlek på 3 cm kan RFA genomföras i kurativt syfte. Större tumörer kan RFA behandlas i palliativt syfte. Genomförande av RFA behandling Behandlingen sker vanligen vid ett perkutant ingrepp där RF-nålen (en eller flera) appliceras i levertumören under ultraljudsledning (med kontrastförstärkning). Perkutan radiofrekvensbehandling innebär ett betydligt mindre ingrepp för patienten än öppen kirurgi. Lokalablativa tekniker kan också genomföras vid öppen och laparoskopisk kirurgi med liknande resultat[231]. Öppen lokalablation kan med fördel kombineras med resektionskirurgi för att nå tumörfrihet i kvarvarande lever. Tumörstorlek är den viktigaste begränsande faktorn. Tumörer mindre än 3 cm bör behandlas frikostigt. En marginal på 1 cm bör eftersträvas med ablationen. Tumörer 3-5 cm stora kan behandlas men recidiv risken ökar [232]. Tekniska lösningar för att behandla större områden samtidigt finns t.ex. tripel-nålar/switch-teknik. Tumörer större än 5 cm skall bara behandlas undantagsvis och då är intentionen palliativ på grund av hög risk för icke radikal ablation och tidiga återfall[233]. Ett specialfall är de patienter som står på väntelista för levertransplatation, där lokalablation kan användas för att vinna tid till definitiv behandling (bridge-to-treatment), hur detta påverkar överlevnad är inte entydigt påvisat [93]. Försök pågår även med att minska tumörbörda för att patienten skall hamna inom transplantationskriterierna ( down-sizing )[235]. 50

51 Kontraindikationer och försiktighet Kontraindikationer: Tumörer nära leverhilus, där tumören ligger an mot vena porta. Det kan då vara risk för kärlskada, gallgångsskada eller inkomplett ablation (kyleffekt). Ikterus refraktär ascites blödningsbenägenhet och låga trombocytvärden (TPK <50 x 10 9 /L). Av detta följer att patienter med Child-score A och B kan behandlas med RFA. Försiktighet: Tumörer som ligger ytligt (subcapsulärt) och nära kringliggande organ, t.ex. colon, hjärta och gallblåsa. En tänkbar lösning för att minska risken för komplikation är injektion av ett vätskeskikt (artificiell ascites) mellan lever och närliggande organ. Patienter med dålig sfinkterfunktion I papillen, t.ex. statys post papillotimi eller koledocho-jejunostomi (ökad risk för abcessbildning). RFA är en säker metod med lågt antal tidiga och sena komplikationer. Man bör vara vaksam för komplikationer speciellt vid öppen RFA och hos patienter med cirrhos [236,237]. I samma session kan upptill fem tumörer behandlas om de är mindre än 3 cm och totala tumörvolymen inte överskrider 8 cm.[233]. Speciella överväganden bör göras hos patienter med pacemaker innan man använder RFA. Tekniska begränsningar med lokalablation Begränsningar i tumörstorlekt har diskuterats ovan. Jämförande studier har visat att alkohol injektioner (PEIT) inte är lika bra som RFA, varför PEIT idag inte kan rekommenderas [238]. Flertal jämförande studier mellan RFA och andra metoder finns men entydiga evidens för att någon lokalablativ metod är överlägsen saknas. Vår mening är att rätt patientselektion och förtrolighet med metoden är väl så viktig för resultaten som vilken metod man väljer[233]. Behandling av tumörer nära stora kärl med RFA innebär en risk för inkomplett ablation p.g.a. kylning från blodkärlet och här kan kompletterande alkoholinjektion övervägas. Sammanfattningsvis: om begränsningar i tumörens storlek och läge respekteras kan goda resultat av lokalablation förväntas. Uppföljning Behandlingseffekten av RFA kontrolleras tidigast två veckor efter behandlingen med datortomografi (med kontrast). En tidigare undersökning kommer inte att ge riktigt svar på ablationsstorlek då hyperemi i randzonen försvårar tolkningen av röntgenundersökningen. Fördelen med datortomografi är att man kan jämföra med den preoperativa undersökningen. Alternativt kan lesionen kontrolleras med kontrastförstärkt ultraljud. En fördel med ultraljud är att ablationsresultatet kan kontrolleras redan dagen efter ingreppet. Det förefaller rationellt att tidigt, efter en månad, kontrollera patienterna efter behandlingen för att upptäcka och behandla inkompletta ablationer eller lokalrecidiv.. Patienterna bör efter detta ingå I ordinarie uppföljningsprogram som efter resektionskirurgi med radiologisk undersökning minst var 6:e månad. 51

52 Stereotaktisk strålbehandling Ett alternativ till lokal ablativ behandling som kommit fram på senare tid är stereotaktisk strålbehandling. Det finns publicerade patientserier men det finns än så länge begränsade data på hur väl behandlingen fungerar[239,240]. Evidens och rekommendationer för lokalablativ behandling Lokal ablativ behandling med RFA av HCC i levern är en säker och väl tolererad behandling. Vid tumörer 3 cm stora ger RFA resultat närmast jämförbara med resektion. Evidens: måttlig. Rekommendation: Använd. RFA är en alternativ behandling hos patienter som inte tål stor kirurgi, dock kvarstår transplantation/resektion som förstahandsbehandling. 9.4 Levertransplantation (Ltx) Vid HCC Gunnar Söderdahl, Christian Cahlin, Malin Sternby Eilard Ltx vid HCC och samtidig levercirrhos Levertransplantation (Ltx) är den behandlingsmetod som har förutsättningar att ge störst chans till tumörfri långtidsöverlevnad (>5år) i frånvaro av extrahepatiska metastaser[241]. Förutom att skapa maximala förutsättningar för R0-resektion botas patienten från den underliggande leversjukdomen, t.ex. cirros vid akuta porfyrier. Detta i sin tur leder till minskad risk för denovo tumör men också minskad risk för annan cirrosrelaterad mortalitet. Graden av överlevnadsvinst är svårkalkylerad och är relaterad till leversjukdomens svårighetsgrad, tumörens biologi och storlek, patientens performance status och den regionala tillgången till organ. Jämförande studier mellan olika behandlingsmodaliteter som eliminerar skillnader i ovanstående faktorer är få och randomiserade studier saknas helt. Resultaten efter Ltx vid HCC måste kunna vägas mot resultaten för övriga Ltx-indikationer för att uppnå ett optimalt utnyttjande av tillgängliga organ. I större delen av världen, föreligger en obalans mellan tillgång till organ och antalet potentiella recipienter i behov av Ltx. Detta har lett till att strikta kriterier för tumörutbredning tillämpas då patienten bedöms inför levertransplantation. De kriterier som fått störst acceptans är de s.k. Milanokriterierna (solitär tumör 5cm alternativt multipla tumörer 3 med max. storlek 3 cm)[242]. Vid tillämpning av dessa kriterier har man i prospektiva studier funnit att 5-årsöverlevnaden är jämförbar med Ltx vid icke maligna indikationer[243,244]. Efter att kriterierna introducerades har det visat sig att det finns en subgrupp av patienter utanför Milanokriterierna som också har en god långtidsöverlevnad efter Ltx. Detta har föranlett olika försök till expansion av Milanokriterierna. För närvarande finns dock inga invändningsfria studier som visar att någon av dessa expanderade kriterier inte påverkar resultaten efter Ltx negativt och tillämpande av sådana kriterier kan därmed komma att påverka balansen mellan organtillgång och transplantationsbehov. I Skandinavien är transplantations- och donationsverksamheten väl utvecklad. Även om donations-frekvensen räknad per million invånare, i ett internationellt perspektiv, är relativt låg så är obalansen mellan tillgång till organ och transplantationsbehov mindre uttalad än i stora delar av världen. Detta avspeglas i medianväntetiderna för levertransplantation som i Skandinavien under 2009 uppgick till 44 dagar. Detta har lett till att vi haft möjlighet att tillämpa mer liberala kriterier för Ltx vid HCC. 52

53 Icke resektabel HCC Resultaten vid Ltx för icke maligna indikationer varierar beroende på olika faktorer såsom indikation och biologisk ålder. Vid kronisk leversjukdom uppgår 5-årsöverlevnaden till c:a 75%. Vissa allmänt accepterade tillstånd uppvisar dock en betydligt lägre 5-årsöverlevnad, däribland t.ex tidig retransplantation p.g.a. hepatit C-recidiv. I Sverige har vi haft riktlinjen att erbjuda levertransplantation endast till patienter med förväntad 5-årsöverlevnad över 50%. Om denna riktlinje tillämpas även vid HCC skall patienter med lägre förväntad långtidsöverlevnad efter Ltx erbjudas andra behandlingsalternativ. Hos patienter med HCC, där förväntad 5- årsöverlevnad med Ltx överstiger 50%, bör dock resultatet för alternativa behandlingar överstiga denna siffra för att kunna ingå som behandlingsalternativ. En ytterligare faktor som bör beaktas i jämförande analyser är tumörfri 5-årsöverlevnad. Denna faktor är mest relevant då två olika behandlingsalternativ som ställs mot varandra uppvisar likartad övergripande 5-årsöverlevnad. Betydelsen är svårvärderad men kan sannolikt utgöra en surrogatmarkör för 10-årsöverlevnad även om evidens för detta saknas. Eftersom kumulativ 5-års mortalitet vid icke malign kronisk leversjukdom uppgår till c:a 25% efter Ltx finns det vid HCC utrymme för ytterligare högst 25% mortalitet relaterad till tumörrecidiv om 5-årsöverlevnad överstigande 50% skall uppnås. Genom att från retrospektiva data studera recidivfrekvens snarare än överlevnad kommer man ifrån en betydande felkälla beroende på generellt förbättrad överlevnad baserat på tidsperiod under vilken levertransplantationen genomfördes. Det finns här anledning att anta att recidivfrekvensen mer speglar tumörens biologi än tekniska och farmakologiska landvinningar även om förändringar av t.ex. immunosuppression inte helt kan negligeras. I enlighet med ovanstående resonemang följer en sammanställning, av internationella och nationella erfarenheter, som belyser under vilka förhållanden en kumulativ 5-års recidivfrekvens på mindre än 25% har förutsättningar att uppnås efter ltx vid HCC. I andra hand är materialet avsett för att belysa diskriminerande variabler med betydelse för att uppnå en överlevnad som överstiger 50%. Inom området saknas meta-analyser, då enskilda studier uppvisar allt för hög heterogenicitet beträffande patientmaterial, donatorsmaterial, tumörevaluering, studiedesign, inklusionskriterier, endpoints etc. Även prospektivt randomiserade studier saknas eftersom alla patienter erhåller samma behandling, d.v.s. ltx. Eftersom tillämpande av Milanokriterierna i flertalet studier har visats leda till en recidivfrekvens under 25% och en 5-årsöverlevnad över 50 %, har fokus i detta vårdprogram givits åt studier som syftar till expansion av dessa kriterier. I den sammanvägda bedömningen ges prospektiva studier högre tyngd än retrospektiva. Likaledes ges studier som bygger på preoperativa parametrar större tyngd än de som utvärderar tumördata från explantatet. Slutligen värderas nationella överlevnadsdata något högre än internationella eftersom de förra sannolikt har en större reproducerbarhet i Sverige beroende på patient- och donatorspopulationen. 53

54 Tabell 13 Översikt Internationella studier Referens Selektionskriterier Studie Herrero, 2001[245] Yao, 2001[246] Roayaie, 2002[247] Khakar, 2003[248] Marsh, 2003[249] Decaens, 2006[250] Decaens, 2006[250] Onaca, 2007[251] Parfitt,[252] 2007 Duffy, 2007[253] Duffy, 2007[253] Yao, 2007[254] Herrero, 2008[255] Herrero, 2008[255] Zheng, 2008[256] Silva, 2008[257] Silva, 2008[257] Mazzaferro 2009[241] design 1 nodul 6 cm;2-3 noduler Pro- 5cm spektiv 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8cm Ingen begränsning, Pro- Ej portainvasion, ej spektiv extrahepatisk Ingen begränsning Retrospektiv Ingen begränsning Retrospektiv 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8 cm 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8 cm Ingen begränsning Retrospektiv 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8cm 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8cm 1 nodul 6,5 cm;2-3 Retronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8cm 1 nodul 6,5 cm;2-3 Pronoduler 4,5 cm; spektiv tot. diam. 8cm 1 nodul 6 cm; Pro- 2-3 noduler 5cm spektiv 1 nodul 6 cm;2-3 noduler Pro- 5cm spektiv Tot. diam 8cm;tot diam>8 Retrocm med hög el medelhög spektiv diff. och AFP < noduler 5 cm; Retrotot. diam. 10cm spektiv 1-3 noduler 5 cm; Retrotot. diam. 10cm spektiv Summan av diam. Retro- för största nodul och antalet spektiv noduler 7 *men innanför specificerade kriterier Metod för tumörevaluering Antal pat inom Milankriterer Antal pat utanför Milankriterer 5-års över-levnad 5-års över- inom Milan (%) levnad Recidiv- Frekven utanför Milan (%) utanför Milan (%)* Radiologi N/A N/A N/A Patologi N/A 17 Patologi 0 80 N/A Radiologi N/A Patologi N/A 50 Radiologi Patologi Patologi Patologi Radiologi N/A Patologi Radiologi Patologi Radiologi Patologi N/A N/A Patologi N/A Radiologi Patologi

55 Det är svårt att från ovanstående studier dra slutsatser om expansion av Milanokriterierna kan göras utan påverkan på överlevnad eller recidivfrekvens. I studien från Mazzaferro, 2009(241), är ett mycket stort antal patienter inkluderade. Här handlar det dock om poolade registerdata inkluderande patienter som transplanterats för mer än 20 år sedan. Eftersom enbart överlevnad analyserats och analysen bygger på postoperativ bedömning av tumören finns stort utrymme för felkällor. Endast 2 av studierna (Yao, 2007 (254) och Herrero, 2008(255) är prospektivt evaluerade med preoperativ staging. I studien från Yao et. al uppnås mycket goda resultat men uppföljningen är förhållandevis kort (26.1 mån) och en stor del av patienterna har erhållit antitumoral behandling på väntelistan vilket kan grumla bilden. I studien från Herrero et. al är antalet patienter utanför Milanokriterierna relativt litet. Hos en stor andel av dessa var tumörens storlek underestimerad vilket medförde att endast 7 patienter i verkligheten låg utanför Milanokriterierna men innanför de lokala kriterierna. Att man genom en försiktig expansion av Milanokriterierna kan uppnå en recidivfrekvens som understiger 25% och en 5- årsöverlevnad som överstiger 50% förefaller dock sannolikt utifrån ovan sammanställda data. Det går däremot inte att dra några säkra slutsatser om vilka expansionskriterier som bäst diskriminerar god prognos från dålig. Av dessa kriterier är dock de s.k. UCSF-kriterierna (1 nodul 6,5 cm; 2-3 noduler 4,5 cm; total diameter 8cm) de som är bäst validerade och som vid sidan av Milanokriterierna har fått störst genomslag. Opublicerade data från nationella studier talar också för att tillämpande av UCSF-kriterierna ger en överlevnad och recidivfrekvens väl innanför ovan beskrivna gränser och därmed kan rättfärdigas utifrån rådande förhållanden mellan organtillgång och recipientbehov i Sverige. Resektabel HCC Hos patient med HCC utan samtidig levercirros eller lindrig sådan (Child A cirros utan portal hypertension) och där tumören är åtkomlig för resektionskirurgi kan ltx ändå vara ett behandlingsalternativ i selekterade fall. Detta gäller då underliggande leversjukdom bedöms som tumördrivande och risken för utveckling av de-novo tumör bedöms som hög. Femårsöverlevnaden efter resektionskirugi är dock så bra att ltx, p.g.a. låg organtillgång, är kontroversiellt i dessa fall. De jämförande studier som finns har i allmänhet stora felkällor i form av selektion av viss patientkategori till resp. behandlingsmetod och metaanalyser och randomiserade studier saknas. Vid en översiktlig bedömning förefaller det som de båda behandlingsalternativen kan ge likartad generell 5-års överlevnad. På grund av lokalrecidiv/denovo tumörutveckling synes leverresektion vara behäftad med en lägre tumörfri 5- årsöverlevnad. Om detta återspeglar en lägre generell 10-års överlevnad är inte visat men det förefaller inte orimligt. I ltx-gruppen finns dock en icke obetydlig sen mortalitet, bl.a. till följd av den immunosuppressiva behandlingen. 55

56 Tabell 14 Study N 5-year survival (%) Mortality (%) Zhou (2001)[258] Grazi (2001) [259] Yamamoto (2001)[260] Poon (2002)[261] Wayne (2002)[262] Grazi (2003)[263] Ercolani (2003)[264] Hu (2005)[265] 154 Pawlik (2005)[266] Wu (2005)[267] Taura (2007)[268] Yamashita (2007)[269] Cherqui (2009)[270] Lee (2010)[271] Då ovanstående serier huvudsakligen härrör från patienter med välbevarad leverfunktion och tumör inom Milanokriterierna skulle man kunna uppskatta förväntad 5-årsöverlevnad med levertransplantation på samma material till c:a 75%. Grupperna är dock inte jämförbara med avseende ålder och komorbiditet. Dessutom är väntetidens längd inför levertransplantation en faktor som får betydelse både för den enskilda patienten och för konkurrerande patientgrupper. Vårdprogrammet tar inte ställning till vilken av de två behandlingsmetoderna som skall erbjudas i första hand till denna patientgrupp utan förordar i stället individuella bedömningar vid multidisciplinärt beslutsforum. Evidens och rekommendationer för levertransplantation (ltx) Vid icke resektabel HCC med samtidig levercirrhos, utan radiologiska tecken till extrahepatisk spridning eller radiologisk vaskulär invasion, är ltx den behandling som har störst förutsättningar att ge patienten chans till långtidsöverlevnad. Detta under förutsättning att inga andra kontraindikationer mot ltx föreligger. Ltx vid begränsad tumörbörda kan ge goda resultat. I Sverige används de sk UCSF-kriterierna (1 nodul 6,5 cm; 2-3 noduler 4,5 cm; total diameter 8cm ) vilka ger rimliga chanser att recidiv-risken understiger 25 % och att 5-års-överlevnaden överstiger 50% hos patient med medelhög operations-risk/comorbiditet i övrigt. Evidensgrad: måttlig Rekommendation: Använd förmodligen UCSF kriterierna för selektion av patienter inför ltx. Hos patienter med tumörer som ligger utanför dessa kriterier är recidivrisken efter ltx så hög att 5-årsöverlevnaden riskerar att understiga 50% och att därigenom andra patientgrupper som väntar på transplantation drabbas negativt. Evidensgrad: måttlig Rekommendation: Använd förmodligen ej ltx för patienter utanför UCSF-kriterierna. Vid resektabel tumör hos patient med cirrhos och välbevarad leverfunktion bör individuell bedömning göras med avseende på risk för utveckling av de-novo tumör. Selekterade patienter kan här erbjudas ltx som primärbehandling men leverresektion utgör ett bra organsparande alternativ som kan ge en jämförbar generell 5-årsöver-levnad. Evidensgrad: måttlig. Rekommendation: Använd ltx i selekterade fall efter individuell bedömning. Vid resektabel tumör hos patient med radiologisk kärlinvasion är recidivrisken hög vid ltx. Leverresektion kan dock fortfarande vara ett kurativt syftande alternativ i selekterade fall. Evidensgrad: måttlig. Rekommendation: Använd ej ltx. 56

57 Uppföljning och behandling vid recidiv efter levertransplantation hos patienter med HCC Alla patienter som genomgår ltx ingår normalt i ett uppföljningsprogram. För patienter som transplanterats på tumörindikation används ett modifierat program med regelbundna radiologiska kontroller i syfte att upptäcka recidiv. Nyttan med sådana uppföljningsprogram i form av överlevnadsvinst är inte visad, men är ändå angelägen inte minst som en del i kvalitetskontroll av transplantationsverksamheten för HCC. Randomiserade studier som styrker att behandling efter recidiv förlänger överlevnad föreligger inte, men sannolikt har en tidig diagnostik av recidiv ett differential-diagnostiskt värde som kan vara vägledande vid fortsatt immunosuppressiv strategi. Tumörsjukdomen får i händelse av recidiv betecknas som systemisk och någon kurativ behandling finns inte tillgänglig. Oftast har dock patienten en välbevarad leverfunktion och en överlevnadsvinst med Sorafenib-behandling liknande den som ses hos icke transplanterade patienter. Beträffande andra behandlingsmodaliteter såsom kirurgi, RFA och TACE är indikation för användning svag men palliativa effekter kan möjligen uppnås. Någon indikation för re-transplantation vid etablerat recidiv finns ej. Majoriteten (>90% i nationellt material) av recidiven inträffar inom de första 3 åren efter ltx. Vanligaste recidivlokalisation är lever, följt av lunga och skelett. Tumörspecifika uppföljningsprogram har varit inriktade på detektion av recidiv i dessa lokaler och har traditionellt sträckt sig i tiden upp till 5 år efter transplantationen. Detta vårdprogram kan inte inte ge några evidensbaserade rekommendationer på vilken typ av uppföljningsprogram som bör användas, men i praktiken görs idag radiologiska kontroller tillsammans med monitorering av alfafetoprotein i serum var 3-6:e månad under de 3 första åren och var 6-12:e månad under år

58 9.5 Ltx vid HCC med levande donator (LDTx) Vid transplantation med levande donator förändras förutsättningarna för patienter med HCC. I stället för att styra konsekvenser för patienter med bättre prognos på väntelistan så kommer de att styra förhållandet mellan nyttan för patienten och riskerna för donatorn. Teoretiskt är rimligen inte alltid en förväntad långtidsöverlevnad på 50% en siffra som är den självklart naturliga vid LDTx och därmed ej heller de selektionskriterier som styr Ltx med avliden donator. Inom transplantationsvärlden finns dock konsensus om att indikationerna för transplantation med levande givare bör vara de samma som med avliden donator. Detta säkerställer då att risken för donatorn balanseras mot en acceptabel nyttoeffekt. Transplantation med levande donator kan vara särskilt attraktivt för patienter med HCC då dessa riskerar att drabbas av tumörprogression under tid på ordinarie väntelista. Ur prognostisk synvinkel är det dock samtidigt värdefullt med en viss observationsperiod för att selektera bort patienter vars tumörer har aggressiv/metastaserande biologi och som därmed ej är hjälpta av transplantation. Det föreligger inga randomiserade studier som jämför resultaten vid Ltx och LDTx för patienter med HCC men rapporter på att recidivrisken vid LDTx kan vara ökad finns[272] liksom också studier som inte påvisar någon skillnad i överlevnad[273]. Neoadjuvant behandling av hepatocellular cancer på patienter som väntar på ltx samt down-staging Neoadjuvant tumörbehandling på HCC-patienter under väntan på levertransplantation har på senare år införts på många håll med syfte att hämma tumörtillväxt under väntetiden på levertransplantation och därmed minska andelen drop-outs från väntelistan minska risken för tumörrecidiv efter transplantation och därmed öka långtidsöverlevnaden. Framför allt används olika former av loco-regionala behandlingar, som kemoembolisering, radioembolisering eller ablation i form av RF eller etanolinjektion. Även studier med systemisk behandling har gjorts och studier med tyrosinkinashämmaren sorafenib pågår. Det vetenskapliga underlaget är i nuläget begränsat. Utvärdering av dessa behandlingar är problematisk av flera anledningar. Man har inget enhetligt sätt att mäta behandlingseffekten vid HCC, vilket bidrar till att andelen tumörrespons varierar i olika studier. Ofta undervärderar radiologiska modaliteter mängden kvarvarande viabel tumör efter neoadjuvant behandling jämfört med histopatologi ( ) och då man jämfört andel tumörnekros efter olika behandlingar inför transplantation varierar andelen både mellan behandlingar och mellan studier ( , ). Även bortfall från väntelistan, sk drop out rate, varierar i olika material (3-46%) (275,281), vilket försvårar jämförelser. I en kohortstudie på 288 HCCpatienter inom Milano-kriterierna som förbehandlats med ablation (PEI och/eller RF) rapporterades en total dropout på 9.0% och 32.8% efter 1 respektive 3 år (281). Loco-regionala behandlingar inför levertransplantation betraktas som relativt säkert, men komplikationer är beskrivna (frekvens 3,9-8%) bl.a. peritonit, gallvägsstrikturer och leversvikt (275, 279, ). I en kohortstudie av 47 patienter som fick TACE innan ltx noterades en ökningstrend av totala antalet arteriella komplikationer jämfört med 1154 levertransplanterade utan förbehandling (285), medan andra studier inte noterat någon sådan skillnad (283). I en studie rapporterades även en ökning av antalet svåra infektioner i samband med transplantation efter TACE (286). 58

59 Marelli och medarbetare sammanställde fem jämförande studier på sammanlagt 1600 HCCpatienter och 5 kohortstudier på TACE inför ltx. Fyra kontrollerade, icke-randomiserade studier på patienter inom Milano-kriterierna kunde inte påvisa någon signifikant skillnad i överlevnad, eller tumörfri överlevnad, för gruppen som fick TACE inför ltx jämfört med enbart ltx (274, ). Någon överlevnadsskillnad mellan förbehandlade och icke-behandlade grupper kunde inte heller påvisas i studier med olika typer av antitumoral behandling inför ltx pga HCC (277,282). Goda resultat efter TACE inför ltx har redovisats i några okontrollerade fallserier på patienter inom Milanokriterierna (284, ) med overall survival för de patienter som nått transplantation på respektive , och %, efter 1, 2 och 5 år. Signifikant skillnad i tumörfri överlevnad har beskrivits för vissa förbehandlade subgrupper. I en retrospektiv analys av 85, loco-regionalt behandlade patienter, med pt2 och pt3 (inom UCSF) med tumörfri 1- och 5-årsöverlevnad på 96.4% och 93.8% jämfört med 41 obehandlade patienter respektive 91.5% och 80.6% (p=0.049) (278). Dock fanns det oklarhet kring eventuell skillnad i preoperativ leverfunktion mellan grupperna. En studie på patienter inom Milanokriterierna som svarade på TACE-behandling med en minskning av tumörbördan, sk downstaging, jämfört med ingen behandlingseffekt eller ingen behandling (tumörfri överlevnad 71% vs 29% och 49% respektive efter 5 år) (287). För tumörer >3cm som uppnådde down-staging, blev resultaten jämförbara men de ursprungligt mindre tumörerna (287). Några centra har använt TACE, eller TACE i kombination med annan antitumoral behandling, för att minska tumörutbredningen till inom Milanokriterierna för att sedan kunna genomföra ltx. Några studier på patienter, ursprungligen utanför Milanokriterierna, men inom efter downstaging, har rapporterat goda korttidsresultat, med total och tumörfri överlevnad på 94% efter 19,6 månaders uppföljning av 17 transplanterade patienter (288) och en överlevnad på 94% efter 16 månaders medianuppföljning (289). Intention-to-treat var dock låg i båda studierna med 17/76 respektive 16/30 transplanterade, och både kontrollgrupper och långtidsuppföljning saknades. Långtidsuppföljning efter multimodal antitumör behandling och ltx på 43/80 patienter med tumörer >5cm, med total och tumörfri 5-årsöverlevnad på 44% respektive 48% (290). Down-staging för att kunna transplantera patienter med större tumörbörda är omdiskuterat och vissa menar att lyckad down-staging inte alls är lika med god långtidsprognos (286). Sammanfattningsvis är det vetenskapliga underlaget otillräckligt när det gäller neoadjuvant behandling av HCC i väntan på ltx. Signifikant ökning av tumörfri överlevnad har visats i subgrupper av patienter som svarat på behandling med down-staging (287) samt hos patienter pt2 och pt3 som jämförts med oklart definierad kontrollgrupp (278). Trots detta används neoadjuvant behandling inför ltx nu rutinmässigt på många centra för att förhindra tumörprogression och drop-ou från väntelista under långa väntetider. Praxis i Sverige är att TACE eller RF, erbjuds HCC-patienter med acceptabel leverfunktion, mer än ett foci eller >3cm tumör samt en förväntad väntetid på ca 3 månader eller mer (väntetiden skiljer sig en hel del mellan olika blodgrupper). Tumörer som inte håller sig inom UCSF-kriterierna från början, accepteras inte rutinmässigt, trots eventuell framgångsrik down-staging. Evidens och rekommendationer för adjuvant neo-behandling vid ltx: Neo-adjuvant behandling hämmar tumörtillväxt under väntetiden på levertransplantation och därmed minskar andelen drop-outs från väntelistan. Evidens: begränsad. Rekommendation: Använd förmodligen Neo-adjuvant behandling minskar risken för tumörrecidiv efter transplantation och därmed ökar långtidsöverlevnaden. Evidens: otillräcklig. Rekommendation: Använd förmodligen ej 59

60 Adjuvant behandling och immunosuppression efter levertransplantation för HCC För att minska risken för tumörrecidiv efter levertransplantation för HCC har adjuvant behandling med cytostatika, oftast doxorubicin, prövats. Man har i allmänhet givit behandlingen pre-, intra- och postoperativt. Två prospektiva randomiserade studier med doxorubicin finns, en från Österrike (294) och en från Skandinavien (295) med 62 respektive 46 inkluderade patienter. Ingen av studierna visade att adjuvant behandling ökade totalöverlevnad eller sjukdomsfri överlevnad vid 5 respektive 3 år. Tolerabiliteten av protokollen var låg och en inte obetydlig andel av patienterna erhöll inte de planerade doserna med kemoterapi p.g.a. nedsatt allmäntillstånd, leverinsufficiens och biverkningar. Det finns ännu inga publicerade studier där sorafenib studerats som adjuvant behandling efter levertransplantation för HCC. Incidensen av många solida maligna tumörer och lymfom är högre hos transplanterade patienter än i normalbefolkningen. Detta brukar tillskrivas den immunsupprimerande behandlingen. Det är ofullständigt studerat om cancerrisken påverkas av olika immunosuppressiva (IS) protokoll. Likaså är kunskapsläget bristfälligt huruvida val av IS protokoll kan påverkar risken för recidiv av HCC efter levertransplantation. Det finns dock några kohortstudier där detta studerats. Vivarelli och medarbetare, 2008, (296) fann att av 60 och 79 patienter som behandlades med tacrolimus respektive ciklosporin förelåg ökad risk för tumörrecidiv vid hög exposition. I en fransk multicenterstudie studerades riskfaktorer för tumörrecidiv hos 412 patienter transplanterade för HCC. Vid multivariatanalys var 6 faktorer oberoende associerade med tumörrecidiv. Behandling med antilymfocytantikroppar (ATG) eller anti-cd-3- antikroppar (OKT-3) uppvisade en signifikant association med en relativ risk på 1,8 (207). Sirolimus och everolimus tillhör en ny klass av IS preparat, s.k. mammalian targets of rapamycin (mtor) inhibitorer. Dessa har visat sig ha tumörhämmande effek i tillägg till immunosuppresion. Flera tumörhämmande mekanismer är beskrivna där antiangiogenes via blockering av VEGF (vascular endothelial growth factor) anses vara den viktigaste. Många tumörer, inklusive HCC, utnyttjar mtor-signalvägen för celltillväxt och överlevnad vilket kan förklara direkta antiproliferativa tumöreffekter av dessa preparat. I en icke kontrollerad studie, undersöktes långtidsresultat och bieffekter av sirolimus efter levertransplantation för HCC. Baserat på patologisk stadieindelning var tumörfri överlevnad efter 4 år 75, 77 och 72% för patienter inom Milano-, inom UCSFrespektive utanför UCSF-kriterierna (298). Vid en retrospektiv jämförelse av patienter med sirolimus-baserad och CNI-baserad IS fann Zimmerman och medarbetare (299) signifikant förbättrad recidivfri 5-årsöverlevnad på 79% i sirolimusgruppen jämfört med 54% i kontrollgruppen. Vivarelli och medarbetare (300) visade, i en matchad cohortstudie, signifikant förbättrad återfallsfri 3-årsöverlevnad på 86% i en sirolimusbehandlad grupp jämfört med 56% i en kontrollgrupp behandlad med tacrolimus i normaldos. Sirolimusgruppen hade signifikant lägre exposition för tacrolimus. I en registerstudie med patienter transplanterade pga HCC visades att patienter som erhöll sirolimus hade förbättrad överlevnad jämför med patienter med sirolimusfri IS. I en kontrollgrupp med patienter transplanterade för andra diagnoser sågs inte samma effekt på överlevnaden av sirolimus. Man konkluderade att sirolimus har en unik effekt mot tumörrecidiv efter levertransplantation för HCC (301). 60

61 Om några år väntas resultatet av SILVER-studien. Det är en prospektiv randomiserad öppen multicenterstudie där sirolimusinnehållande och sedvanlig calcineurin-baserad IS jämförs. HCC-recivfri patientöverlevnad är primär endpoint (302). Med 528 randomiserade patienter är rekryteringen avslutad. Evidens och rekommendationer för adjuvant behandling vid ltx: Adjuvant behandling med doxorubicin för att minska risken för tumörrecidiv efter levertransplantation för HCC. Evidens: Hög. Rekommendation: Använd ej Adjuvant behandling med andra cytostatika för att minska risken för tumörrecidiv efter levertransplantation för HCC. Evidens: Otillräcklig. Rekommendation: Använd ej Sirolimusbaserad immunosuppression i avsikt att minska risken för tumörrecidiv efter levertransplantation för HCC. Evidens: Otillräcklig. Rekommendation: Använd förmodligen ej 9.6 Transarteriell locoregional behandling Charlotte Ebeling Barbier, Staffan Wahlin HCC kan behandlas lokalt med radiologisk interventionell teknik. Via punktion i ljumsken (av arteria femoralis communis) tar man sig med hjälp av ledare och kateter in i arteria hepatica och fram till det eller de kärl som försörjer tumören. Här infunderas eller emboliseras cytostatica (vanligen doxorubicin) eller radioaktiva mikrosfärer (90yttrium) direkt in i tumören. Man kan därmed administrera högre doser än vad som är möjligt att ge vid systemisk behandling, då de systemiska biverkningarna respektive det strålade området blir mindre. Kemoembolisering Infusion eller embolisering av cytostatica ( transcatheter arterial chemoembolization, förkortat TACE) är en behandligsmetod som använts i flera decennier och lokala traditioner har utvecklats så att den exakta tekniken (såsom behandlingsfrekvens, cytostatikados, hur selektivt cytostatika administreras, förekomsten av avslutande embolisering och i så fall val av emboliseringsmaterial) skiljer sig från sjukhus till sjukhus, vilket gör det svårt att jämföra behandlingsresultaten. Oavsett dessa variationer har behandlingen god effekt, åtminstone hos patienter med leverfunktion motsvarande Child-Pugh A och gott allmäntillstånd.[ ]. Cytostatika blandas i en emulsion med lipiodol (ett leverspecifikt kontrastmedel) och administreras genom katetern, vars spets antingen är placerad superselektivt (i den eller de artärgrenar som försörjer tumören) eller mer centralt (i höger eller vänster leverartär beroende på i vilken lob tumören sitter). Teorin bakom att administrera drogen superselektivt är att spara så mycket frisk levervävnad som möjligt, medan teorin bakom att administrera den mer centralt är att man även uppnår effekt på satellittumörer som är så små att de inte upptäckts vid föregående diagnostik. Det finns inga studier som jämför metoderna, men god antitumoral effekt uppnås med båda [306, 310] Vissa avslutar cytostatikainfusionen med att embolisera artärgrenen. Det är oklart om embolisering efter injektion av cytostatika och lipoidol ger förbättrad tumörresponse eller överlevnad.[ ]. 61

62 Doxorubicin eluting beads är en ny levereringsform av doxorubicin bundet till mikrosfärer i stället för att ingå i en emulsion med lipiodol. Behandling med denna metod ger samma överlevnad som konventionell TACE.[310] Metoden har fördelen av att vara mer standardiserad [313] och gav i en studie[310] färre och mildare biverkningar än konventionell TACE hos patienter med avancerad sjukdom. Det är oklart vilken dos doxorubicin som är optimal vid locoregional behandling.[ ] Radioembolisering Embolisering av radioaktiva mikrosfärer ( selective internal radiation therapy, förkortat SIRT) är en teknik som utvecklats nyligen, vilket gör den vetenskapliga dokumenta-tionen begränsad. Det finns två typer av mikrosfärer på marknaden; glasmikrosfärer och resinmikrosfärer. En metaanalys av de vetenskapliga artiklar som publicerades mellan 1986 och 2009 påvisar bättre respons vid behandling med resin-mikrosfärer.[318]. SIRT kan erbjudas som ett alternativ till TACE.[ ] Det är inte utrett huruvida den ena metoden är bättre än den andra.[ ] Biverkningar Sidoeffekter av TACE, särskilt s.k. postembolisationssyndrom med feber, buksmärta och illamående, är vanliga men vanligen övergående och behandlingsbara. Allvarliga biverkningar är ovanliga och vanligen associerade med mer avancerad leversjukdom (Child-Pugh B-C). Risken för levertoxicitet i samband med SIRT ökar med ökande bilirubinvärde[328] och med ökande stråldos.[ ] Någon bestående strålningsorsakad leverskada har dock inte påvisats vid doser upp till 150 Gy vid ett enskilt behandlingstillfälle och upp till 268 Gy vid upprepade behandlingar.[328]. Behandlingsbegränsningar Total portatrombos och arteriovenös shuntning i tumören anses utgöra hinder för transarteriell lokoregional behandling medan mycket stora tumörer och tecken på avancerad leversjukdom (stora obehandlade esofagusvaricer, omvänt portaflöde, behandlingsrefraktär ascites etc) utgör relativa hinder. I vissa fall kan HCC-patienter med portatrombos behandlas med TACE[330] eller SIRT[ ] men det är oklart om effekten är densamma [151, 164]. Behovet av antibiotikaprofylax inför ingreppet är oklart [336, 337]. Kombinationsbehandlingar TACE [326, 338] kan i vissa fall användas som neoadjuvant behandling eller för downstaging före resektionskirurgi och levertransplantation, men det är oklart om överlevnaden påverkas.[ ] Möjligen är neoadjuvant TACE endast lämpligt om transplantationen görs inom 4-9 månader efter behandlingen.[312] TACE i kombination med ultraljudsledd radiofrekvensablation, RFA, kan vara effektivt på tumörer som överstiger vanliga RFA-gränser (>3 cm) [343, 344] SIRT kan i vissa fall användas för downstaging inför operation, transplantation eller RFA.[345]. 62

63 Evidens och rekommendationer för transarteriell lokoregional behandling 1. TACE ger ökad överlevnad jämfört med symptomatisk behandling för patienter utan extrahepatisk tumörspridning och med god performance status och relativt bevarad leverfunktion (Child A). Evidens: hög. Rekommendation: Använd. 2. Optimal teknik och behandlingsfrekvens är inte definierad och det är oklart huruvida embolisering efter injektion av cytostatika och lipiodol ger förbättrad tumörrespons eller överlevnad. 3. Vid SIRT ger resinmikrosfärer bättre effekt än glasmikrosfärer. Evidens: hög. Rekommendation: Använd 4. Värdet av TACE eller SIRT i kombination med annan behandling är inte helt klarlagt. 9.7 Systemisk behandling vid avancerad sjukdom Eva Fernebro, Peter Nygren Konventionell kemoterapi och hormonell behandling Introduktion Studier av systemisk kemoterapi och hormonellt aktiva och andra läkemedel vid avancerad hepatocellulär cancer (HCC) har varit föremål för många försök att finna nya behandlingsstrategier, dock utan övertygande positiva resultat. Cytostatikabehandling vid HCC har varit associerad med låg andel objektiva tumörremissioner och små eller obefintliga överlevnadsvinster. Tumörerna är ofta kemoterapiresistenta p g a uttryck av MDR-1 genen (multidrug resistence gene) (346). Dessutom föreligger i ca 90% av fallen ett sjukt leverparenkym med olika grader av cirros och därmed svårigheter att tolerera cytostatika. Kemoterapi kan då istället försämra överlevnaden p g a sin toxiska påverkan på leverparenkymet. Sedan upptäckten av målinriktade läkemedel har konventionell kemoterapi nästan helt kommit ur fokus som behandlingsalternativ vid HCC annat än i kliniska studier. Systemisk behandling Flertalet olika behandlingsstrategier har studerats i ofta små fas II studier med få patienter och ej klart angivna endpoints. Andelen objektiva tumörremissioner understiger oftast 20% och är kortvariga (347). Tabell 15 Läkemedelstyper som studerats: Hormonell behandling (tamoxifen, antiandrogen) Kemoterapi (singel eller i kombination) Octreotide Interferon Thalidomide Hormonell behandling Frisk levervävnad och HCC uttrycker olika mängd östrogenreceptorer. Östrogen stimulerar proliferation av leverceller. Tamoxifen, som antiöstrogen, har studerats i flertalet studier på både män och kvinnor. Vid en genomgång av 10 randomiserade studier med totalt 1709 patienter noterades i de större mer välgjorda studierna ingen effekt på överlevnaden och ej heller några objektiva tumörremissioner (348,349). 63

64 Kemoterapi Doxorubicin är det cytostatikum som studerats mest, dels i singeldos med objektiva tumörremissioner hos färre än 20 % och kortvarig effekt, och dels i kombination med bl. a. cisplatin (PIAF-studien) (350). I PIAF-studien (n=198) randomiserades patienterna till singeldos doxorubicin alternativt cisplatin/interferon-α/doxorubicin/5-fluorouracil. Resultaten visade att kombinationsbehandlingen var mera aktiv, med 21% objektiva tumörremissioner för PIAF och 10% för doxorubicin. Kombinationsbehandlingen hade betydande högre frekvens biverkningar, fr a benmärgstoxicitet med neutropeni, trombocytopeni och även hypokalemi. Andra cytostatikakombinationer är studerade i oftast små fas II studier med bl a gemcitabin, oxaliplatin, irinotecan, capecitabin och pegylarat liposomalt doxorubicin, utan uppenbara behandlingsvinster (351). Några randomiserade studier med konventionell kemoterapi har gjorts. Doxorubicin har jämförts med endast understödjande behandling respektive nolatrexed i studier med 106 respektive 405 patienter (355,356). Medianöverlevnaden var 10.6 vs 7.5 veckor i den förstnämnda studien och 32 mot 22 veckor i den andra (statistiskt signifikant i båda studierna). Doxorubicin verkar alltså kunna ge en liten överlevnadsvinst jämfört med ingen eller ineffektiv behandling. Doxorubicin har i andra studier visats ge lite högre andel objektiva tumörremissioner men ingen överlevnadsvinst jämfört med 5FU baserade regimer eller etoposid. Octreotid, interferon och thalidomide Endast nedslående resultat föreligger från randomiserade studier med somatostatinrecptorblockaren octreotid (352). Interferon, (immunologiskt verksamt), har studerats extensivt med blandade resultat och till priset av ofta negativ påverkan av livskvaliteten (353). Thalidomide, (angiogeneshämmande), har studerats i singeldos och i kombination med andra cytostatika, dock ej i någon prospektiv randomiserad fas III studie. Resultaten visar begränsad antitumoral effekt och hög biverkningsfrekvens, med bl a fatigue och somnolens (354). Evidens och rekommendationer för användande av konventionell kemoterapi Befintligt kunskapsunderlag avseende behandling av avancerad HCC med äldre cancerläkemedel visar att avancerad HCC är svårpåverkbar med denna typ av behandling. Några jämförande studier visar överlevnadsvinst med kemoterapi men optimal regim kan inte definieras och vinsterna är små. Sammantaget bedöms att patienter med avancerad HCC inte har säker nytta av systemisk kemoterapi, som därför endast kan rekommenderas inom ramen för kliniska studier. Evidens: låg - Rekommendation: använd ej Målinriktade läkemedel Introduktion Med ökad kunskap om den cellulära patofysiologin vid HCC har optimismen ökat avseende möjligheten att kunna påverka sjukdomen med cancerläkemedel hörande till kategorin målinriktade läkemedel (TDs; eng. targeted drugs ). Detta då tumörcellerna uppvisar ökad aktivitet i flera av de signalvägar som nu är åtkomliga med blockerande läkemedel[ ]. I detta avsnitt beskrivs och tolkas de 64

65 behandlingsstudier som redovisats för TD vid avancerad HCC och som har relevans för terapirekommendationer i rutinsjukvård. Översikt över kliniska studier av behandlingseffekter av TDs vid avancerad HCC Ett stort antal kliniska studier har gjorts eller pågår för att belysa effekten av TDs vid avancerad HCC [357, 358]. TDs studeras avseende effekter på HCC. Då TDs är relativt nya och kliniska studier tar lång tid att genomföra är flertalet studier som hittills redovisats i tidig fas, d v s farmakologiskt explorativa (fas 1) eller tidigt terapiexplorerande (fas 2). Flera av dessa tidiga studier visar lovande resultat. Prospektiva randomiserade kliniska studier a) Sorafenib vs placebo (Europa, Amerika, Australasien; SHARP studien) I denna dubbelblinda placebokontrollerade studie randomiserades 602 patienter med avancerad HCC, inte tillgänglig för lokalbehandling, utan tidigare systembehandling och med välkompenserad leverfunktion (Child-Pugh A), till kontinuerlig behandling med sorafenib (Nexavar ; 400 mg x 2) eller placebo[360]. Primär slutmätpunkt var totalöverlevnad. DT baserad tumörmätning gjordes var 6e vecka. Ingen cross-over från placebo till sorafenib tilläts. Behandlingen pågick till radiologisk och symtomatisk progress eller intolerans. Median behandlingstid med sorafenib var 5.3 mån. Nittiosju % av patienterna hade leverfunktionsstatus Child A, medianåldern var ca 65 år, 87% var män 54 och 38% av patienterna hade PS 0 respektive 1, 88% rekryterades från Europa eller Australasien, ca hälften av patientena hade extrahepatiskt tumörengagemang och ungefär samma andel hade tidigare genomgått lokoregional behandling. Sorafenib gav 3 månader längre medianöverlevnad (10.7 mot 7.9 mån; HR 0.69) och 1 årsöverlevnad på 44% jämfört med 33% för placebogruppen. Tid till radiologisk progress var också längre för sorafenib än för placebo (5.5 mot 2.8 mån; HR 0,58) som dock inte åtföljdes av förbättring avseende tid till symtomatiskt progress och i båda behandlingsarmarna var andelen objektiva tumörremissioner mycket låg (2 mot 1%). Subgruppanalys indikerade nytta av sorafenib i alla prognosgrupper. Biverkningarna var mestadels grad 1 2 och välkända för sorafenib. Utstående behandlingsrelaterad toxicitet var viktnedgång, hand-fotsyndrom och diarré. b) Sorafenib vs placebo (Asien) Denna studie var närmast identisk med SHARP studien ovan och utfördes av regulatoriska skäl för att konfirmera effekten av sorafenib i en asiatisk HCC population. Studien randomiserade 226 patienter 2:1 till sorafenib respektive placebo[361]. Jämfört med SHARP studien hade inkluderade patienter sämre prognostiska karaktäristika med något sämre PS och högre andel patienter med extrahepatisk spridning. Som väntat vara andelen med HBV associerad HCC högre jämfört med i SHARP studien, ca 70 vs 20%. Medianåldern var lägre i den asiatiska studien, median 51 år. Resultaten liknade de från SHARP studien. Sorafenib resulterade sålunda i förlängd OS med 2.3 mån (HR 0.68) och längre tid till radiologisk progress men ingen förbättring avseende symtomatisk progress. Andelen objektiva tumörresponser var liksom i SHARP studien mycket låg, 3.3 mot 1.3%. Liksom i SHARP studien indikerade subgruppanalys inte någon tydlig skillnad i behandlingseffekt utifrån prognostiska faktorer. Notabelt i båda studierna är att vinsten av sorafenib avseende tid till radiologisk tumörprogress inte åtföljdes av vinst avseende symtomatisk progress. Hand-fotsyndrom, diarré och trötthet var utstående behandlingsrelaterad toxicitet men frekvensen av grad 3 4 var generellt låg. c) Sorafenib plus doxorubicin vs doxorubicin I en preliminärt rapporterad studie (n= 96) randomiserades patienter med avancerad HCC, Child A och gott allmäntillstånd utan tidigare systembehandling till doxorubicin kombinerat med sorafenib eller till doxorubicin enbart. Median överlevnad var 13.8 vs 6.5 mån (P=0.013)[362]. 65

66 Kliniska studier med TDs utan randomiserad kontrollgrupp Det finns ett stort antal potentiellt fruktbara ansatser för att angripa tumördrivande cellsignalering i HCC och följaktligen är ett stort antal etablerade och experimentella TDs i klinisk prövning vid avancerad HCC, som singelbehandling och kombinationer med eller utan kemoterapi[358, 363, 364]. Hittills rapporterade data härrör från små behandlingsserier i tidiga faser utan jämförelsegrupp och kan inte säkert bedömas avseende effekt jämfört med sorafenib. Slutsatser Effekten av sorafenib vid avancerad HCC inte tillgänglig för lokalbehandling har studerats i två välgjorda randomiserade studier som påvisat en ca 30% förbättrad överlevnad jämfört med placebo, motsvarande en median överlevnadsförlängning på 2 3 månader. De behandlingsrelaterade biverkningarna bedöms acceptabla. Även om behandlingen inte medföljs av symtomförbättring bedöms behandlingseffekten i avsaknad av annan evidensbaserad systembehandling kliniskt relevant och kan därför rekommenderas för användning i rutinsjukvården [363]. Studien med sorafenib i tillägg till doxorubicin rapporterade en numerärt större vinst av sorafenibtillägg än singeldrogstudierna men tillåter inga säkra slutsatser avseende rutinsjukvård då studien är liten och doxorubicinets betydelse för behandlingsutfallet är oklart. Den absoluta behandlingseffekten av sorafenib är liten och av både effekt och säkerhetsskäl ska användningen av sorafenib begränsas till patienter med god prognos som inkluderades i de pivotala studier som refererats ovan. Det innebär att HCC patienter lämpliga för sorafenib tidigare ska vara systemiskt obehandlade, ha leverfunktionsstatus Child A, vara i gott allmäntillstånd (PS 0 eller 1) och ha väsentligen normal organfunktion. Några få patienter med Child B inkluderades i de randomiserade studierna men tillåter inga säkra slutsatser avseende effekt och säkerhet i denna sämre funktionsgrupp. Fas 2 studier med singelbehandling med sorafenib visar att Child B patienters överlevnad är minst halverad jämfört med de i funktionsstatus Child A[365, 366]. Sammantaget bedöms att stödet för sorafenibbehandling av HCC patienter med leverfunktionsstatus Child B är otillräckligt[185, 186]. Majoriteten av patienter med HCC som inte är inte tillgängliga för lokalbehandling uppfyller inte ovanstående kriterier och för dessa saknas således stöd för att rekommendera systembehandling med sorafenib. Det finns dock terapirekommendationer som anger sorafenib som behandlingsalternativ även för Child B patienter [369] och vissa svenska centra inkluderar patienter i tidig Child B för behandling med sorafenib. Inom en relativt nära framtid väntas rapportering av mogna data från randomiserade studier i vilka effekt och säkerhet av andra TDs vid avancerad HCC studerats. Intill dess finns det inte skäl att överväga behandling med TDs andra än sorafenib vid avancerad HCC. Evidens och rekommendation för användande av målinriktade läkemedel (TD) Terapisituation: avancerad HCC, inte tillgänglig för lokalbehandling, hos patient i gott allmäntillstånd (PS 0 eller 1) med god organfunktion och leverfunktionsstatus Child A utan tidigare systembehandling. Behandling 1: sorafenib 400 mg x 2 po kontinuerligt till progress eller intolerans. Evidens:hög. Rekommendation: använd. Behandling 2: sorafenib i kombination med andra läkemedel eller andra TDs som singel- eller kombinationsbehandling. Evidens:mycket låg. Rekommendation: använd inte. 66

67 10. BEHANDLING AV ÅTERFALL EFTER KURATIVT SYFTANDE BEHANDLING Bengt Isaksson Dessvärre kommer majoriteten av patienter med HCC som genomgått kurativt syftande behandling med resektion eller ablation att drabbas av återfall. Flertalet återfall är lokaliserade till enbart levern men systemisk spridning till bl a lungor och skelett förekommer inte så sällan. Vid systemiskt recidiv kan endast palliativ behandling erbjudas. Situationen är annorlunda efter levertransplantation för HCC, eftersom återfall i levern då ofta innebär systemisk spridning av tumörsjukdomen (vg se separat avsnitt). Lokalt tumörrecidiv i levern kan principiellt vara av två slag: äkta recidiv från ursprungstumören pga intrahepatisk metastasering eller pga otillräcklig tumörmarginal (R1- resektion) eller metakron (de novo) tumöruppkomst i kvarvarande lever. Den förstnämda typen manifesterar sig vanligen tidigt (< 1 år) medan de novo-tumörer uppkommer något senare (> 1 år). Det finns idag inga validerade behandlingsmetoder för att förhindra vare sig äkta recidiv (adjuvant behandling) eller de novo-tumörer. På motsvarande sätt som vid primärtumörbehandling så utgör tumörstorlek och portainvasivitet två viktiga prognostiska faktorer inför behandling av tumörrecidiv. Detta betyder att tidig upptäckt är av prognostisk betydelse, vilket antyder att uppföljningsprogram med korta intervall skulle kunna medföra överlevnadsvinster. Det saknas dock kontrollerade studier som adresserar denna hypotes. De behandlingsmetoder som står till buds vid recidiv skiljer sig inte från primärtumörsituationen. Ett flertal artiklar rapporterar behandlingsresultat som motsvarar de vid primärtumören, både avseende kirurgisk morbiditet/mortalitet som långtidsöverlevnad ( ). Evidens och rekommendationer Evidens för nytta av recidivbehandling: måttlig Rekommendation: Använd förmodligen ej 67

68 11. UNDERSTÖDJANDE VÅRD Stefan Bergström, Gunnar Eckerdal, Antti Oksanen, Marie-Louise Pendse, Magnus Rizell, Lena Söderberg 11.1 Livskvalitet, nutrition och symtomlindring vid hepatocellulär cancer Symtomlindring Inom palliativ vård brukar man indela sjukdomstiden i en tidig palliativ, och en sen palliativ fas. I den tidiga fasen kan ett antal behandlingar och åtgärder vara aktuella, medan det i den sena palliativa fasen endast är ett fåtal rent symptomlindrande behandlingar eller åtgärder kan komma ifråga. I texten nedan kan således vissa rekommenderade åtgärder vara lämpliga i den tidiga, och andra i den sena fasen. Livskvalitet Livskvalitet är en viktig fråga vid en diagnos, där medianöverlevnaden är begränsad. Den centrala frågan för många patienter som inte kan erbjudas kurativ behandling är hur livskvalitet kan bibehållas och förbättras. Att kunna bibehålla sociala kontakter och ett normalt liv blir viktigt. Livskvaliteten har undersökts som en prognostisk faktor vid HCC, där allmänna livskvalitetsformulär har befunnits korrelera till medianöverlevnaden. När livskvalitet mäts vid HCC med standardiserade formulär, rapporteras ofta försämrad fysisk, emotionell och funktionell livskvalitet (374). Däremot rapporteras ofta bättre social/familje-livskvalitet jämfört med den ordinarie befolkningen (375). Vid en sjukdom med kort förväntad överlevnad är det alltid en psykosocial belastning för patienten och de närstående. Det är mycket vanligt att patienter med cancer drabbas av emotionella reaktioner av varierande grad under olika faser av sjukdomsförloppet. Psykologiska symptom påverkar patientens upplevelse av hälsa och livskvalitet. Det är viktigt att tidigt uppmärksamma psykologiska symptom och dess olika orsaker för att bästa sätt kunna hjälpa patienten och de närstående. Hjälpåtgärderna är mycket individuella, eftersom upplevelsen av sjukdomen och behandlingen i högsta grad är individuell. Nutrition och kost vid HCC Patienter i tidig sjukdomsfas bör ha en aktiv nutritionsbehandling, så att bästa möjliga livskvalitet uppehålls (376). Dietistkontakt i detta sjukdomsskede bör erbjudas. Många patienter med cirros har en protein malnutrition, och dåligt nutritionstillstånd är en prognostisk faktor. Att vara i ett gott näringstillstånd i den tidiga sjukdomsfasen, ökar möjligheterna till annan medicinsk behandling, samtidigt som detta också ger ett bättre välbefinnande. Anorexi Anorexi är vanligt, framförallt i sent sjukdomsskede. Många patienter som upplever övermättnad/illamående trappar spontant ned på näringsintaget i livets slutskede. På motsvarande sätt måstße artificiell nutrition successivt reduceras efter patientens metabola tillstånd, så att biverkningar i form av illamående och konfusion undviks. Några läkemedel finns som kan vara av värde för att stimulera aptiten, utan att påverka överlevnaden på något signifikant sätt. Mest dokumentation av dessa vid cancer-kakexi har megestrolacetat, som jämfört med placebo kan öka aptit och födointag. Behandlingseffekten uppträder oftast efter 2-3 veckor (377). Megestrol har också testats i en liten randomiserad studie vid HCC, som antyder att den skulle kunna påverka överlevnad positivt (378). Mer vanligt använt, om än med sparsam evidens, är kortikosteroider, som ofta ökar aptit, och ofta ger minskad trötthet. 68

69 Effekten av kortikosteroider ses ofta inom några dygn och är oftast tidsmässigt övergående efter några veckors till månaders tid. Vanligen används betametason 4-6 mg/dag, följt av nedtrappning under ett par veckors tid till en underhållsdos på 2-4 mg. Hela dosen kan med fördel tas på morgonen (379). Risken att utveckla biverkningar måste beaktas, och vid diabetes måste monitoreringen ökas och diabetesbehandlingen i många fall förändras. Hos patienter där indikation för antidepressiv behandling finns, kan mirtazapin ha en aptitstimulerande effekt utöver den antidepressiva effekten. Evidens och rekommendfationer Aktiv nutritionsbehandling bör erbjudas i tidig palliativ sjukdomsfas för att bibehålla livskvalitet (låg vetenskaplig evidensgrad, men stöds av klinisk erfarenhet) För att öka aptit och födointag kan följande mediciner användas Megestrolacetat. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen Kortikosteroider.Evidens: måttlig-låg. Rekommendation:använd förmodligen) Mirtazapin: Evidens: mycket låg. Rekommendation: använd ej 11.2 Allmänna symtom och deras behandling Trötthet/fatigue Trötthet (cancer-relaterad fatigue) är ett mycket vanligt symtom vid cancer i levern. Anemi bör uteslutas och i förekommande fall behandlas på sedvanligt sätt (erytropoetin skall endast ges vid cytostatikainducerad anemi) (380). I avancerat sjukdomsskede kan anemin utgöra ett resultat av benmärgspåverkan av tumörtoxiner. Oftast är det svårt att hitta en enda tydlig orsak till patientens trötthet, vilket också gör att behandlingen försvåras. Behandlingsstrategierna bör vara både icke-farmakologiska och farmakologiska. Noggrann information om sjukdomen och behandlingen ger bättre möjligheter att hantera trötthet, och fysisk aktivitet ger ofta en reduktion av trötthet (381). Kortison kan ibland minska trötthet enligt klinisk erfarenhet. Två nya fas III-studier, den ena avseende centralstimulerande metylfenidat registrerat för behandling av ADHD (382), den andra avseende modafinil registrerat för behandling av narkolepsi (383), har visat effekt hos undergrupper av cancerpatienter med fatigue, positiv effekt hos de med svår fatigue men ingen eller ringa effekt vid mild till måttlig fatigue. Rekommendation Centralstimulerande läkemedel har använts med viss framgång i randomiserade studier, men erfarenhet från patienter med HCC saknas, varför denna behandling för närvarande inte kan rekommenderas. Dessa läkemedel är inte heller godkända på denna indikation i Sverige. Smärta Leverparenkymet innehåller inga smärtreceptorer i sig men smärta kan komma från påverkan på leverkapsel, gallvägar, eller kringliggande strukturer. Smärta från levern ger sig ibland till känna som smärta i höger skuldra, s.k. referred pain. Ibland kan svårt illamående vara tecken på smärta. Behandlingen skall följa sedvanlig modell för behandling av cancerrelaterad smärta. Paracetamol kan användas vid kortvarig eller intermittent smärta, och underhållsbehandling skall undvikas först vid påtaglig leversvikt (384,385). NSAID preparat skall dock användas med stor försiktighet med hänsyn till blödningsrisker samt risk för njurinsufficiens. När patienten har opioidkrävande smärta, är företrädesvis morfin basbehandlingen redan tidigt i sjukdomsprocessen. Om kraftig leversvullnad med påverkan på leverkapseln kan kortikosteroider användas i avsvällande syfte, dosering enligt anvisning under rubriken anorexi. 69

70 Illamående Illamående är ett vanligt symptom vid levercancer. Det är angeläget att så långt möjligt fastställa orsaken. En tumöromvandlad och eller cirrotisk lever kan komprimera portaflödet, vilket ger svullnad i tarmen, varför också detta kan bidra till illamående, liksom ascites. Illamående i övrigt behandlas enligt allmänna principer, några exempel på läkemedel är metoklopramid, haloperidol (försiktighet vid leverskada) och levomepromazin (försiktighet vid leverskada). Kortison bör användas i de fall antiemetika inte ger avsedd effekt Symtom relaterade till bakomliggande leversjukdom och deras behandling De flesta patienter med HCC har samtidig levercirros som kan kompliceras med framför allt följande tillstånd: Varicerblödningar, encefalopati och ascites. Esofagusvaricer Blödande esofagusvaricer är ett akut livshotande tillstånd. Patienter med levercirros bör erbjudas gastroskopi som är den enda tillförlitliga metoden att ställa diagnosen. Finns det inga varicer bör man göra en ny undersökning om 2-3 år. Små varicer medför en mycket låg blödningsrisk och föranleder normalt ingen profylax men bör kontrolleras tidigare, om 1-2 år. Vid förekomst av stora varicer med hög blödningsrisk (ca 15 %/år) skall förebyggande åtgärder mot blödning initieras om patientens tumörsjukdom inte är i terminalt skede. Som primärprofylax används icke-kardioselektiva betablockerare eller endoskopisk ligaturbehandling, sekundärprofylax om patienten blött från varicer tidigare består av kombination av dessa två behandlingar (386). Rekommendation Patienter med levercirrhos, och nydiagnostiserad HCC, (ej patienter i terminalt skede) bör genomgå gastroskopi, med syfte att initiera förebyggande behandling mot blödande varicer. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. Encefalopati Leverencefalopati är ett tillstånd med påverkad vakenhet, motorik och varseblivning. Symtomatologin varierar från obetydliga koncentrationssvårigheter till konfusion och koma. Patofysiologin är komplicerad, den mest betydelsefulla faktorn är produktion av kvävehaltiga toxiner i tjocktarmen och bristande clearance av dessa i levern varvid dessa toxiner når systemcirkulationen, passerar blodhjärnbarriären och påverkar glutamin-glutamat metabolismen. Encefalopatin kan utlösas av flera orsaker, vanligtvis av förlångsammad tarmfunktion med ändrad bakterieflora i colon, blödning, infektion, dehydrering, elektrolytrubbning eller bruk av sederande farmaka eller alkohol. Initial behandling skall omfatta en adekvat omvårdnadsnivå för att minimera risken för skador. Åtgärderna i övrigt består av identifiering och behandling av den bakomliggande orsaken samt försök att minska produktionen av bakteriella toxiner. Laktulos (eller andra disaccarider) och vissa antibiotika, speciellt metronidazol, används för att åstadkomma en ph-förändring i colon med minskad toxinproduktion som följd och används både som behandling och profylax av leverencefalopati. Evidens saknas för andra typer av tarmregelerande medel vid encephalopati. 70

71 Rekommendation Encefalopati kan påverkas med laxerande disackaridbehandling och antibiotika samt behandling av den utlösande faktorn. Behandling kan övervägas så länge patientens kognitiva funktion inte är påverkad av själva tumörsjukdomen. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Ascites Ascites är ett uttryck för en cirkulatorisk dysfunktion som ses vid avancerad cirros. Patienterna har ofta en påtaglig arteriell hypotoni. Genom aktivering av olika hormonella system styrs njurarna att spara på natrium och vatten för att öka plasmavolymen som försök att bibehålla ett rimligt arteriellt blodtryck. Mekanismen slår fel och leder primärt till retention av natriumklorid och vatten. De flesta patienter med ascites kan utsöndra 5-6 gram NaCl per dygn via urin och svettning, resten retineras, binder vatten och leder till utveckling av ascites och perifera ödem. I konsekvens med detta bör den första åtgärden vid ascitesbehandling vara att försöka begränsa det dagliga nettointaget av salt till högst 5-6 gram (387). Det är nödvändigt att patienten och anhöriga (den som står för matlagningen) får träffa en dietist för adekvat rådgivning. Samtidigt skall vätskedrivande terapi med diuretika initieras, lämpligen med spironolakton 100 mg x 1 och furosemid 40 mg x 1. Målsättningen är en daglig viktminskning på ca 0.5 kg. Efter en terapeutisk buktappning är målsättningen att undvika viktuppgång relaterad till ascites. Det tar upp till 5-6 dygn innan maximal effekt av spironolakton uppnås och man skall således inte höja dosen för tidigt. Maximala rekommenderade doser är spironolakton 400 mg per dygn och furosemid 160 mg per dygn. Det finns en hög risk för kreatininstegring och elektrolytrubbningar varvid blodprover bör kontrolleras 1-2 gånger per vecka och diuretikadoserna skall justeras vid behov. Om ascitesproblematiken kvarstår trots denna behandling eller om diuretikabehandling leder till kreatininstegring och hyperkalemi, har patienten sannolikt en sk refraktär ascites. Standardbehandling av denna är i första hand upprepade buktappningar varvid en större del av ascitesvolymen avlägsnas. Det vanligaste stickstället är vänster fossa iliaca (spegelvänt McBurney) och ingreppet kan göras tryggt även vid kraftigt påverkade koagulationsparametrar. Buktappning medför risk för cirkulatorisk dysfunktion (hypotoni och njursvikt) och för att motverka detta kan intravenös infusion av albumin övervägas. Den rekommenderade dosen är 6-8 gram albumin per liter tappad ascites. (387). Man kan även använda syntetiska kolloider, speciellt om den tappade volymen underskrider 5 liter. Om frekvensen av buktappningar sker oftare än med 1-2 veckors mellanrum, kan inläggning av Denver-shunt eller TIPS (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt) övervägas. Utbredd HCC kan tyvärr omöjliggöra TIPSinläggning. Det finns några asciteskomplikationer som är bra att känna till. Spontan bakteriell peritonit (SBP) drabbar patienter med stora ascitesvolymer. SBP orsakas oftast av bakterier som translokerar genom en försvagad tarmbarriär till lokala lymfknutor och sprids vidare därifrån. Patienterna har vanligen måttliga buksmärtor, är subfebrila och blir påfallande ofta encefalopatiska och riskerar att utveckla njursvikt med hepatorenalt syndrom (HRS). Diagnosen SBP ställs med diagnostisk buktappning och beräkning av antalet neutrofila granulocyter i ascites, är dessa högre än 0.25x109/l är diagnosen ställd. Odling från ascites skall tas, men är inte nödvändig för diagnosen. Tillståndet behandlas med cefotaxim iv 1-2 gram x 2-3 eller ciprofloxacin po 500 mg x 2 i 5-7 dagar. 71

72 Hepatorenalt syndrom (HRS) är en funktionell glomerulär njursvikt beroende på mycket kraftig hormonellt betingad vasokonstriktion i njurartärena och mycket låg produktion av primärurin som resultat av detta. Tillståndet skall misstänkas vid snabbt minskande urinvolymer och stigande kreatinin. Överlevnaden utan behandling är låg. Den optimala behandlingen består av initial vasoaktiv behandling med terlipressin och albumin följd av levertransplantation snarast möjligt. Patienter med avancerad HCC kan inte bli transplanterade och beslut att starta vasoaktiv behandling måste baseras på individuell bedömning. Observera att den vanligaste orsaken till njursvikt hos en patient med levercirros är hypovolemi relaterad till större vätskeförluster som ofta svarar på behandlig med adekvat vätsketillförsel. Rekommendation Behandling av ascites följer riktlinjer för ascitesbehandling vid leversvikt (388). Malign ascites är mycket ovanlig som orsak till ascites vid HCC. Hyponatremi Hyponatremi är vanligt vid levercirros och ascites. Två olika mekanismer kan leda till denna komplikation. Det är viktigt att se skillnaden mellan dessa tillstånd då de behandlas helt olika. Äkta hyponatremi uppstår när patienten behandlas för sin ascites med diuretika, ofta med goda resultat, besvären försvinner men patienten fortsätter med vätskedrivande mediciner och utsöndrar stora mängder salt i urinen med hyponatremi som följd. Behandlingen omfattar utsättning eller dosminskning av diuretika, samt eventuell tillförsel av NaCl. Den andra typen, så kallad utspädningshyponatremi, har en helt annan mekanism. Patienten svarar inte på diuretikabehandling och har ofta mycket svåra ascitesbesvär med behov av täta buktappningar. Den cirkulatoriska dysfunktionen är uttalad med maximalt påslag i olika neurohumorala försvarsmekanismer med uttalad retention av natrium och vatten som följd. Hyponatremin orsakas av antidiuretiskt hormon som leder till reabsorption av fritt vatten utan natrium. Det totala natriuminnehållet i kroppen är ofta högre än normalt men vattenöverskottet är ännu större med utspädningshyponatermi som följd. Den leder sällan till symtom och behöver ej behandlas speciellt när s-na är högre än 125 mmol/l. Vid lägre värden skall diuretikabehandling utsättas och vätskerestriktion på ca 1500 ml/dygn övervägas. Tillförsel av natrium po eller iv leder sällan till förbättring av hyponatremi men kan öka ascitesbesvären, och skall normalt inte ges. Klåda Klåda förekommer vid ikterus, men ibland även som ett toxiskt paramalignt fenomen utan ikterus. Om gallstas föreligger kan öptimal stentning vara av värde. Antihistaminpreparat (t ex Atarax ) och hudbehandling med mjukgörande kräm utgör basbehandling. Vid sviktande leverfunktion kan kolestyramin (Questran ) eller kolestipol (Lestid ) minska klådan. Bör smygas in för att undvika förstoppning. De bör doseras med en dos före och en dos efter frukost då gallsaltutsöndringen till tarmen är som störst på morgonen. Dessutom ytterligare ett par doser under dagen. Naltrexone (Revia ) kan prövas. Det finns vetenskapligt stöd i enstaka studier (389). Observera dock att naltrexon är en opioidantagonist. Samtidig behandling med naltrexon och opioider bör på grund av bristande dokumentation undvikas tills vidare. Ondansetron har använts i några studier, och har visat varierande effekt(390,391). Rekommendationer Klåda kan behandlas medikamentellt enligt ovan. Evidens:låg. Rekommendation: använd förmodligen. 72

73 Tabell 16 Användbara läkemedel Användbara läkemedel: Nutrition: Megestrolacetat (Megace), steroider (betametason) Trötthet, fatigue: Steroider (betametason). Anemibehandling. Smärta: Paracetamol, opioider, steroider (betametason) Illamående: Metoklopramid, haloperidol (försiktighet vid leverskada), levomepromazin (försiktighet vid leverskada), steroider (betametason) Varicer: Propranolol Encephalopati: Disaccarider (ex laktulos), metronidazol Ascites: Spironolakton, furosemid Klåda: Antihistamin, kolestyramin, kolestipol Vårdkedjeaspekter i palliativ vård Patient och närstående måste i palliativt sjukdomsskede ha en kontaktsjuksköterska och veta vart de skall vända sig vid försämring eller behov av vård på sjukhus. Dödsorsak I de flesta fall orsakas döden av cancersjukdomen, och den försämrade leverfunktionen. Det innebär en död, där många somnar in, ofta med ikterus. Indirekta konsekvenser till levercirrhos och tumörutveckling, såsom gastrointestinal blödning eller tumörruptur (ca 3%) förekommer (392), men är sällsynta som dödsorsak (393). 73

74 12. KVALITETSINDIKATORER Kvalitetsindikatorer är centrala för att utvärdera efterlevnad av vårdprogram i kvalitetsregister, utredningsprocessen samt resultat. Socialstyrelsen har angivit några av dessa grundläggande mått, och övriga har föreslagits av vårdprogramgruppen. Indikatorerna presenteras här som processmått och resultatmått. Till varje mått finns ett mål. Detta måltal har satts utifrån dels vad som kan uppfattas vara motiverat, utifrån medicinska samt humanitära skäl, samt utifrån tidigare registerdata. Vår förhoppning är att kunna höja måltalen fortlöpande i takt med en förbättrad nationell standard. De angivna ledtiderna som avspeglar utredning och behandling, skall skiljas från de tider som regionerna har angett som maximala väntetider för cancerpatienter. Ledtiderna kan inte uppfattas som rättigheter för patienterna utan är uppsatta för att utvärdera verksamheten Processmått Kvalitetsindikatorer på den vårdprocess som patienten möter. Innefattar ledtider (väntetider och utredningstider), men även mått som skall avspegla processens kvalitet. Täckningsgrad i kvalitetsregistret är ett sådant mått, där en hög täckningsgrad är en förutsättning för att dra slutsatser om sjukdomen i hela befolkningen. Tid från remiss till besked/beslut om behandling Detta är enligt centrala rekommendationer det datum då patienten får besked om planerad behandling. Under detta tidsintervall kan flera processer ha ägt rum; en diagnostisk process, en multidisciplinär konferens, samt ett delgivande till patient. Mått Tidsintervall från tidpunkt när remiss registreras alt. då patient sökt själv till dess att patienten fått besked om behandling. Kompletterande mått: Tid från remiss till belut om behandling, samt andel där datum för delgivande saknas eftersom dokumentation saknas vid registrering. Relevans Att det finns en cancergaranti som stipulerar att patient skall möta specialist inom 2 veckor, hjälper inte om diagnos inte kan sättas och besked om behandling kan ges. En lång utredning kan äventyra den medicinska säkerheten, samt ökar oro, psykisk och social belastning. Kvaliteten i utredningen riskerar att sjunka om processen blir lång, pga behov av repetitiva undersökningar, förändrat tumörstadium och eventuellt försämrat allmäntillstånd hos patient. Felkällor I journal dokumenteras beslut om behandling, men ffa när vård ges inneliggande, eller vid annan enhet än den enhet som ansvarar för multidisciplinär behandlings-konferens/registrering, kan datum för besked till patient vara svår att säkerställa. Vi anger därför kompletterande mått enligt ovan. Den behandling som rekommenderas vid behandlingskonferens, är inte alltid den behandling som ges eller som accepteras av patienten. Måltal Besked om behandling ges till patient inom tre veckor i 75%. 74

75 Tid från behandlingsbeslut till terapeutisk åtgärd vid nyupptäckt cancer Mått Tidsintervall från beslut om behandling tills dess att terapeutisk åtgärd påbörjas. Relevans Blir ett mått på den tid det tar att effektuera beslutad behandling. När beslut om behandling har tagits, är det förenat med psykiskt lidande att vänta tills behandling kommer igång. Vid aggressiv tumör föreligger risk för försämring av sjukdomen. Felkällor Väntetid till transplantation har varierat mellan enstaka dag upp till över ett år pga begränsad organtillgång. Vid förväntat lång väntetid, kan annan behandling behöva ges under tiden. Sådan planeras ibland direkt, och kan påverka när kurativt syftande ingrepp kan genomföras. Registret saknar ännu behandlingsmoduler för kemoterapi, varför indikatorn enbart kan mäta väntetid till resektion, radiofrequency och transplantation. Måltal Behandling skall påbörjas inom 4v för 75% av fallen (där ingen förbehandling planeras). Antal och andel tumörer påvisade genom surveillance Mått Andel av pat med HCC där tumör upptäcks vid surveillance undersökning av riskgrupper. Som surveillance räknas radiologisk undersökning av riskgruppspatient i syfte att upptäcka tumör trots att klinisk misstanke inte föreligger. Relevans En majoritet av HCC uppstår i riskgrupper med leversjukdom. Den gruppen bör övervakas med surveillance, med målsättning att detektera tumörer i tidigt stadium. Den övergripande relevansen är således att öka överlevnaden. I södra europa uppges att ca 40% kan undergå sådan behandling, medan motsvarande andel i Sverige ligger kring 20%. Rekommendationer för surveillance omfattas av detta vårdprogram. Felkällor I rekommendationer för surveillance finns en avgränsning över indikationer för surveillance, men hur stor andel av tumörer som uppstår bland riskgrupper utanför denna population saknar vi statistik för. Måltal Att ha en surveillance som medför att 30% av alla HCC upptäcks vid surveillance. 75

76 Behandlingsrekommendation vid multidisciplinär behandlingskonferens med specialkompetens inom tumörsjukdomar i levern Relevans Genom en multidisciplinär bedömning genomlyses olika behandlingsmöjligheter utifrån onkologisk, interventionell och kirurgisk synpunkt. Vid konferensen fastställs diagnos och tumörutbredning, och bakomliggande sjukdom diskuteras i förhållande till tumör-utveckling och behandlingsförslag. Mått Andel patienter som får en behandlingsrekommendation av en multidiscplinär behandlingskonferens. Felkällor Andel som anges vara terminala är beroende av kompetensen i det diagnosticerande och behandlande teamet, liksom av vilka behandlingsmöjligheter som står till buds. Måltal 100 % av de som skall behandlas med kurativ intention, skall dras på konferens. Täckningsgrad i nationellt kvalitetsregister Relevans Kvalitetsregister utgör en grund för att kunna mäta effekt av förändringsarbete. En hög täckningsgrad är en förutsättning för att kunna dra slutsatser om HCC som är generaliserbar till hela befolkningen. Mått Andel av pat. som registrerats med HCC i kvalitetsregistret. Felkälla Täckningsgraden mäts i förhållande till cancerregistret. Risk finns att cancerregistret har ett större bortfall än för många andra maligna tumörer, eftersom diagnos vid HCC ofta sätts på röntgenfynd. Validerade radiologiska kriterier finns. HCC skall anmälas i kvalitetsregistret under diagnos C I en del fall med terminal sjukdom kan inte kriterier uppfyllas och sannolikhetsdiagnos skall anges för cancerregistrering, tex genom att ange diagnos C22.9 i cancerregistret. Måltal > 90 % av fall som registreras i cancerregistret skall också vara registrerade i kvalitetsregistret. 76

77 12.2 Resultatmått Överlevnad vid HCC Relevans Överlevnad är ett önskvärt resultat som speglar överlevnadseffekten av de sammantagna åtgärderna, oavsett om det gäller kurativt syftande behandling eller palliativa. Det är därför ett viktigt mått att jämföra med överlevnad efter varje behandlingsmodalitet, tex kan en hög överlevnad efter ablativ behandling tyda på att alltför restriktiva indikationer föreligger etc, medan en låg överlevnad antyder att tex systemisk behandling hade haft en potential för att erbjuda minst samma överlevnad. Syftet med indikationsställningarna är ju just att göra så stor nytta som möjligt för så många som möjligt. Felkällor Måttet är beroende av diagnos, där "lead time bias" kan påverka överlevnad, då nya rutiner införs såsom surveillance, eller pga bättre diagnostisk förmåga vid röntgen. Mått Överlevnad efter diagnos av HCC. Överlevnad anges i % efter 1 och 5 år. Måltal Att uppnå överlevnad i paritet med södra Europa, med en femårsöverlevnad i hela kohorten överstigande 15 %. Överlevnad vid ablativ behandling, resektion, transplantation, planerad kemoembolisering eller systemisk antitumoralbehandling Relevans Behandlingsrelaterad överlevnaden speglar selektion av patienter till åtgärd, men också kvaliteten i genomförd behandling. Den behandlingsgrupp som patienten skall anses tillhöra, får anges utifrån den metod som anses vara den mest kurativa, eftersom det finns kombinerade grupper. Detta innebär att överlevnadstiden för patienter som tex har genomfört ablativ behandling och senare blir levertransplanterade, enbart kan beräknas fram till transplantation, och att patienten efter transplantation räknas in i gruppen som är transplanterade. Felkällor Överlevnaden är ett resultat av en vårdkedja, där den registrerade behandlingen är en del, men där andra faktorer också kan spela roll. Mått Överlevnad anges som relativ överlevnad efter 1 och 5 år (%), efter åtgärd. Måltal Att uppnå en femårsöverlevnad vid leverresektion eller RF vid solitär tumör som bör vara 30%. Femårsöverlevnaden efter levertransplantation skall överstiga 50%. Median-överlevnad vid systemisk behandling var i registreringsstudien av sorafenib 10 månader, och vi bedömer därför att överlevnaden i en grupp som behandlas utanför studie kan förväntas uppgå till minst 8 månader. Medianöverlevnaden efter kemoembolisering som ges vid mer begränsad utbredning än sorafenib bör uppgå till minst 12 månader. 77

78 Andel av tumörer som upptäcks vid surveillance som kan behandlas med kurativ intention Mått Andel av HCC som kan genomgå potentiellt kurativ behandling med RF, resektion eller transplantation. Relevans Målsättningen med ett surveillanceprogram är att hitta tumörer som är möjliga att behandla kurativt. För att mäta den kurativa effekten krävs lång uppföljningstid, och ett snabbare mått är att mäta andelen som kan behandlas potentiellt kurativt. Felkällor Andelen påverkas av den indikation som används vid selektion av patient till potentiellt kurativ behandling. Måltal >50% av tumörer upptäckta med surveillane skall kunna behandlas med kurativ intention. Andel potentiellat kurativt behandlade efter leverresektion eller RFA Relevans Detta mått skall ange kvaliteten i den lokala behandlingen. Kurativ behandling fordrar att all tumör reseseras eller destrueras. Detta avspeglar kvaliteten vid resektion eller RF tekniken. Det speglar också kommunikation med patolog för att få ett adekvat PAD-svar och kvaliteten vid den histopatologiska bedömningen. Måttet är relevant för gruppen som behandlas med leverresektion och/eller ablativ behandling. Mått Andel där PAD (diagnos C22.0) visar på lokalt potentiellt botad sjukdom, i form av radikalt ingrepp, sk R0-resektion. PAD klassificerar resektion/transplantation som radikal (R0, radikal excision enligt patologi med minst 1 mm marginal), oklart eller R1 (icke radikal). Vid RF anges andel med postoperativ radiologi som indikerar radikal behandling, oklart eller kvarvarande tumör. Vid RF innebär detta att uppföljande röntgen inte visar radiologiska misstankar om kvarvarande tumörväxt. Felkälla Noggrannheten i remiss och bedömningen av histopatologi, liksom i bedömning av röntgen efter behandling. En andel patienter kan utebli från postoperativ undersök-ning/röntgen. Måttet avser att spegla den lokala radikaliteten, och innebär inte med nödvändighet att patienten är tumörfri. Måltal En bedömning av radikalitet skall vara besvarad i 100 % av PAD-svar samt röntgenutlåtande. 78

79 Komplikationer av behandling Relevans Komplikationer är negativa effekter av ett ingrepp, med mortalitet som den mest allvarligaste. Komplikationer blir ett balanserande mått till överlevnad. Det speglar vårdkvalitet, vilket innefattar att en del komplikationer är undvikbara, men också risktagande vid behandling. Mått Andel med komplikationer och mortalitet (definierade som komplikationer > grad 1 enl Clavien) inom 30 dagar efter behandling. Komplikationsfrekvensen enbart anges efter ablativ behandling, resektion eller transplantation. Felkälla Komplikationsregistreringar blir ofta underrapporterade, enligt tidigare studier av bl.a. Clavien. En hög komplikationsfrekvens kan därför bero på en bra registrering, där validiteten av komplikationsregistreringen har visat sig vara högre när speciellt avsatt personal (tex studiesköterskor) registrerar komplikationerna. Via slutenvårdsregister kan underrapportering av interventioner efter ingrepp detekteras. Komplikationsregistrering behöver annars valideras genom regelbunden monitorering av registret. Andelen komplikationer måste också vägas samman med andelen patienter som behandlas, där en låg komplikationsfrekvens kan innebära alltför restriktiva indikationer för behandling. Måltal Att komplikationsfrekvensen skall understiga 10% vid ablativ behandling, 30% vid resektion samt 50% efter transplantation. 79

80 13. KVALITETSREGISTER Det nationella kvalitetsregistret för cancer i lever, gallvägar och gallblåsa (NLGR) innefattar HCC. Tack vare att registret är ett webbaserat INCA-register med driften via landets regionala cancercentra, finns kopplingen till cancerregistret. Registret ligger inom Sjunet, dvs sjukvårdens gemensamma sekretesskyddade nät. Registret är ffa diagnosbaserat. Detta innefattar att en anmälningsblankett fylls i för alla som insjuknar, innefattande stadieindelning, bakgrund till diagnos och beslut om behandling. Specifik information om behandling och komplikationer registreras i två ytterligare blankettset för de som genomgår kirurgisk eller ablativ behandling. Utformningen av kvalitetsindikatorerna i vårdprogrammet har lett till att blanketterna modifieras. Målsättningen är att data från kvalitetsregistret skall användas för fortsatt förändringsarbete. 14. FÖRSLAG PÅ AKTUELL FÖRDJUPNINGSLITTERATUR Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. HEPATOLOGY.2005;42: Garden O.J. Pushing the limits of surgical managemenyt in patients with hepatocellular carcinoma. BJS 2011, 98, Hammond JS et.al. Prediction, prevention and management of postresectional liver failure. BJS, 2011, 98, Gordon-Weeks AN. et al. Systematic review of outcome of downstaging hepatocellular cancer before liver transplantation in patients outside the Milan criteria. BJS, 2011, 98, L.Tiong and Maddern GJ. Systematic review and metaanalysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. BJS 2011,98, Fan ST et al. Outcome after partial hepatectomy for hepatocellular cancer within the Milan criteria. BJS, 2011, 98, RELEVANTA LÄNKAR _ _rev2.pdf.; rvissabarn/documents/vaccination_blad_riktad_2009.pdf.; date2010.pdf 80

81 16. FÖRKORTNINGAR AASLD = American association for study of the liver AFP = α-fetoprotein AIH = autoimmun hepatit AIP = akut intermittent porfyri ATT = α-1-antitrypsinbrist CEUS = kontrastförstärkt ultraljud DCP = des-gamma-karboxy-protrombin DN = dysplastisk nodulus DT = datortomografi DWI = diffusionsviktad lever-mr FDG-PET = F-18 fluorodeoxyglucose positron emission EASL = European association for study of the liver HCC = levercellscancer HBV = hepatit B HCV = hepatit C ICC = intrahepatiska cholangiocarcinom Ltx = levertransplantation Ldtx = levertransplantation med levande donator MELD = model for endstage liver disease MDCT = multislice CT MRT = magnetisk resonanstomografi NASH = fettleverhepatit OS = over all survival PCT = porfyria cutanea tarda PIVKAII = protrombine induced by vitamin K absence 81

82 17. REFERENSER 1. Socialstyrelsen. HCC-incidens i Sverige. Available from : 16_ _rev2.pdf.; Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Incidence of primary liver cancer and aetiological aspects: a study of a defined population from a low-endemicity area. Br J Cancer. 1996;73(1): Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries. Addiction. 2001;96 Suppl 1:S Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol. 2006;45(4): Dufour JF, Johnson P. Liver cancer: from molecular pathogenesis to new therapies: summary of the EASL single topic conference. J Hepatol. 2010;52(2): Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004;11(2): Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharmacol. 2004;44(1): Raza SA, Clifford GM, Franceschi S. Worldwide variation in the relative importance of hepatitis B and hepatitis C viruses in hepatocellular carcinoma: a systematic review. Br J Cancer. 2007;96(7): Grant WC, Jhaveri RR, McHutchison JG, Schulman KA, Kauf TL. Trends in health care resource use for hepatitis C virus infection in the United States. Hepatology. 2005;42(6): Hutchinson SJ, Bird SM, Goldberg DJ. Modeling the current and future disease burden of hepatitis C among injection drug users in Scotland. Hepatology. 2005;42(3): Sweeting MJ, De Angelis D, Brant LJ, Harris HE, Mann AG, Ramsay ME. The burden of hepatitis C in England. J Viral Hepat. 2007;14(8): Strauss R, Torner A, Duberg AS, Hultcrantz R, Ekdahl K. Hepatocellular carcinoma and other primary liver cancers in hepatitis C patients in Sweden - a low endemic country. J Viral Hepat. 2008;15(7): Duberg AS, Pettersson H, Aleman S, Blaxhult A, Davidsdottir L, Hultcrantz R, et al. The burden of hepatitis C in Sweden: a national study of inpatient care.. J Viral Hepat Davidsdottir L, Duberg AS, Torner A, Aleman S, Back E, Ekdahl K, et al. Hepatocellular carcinoma in individuals with HBV infection or HBV-HCV co-infection in a low endemic country. Scand J Gastroenterol. 2010;45(7-8): Duberg AS, Torner A, Davidsdottir L, Aleman S, Blaxhult A, Svensson A, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide communitybased register study. J Viral Hepat. 2008;15(7): Werner M, Prytz H, Ohlsson B, Almer S, Bjornsson E, Bergquist A, et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol. 2008;43(10): Werner M, Almer S, Prytz H, Lindgren S, Wallerstedt S, Bjornsson E, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in autoimmune hepatitis. A long-term follow-up in 473 Swedish patients. J Hepatol. 2009;50(2): Innala E, Andersson C. Screening for hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria: a 15-year follow-up in northern Sweden. J Intern Med. 2011, 269, Sardh E, Wahlin S, Björnstedt M, Harper P, Andersson DEH. Primary liver cancer in acute porphyria: a single centre experience of 22 cases. Porphyrin and Porphyrias, International Symposium Stockholm, Sweden.; 2009, Abstract. 20. Cassiman D, Vannoote J, Roelandts R, Libbrecht L, Roskams T, Van den Oord J, et al. Porphyria cutanea tarda and liver disease. A retrospective analysis of 17 cases from a single centre and review of the literature. Acta Gastroenterol Belg. 2008;71(2):

83 21. Tsai WL, Chung RT. Viral hepatocarcinogenesis. Oncogene. 2010;29(16): Hassan MM, Spitz MR, Thomas MB, Curley SA, Patt YZ, Vauthey JN, et al. The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. J Hepatol. 2009;50(2): Nguyen VT, Law MG, Dore GJ. Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma: epidemiological characteristics and disease burden. J Viral Hepat. 2009;16(7): Volk ML, Lok AS. Is family history of liver cancer a risk factor for hepatocellular carcinoma? J Hepatol. 2009;50(2): Bartosch B, Thimme R, Blum HE, Zoulim F. Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis. J Hepatol. 2009;51(4): Batlle AM. Porphyrins, porphyrias, cancer and photodynamic therapy a model for carcinogenesis. J Photochem Photobiol B. 1993;20(1): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Diabetes: one of few remarkable differences in clinicopathologic features between cirrhotic and noncirrhotic Swedes with hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2006;51(4): Ebara M, Ohto M, Shinagawa T, Sugiura N, Kimura K, Matsutani S, et al. Natural history of minute hepatocellular carcinoma smaller than three centimeters complicating cirrhosis. A study in 22 patients. Gastroenterology. 1986;90(2): Okazaki N, Yoshino M, Yoshida T, Suzuki M, Moriyama N, Takayasu K, et al. Evaluation of the prognosis for small hepatocellular carcinoma based on tumor volume doubling time. A preliminary report. Cancer. 1989;63(11): Kubota K, Ina H, Okada Y, Irie T. Growth rate of primary single hepatocellular carcinoma: determining optimal screening interval with contrast enhanced computed tomography. Dig Dis Sci. 2003;48(3): Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S, et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology. 1992;16(1): Taouli B, Goh JS, Lu Y, Qayyum A, Yeh BM, Merriman RB, et al. Growth rate of hepatocellular carcinoma: evaluation with serial computed tomography or magnetic resonance imaging. J Comput Assist Tomogr. 2005;29(4): Yu JS, Cho ES, Kim KH, Chung WS, Park MS, Kim KW. Newly developed hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic liver disease: MR imaging findings before the diagnosis of HCC. J Comput Assist Tomogr. 2006;30(5): Kudo M, Tochio H. Intranodular blood supply correlates well with biological malignancy grade determined by tumor growth rate in pathologically proven hepatocellular carcinoma. Oncology. 2008;75 Suppl 1: Park Y, Choi D, Lim HK, Rhim H, Kim YS, Kim SH, et al. Growth rate of new hepatocellular carcinoma after percutaneous radiofrequency ablation: evaluation with multiphase CT. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(1): Woo HY, Jang JW, Choi JY, Bae SH, You CR, Rha SE, et al. Tumor doubling time after initial response to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Scand J Gastroenterol. 2010;45(3): Cucchetti A, Vivarelli M, Piscaglia F, Nardo B, Montalti R, Grazi GL, et al. Tumor doubling time predicts recurrence after surgery and describes the histological pattern of hepatocellular carcinoma on cirrhosis. J Hepatol. 2005;43(2): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Clinical features in hepatocellular carcinoma and the impact of autopsy on diagnosis. A study of 530 cases from a low-endemicity area. Hepatogastroenterology. 2005;52(66): Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet. 1983;2(8359): Ip HM, Lelie PN, Wong VC, Kuhns MC, Reesink HW. Prevention of hepatitis B virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA. Lancet. 1989;1(8635): Chang MH, You SL, Chen CJ, Liu CJ, Lee CM, Lin SM, et al. Decreased incidence of 83

84 hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst. 2009;101(19): Poovorawan Y, Chongsrisawat V, Theamboonlers A, Leroux-Roels G, Kuriyakose S, Leyssen M, et al. Evidence of protection against clinical and chronic hepatitis B infection 20 years after infant vaccination in a high endemicity region. J Viral Hepat Lim SG, Mohammed R, Yuen MF, Kao JH. Prevention of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(8): Lindh M, Uhnoo I, Blackberg J, Duberg AS, Friman S, Fischler B, et al. Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations. Scand J Infect Dis. 2008;40(6-7): Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med. 2009;76 Suppl 3:S Allander T, Medin C, Jacobson SH, Grillner L, Persson MA. Hepatitis C transmission in a hemodialysis unit: molecular evidence for spread of virus among patients not sharing equipment. J Med Virol. 1994;43(4): Allander T, Gruber A, Naghavi M, Beyene A, Soderstrom T, Bjorkholm M, et al. Frequent patient-to-patient transmission of hepatitis C virus in a haematology ward. Lancet. 1995;345(8950): Widell A, Christensson B, Wiebe T, Schalen C, Hansson HB, Allander T, et al. Epidemiologic and molecular investigation of outbreaks of hepatitis C virus infection on a pediatric oncology service. Ann Intern Med. 1999;130(2): Lagging LM, Aneman C, Nenonen N, Brandberg A, Grip L, Norkrans G, et al. Nosocomial transmission of HCV in a cardiology ward during the window phase of infection: an epidemiological and molecular investigation. Scand J Infect Dis. 2002;34(8): Cardell K, Widell A, Fryden A, Akerlind B, Mansson AS, Franzen S, et al. Nosocomial hepatitis C in a thoracic surgery unit; retrospective findings generating a prospective study. J Hosp Infect. 2008;68(4): Piorkowsky NY. Europe s hepatitis challenge: defusing the viral time bomb. J Hepatol. 2009;51(6): SMI. Statistik för hepatit C [homepage on Internet]. Available from: [cited 2010 April 25]. 53. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50(2): Läkemedelsverket. Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn - Uppdaterad behandlingsrekommendation [homepage on the Internet]. Available from: [cited 2010 april 26]. 55. Wong DK, Cheung AM, O Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alphainterferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1993;119(4): Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2004;351(12): Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365(9454): Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005;352(26): Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med. 2004;351(15): Matsumoto A, Tanaka E, Rokuhara A, Kiyosawa K, Kumada H, Omata M, et al. Efficacy of lamivudine for preventing hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: A multicenter retrospective study of 2795 patients. Hepatol Res. 2005;32(3): Yuen MF, Seto WK, Chow DH, Tsui K, Wong DK, Ngai VW, et al. Long-term lamivudine 84

85 therapy reduces the risk of long-term complications of chronic hepatitis B infection even in patients without advanced disease. Antivir Ther. 2007;12(8): Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358(9286): Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, Jr., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347(13): Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn - Uppdaterad rekommendation [homepage on the Internet]. Available from: [cited 2009 June 11]. 65. Asselah T, Benhamou Y, Marcellin P. Protease and polymerase inhibitors for the treatment of hepatitis C. Liver Int. 2009;29 Suppl 1: Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, Zeuzem S, et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med. 2007;147(10): Bruno S, Stroffolini T, Colombo M, Bollani S, Benvegnu L, Mazzella G, et al. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved outcome in HCVrelated cirrhosis: a retrospective study. Hepatology. 2007;45(3): Bruno S, Zuin M, Crosignani A, Rossi S, Zadra F, Roffi L, et al. Predicting mortality risk in patients with compensated HCV-induced cirrhosis: a long-term prospective study. Am J Gastroenterol. 2009;104(5): Cardoso AC, Moucari R, Figueiredo-Mendes C, Ripault MP, Giuily N, Castelnau C, et al. Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Hepatol. 2010;52(5): Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(3):280-8, 88 e Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL, Everhart JE, Wright EC, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008;359(23): Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology. 2009;136(1): Yuan JM, Gao YT, Ong CN, Ross RK, Yu MC. Prediagnostic level of serum retinol in relation to reduced risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2006;98(7): Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Bagnardi V, Gallus S, Negri E, et al. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Hepatology. 2007;46(2): Bravi F, Bosetti C, Tavani A, La Vecchia C. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2009;50(4): Larsson SC, Wolk A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2007;132(5): Franceschi S, Montella M, Polesel J, La Vecchia C, Crispo A, Dal Maso L, et al. Hepatitis viruses, alcohol, and tobacco in the etiology of hepatocellular carcinoma in Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(4): Hassan MM, Hwang LY, Hatten CJ, Swaim M, Li D, Abbruzzese JL, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology. 2002;36(5): Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(6): Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010;51(5): Centis E, Marzocchi R, Di Domizio S, Ciaravella MF, Marchesini G. The effect of lifestyle 85

86 changes in non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis. 2010;28(1): Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18): Elmberg M, Hultcrantz R, Ekbom A, Brandt L, Olsson S, Olsson R, et al. Cancer risk in patients with hereditary hemochromatosis and in their first-degree relatives. Gastroenterology. 2003;125(6): Wojcik JP, Speechley MR, Kertesz AE, Chakrabarti S, Adams PC. Natural history of C282Y homozygotes for hemochromatosis. Can J Gastroenterol. 2002;16(5): MacFarlane J, Papanikalaou G, Goldberg YP. Juvenile Hereditary Hemochromatosis Salata H, Cortes JM, Enriquez de Salamanca R, Oliva H, Castro A, Kusak E, et al. Porphyria cutanea tarda and hepatocellular carcinoma. Frequency of occurrence and related factors. J Hepatol. 1985;1(5): Lim HW, Mascaro JM. The porphyrias and hepatocellular carcinoma. Dermatol Clin. 1995;13(1): Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology. 2011;53(3): Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(1): Lencioni R, Crocetti L, Della Pina MC, Cioni D. Guidelines for imaging focal lesions in liver cirrhosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2(5): Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ayuso JR, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008;47(1): Jang HJ, Kim TK, Wilson SR. Small nodules (1-2 cm) in liver cirrhosis: characterization with contrast-enhanced ultrasound. Eur J Radiol. 2009;72(3): Lee MW, Kim YJ, Park HS, Yu NC, Jung SI, Ko SY, et al. Targeted sonography for small hepatocellular carcinoma discovered by CT or MRI: factors affecting sonographic detection. AJR Am J Roentgenol. 2010;194(5):W Lencioni R. Evolving strategies in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2010;54(1): Sangiovanni A, Manini MA, Iavarone M, Romeo R, Forzenigo LV, Fraquelli M, et al. The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Gut. 2010;59(5): Yu NC, Chaudhari V, Raman SS, Lassman C, Tong MJ, Busuttil RW, et al. CT and MRI improve detection of hepatocellular carcinoma, compared with ultrasound alone, in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;9(2): Golfieri R, Marini E, Bazzocchi A, Fusco F, Trevisani F, Sama C, et al. Small (<or=3 cm) hepatocellular carcinoma in cirrhosis: the role of double contrast agents in MR imaging vs. multidetector-row CT. Radiol Med. 2009;114(8): Kim SH, Choi BI, Lee JY, Kim SJ, So YH, Eun HW, et al. Diagnostic accuracy of multi- /single-detector row CT and contrast-enhanced MRI in the detection of hepatocellular carcinomas meeting the milan criteria before liver transplantation. Intervirology. 2008;51 Suppl 1: Lee DH, Kim SH, Lee JM, Park HS, Lee JY, Yi NJ, et al. Diagnostic performance of multidetector row computed tomography, superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging, and dual-contrast magnetic resonance imaging in predicting the appropriateness of a transplant recipient based on milan criteria: correlation with histopathological findings. Invest Radiol. 2009;44(6): Leoni S, Piscaglia F, Golfieri R, Camaggi V, Vidili G, Pini P, et al. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. Am J Gastroenterol. 2010;105(3): Kilickesmez O, Bayramoglu S, Inci E, Cimilli T. Value of apparent diffusion coefficient measurement for discrimination of focal benign and malignant hepatic masses. J Med 86

87 Imaging Radiat Oncol. 2009;53(1): Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, Wright EC, Hoefs JC, Di Bisceglie AM, et al. Desgamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2010;138(2): Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130(7): Trevisani F, De NS, Rapaccini G, Farinati F, Benvegnu L, Zoli M, et al. Semiannual and annual surveillance of cirrhotic patients for hepatocellular carcinoma: effects on cancer stage and patient survival (Italian experience). Am J Gastroenterol. 2002;97(3): Santagostino E, Colombo M, Rivi M, Rumi MG, Rocino A, Linari S, et al. A 6-month versus a 12-month surveillance for hepatocellular carcinoma in 559 hemophiliacs infected with the hepatitis C virus. Blood. 2003;102(1): Kim DK, Ahn SH, Palk YH, Lee KS, Chom CY, Moon YM. Semiannual survillance for hepatocellular carcinoma improved patient survival compared to annual survillance (korean experience).. Hepatology. 2007;47:403A. 107.Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003;362(9399): Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S Kew MC, Hodkinson J, Paterson AC, Song E. Hepatitis-B virus infection in black children with hepatocellular carcinoma. J Med Virol. 1982;9(3): Cavazza A, Caballeria L, Floreani A, Farinati F, Bruguera M, Caroli D, et al. Incidence, risk factors, and survival of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: comparative analysis from two centers. Hepatology. 2009;50(4): Caballeria L, Pares A, Castells A, Gines A, Bru C, Rodes J. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2001;96(4): Silveira MG, Suzuki A, Lindor KD. Surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;48(4): Yeoman AD, Al-Chalabi T, Karani JB, Quaglia A, Devlin J, Mieli-Vergani G, et al. Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: Implications for follow-up and screening. Hepatology. 2008;48(3): Teufel A, Weinmann A, Centner C, Piendl A, Lohse AW, Galle PR, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol. 2009;15(5): Elzouki AN, Eriksson S. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1- antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma? Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8(10): Zhou H, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, Fischer HP. Is heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency type PIZ a risk factor for primary liver carcinoma? Cancer. 2000;88(12): Bruix J, Sherman M, JM L. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: Lee K, O Malley M, Haider M, Hanbridge A. Triple-phase MDCT of hepatocellular carcinoma. Am J Roentgenol 2004; 182: Okuda K. Clinical presentation and natural history of hepatocellular carcinoma and other liver cancers. New York: Churchill Livingstone, Bonekamp S, Kamel I, Solga S, Clark J. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? J Hepatol 2009; 50: Kudo M, Zheng R, Kim S, et al. Diagnostic accuracy of imaging for liver cirrhosis compared to histologically proven liver cirrhosis. A multicenter collaborative study. Intervirology 2008; 51 (suppl 1): Bruix J, Sherman M. AASLD practice guideline. Management of hepatocellular carcinoma: an update

88 124.Forner A, Vilana R, Ayuso C, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: Bolondi L, Gaiani S, Celli N, et al. Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: The problem of hypovascular hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: Krinsky G. Transplantation for hepatocellular carcinoma and cirrhosis: sensitivity of magnetic resonance imaging. Liver Transpl 2002; 8: Leoni S, Piscaglia F, Golfieri R, et al. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. Am J Gastroenterol 2010; 105: Willat J, Hussain H, Adusumilli S, Marrero J. MR imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: Challenges and controversies. Radiology 2008; 247: Colli A. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alphafetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006; 101: Ahn S, Kim M, Lim J, Hong H, Chung Y, Choi J. Added value of gadoxetic acid-enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Radiology 2010; 255: Sherman M. The radiological diagnosis of hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 2010; 105: Zech C, Reiser M, Hermann K. Imaging of hepatocellular carcinoma by computed tomography and magnetic resonance imaging: state of the art. Dig Dis 2009; 27: Kele P, van der Jagt E. Diffusion weighted imaging in the liver. World J Gastroenterol 2010; 16: Schima W, Hammerstingl, Catalano C, Marti-Bonmati L, Rummeny E, Tardaquila Montero F. Quadruple-phase MDCT of the liver in patients with suspected hepatocellular carcinoma: Effect of contrast material flow rate. Am J Roentgenol 2006; 186: Yagyu Y, Awai K, Inoue M. MDCT of hypervascular hepatocellular carcinomas: a prospective study using contrast materials with different iodine concentrations. Am J Roentgenol 2005; 184: Yanaga Y, Awai K, Nakaura T, et al. Optimal contrast dose for depiction of hypervascular hepatocellular carcinoma at dynamic CT using 64-MDCT. Am J Roentgenol 2008; 190: EFSUMB. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS)-Update Ultraschall in Med 2008; 29: Lencioni R, Piscaglia F, Bolondi L. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2008; 48: Tarantino L, Francica G, Sordelli I. Diagnosis of benign and malignant portal vein thrombosis in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma: color Doppler US, contrastenhanced US, and fine-needle biopsy. Abdom Imaging 2006; 31: Rohren E, Turkington T, Coleman R. Clinical applications of PET in oncology. Radiology 2004; 231: Brancatelli G, Federle M, Grazioloi L, Carr B. Hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver: CT, clinical, and pathological findings in 39 U.S. residents. Radiology 2002; 222: Kim S. Needle-tact implantation in hepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsy with a 19.5 gauge automated biopsy gun. Abdom Imaging 2000; 25: Louha M. Liver resection and neddle liver biopsy cause hematogenous dissemination of liver cells. Hepatology 1999; 29: Bru C. Diagnostic accuracy of fine-needle aspiration biopsy in patients with hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci 1989; 34: Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis: an update on terminology and reporting. Am J Surg Patthol 1995;19: Ishak.K, Babtista A, Bianchi l, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading 88

89 and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22: Anatelli, F., et al. Value of glypican 3 immunostaining in the diagnosis of hepatocellular carcinoma on needle biopsy. Am. J. Clin. Pathol. 2008, 130, Bioulac-Sage P, Rebouissou S, Thomas C, Blanc JF, Saric J, Sa Cunha A, et al. Hepatocellular adenoma subtype classification using molecular markers and immunohistochemistry. HEPATOLOGY 2007; 46: Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ramon J, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.hepatology 2008;47: Libbrecht L, Desmet V, RoskamsT. Preneoplastic leisons in human hepatocarcinogenisis. Liver Int. 2005;25: Desmet,V.J. East-West pathology agreemant on precancerous liver lesions and early hepatocellualar carcinoma. Hepatology 2009; 49: Piscaglia F, Bolondi L. Recent advances in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Hepatol Res 2007; 37(Suppl 2): S178 S Kojiro M, Wanless IR, Alves V, Badve S, Balabaud C, Bedossa P, et al. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. HEPATOLOGY 2009; 49. DOI: /hep Wee, A. Diagnostic utility of immunohistochemistry in hepatocellular carcinoma, its variants and their mimics. Appl.Immunohistoch. Mol.Morphol 2006; 14(3) Minagawa M, Ikai I, Matsuyama Y, Yamaoka Y, Makuuchi M. Staging of hepatocellular carcinoma: assessment of the Japanese TNM and AJCC/UICC TNM systems in a cohort of 13,772 patients in Japan. Ann Surg Jun;245(6): Pugh, R.N.H., et al., Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. British Journal of Surgery, (8): p Conn, H.O., A peek at the Child-Turcotte classification. Hepatology, (6): p Hsu, K.-Y., et al., Predicting Morbidity and Mortality After Hepatic Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma: The Role of Model for End-Stage Liver Disease Score. World Journal of Surgery, (11): p Imamura, H., et al., Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection: decision tree incorporating indocyanine green test. J Hepatobiliary Pancreat Surg, (1): p Manizate, F., et al., Liver functional reserve estimation: state of the art and relevance for local treatments: the Western perspective. J Hepatobiliary Pancreat Sci, (4): p Scheingraber, S., et al., Indocyanine green disappearance rate is the most useful marker for liver resection. Hepatogastroenterology, (85): p Wakabayashi, H., et al., Evaluation of liver function for hepatic resection for hepatocellular carcinoma in the liver with damaged parenchyma. J Surg Res, (2): p Bruix, J., et al., Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. Gastroenterology, (4): p Llovet, J.M., J. Fuster, and J. Bruix, Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology, (6): p Okuda K, Ohtsuki T, Obata H et al Natural History of Hepatocellular Carcinoma and Prognosis in Relation to Treatment Study of 850 Patient Cancer 1985;56: Yeung YP, Lo CM, Liu CL, Wong BC, Fan ST, Wong J Natural History of Untreated Nonsurgical Hepatocellular Carcinoma The American journal of gastroenterology 2005 Sep Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-Treat Analysis of Surgical Treatment for Early Hepatocellular Carcinoma: Resection Versus Transplantation. HEPATOLOGY 1999;30: Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: A 89

90 retrospective and nationwide survey in japan. HEPATOLOGY 2000;32: Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 1999;229: Grazi GL, Ercolani G, Pierangeli F, Del Gaudio M, Cescon M, Cavallari A, et al. Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Ann Surg 2001;234: Bruix J, Castells A, Bosch J, Feu F, Fuster J, Garcia-Pagan JC, et al. Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. Gastroenterology 1996;111: Tung-Ping Poon R and Fan S-T Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma: Patient Selection and Postoperative Outcome. Liver Transplantation,Vol.10,2, S39-S45, The management of hepatocellular carcinoma. Current expert opinion and recommendations derived from the 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2008 Annals of Oncology 20 (Supplement 7): vii1 vii6, Houben KW, McCall JL. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in patients without underlying liver disease: a systematic review. Liver Transpl Surg 1999;5: Guillermo Marı n-hargreaves, Daniel Azoulay, Henri Bismuth Hepatocellular carcinoma: surgical indications and results Critical Reviews in Oncology/Hematology 47 (2003) Nanashima A, Tobinaga S, Kunizaki M, Miuma S, Taura N, Takeshita H, Hidaka S, Sawai T, Nakao K, Nagayasu T. Strategy of treatment for hepatocellular Carcinomas with vascular infiltration in patients undergoing hepatectomy. J Surg Oncol Mar Xiaohong S, Huikai L, Feng W, Ti Z, Yunlong C, Qiang L. Clinical significance of lymph node metastasis in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma. World J Surg May;34(5): Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-Treat Analysis of Surgical Treatment for Early Hepatocellular Carcinoma: Resection Versus Transplantation. HEPATOLOGY 1999;30: Okada S, Shimada K, Yamamoto J, Takayama T, Kosuge T, Yamasaki S, et al. Predictive factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1994;106: Cunningham SC, Tsai S, Marques HP, Mira P, Cameron A, Barroso E, et al. Management of early hepatocellular carcinoma in patients with well-compensated cirrhosis. Ann Surg Oncol 2009;16: Verslype C, Van Cutsem E, Dicato M, Arber N, Berlin JD, Cunningham D, et al. The management of hepatocellular carcinoma. Current expert opinion and recommendations derived from the 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Ann Oncol 2009;20 Suppl 7:vii1-vii Marin-Hargreaves G, Azoulay D, and Bismuth H Hepatocellular carcinoma: surgical indications and results. Crit Rev Oncol Hematol 2003;47: Poon RT and Fan ST Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection: how I do it. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Le Treut YP, Hardwigsen J, Ananian P, Saisse J, Gregoire E, Richa H, et al. Resection of hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major vasculature. A European casecontrol series. J Gastrointest Surg 2006;10: Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002;20: Shi M, Zhang CQ, Zhang YQ, Liang XM, and Li JQ Micrometastases of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin. World J Surg 2004;28: Yamamoto M, Takasaki K, Ohtsubo T, Katsuragawa H, Fukuda C, and Katagiri S Effectiveness of systematized hepatectomy with Glisson s pedicle transection at the hepatic hilus for small nodular hepatocellular carcinoma: retrospective analysis. Surgery 90

91 2001;130: Strasberg SM Nomenclature of hepatic anatomy and resections: a review of the Brisbane 2000 system. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H, Matsuyama Y, Aoki T, Minagawa M, et al. Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2005;242: Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O, Dondero F, Sauvanet A, and Belghiti J Extent of liver resection influences the outcome in patients with cirrhosis and small hepatocellular carcinoma. Surgery 2002;131: Ariizumi S, Yamamoto M, Ohtsubo T, Katsuragawa H, Katagiri S, and Takasaki K Step classification is useful for the determination of indications for systematized hepatectomy in hepatocellular carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Tanaka K, Shimada H, Matsumoto C, Matsuo K, Nagano Y, Endo I, et al. Anatomic versus limited nonanatomic resection for solitary hepatocellular carcinoma. Surgery 2008;143: Shi M, Guo RP, Lin XJ, Zhang YQ, Chen MS, Zhang CQ, et al. Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Ann Surg 2007;245: Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, et al. Comparison of the outcomes between an anatomical subsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey. Surgery 2008;143: Yamamoto M, Ariizumi S, Katagiri S, Kotera Y, and Takahashi Y The value of anatomical liver sectionectomy for patients with a solitary hepatocellular carcinoma from 2 to 5 cm in greatest diameter. J Surg Oncol 2009;100: Dahiya D, Wu TJ, Lee CF, Chan KM, Lee WC, and Chen MF Minor versus major hepatic resection for small hepatocellular carcinoma (HCC) in cirrhotic patients: a 20-year experience. Surgery 147: Yeh CN, Chen MF, Lee WC, and Jeng LB Prognostic factors of hepatic resection for hepatocellular carcinoma with cirrhosis: univariate and multivariate analysis. J Surg Oncol 2002;81: Gurusamy KS, Pamecha V, Sharma D, and Davidson BR Techniques for liver parenchymal transection in liver resection. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Kooby DA, Stockman J, Ben-Porat L, Gonen M, Jarnagin WR, Dematteo RP, et al. Influence of transfusions on perioperative and long-term outcome in patients following hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2003;237:860-9; discussion Pringle JH V. Notes on the Arrest of Hepatic Hemorrhage Due to Trauma. Ann Surg 1908;48: Belghiti J, Noun R, Malafosse R, Jagot P, Sauvanet A, Pierangeli F, et al. Continuous versus intermittent portal triad clamping for liver resection: a controlled study. Ann Surg 1999;229: Gurusamy KS, Sheth H, Kumar Y, Sharma D, and Davidson BR Methods of vascular occlusion for elective liver resections. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Clavien PA, Selzner M, Rudiger HA, Graf R, Kadry Z, Rousson V, et al. A prospective randomized study in 100 consecutive patients undergoing major liver resection with versus without ischemic preconditioning. Ann Surg 2003;238:843-50; discussion Gurusamy KS, Kumar Y, Pamecha V, Sharma D, and Davidson BR Ischaemic preconditioning for elective liver resections performed under vascular occlusion. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Capussotti L, Muratore A, Ferrero A, Massucco P, Ribero D, and Polastri R Randomized clinical trial of liver resection with and without hepatic pedicle clamping. Br J Surg 2006;93: Gurusamy KS, Kumar Y, Ramamoorthy R, Sharma D, and Davidson BR Vascular occlusion for elective liver resections. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Petrowsky H, McCormack L, Trujillo M, Selzner M, Jochum W, and Clavien PA A 91

92 prospective, randomized, controlled trial comparing intermittent portal triad clamping versus ischemic preconditioning with continuous clamping for major liver resection. Ann Surg 2006;244:921-8; discussion Belghiti J, Noun R, Zante E, Ballet T, and Sauvanet A Portal triad clamping or hepatic vascular exclusion for major liver resection. A controlled study. Ann Surg 1996;224: Gurusamy KS, Li J, Sharma D, and Davidson BR Cardiopulmonary interventions to decrease blood loss and blood transfusion requirements for liver resection. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Lai EC, Fan ST, Lo CM, Chu KM, and Liu CL Anterior approach for difficult major right hepatectomy. World J Surg 1996;20:314-7; discussion Belghiti J, Guevara OA, Noun R, Saldinger PF, and Kianmanesh R Liver hanging maneuver: a safe approach to right hepatectomy without liver mobilization. J Am Coll Surg 2001;193: Liu CL, Fan ST, Cheung ST, Lo CM, Ng IO, and Wong J Anterior approach versus conventional approach right hepatic resection for large hepatocellular carcinoma: a prospective randomized controlled study. Ann Surg 2006;244: Kim SH, Park SJ, Lee SA, Lee WJ, Park JW, Hong EK, et al. Various liver resections using hanging maneuver by three glisson s pedicles and three hepatic veins. Ann Surg 2007;245: Nanashima A, Sumida Y, Abo T, Takeshita H, Hidaka S, Sawai T, et al. Trisectionectomy for large hepatocellular carcinoma using the liver hanging maneuver. Eur J Surg Oncol 2009;35: Nguyen KT, Gamblin TC, and Geller DA World review of laparoscopic liver resection- 2,804 patients. Ann Surg 2009;250: Buell JF, Cherqui D, Geller DA, O Rourke N, Iannitti D, Dagher I, et al. The international position on laparoscopic liver surgery: The Louisville Statement, Ann Surg 2009;250: Choi SB, Park JS, Kim JK, Hyung WJ, Kim KS, Yoon DS, et al. Early experiences of robotic-assisted laparoscopic liver resection. Yonsei Med J 2008;49: Capussotti L, Ferrero A, Vigano L, Sgotto E, Muratore A, and Polastri R Bile leakage and liver resection: Where is the risk? Arch Surg 2006;141:690-4; discussion Yamashita Y, Hamatsu T, Rikimaru T, Tanaka S, Shirabe K, Shimada M, et al. Bile leakage after hepatic resection. Ann Surg 2001;233: Reed DN, Jr., Vitale GC, Wrightson WR, Edwards M, and McMasters K Decreasing mortality of bile leaks after elective hepatic surgery. Am J Surg 2003;185: Gurusamy KS, Samraj K, and Davidson BR Routine abdominal drainage for uncomplicated liver resection. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Belghiti J, Regimbeau JM, Durand F, Kianmanesh AR, Dondero F, Terris B, et al. Resection of hepatocellular carcinoma: a European experience on 328 cases. Hepatogastroenterology 2002;49: Jaeck D, Bachellier P, Oussoultzoglou E, Weber JC, and Wolf P Surgical resection of hepatocellular carcinoma. Post-operative outcome and long-term results in Europe: an overview. Liver Transpl 2004;10:S Kobayashi S, Gotohda N, Nakagohri T, Takahashi S, Konishi M, and Kinoshita T Risk factors of surgical site infection after hepatectomy for liver cancers. World J Surg 2009;33: Vivarelli M, Zanello M, Zanfi C, Cucchetti A, Ravaioli M, Del Gaudio M, et al. Prophylaxis for venous thromboembolism after resection of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: is it necessary? World J Gastroenterol 16: Lencioni, R., et al., Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: longterm results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology, (3): p Chen, M.H., et al., Radiofrequency ablation of problematically located hepatocellular carcinoma: tailored approach. Abdom Imaging, (4): p Guglielmi, A., et al., Radiofrequency ablation versus surgical resection for the treatment of 92

93 hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Gastrointest Surg, (1): p Zhou, Y., et al., Meta-analysis of radiofrequency ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterol, : p Lencioni, R., et al., Doxorubicin-eluting bead-enhanced radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: a pilot clinical study. J Hepatol, (2): p Ueno, S., et al., Surgical resection versus radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinomas within the Milan criteria. J Hepatobiliary Pancreat Surg, (3): p Ng, K.K., et al., Analysis of recurrence pattern and its influence on survival outcome after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg, (1): p Mulier, S., et al., Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation: multivariate meta-analysis and review of contributing factors. Ann Surg, (2): p Belghiti, J., et al., Treatment before liver transplantation for HCC. Ann Surg Oncol, (4): p Yao, F.Y., et al., A prospective study on downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. Liver Transpl, (12): p Curley, S.A., et al., Early and late complications after radiofrequency ablation of malignant liver tumors in 608 patients. Ann Surg, (4): p Jansen, M.C., et al., Adverse effects of radiofrequency ablation of liver tumours in the Netherlands. Br J Surg, (10): p Germani, G., et al., Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol, (3): p Kwon, J.H., et al., Long-term effect of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer, : p Louis, C., et al., Stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma: preliminary results. Technol Cancer Res Treat, (5): p Mazzaferro, V., et al., Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol, (1): p Mazzaferro, V., et al., Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, (11): p Bruix, J., J. Fuster, and J.M. Llovet, Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Foucault pendulum versus evidence-based decision. Liver Transpl, (7): p Jonas, S., et al., Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology, (5): p Herrero, J.I., et al., Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation among patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, (7): p Yao, F.Y., et al., Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology, (6): p Roayaie, S., et al., Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters. Ann Surg, (4): p Khakhar, A., et al., Survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplant Proc, (7): p Marsh, J.W. and I. Dvorchik, Liver organ allocation for hepatocellular carcinoma: are we sure? Liver Transpl, (7): p Decaens, T., et al., Impact of UCSF criteria according to pre- and post-olt tumor features: analysis of 479 patients listed for HCC with a short waiting time. Liver Transpl, (12): p Onaca, N., et al., Expanded criteria for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: a report from the International Registry of Hepatic Tumors in Liver 93

94 Transplantation. Liver Transpl, (3): p Parfitt, J.R., et al., Recurrent hepatocellular carcinoma after transplantation: use of a pathological score on explanted livers to predict recurrence. Liver Transpl, (4): p Duffy, J.P., et al., Liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma should be expanded: a 22-year experience with 467 patients at UCLA. Ann Surg, (3): p ; discussion Yao, F.Y., et al., Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: validation of the UCSF-expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transplant, (11): p Herrero, J.I., et al., Liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma across Milan criteria. Liver Transpl, (3): p Zheng, S.S., et al., Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Hangzhou experiences. Transplantation, (12): p Silva M, Moya A, Berenger M, et al..expanded criteria for liver transplantation in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver Transplantation 2008, 14, Zhou, X.D., et al., Experience of 1000 patients who underwent hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Cancer, (8): p Grazi, G.L., et al., Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Ann Surg, (1): p Yamamoto, J., et al., Treatment strategy for small hepatocellular carcinoma: comparison of long-term results after percutaneous ethanol injection therapy and surgical resection. Hepatology, (4 Pt 1): p Poon, R.T., et al., Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg, (3): p Wayne, J.D., et al., Preoperative predictors of survival after resection of small hepatocellular carcinomas. Ann Surg, (5): p ; discussion Grazi, G.L., et al., Liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotics and noncirrhotics. Evaluation of clinicopathologic features and comparison of risk factors for long-term survival and tumour recurrence in a single centre. Aliment Pharmacol Ther, Suppl 2: p Ercolani, G., et al., Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: univariate and multivariate analysis of risk factors for intrahepatic recurrence. Ann Surg, (4): p Hu, R.H., et al., Feasibility of salvage liver transplantation for patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Clin Transplant, (2): p Pawlik, T.M., et al., Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion: results of a multicenter study. Surgery, (4): p Wu, C.C., et al., Liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Surg, (3): p Taura, K., et al., Influence of coexisting cirrhosis on outcomes after partial hepatic resection for hepatocellular carcinoma fulfilling the Milan criteria: an analysis of 293 patients. Surgery, (5): p Yamashita, Y., et al., Longterm favorable results of limited hepatic resections for patients with hepatocellular carcinoma: 20 years of experience. J Am Coll Surg, (1): p Cherqui, D., et al., Liver resection for transplantable hepatocellular carcinoma: long-term survival and role of secondary liver transplantation. Ann Surg, (5): p Lee, K.K., et al., Liver transplantation versus liver resection for the treatment of hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol. 101(1): p Fisher, R.A., et al., Hepatocellular carcinoma recurrence and death following living and deceased donor liver transplantation. Am J Transplant, (6): p Hwang, S., et al., Liver transplantation for adult patients with hepatocellular carcinoma in Korea: comparison between cadaveric donor and living donor liver transplantations. Liver 94

95 Transpl, (10): p Decaens T, Roudot-Thoraval F, Bresson-Hadni S, Meyer C, Gugenheim J, Durand F, Bernard PH, Boillot O, Compagnon P, Calmus Y, Hardwigsen J, Dicerf C, Pagearux GP, Dharancy S, Chazouillères O, Cherqui D, Duvoux C. Role of immunosuppression and tumor differentiation in predeicting recurrence after iver transplantation for hepatocellular carcinom: A multicenter study of 412 patients. World J Gastroenterol 2006; 12(45): Lopez P, Villanueva A, Roayaie S, Llovet J. Neoadjuvant therapies for hepatocellular carcinoma before liver transplantation: A critical appraisal. Liver transplant 2006; 12: Maddala Y, Stadheim L, Andrews J, Burgart L, Rosen C, Kremers W, Gores G. Drop-out rates of patients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation: Outcome with chemoembolization. Liver Transplant 2004; 10 (3): Porrett P, Peterman H, Rosen M, Sonnad S, Soulen M, Markmann J, Shaked A, Furth E, reddy R, Olthoff K. Lack of Benefit of PreTransplant Locoregional Hepatic Therapy for Hepatocellular Cancer in the Current MELD Era. Liver Tranplant 2006; 12: Yao F, Kinkhabwala M, LaBerge J, Bass N, Brown R, Kerlan R, Venook A, Ascher N, emond J, Roberts J. The impact of pre-operative loco-regional therapy on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Am J transpl 2005; 5: Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, Pulvirenti A, regalia E, Romito R, Sarli D, Schiavo M, Garbagnati F, Marchiano A, Spreafico C, Camerini T, Mariani L, Miceli R, Andreola S. Radiofrequency Ablation of Small Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients Awaiting Liver Transplantation - A Prospective Study. Ann Surg 2004; 240: Marin H, Furth E, Olthoff K, Shaked A, Soulen M. Histopathologic outcome of neoadjuvant image-guided therapy of hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis 2009; 18 (2): Yamashiki N, Tateishi R, Yoshida H, Shiina S, Teratani T, Sato S, Mine N, Kondo Y, Kawabe T, Omata M. Ablation Therapy in Containing Extension of Hepatocellular Carcinoma: A Simulative Analysis of Dropout From the Waiting List for Liver Transplantation. Liver Transplant 2005; 11: Heckman J, devera M, Marsh W, Fontes P, Amesur N, Holloway S, Nalesnik M, Geller D, Steel J, and Gamblin C. Bridging Locoregional Therapy for Hepatocellular Carcinoma Prior to Liver Transplantation. Annals of Surgical Oncology 2008; 15(11): Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, Meyer T, Path D, Burroughs AK. Treatment outcomes for hepatocellular carcinoma using chemoembolization in combination with other therapies. Cancer treatment Rev 2006; 32: Hayashi P, Ludkowski M, Forman L, Osgood M, Johnson S, Kugelmas M, Trotter J, Bak T, Wachs M, Kam I, Durham J, Everson G. Hepatic artery chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients listed for liver transplantation. Am J Transplant 2004; 4: Richard III H, Silberzweig J, Mitty H, Lou W, Ahn J, Cooper J. Hepatic arterial complications in liver transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Radiology 2000; 214: Oldhafer K, Chavan A, Frühauf N, Flemming P, Schlitt H, Kubicka S, Nashan B, Weimann A, Raab R, Manns M, Galanski M. Arterial chemoembolization before liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: marked tumor necrosis, but no survival benefit? J Hepatol 1998; 29: Majno P, Adam R, Bismuth H, Castaing D, Ariche A, Krissat J, Perrin H, Azoulay D. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocelullar carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997; 226 (6): Pérez Saborido B, Meneu JC, Moreno E, García I, Moreno A, Fundora Y. Is transarterial chemoembolization necessary before liver transplantation for hepatocellular carcinoma? Am J Surg 2005; 190:

96 289. Graziadei I, Sandmueller H, Waldenberger P, Koenigsrainer A, Nachnaur K, Jaschke W, Margreiter R, Vogel W. Chamoembolization followed by öliver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transplant 2003; 9 (6): Harnois D, Steers J, Andrews J, Rubin J, Pitot H, Burgart L, Wiesner R, Gores G. Preoperative hepatic artery chamoembolization followed by orthotopic liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver transplant surg 1999; 5 (3): Chapman W, Doyle M, Stuart J, Vachharajani N, Crippin J, Anderson C, Lowell J, Shenoy S, Darcy M, Brown D. Outcomes of neoadjuvant transarterial chamoembolization to down-stage hepatocellular carcinoma before liver transplantation. Ann Surg 2008; 248 (4): Yao F, Hirose R, LaBerge J, Davern III T, Bass N, Kerlan R, Merriman R, Feng S, Freise C, Ascher N, Roberts J. A prospective study on downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. Liver Transplant 2005; 11: Roayaie S, Frischer J, Emre S, Fishbein T, Sheiner P, Sung M, Miller C, Schwartz M. Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters. Ann Surg 2002; 235 (4): Pokorny H, Gnant M, Rasoul-Rockenschaub S, et al. Does addition of doxorubicin chemotherapy improve outcome in patients with hepatocellular carcinoma treated by liver transplantation? Am J Transpl 2005;5: Söderdahl G, Bäckman L, Isoniemi H et al. A prospective, randomized, multi-centre trial of systemic adjuvant chemotherapy versus no additional treatment in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transpl Int 2006;19: Vivarelli M, Cuccetti A, La Barba G, et al. Liver Transplantation for hepatocellular carcinoma under cacineurin inhibitors. Reassess ment of risk factors for tumor recurrence. Annals of Surgery 2008; 248: Decaens T, Roudot-Thoraval F, Bresson-Hadni S, et al. Role of immunosuppression and tumor differentiation in predicting recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A multicenter study of 412 patients. World J Gastroenterol. 2006; 12: Toso C, Meeberg GA, Bigam DL et al. De novo sirolimus-based immunosuppression after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Long-term outcomes and side effects. Transplantation 2007;83: Zimmerman MA, Trotter JF, Wachs M et al. Sirolimus-based immunosuppression following liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2008;14: Vivarelli M, Dazzi A, Zanello M, et al. Effect of different immunosuppressive schedules on recurrence-free survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplantation 2010; 89: Toso C, Meraqni S, Bigam D, et al. Sirolimus-based immunosuppression is associated with increased survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010; 51: Schnitzbauer AA, Zuelke C, Graeb C, et al. A prospective randomised, open-labeled, trial comparing sirolimus-containing versus mtor-inhibitor-free immunosuppression in patient undergoing liver transplantation for hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2010;10: Dhanasekaran R, Khanna V, Kooby DA, Spivey JR, Parekh S, Knechtle SJ, et al. The effectiveness of locoregional therapies versus supportive care in maintaining survival within the Milan criteria in patients with hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21(8): ; quiz Giannini EG, Bodini G, Corbo M, Savarino V, Risso D, Di Nolfo MA, et al. Impact of evidence-based medicine on the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31(4): Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 359(9319): Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial 96

97 of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002; 35(5): Mabed M, Esmaeel M, El-Khodary T, Awad M, Amer T. A randomized controlled trial of transcatheter arterial chemoembolization with lipiodol, doxorubicin and cisplatin versus intravenous doxorubicin for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer Care (Engl). 2009; 18(5): Poon RT, Fan ST, O Suilleabhain CB, Wong J. Aggressive management of patients with extrahepatic and intrahepatic recurrences of hepatocellular carcinoma by combined resection and locoregional therapy. J Am Coll Surg. 2002; 195(3): Shibata T, Isoda H, Hirokawa Y, Arizono S, Shimada K, Togashi K. Small hepatocellular carcinoma: is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment? Radiology. 2009; 252(3): Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33(1): Kirchhoff TD, Rudolph KL, Layer G, Chavan A, Greten TF, Rosenthal H, et al. Chemoocclusion vs chemoperfusion for treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Eur J Surg Oncol. 2006; 32(2): Okusaka T, Kasugai H, Shioyama Y, Tanaka K, Kudo M, Saisho H, et al. Transarterial chemotherapy alone versus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a randomized phase III trial. J Hepatol. 2009; 51(6): Raoul JL, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: Available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev Chen MS, Li JQ, Zhang YQ, Lu LX, Zhang WZ, Yuan YF, et al. High-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2002; 8(1): Lu W, Li YH, He XF, Chen Y, Zeng QL, Qiu YR. Effect of dosage of anticancer agents during transcatheter arterial chemoembolization on T cell subsets in patients with hepatocellular carcinoma. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002; 22(6): Lu W, Li YH, He XF, Zhao JB, Chen Y, Mei QL. Necrosis and apoptosis in hepatocellular carcinoma following low-dose versus high-dose preoperative chemoembolization. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008; 31(6): Lu W, Li YH, Yu ZJ, He XF, Chen Y, Zhao JB, et al. A comparative study of damage to liver function after TACE with use of low-dose versus conventional-dose of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2007; 54(77): Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA, Zonnenberg BA, Lam MG, et al. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009; 19(4): D Avola D, Lnarrairaegui M, Bilbao JI, Martinez-Cuesta A, Alegre F, Herrero JI, et al. A retrospective comparative analysis of the effect of Y90-radioembolization on the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2009; 56(96): Inarrairaegui M, Martinez-Cuesta A, Rodriguez M, Bilbao JI, Arbizu J, Benito A, et al. Analysis of prognostic factors after yttrium-90 radioembolization of advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 77(5): Salem R, Lewandowski RJ, Atassi B, Gordon SC, Gates VL, Barakat O, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with use of 90Y microspheres (TheraSphere): safety, tumor response, and survival. J Vasc Interv Radiol. 2005; 16(12): Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Riaz A, Ryu RK, Ibrahim S, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology. 2010; 138(1):

98 323. Sangro B, Bilbao JI, Boan J, Martinez-Cuesta A, Benito A, Rodriguez J, et al. Radioembolization using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(3): Carr BI, Kondragunta V, Buch SC, Branch RA. Therapeutic equivalence in survival for hepatic arterial chemoembolization and yttrium 90 microsphere treatments in unresectable hepatocellular carcinoma: a two-cohort study. Cancer. 2010; 116(5): Kooby DA, Egnatashvili V, Srinivasan S, Chamsuddin A, Delman KA, Kauh J, et al. Comparison of yttrium-90 radioembolization and transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21(2): Lewandowski RJ, Kulik LM, Riaz A, Senthilnathan S, Mulcahy MF, Ryu RK, et al. A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization. Am J Transplant. 2009; 9(8): Steel J, Baum A, Carr B. Quality of life in patients diagnosed with primary hepatocellular carcinoma: hepatic arterial infusion of Cisplatin versus 90-Yttrium microspheres (Therasphere). Psychooncology. 2004; 13(2): Goin JE, Salem R, Carr BI, Dancey JE, Soulen MC, Geschwind JF, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic yttrium 90 microspheres: factors associated with liver toxicities. J Vasc Interv Radiol. 2005; 16(2 Pt 1): Young JY, Rhee TK, Atassi B, Gates VL, Kulik L, Mulcahy MF, et al. Radiation dose limits and liver toxicities resulting from multiple yttrium-90 radioembolization treatments for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2007; 18(11): Georgiades CS, Hong K, D Angelo M, Geschwind JF. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2005; 16(12): Inarrairaegui M, Thurston KG, Bilbao JI, D Avola D, Rodriguez M, Arbizu J, et al. Radioembolization with use of yttrium-90 resin microspheres in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21(8): Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Atassi B, Ryu RK, et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology. 2008; 47(1): Salem R, Lewandowski R, Roberts C, Goin J, Thurston K, Abouljoud M, et al. Use of Yttrium-90 glass microspheres (TheraSphere) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma in patients with portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2004; 15(4): Tsai AL, Burke CT, Kennedy AS, Moore DT, Mauro MA, Dixon RD, et al. Use of yttrium-90 microspheres in patients with advanced hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21(9): Woodall CE, Scoggins CR, Ellis SF, Tatum CM, Hahl MJ, Ravindra KV, et al. Is selective internal radioembolization safe and effective for patients with inoperable hepatocellular carcinoma and venous thrombosis? J Am Coll Surg. 2009; 208(3): Ebisutani C, Sato S, Nishi K, Inoue H, Yoshie T, Kinoshita Y. Antibiotic prophylaxis in transcatheter treatment of hepatocellular carcinoma: an open randomized prospective study of oral versus intravenous administration. Intern Med. 2010; 49(12): Shelgikar CS, Loehle J, Scoggins CR, McMasters KM, Martin RC, 2 nd. Empiric antibiotics for transarterial embolization in hepatocellular carcinoma: indicated? J Surg Res. 2009; 151(1): Bharat A, Brown DB, Crippin JS, Gould JE, Lowell JA, Shenoy S, et al. Pre-liver transplantation locoregional adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma as a strategy to improve longterm survival. J Am Coll Surg. 2006; 203(4): Peng BG, He Q, Li JP, Zhou F. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus. Am J Surg. 2009; 198(3): Zhong C, Guo RP, Li JQ, Shi M, Wei W, Chen MS, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy 98

99 alone for Stage III A hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2009; 135(10): Zhou WP, Lai EC, Li AJ, Fu SY, Zhou JP, Pan ZY, et al. A prospective, randomized, controlled trial of preoperative transarterial chemoembolization for resectable large hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2009; 249(2): Aloia TA, Adam R, Samuel D, Azoulay D, Castaing D. A decision analysis model identifies the interval of efficacy for transarterial chemoembolization (TACE) in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation. J Gastrointest Surg. 2007; 11(10): Wang YB, Chen MH, Yan K, Yang W, Dai Y, Yin SS. Quality of life after radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: comparison with transcatheter arterial chemoembolization alone. Qual Life Res. 2007; 16(3): Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, Zhu H, et al. Advanced hepatocellular carcinoma: treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization. Radiology. 2005; 235(2): Kulik LM, Atassi B, van Holsbeeck L, Souman T, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation. J Surg Oncol. 2006; 94(7): Kato A, Miyazaki M, et al: Multidrug resistance gene (MDR-1) expression as a useful prognostic factor in patients with 347. Lopez PM, Villanueva A, et al: Systemic review: Evidence-based management of hepatocellular carcinoma - an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 23: , Nowak AK, Stockler MR, et al: Use of tamoxifen in advanced-stage hepatocellular carcinoma. A systematic review. Cancer 103(7): , Di Maio M, Daniele B, et al: Is hepatocellular carcinoma a hormone-responsive tumor? World J Gastroenterol 14(11): , Yeo W, Mok TS, et al: A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 97(20): , Zhu A: Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma: How hopeful should we be? The Oncologist 11: , Barbare J-C, Bouche O et al: Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with longacting octreotide: A phase III multicentre, randomized, double blind placebo-controlled study. EJC 45: , Llovet JM, Sala M et al: Randomized controlled trial of interferon treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 31(1): 54-58, Pinter M, Wichlas M, et al: Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenetic treatment approach: a phase I/II trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 20(10): , Lai CL, Wu PC, Chan GC, Lok AS, Lin HJ. Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer 62:479-83, Phase III randomized controlled trial comparing the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or doxorubicin. Gish RG, Porta C, Lazar L, Ruff P, Feld R, Croitoru A, Feun L, Jeziorski K, Leighton J, Gallo J, Kennealey GT. J Clin Oncol.25: Llovet JM, Bruix J: Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatology 48: , Tanaka S, Arii S: Molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer Sci 100:1-8, Wörns MA, Weinmann A, Schuchmann M, et al: Systemic therapies in hepatocellular carcinoma. Digestive Diseases 27: ,

100 360. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Eng J Med 359: , Cheng AL, Kang Y.K, Chen Z, et al: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.. Lancet Oncol 10:25-34, Abou-Alfa G, Johnson P, Knox J, et al: Final results from a phase II randomized doubleblind study of sorafenib plus doxorubicin versus placebo plus doxorubicin in patients with advanced heatocellular carcinoma ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium:A128, Thomas MB, O Beirne JP, Furuse J, et al: Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: cytotoxic chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy. Ann Surg 15: , Greten TF, Korangy F, Manns MP, et al: Molecular therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 100:19-23, Abou-Alfa G, Amadori D, Santoro A, et al: Is sorafenib safe and effective in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium:A 140, Pinter M, Sieghart W, Graziadei I, et al: Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist 14:70-76, Kelley RK, Venook AP: Sorafenib in hepatocellular carcinoma: separating the hype from the hope. J Clin Oncol 26: , Jelic S: Hepatocellular carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 20:iv41-iv45, NCCN: Hepatobiliary cancers Zhou Y, Sui C, Li B, Yin Z, Tan Y, Yang J, Liu Z. Repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma: a local experience and a systematic review. World J Surg Oncol Jul 1;8:55. Review. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Minagawa M, Makuuchi M, Takayama T, Kokudo N. Selection criteria for repeat hepatectomy in patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2003Nov;238(5): Nakajima Y, Ko S, Kanamura T, Nagao M, Kanehiro H, Hisanaga M, Aomatsu Y, Ikeda N, Nakano H. Repeat liver resection for hepatocellular carcinoma. J Am Coll. Surg Mar;192(3): PubMed PMID: Shimada M, Takenaka K, Taguchi K, Fujiwara Y, Gion T, Kajiyama K, Maeda T, Shirabe K, Yanaga K, Sugimachi K. Prognostic factors after repeat hepatectomy forrecurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg Jan;227(1): Bianchi G, Loguercio C, Sgarbi D, Abbiati R, Brunetti N, De Simone T, Zoli M, Marchesini G: Reduced quality of life of patients with hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2003; 35(1): Fan SY, Eiser C, Ho MC: Health-related quality of life in patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review. Clin Gatroenterol Hepatol 2010; 8(7) Marin Caro MM, Laviano A, Pichard C: Nutritional intervention and quality of life in adult oncology patients. Clin Nutr 2007; 26 (3): Berenstein EG, Ortiz Z: Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18(2): CD Giacomin A, Sergio A, Vanin V, Tartaro P, Paccagnella D, Mazzacco M, Farinati F: Megestrol and embryonic extracts in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A prospective randomized trial in the presorafenib era. Hepatol Res 2010; 40(2): Lundström SH, Fürst CJ: The use of corticosteroids in Swedish palliative care. Acta Oncol 2006;45(4):

101 380. Information från Läkemedelsverket 3:2007, Barnes EA, Bruera E. Fatigue in patients with advanced cancer: a review: Int J Gynecol Cancer 2002; 12(5): Moraska AR, Sood A, Dakhil SR, Sloan JA, Barton D, Atherton PJ, Suh JJ, Griffin PC, Johnson DB, Ali A, Silberstein PT, Duane SF, Loprinzi CL: Phase III, randomized, doubleblind, placebo-controlled study of long-acting methylphenidate for cancer-related fatigue: North Central Cancer Treatment Group NCCTG-N05C7 trial. J Clin Oncol 2010; 28(23): Pascal JP, Morrow GR, Roscoe JA, Heckler C, Mohile S, Janelsins M, Peppone L, Hemstad A, Esparaz BT, Hopkins JO: A phase 3 randomized, placebo-controlled, doubleblind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy. Cancer 2010;116: Chandok N, Watt KD: Pain management in the cirrhotic patient: The clinical challenge. Mayo Clin Proc 2010; 85(5): Dart RC, Kuffner EK, Rumack BH: Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review. Am J Ther 2000; 7(2): Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W: Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Practice guidelines committee of the American Association for the study of liver diseases; Practice parameters committee of the American college of gastroenterology. Hepatology 2007; 46 (3): European Association for the study of the Liver. Ginès P, Angeli P, Lenz K, Møller S, Moore K, Moreau R, Merkel C, Ring-Larsen H, Bernardi M, Garcia-Tsao G, Hayes P: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53(3): Från arbetsgruppen inom Svensk Gastroenterologisk Förening Nationella riktlinjer för Utredning och behandling av ascites och hepatorenalt syndrom Mansour-Ghanaei F, Taheri A, Froutan H, Ghofrani H, Nasiri-Toosi M, Bagherzadeh AH, Farahvash MJ, Mirmomen S, Ebrahimi-Dariani N, Farhangi E, Pourrasouli Z: Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients. World J Gastroenterol 2006;12(7): Müller C, Pongratz S, Pidlich J, Penner E, Kaider A, Schemper M, Raderer M, Scheithauer W, Ferenzi P: Treatment of pruritus in chronic liver disease with the 5- hydroxytryptamine receptor type 3 antagonist ondansetron: a randomized, placebocontrolled, double-blind cross-over trial.. Eur j Gastroenterol Hepatol 1998; 10(10): Jones EA, Molenaar HA, Oostling J: Ondansetron and pruritus in chronic liver disease: a controlled study. Hepatogastroenterology 2007 ; 54(76): Bassi N, Caratozzolo E, Bonariol L, Ruffolo C, Bridda A, Padoan L, Antoniutti M, Massani M: Management of ruptured hepatocellular carcinoma: implications for therapy. World J Gastroenterol 2010; 16(10): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S: Clinical feature in hepatocellular carcinoma and the impact of autopsy on diagnosis. A study of 530 cases from a low-endemicity area. Hepatogastroenterology 2005; 52(66):

102 102