Levercellscancer. Nationellt vårdprogram 2012 Fullständig version med referenser

Transkript

1 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården Levercellscancer Nationellt vårdprogram 2012 Fullständig version med referenser Juli 2012

2 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring Version 1.0 fastställd. Översyn planerad under Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum väst Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram Levercellscancer 2012 ISBN: :1 Juli

3 Innehåll 1. INLEDNING Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgrupp MÅLSÄTTNING MED VÅRDPROGRAMMET EPIDEMIOLOGI OCH NATURALFÖRLOPP PREVENTION Prevention av HCC orsakad av kronisk viral hepatit Prevention av HCC orsakad av icke-viral leversjukdom Övervakning ( surveillance ) och screening RADIOLOGISK DIAGNOSTIK AV HCC Leverbiopsi HISTOPATOLOGISK DIAGNOSTIK OCH HANTERING AV PREPARAT Anvisningar för tillvaratagande och diagnostik av leverbiopsi och leverresektat Tumörer och tumörlika tillstånd i levern STADIEINDELNING VID HCC LEVERFUNKTIONSMÄTNINGAR PRIMÄR BEHANDLING INKL. NEOADJUVANT OCH ADJUVANT TERAPI Indikationer för kirurgi Resektionsteknik och perioperativ behandling Lokalablativ behandling av HCC Levertransplantation (Ltx) Vid HCC Ltx vid HCC med levande donator (LDTx) Transarteriell locoregional behandling

4 9.7 Systemisk behandling vid avancerad sjukdom BEHANDLING AV ÅTERFALL EFTER KURATIVT SYFTANDE BEHANDLING UNDERSTÖDJANDE VÅRD Livskvalitet, nutrition och symtomlindring vid hepatocellulär cancer Allmänna symtom och deras behandling Symtom relaterade till bakomliggande leversjukdom och deras behandling KVALITETSINDIKATORER Processmått Resultatmått KVALITETSREGISTER FÖRSLAG PÅ AKTUELL FÖRDJUPNINGSLITTERATUR RELEVANTA LÄNKAR FÖRKORTNINGAR REFERENSER

5 1. INLEDNING Nationellt vårdprogram för levercellscancer (HCC) Levercellscancer är den vanligaste primära cancer som uppkommer i levern. Levern byggs upp av leverceller, hepatocyter som orsakar hepatocellulär cancer (HCC) = levercellscancer, C220 enligt ICD10. Vårdprogrammets giltighetstid Då det sker en snabb utveckling av möjligheterna att behandla HCC är giltlighetstiden satt t.o.m Vårdprogrammet är kopplat till det nationella kvalitetsregistret (NLGR), och dess styrgrupp har mandat att årligen inkomma med förslag på uppdateringar. Revisioner, utförda av vårdprogramgrupper planeras vartannat år. Aktuellt VP finns på hemsida www etc. Vårdprogrammets förankring Vårdprogramgrupp bildades efter att NLGR ansökt hos VINK om att få genomföra ett vårdprogramarbete. Styrgruppen för NLGR är också styrgrupp för vårdprogramarbetet, vari representanter ingår från samtliga sex sjukvårdsregioner. VP har förankrats hos: Svensk Kirugisk Förening sektion för övre abdominell kirurgi, SFÖAK, Svensk Gastroenterologisk Förening (SGF), Svensk Onkologisk Förening (SOF) och dess avdelning för Gastroonkologi (GOF), Svensk förening för Patologi (SVFP), Svensk Förening för palliativ medicin(sfpm), Svenska Infektionsläkare Föreningen och Svensk Förening för Medicinsk Radiologi (SMR). Handlingsplan för förankring hos patienter/patientorganisationer Vårdprogrammet skall initialt, och vid varje uppdateringstillfälle gå på remiss till: Riksförbundet för leversjuka, Box 2918, Täby Riksföreningen Hepatit C, Sveriges Cancersjukas Riksförbund (SCR), Barksväg 14 nb, Box7107, Solna Patientinformation Patienter hänvisas till Cancerfondens: Information rörande lever-gallvägscancer: samt till Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgrupp bildades efter att NLGR ansökt hos VINK om att få genomföra ett vårdprogramarbete. Styrgruppen för NLGR är också styrgrupp för vårdprogramarbetet, vari representanter ingår från samtliga sex sjukvårdsregioner. 5

6 1.2 Vårdprogramgrupp Namn Titel Specialitet Tjänsteort/sjukhus Nils Albiin Öl Radiologi KS/Sthlm Christer Andersson Prof. Allmän läk Umeå Mats Andersson Öl Radiologi SU/S, Göteborg Elisabet Axelsson Öl Radiologi KS/Sthlm Stefan Bergström Öl Onkologi/pall.med. Gävle Mikael Björnstedt VC Patologi KS/Sthlm Christian Cahlin Öl Transplantation SU/S, Göteborg Olof Danielsson Spec.läk Patologi KS/Sthlm Ann-Sofi Duberg Öl Infektion USÖ, Örebro Charlotte Ebeling Barbier Spec läk Radiologi UAS, Uppsala Gunnar Eckerdal Öl Pall.medicin Kungsbacka Eva Fernebro Öl Onkologi Växjö Hans Glaumann Prof. Patologi KS/Sthlm L-O Hafström Prof. Kirurgi SU/S, Göteborg Rolf Hultcrantz Prof. Hepatologi KS/Sthlm Bengt Isaksson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Anders Jansson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Gert Lindell Öl Leverkirurgi SUS, Lund Per Lindnér Öl Transplantation SU/S, Göteborg Peter Naredi Prof. Kirurgi NUS, Umeå Anders Nilsson Spec.läk. Radiologi UAS, Uppsala Agneta Norén Öl Leverkirurgi UAS, Uppsala Peter Nygren Prof Onkologi UAS, Uppsala Antti Oksanen Öl Hepatologi Gastrocentrum KS Marie-Louise Pendse Ssk Ssk SUS, Lund Magnus Rizell Öl Leverkirurgi SU/S, Göteborg Per Sandström Öl Leverkirurgi US, Linköping Malin Sternby Eilard Spec.läk Transplantation SU/S, Göteborg Per Stål Öl Hepatolog KS/Sthlm Joar Svanvik Prof. em Kirurgi US, Linköping Lena Söderberg Ssk Onkologi SU/S Göteborg Gunnar Söderdahl Öl Transplantation KS/Sthlm Sven Wallerstedt Prof. Hepatologi SU, Göteborg Staffan Wahlin Öl Hepatologi KS/Sthlm Jörgen Wenner Öl Leverkirurgi SUS, Lund Hans Verbaan Öl Hepatologi SUS, Malmö 6

7 Sammankallande Magnus Rizell, Transplantationscentrum SU/S. Ordförande i egenskap av registerhållare för det nationella kvalitetsregistret för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar (NLGR). Redaktör Joar Svanvik, Prof. em, Linköpings Universitet Stödjande Regionalt cancercentrum Malin Samuelsson, utvecklingssjuksköterska Ann-Sofi Isaksson, vårdutvecklare Erik Holmberg, statistiker Mikael Holtenman, registerkonstruktör Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Assisterande bibliotekarier Therese Svanberg och Ulla Wikberg, Klin. Centralbiblioteket, SU Sahlgrenska Hälsoekonomisk expert Ingvar Karlberg, Avd. för Samhällsmedicin och Folkhälsa, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet 7

8 2. MÅLSÄTTNING MED VÅRDPROGRAMMET Levercellscancer har tidigare snabbt lett till döden. Medicinsk utveckling kan nu erbjuda behandling som leder till förlängd överlevnad och ibland bot. Behandlingsformerna är kostsamma och också krävande för patienten. Det är av stor vikt att patienter kan få en likvärdig evidensbaserad vård i Sverige baserad på gemensamma indikationer. Diagnostik och behandlingsmodaliteterna kräver tydliga remissvägar inom regionerna och till transplantationsenheterna. Syftet med vårdprogrammet är att inom Sverige få konsensus bland behandlande läkare och sjukvårdshuvudmän för ett program som är aktuellt och vägledande inom samtliga sjukvårdsregioner. Funktionella krav på sjukvårdsenheter Diagnostiken av HCC baseras och ställer höga krav på en multimodal radiologi och multidisciplinär bedömning. Idag finns kompetens vid regionala levercentra i Stockholm, Linköping, Lund, Göteborg, Umeå och Uppsala. Vid skälig misstanke om HCC skall dessa enheter ha ansvar för korrekt diagnos och ställningstagande till behandling. I varje region får regionala vårdprogram reglera ansvarsfördelning och utredningskedjor. Patienter som uppfyller kriterier för transplantation, skall bedömmas vid transplantationsenhet. 8

9 3. EPIDEMIOLOGI OCH NATURALFÖRLOPP Epidemiologi Per Stål, Lars-Olof Hafström, Sven Wallerstedt, Ann-Sofie Duberg, Rolf Hultcrantz, Staffan Wahlin, Christer Andersson Primär levercancer utgörs till 90% av hepatocellulär cancer (HCC) som är den sjätte vanligaste cancerformen globalt sett och, på grund av den dåliga prognosen, den tredje vanligaste dödsorsaken till följd av cancer. Det är främst i länder med hög förekomst av kronisk hepatit B och C som HCC är vanlig, men antalet som insjuknar varje år (incidensen) ökar i många länder såsom Spanien, Italien och Japan. I Sverige har incidensen under flera år varit c:a 5/ beräknat från rapporteringen till Cancerregistret. Incidensen har varit dubbelt så hög hos män som hos kvinnor och % av patienterna har varit över 70 år. Den ålderstandardiserade incidensen har haft en tendens att minska de senaste tjugofem åren (1), men de senaste 5 åren har incidensen varit stabil i gruppen åriga män (Figur 1). Denna grupp stämmer med den kohort av män som smittats av HCV under slutet av 1960 talet fram till 1970-talet och nu har haft infektionen i mer än 30 år. Under denna tid kan de misstänkas ha utvecklat levercirros och därefter HCC. Figur 1. Levercancer incidens I Sverige, åldersgrupp år. I länder med hög förekomst av hepatit B virus (HBV) och hepatit C virus (HCV) har % av HCC-patienterna en underliggande cirros. I Sverige diagnosticeras HCC hos patienter utan levercirros i upp till 30 % av fallen (2), främst hos äldre patienter och patienter med ovanliga metabola sjukdomar såsom akut intermittent porfyri. 9

10 I Sverige är de vanligaste orsakerna till levercirros alkoholinducerad leversjukdom, HBV och HCV, autoimmuna samt metabola leversjukdomar. Även icke alkoholorsakad fettleverhepatit associerad till insulinresistens och metabolt syndrom kan ge upphov till både cirros och HCC. I Europa har incidensen av levercirros minskat sedan slutet på 1970-talet (3). I Sverige har incidensen av levercirros det senaste decenniet varit c:a 20/ per år. En möjlig orsak till de sjunkande incidenstalen för levercirros och framför allt HCC kan vara underrapportering till cancerregister och dödsorsaksregister till följd av minskad obduktionsfrekvens samt att HCCdiagnostik numera sker med radiologiska metoder jämfört med tidigare då vävnadsprov var regel. Eftersom anmälningar till cancerregistret främst baseras på histologiska fynd kan detta leda till en falskt låg HCC-incidens. Kronisk HBV och HCV-infektion anses ligga bakom >80% av HCC i världen (4,5). Globalt sett är cirka 350 milj. människor kroniskt infekterade med HBV (6) och c:a 150 milj. med HCV (7). I länder som är högendemiska för HBV (Asien och Afrika) är kronisk hepatit B den vanligaste orsaken till HCC (8). I länder där HCV-infektion varit endemisk sedan länge (såsom Japan och Egypten) dominerar HCV-associerad HCC. Flera studier talar för att HCV-epidemin i Västvärlden är orsak till den ökande HCC-incidensen och att det kommer att öka ytterligare de närmaste 10 åren (9-11). Sverige är lågendemiskt för virala hepatiter och HBV-associerad HCC utgör endast c:a 3% av de HCC som årligen anmäls till cancerregistret (12), medan HCV-relaterad HCC på senare år utgjort c:a 10% av all HCC men c:a 30% av all HCC hos personer under 60 år (12). Hepatit C prevalensen i Sverige uppskattas till c:a 0,5 % och för närvarande lever personer med känd HCV-infektion. En stor andel av de infekterade är smittade på 1970 eller 1980-talet. Eftersom HCV-relaterad levercancer ses hos personer som utvecklat cirros efter >30 år med hepatit C är det sannolikt att HCC-incidensen i denna grupp kommer att öka under de kommande 10 åren (13) om det inte kan förhindras med effektivare hepatit C behandling. I Sverige lever c:a personer med diagnostiserad kronisk HBV-infektion, av dessa kommer majoriteten från andra länder (c:a 80%) varav c:a 25 % från Balkan, 15 % Mellanöstern, 25 % Asien och c:a 20 % från Afrika. De flesta är sannolikt smittade neonatalt eller i tidig barndom. Mer än 80 % är födda efter 1950 varför det är sannolikt att vi kommer att se mer av HBV-relaterad leversjukdom i framtiden (14,15). I Sverige har icke viral leversjukdom hittills varit den vanligaste orsaken till levercirros. Alkoholleversjukdom leder till fettlever som kan utvecklas till fettleverhepatit och cirros. Fettlever kan också orsakas av typ-2 diabetes och metabolt syndrom, och i många västländer utgör detta en allt vanligare orsak till levercirros och HCC. Förekomsten av fettlever i en nordisk population är ca procent enligt studier på personer som avlidit plötsligt i olyckor. Det finns inga bra data på om detta ökar, men det är känt att risken att utveckla fettlever ökar med stigande BMI. Andra sjukdomar som leder till levercirros och därmed hög risk att utveckla HCC är hemokromatos (en ärftlig järnupplagringssjukdom), där anlaget är vanligt i Sverige (1/200), men levercirros endast utvecklas hos 1-7 %. Autoimmuna sjukdomar som autoimmun hepatit eller primär biliär cirros är ovanliga med en incidens på 2/ invånare (16), och även här finns risk för cirrosutveckling. Även om HCC-risken är lägre vid dessa tillstånd än vid viral hepatit med cirros, så är det en klart förhöjd risk jämfört med befolkningen i övrigt (17). 10

11 Ytterligare en patientgrupp med ökad incidens av HCC i Sverige är de med porfyri. Porfyri är samlingsnamnet på sjukdomar som orsakas av ärftliga enzymstörningar i hemsyntesen. Ansamling av toxiska mellanprodukter ger kliniska symtom, såsom akuta porfyrier (akuta neuroviscerala symtom) och hudporfyrier (hudsymtom). Porfyrisjukdomarna klassificeras även utifrån organ/vävnad där den huvudsakliga enzymstörningen uttrycks, dvs hepatiska porfyrier (levern) och erytropoetiska porfyrier (benmärgen). Den i Sverige vanligaste hepatiska akuta porfyrisjukdomen är akut intermittent porfyri (AIP) med ca kända anlagsbärare. Den vanligaste formen med ca 1500 fall i Sverige är porfyria cutanea tarda (PCT). Den förekommer oftast i en förvärvad form och är då starkt associerad till leversjukdom (ökad järninlagring, alkoholism, östrogenterapi, hepatit C). Ökad risk för HCC vid akuta hepatiska porfyrier, främst akut intermittent profyri (AIP) är väl dokumenterat. Den årliga incidensen i Sverige är ca 1 %, med kvinnlig dominans (60%) (18). Medel-debutålder för HCC är 68 år (53-82). I Skandinavien debuterar HCC sällan före 50 års ålder och 90 % av patienterna har kroniskt ökad urinutsöndring av ALA och PBG. Cirros är ovanligt (30 %) och hepatit (HBV och HCV) förekommer så gott som aldrig i den svenska kohorten (18). Indikationer finns från en svensk studie (19) att vissa patienter där HCC konstaterats hade stigande ALA och PBG och /eller ökade antal porfyriattacker. Risken att utveckla HCC vid PCT är numera relativt låg, med en årlig incidens på 0,25 %. efter adekvat behandling av PCT (20). Sammanfattning epidemiologi HCC-incidensen ökar globalt sett (hög evidens) men har i Sverige haft en tendens att minska, förutom bland män i åldern år där incidensen varit oförändrad de senaste åren. Minskad obduktionsfrekvens och ökad radiologisk diagnostik kan ge en underrapportering och underskattning av HCC-incidensen i Sverige (måttlig evidens). Omkring 400 nya fall av HCC rapporteras årligen till Cancerregistret i Sverige, varav c:a 50 fall varit relaterade till kronisk hepatit C, och dessa förväntas öka de närmaste åren (måttlig evidens). Andelen patienter med cirros till följd av kronisk hepatit C och fettleverhepatit associerad till metabolt syndrom förväntas öka de närmaste åren (låg evidens) Akut intermittent porfyri leder till en förhöjd risk att utveckla HCC utan övrig underliggande leversjukdom hos patienter > 50 år (hög evidens). Etiologi och Naturalhistoria Per Stål, Lars-Olov Hafström, Sven Wallerstedt, Christer Andersson, Anti Oksanen, Ann-Sofi Duberg Etiologi, patogenes De flesta HCC (cirka % i Sydeuropa, cirka 70 % i Sverige) uppstår i en cirrotisk lever. Cirros är i sig ett premalignt tillstånd, bland cirrotiker har de med HBV och HCV högst cancerrisk, medan autoimmun hepatit förefaller ha lägst. Vid HCV minskar cancerrisken om hepatiten läker ut, vilket indikerar att en aktiv inflammation med celldelning ökar risken för HCC. HCC kan även uppkomma i lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt hos äldre patienter, vid kronisk hepatit B, eller om det föreligger någon underliggande metabol defekt som ökar risken, exempelvis porfyri. 11

12 Levercirros leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning (regeneration) av leverceller. Detta leder till telomerförkortning, mismatch reparation av DNA och punktmutationer som inte hinner korrigeras innan cellen delar sig. Dessutom leder den minskade levervolymen till höga nivåer av tillväxtfaktorer som stimulerar cancerutveckling. I cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, med hög celldelning, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och så kallad dysplasi. Låggradigt dysplastiska noduli kan ackumulera ytterligare mutationer och bli höggradigt dysplastiska, och kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmännhet år. Man har de senaste åren gjort mutationsanalyser i dysplastiska noduli och i cancerceller och kunnat identifiera vissa mutationer som är mer förekommande i cancerceller. Man har också kunna separera upp långsamt växande tumörer från snabbväxande tumörer med olika genetiska profiler. Risken för HCC är särskilt hög vid HCV och HBV. De onkogena mekanismerna skiljer sig mellan dessa båda virus (21). Hepatit B virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom påverkan på onkogenesen och DNA-instabilitet, men även via kronisk inflammation och hepatocytregeneration (5,21). Hepatit B-relaterad HCC uppträder ffa vid cirros men i % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Vid kronisk HBV-infektion är risken för levercancer större vid högre ålder (över 40 år), manligt kön, hereditet för HCC, asiatisk eller afrikansk härkomst, höga HBV-DNA nivåer, HBeAg positivitet, HBV genotyp C (som är vanlig i Asien), co-infektion med HCV eller HDV, samt vid exponering för aflatoxin. Aflatoxin är ett potent carcinogen som utvecklas vid mögelväxt i livsmedel och som ofta förekommit vid HBV-associerad HCC i Afrika och Asien (22-24). Hepatit C virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress. Det har föreslagits att HCV core-proteinet kan vara onkogent (5,21,25). En svensk studie fann en c:a 40 ggr förhöjd risk för HCC efter mer än 25 år med HCV-infektion, och en uppskattad genomsnittstid från smitta till HCC var 29 år (12). Mekanismen bakom carcinogenesen vid AIP är ännu oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. Hos 90 % av dem som får HCC är porfyrinprekursorerna ALA och PBG förhöjda. En möjlig hypotes är en ackumulering av ALA i levern som bildar fria radikaler som kan skada levercellkärnorna. Samtidig hembrist, kan leda till reducerad antioxidativ kapacitet och ökad oxidativ stress (26). Vid PCT kan riskökningen dels förklaras av höga porfyrinnivåer i levern, dels av samtidig påverkan av alkohol, hepatotoxiska ämnen, östrogener, hepatit C och B. Ökad oxidativ stress anses också ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkoholleversjukdom, hemokromatos (ärftligt järnöverskott) och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler (hydroxylradikaler eller fettsyraradikaler) kan skada cellulära membraner och orsaka punktmutationer i DNA. Sammanfattning etiologi och patogenes Kronisk inflammation och cirrosutveckling är viktiga orsaker till HCC. Evidens: hög. Den kroniska regenerationen vid aktiv cirros bidrar till mutationer i gener för tillväxtreglering. Evidens: hög Ökad oxidativ stress är en gemensam carcinogen faktor vid många leversjukdomar med ökad risk för HCC. t ex hemokromatos, fettleverhepatit, akut intermitten porfyri, kronisk hepatit C och alkoholleversjukdom. Evidens: måttlig. Hepatit B virus har carcinogena egenskaper. Evidens: hög. 12

13 Naturalförlopp Prognosen för patienter med HCC är dålig och 5-årsöverlevnaden i ett oselekterat material anges till 5 %. I enstaka fall har spontan utläkning rapporterats. De flesta redovisningarna gäller utfall av kurativ kirurgi, transplantation eller leverresektion. Överlevnad redovisas ofta efter terapistart/randomisering i studier som testar olika behandlingsprinciper för icke-kirurgisk behandling. Kontrollgruppen/placebo i dessa studier anvisar naturalförloppet/överlevnad för selekterade patienter som uppfyller kriterier för att ingå i studien. I en översiktsartikel har placebogrupperna en medianöverlevnad på 1,9-7,3 månader. Det understryks att dessa patienter är selekterade att ingå i randomiserade studier (351). I VG-regionens material av patienter som fått diagnosen HCC och som registrerats i Onkologiskt Centrums databas (n = 401) har 56 % erhållit best supportive care (BSC). Den viktigaste prognostiska faktorn var ålder vid diagnos (ju högre ålder desto kortare överlevnad) och 3-årsöverlevnaden var signifikant sämre för patienter utan underliggande leversjukdom. Förloppet är beroende på tumörstadium. AFP är en prognostisk markör vid värden över 200 ng/l. Child-Pugh A har bättre prognos än B (p<0,0001) men inte B jämfört med Child-Pugh C. I gruppen med cirros har etyl eller bakomliggande hepatit C ingen prognostisk tyngd. Diabetes har en negativ prognostisk konsekvens (27). Av patienterna som fått BSC lever 15 % i mer än ett år. De patienter som uppfyller ingångskriterier för att ingå i palliativa studier men som fått BSC har en medianöverlevnadstid på 4,7 mån. Tumörens tillväxthastighet Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet mellan eventuella screeningtest. Ju snabbare tillväxt, desto kortare tid bör passera mellan screeningtillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer skall kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier, vilka visar en kraftig variation i hur snabbt dessa tumörer växer. I studier från 1980-talet beräknas tumörvolymens dubbleringstid till i medeltal från 3,5 upp till 6.5 +/- 5.7 månader (28,29). I en retrospektiv analys av 49 små HCC (3-30 mm) varierade dubbleringstiden mellan 35 och 496 dagar (medeltal 94 dagar) (30). I en italiensk studie följdes 39 patienter med <5 cm stora HCC och tumörvolymens dubbleringstid varierade mellan 27 och 605 dagar (medeltal 204 +/- 135 dagar; median 172 dagar) (31). I en amerikansk studie från 2005 var dubbleringstiden 127 dagar (95 % konfidensintervall dagar och spridningen dagar). Små tumörer hade en kortare dubbleringstid än stora. (32). Hypervaskulära tumörer förefaller ha en kortare dubbleringstid än hypovaskulära (33,34). Vid AIP förelåg det en stor variation av tillväxthastigheten hos HCC-tumörer bland 22 patienter i en prospektiv svensk observationsstudie (18). Dubbleringstiden förefaller kortare hos recidivtumörer efter behandling. Efter RFA sågs en dubbleringstid på 75 dagar ( dagar), (35), och efter TACE 46 dagar ( dagar) jämfört med dubbleringstiden hos samma patienter före TACE (108 dagar, dagar) (36). Även efter resektion sågs kortare volymsdubbleringstid (37). 13

14 Symtom Symtomen är i allmänhet ospecifika. En studie av 530 fall med HCC i Göteborg (38) från perioden undersökte symtom vid diagnos. I vart femte fall (20%) hade inte någon form av cancer misstänkts före dödsfallet. Dessa fall kan förmodas bli missade idag till följd av en kraftigt minskad obduktionsfrekvens. Trötthet, viktförlust och aptitlöshet förekom vid tidpunkten för diagnos hos mer än varannan patient och även buksmärtor var vanligt (Se Tabell 1). Den kliniska undersökningen avslöjade en palpabel lever hos nästan alla fall (84 %), medan buksvullnad i form av ascites bara förekom hos vart tredje fall (31 %). Mindre vanligt var förekomst av bukresistens (11 %). Vissa symtom och fynd var, som förväntat, högre bland dem som hade cirros (72 % av männen och 62 % av kvinnorna), t.ex. ascites, benödem och mag/tarm-blödning, men det gällde även ospecifika symtom som trötthet, aptitlöshet och gulsot (27). Feber, däremot var vanligare hos patienter utan cirros, liksom förekomst av bukresistens (15 % vs 9 %), men den sistnämnda skillnaden var inte signifikant. Tabell 1 Symtom vid diagnostidpunkt för HCC Trötthet 85 % Viktförlust 78 % Aptitlöshet 67 % Buksmärtor 46 % Gulsot 25 % Ankelödem 23 % Feber 17 % Magtarmblödning 14 % Diarre 13 % Klåda 6 % Enligt obduktionsutlåtanden från 490 fall (2) sågs metastaser framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett (42, 18 och 17 %), medan övriga organ drabbades i mindre än vart tionde fall, med binjurar som det vanligaste lokalisationen (9 %). Sammanfattning naturalförlopp och kliniska fynd I ett svenskt patientmaterial uppstod HCC i 33 % av fallen hos patienter utan känd underliggande leversjukdom. Medianöverlevnaden var 4,7 månader, och bara 15 % levde efter 1 år. Hög ålder, avsaknad av underliggande leversjukdom, diabetes, Child-Pugh B-C, och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Evidens: måttlig. Volymsdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I europeiska-nordamerikanska studier är volymdubbleringstiden i genomsnitt 4-6 månader. (måttlig evidens) Symtomen vid HCC är ospecifika med trötthet, viktförlust, aptitlöshet och buksmärtor som de vanligaste. Det vanligaste statusfyndet är en palpabel lever. (hög evidens) HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar. (hög evidens). 14

15 4. PREVENTION Ann-Sofi Duberg, Sven Wallerstedt, Per Stål, Christer Andersson 4.1 Prevention av HCC orsakad av kronisk viral hepatit Att förebygga hepatit B och C smitta Hepatit B relaterad HCC förebyggs effektivast med vaccination. Hepatit B-vaccination (i kombination med hepatit B-immunglobulin om modern är HBeAg positiv) till nyfödda vars mödrar är bärare av HBV ger 95 % skyddseffekt och kan i hög grad förhindra uppkomsten av kronisk hepatit B hos barnet (39,40). I högendemiska länder har barnvaccinationsprogram minskat förekomsten av kronisk HBV-infektion och långtidsuppföljningar rapporterar lägre HCC-incidens bland vaccinerade barn och ungdomar (40-43). I Sverige rekommenderas vaccination till nyfödda vars mödrar är bärare av HBV (44). Om modern har mycket höga virusnivåer (HBV-DNA >10 9 IU/ml) föreslås dessutom antiviral behandling (lamivudin eller tenofovir) under tredje trimestern (45). Blodgivarscreening har i det närmaste eliminerat risken för transfusionsöverförd HBV/HCVsmitta i Sverige. Trots införande av engångsmaterial och kunskap om hygieniska arbetssätt förekommer dock även i Sverige små nosokomiala utbrott vilket visar på vikten av ett ständigt pågående arbete för att bedriva säker vård (46-50). Screening för hepatit En betydande andel av personer med kronisk HBV eller HCV infektion är fortfarande oidentifierade (51). I Sverige rekommenderades hösten 2007 att de som hade fått blodtransfusion före 1992 skulle HCV-testas, vilket resulterade i c:a 350 fler HCV-diagnoser år 2008 (52). Någon analys av effekten av en mer aktiv screening finns i nuläget inte men screening av personer i riskgrupper, t.ex med tidigare eller pågående missbruk, rekommenderas. Behandling av kronisk hepatit B Det finns för närvarande ingen behandling som helt kan läka ut kronisk hepatit B men långvarig antiviral behandling kan minska risken för allvarlig leverskada. Behandling rekommenderas till de patienter som löper störst risk att utveckla levercirros och/eller HCC (53-54). Höggradig virusreplikation och långdragen inflammation med förhöjt ALAT är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Även lång infektionsduration/hög ålder, manligt kön, HBV genotyp C och hög alkoholkonsumtion är associerat till allvarlig leverskada och HCC. För närvarande finns två grupper av läkemedel tillgängliga för behandling av kronisk hepatit B, interferoner och nukleosid/nukleotid-analoger. Interferonbehandling under 6-12 månader ger behandlingssvar med låga HBV-DNA nivåer hos 20-30% av de behandlade (55-58). Nukleosid/nukleotidanaloger har en direkt antiviral aktivitet och reducerar HBV-DNA snabbt och effektivt men majoriteten får återfall om behandlingen avslutas eller om viruset utvecklar resistens (59-61). 15

16 Behandling av kronisk hepatit C Behandling med en kombination av interferoninjektioner (peg-ifn) och ribavirintabletter under veckor leder till bestående utläkning (SVR) hos c:a 80% av patienter med HCV genotyp 2 eller 3 men bara hos 40-50% med genotyp 1. Patienter med redan utvecklad cirros är mer svårbehandlade (62-64). Nya antivirala medel kommer under de närmaste åren att förbättra behandlingen av genotyp 1 (65). Framgångsrik behandling av kronisk hepatit C innan allvarlig fibros (bryggfibros/cirros) kan förhindra utveckling av levercirros, och även hos patienter med cirros, minska risken för HCC. (67-70). Långtidsbehandling med lågdos pegylerat interferon (peg-ifn) till patienter med avancerad fibros/cirros, utan virologiskt svar på behandling, har inte haft någon effekt på fibrosprogression eller HCC-incidens (71-72). 4.2 Prevention av HCC orsakad av icke-viral leversjukdom Farmakologisk prevention allmänt Risken för HCC har rapporterats vara lägre hos personer med en hög nivå av selen och vitamin A (73), vilket skulle ge en minskad oxidativ stress och inflammation, men långsiktiga prospektiva behandlingsstudier saknas. En mindre risk för HCC har påvisats hos personer som drack minst två koppar kaffe per dag (74-76). Alkohol Risken för HCC har rapporterats öka signifikant hos individer med ett intag av minst 60 g etanol/dag, motsvarande ungefär ¼ flaska starksprit à 75 cl (77). I västvärlden är ett högt alkoholintag den vanligaste enskilda faktor som är involverad vid HCC enligt Hassan (78), som också fann att alkohol hade en synergistisk effekt på risken för HCC vid kronisk HCV-infektion och diabetes. Enligt Ascha (79) ökar alkohol också risken för HCC vid NASH-cirros. Abstinens rekommenderas vid leversjukdom p.g.a. alkohol eller kronisk viral hepatit och är troligen av värde även vid annan genes. NASH (fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ 2 Oxidativ stress och inflammation har betydelse för risken för HCC och förekommer vid det metabola syndromet, som är kopplat till NASH och diabetes mellitus typ 2 (80). Tillförsel av exempelvis metformin för att få en förbättrad insulinkänslighet borde därför kunna förebygga HCC i dessa fall, liksom en ändrad livsstil (viktminskning och ökad fysisk aktivitet), vilket förbättrar den histologiska bilden vid NASH (81). E-vitamin har också visats minska den histologiska cellskadan vid fettlever (82). Genetisk hemokromatos Risk för HCC vid hemokromatos föreligger hos fall med homozygoti och levercirros (83). Tidig upptäckt av denna sjukdom med mobilisering av järnöverskottet för att minska cirrosrisken är därför av värde (84,85). 16

17 Porfyri Akuta porfyrier: Det saknas studier om prevention av HCC vid akuta porfyrier. Ett teoretiskt resonemang utgår från att höga nivåer av U-ALA kan medverka till HCC utveckling. Risken för HCC är störst vid manifest porfyri, dvs hos de som haft porfyriattacker. Denna grupp har även generellt högre nivåer av U-ALA. Att förhindra konvertering från latent till manifest AIP kan vara av betydelse. Porfyria cutanea tarda (PCT): I äldre studier rapporteras en markant ökad risk för utveckling av HCC vid obehandlad PCT (86,87). Behandling av bakomliggande faktorer samt behandling av PCT reducerar risken för HCC utveckling till ca 0,25 % i årlig incidens. Vid normaliserade porfyrin nivåer föreligger sannolikt inte ytterligare riskökning. Sammanfattning - riktlinjer för prevention av HCC Hepatit B profylax skall ges till nyfödda vars mödrar är HBV-bärare. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Screening för HBV och HCV hos riskgrupper bör göras på mödravårdcentraler, behandlingshem och vårdcentraler. Hepatit B vaccination bör erbjudas till riskgrupper. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Behandling av kronisk hepatit B bör erbjudas patienter med aktiv inflammation och tecken på fibros/cirrosutveckling. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen. Behandling av kronisk hepatit C bör ges till till lämpliga patienter f.allt vid fibrosutveckling. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Långtidsbehandling med lågdosinterferon till patienter utan virologiskt svar har ingen preventiv effekt på HCC-incidens. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen inte. Prevention vid övriga leversjukdomar bygger på att förhindra cirrosutveckling och minska incidensen av HCC genom tidig diagnos och behandling enligt följande: 1. Alkoholleversjukdom: alkoholabstinens. Evidens: hög. Rekommendation: använd. 2. Autoimmun hepatit: immunosuppression. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. 3. Icke-alkoholorsakad fettleverhepatit (NASH): viktminskning, ökad fysisk aktivitet Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. 4. Genetisk hemokromatos: blodtappningar. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Prevention vid akuta porfyrier och porfyria cutanea tarda (PCT) - Utredning och åtgärder bör genomföras av bakomliggande riskfaktorer vid PCT såsom etyl, hepatit, hemokromatos, östrogentillförsel, hepatotoxiner, cirros och porfyrinutsöndring. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. - Åtgärder bör vidtagas för att förhindra utveckling till manifest AIP och snabbt insatt behandling bör vidtagas vid akuta attacker. Evidens:låg. Rekommendation: Använd förmodligen. - Behandling av PCT bör göras med venesectio och/eller lågdos klorokin som reducerar porfyrin nivåerna. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. 17

18 4.3 Övervakning ( surveillance ) och screening Ingvar Karlberg, Per Stål, Lars Olof Hafström, Ann-Sofi Duberg, Sven Wallerstedt, Christer Andersson, Mats Andersson, Nils Albiin Generella förutsättningar för övervakning (surveillance) HCC-surveillance (övervakning avseende utveckling av HCC) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp i syfte att upptäcka och behandla HCC i ett tidigt skede där kurativt syftande behandling är möjlig. Övervakningen skall vara en del i ett strukturerat program där screeningtest och diagnostisk uppföljning vid positiva screeningfynd är standardiserade och kvalitetskontrollerade. Det innefattar också beslut vid vilken HCC-risk (incidens) som övervakning skall påbörjas, vilken testmetod som skall användas, hur tätt screeningintervallet skall vara, samt hur patologiska fynd skall följas upp och behandlas. Tabell 2 Definitioner av termer adapterat från Bruix and Sherman (88) Screening att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk att utveckla HCC Surveillance (övervakning) upprepade screeningtest med bestämt tidsintervall (som är beroende av tillväxthastigheten hos tumörtypen) Diagnostisk uppföljning de undersökningar som krävs för att bekräfta eller utesluta diagnosen HCC hos patienter med positivt screeningtest; också inkluderande eventuell intensifierad övervakning på grund av HCC-misstanke Lead-time bias den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att en sjukdom diagnosticeras tidigare (i ett asymtomatiskt skede) Length bias den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att surveillance främst detekterar långsamväxande tumörer. Snabbväxande tumörer kan hinna växa sig för stora mellan screeningtillfällena för att kunna behandlas. Målet med surveillance är en förlängd överlevnad. För att detta mål skall kunna nås krävs att ett antal förutsättningar är uppfyllda: 1. HCC-incidensen måste vara tillräckligt hög för att övervakning skall vara ekonomiskt försvarbar (kostnad-nytta-analys). 2. Screeningmetoden för att hitta misstänkta små HCC-förändringar skall ha en hög sensitivitet och kostnaden skall vara rimlig. 3. Misstänkta fynd skall bekräftas eller uteslutas med en tillförlitlig diagnostisk algoritm med hög sensitivitet och hög specificitet till en rimlig kostnad 4. Patienter med små HCC-tumörer skall kunna erbjudas en kurativt syftande behandling inom rimlig tid. 5. En snabbt insatt behandling skall leda till en sänkt mortalitet och en högre QoL. 6. Patienter som erbjuds deltagande i ett övervakningsprogram skall ha ett tillräckligt gott allmäntillstånd och tillräckligt god leverfunktion för att en kurativt syftande behandling skall vara möjlig att genomföra 7. Patienter som skall ingå i ett övervakningsprogram måste ges en noggrann information om vad programmet innebär, vad en misstänkt eller säker HCC-diagnos kan komma att medföra och när övervakningsprogrammet kan behöva avslutas. 7. För övervakning avseende HCC är det viktigt att det finns generella nationella riktlinjer, som bör omfatta alla lämpliga patienter. 18

19 8. För en effektiv övervakning måste det tillförsäkras resurser för detta, tillgängliga för alla invånare i landet, oavsett boendeort. Ett övervakningsprogram förutsätter exempelvis ultraljudsutrustning och utbildning av kolleger med adekvata tolkningskunskaper. 9. Övervakning av riskpatienter kan leda till ett ökat behov av resurser för patienter, hos vilka HCC upptäckts. Detta kan innebära ökade kostnader för kurativt syftande behandling (resektion, lokal ablation och transplantation). Metod för surveillance Ultraljud Den enda radiologiska metod med dokumenterad nytta vid surveillance är ultraljud. I en metaanalys av mer än 8000 artiklar fann man 13 artiklar där man har värderat sensitiviteten för ultraljud vid screening hos cirrospatienter (89). Poolad sensitivitet för att upptäcka HCC innan den manifesterats kliniskt blev 94 %, men bara 63 % vid tidig HCC. Tidig detektion av HCC i en cirrotisk lever är en utmaning, då den oregelbundna strukturen gör det svårt att identifiera en liten tumör och diagnostiken är därför starkt undersökarberoende. Värdet av surveillance utförd av undersökare utan specifik kunskap och erfarenhet är litet (90). På röntgenavdelningen, Karolinska Solna har man sedan 2005 utfört surveillanceundersökningar såväl utan som med kontrast. Hos samtliga fall av upptäckt HCC sågs en fokal förändring vid undersökning utan kontrast, så sensitiviteten förbättrades inte av kontrastundersökning. Det finns inga tillgängliga prospektiva studier som evaluerar rutinmässigt användande av kontrastförstärkt ultraljud i surveillance av cirrospatienter. Det finns inte heller några indikationer på att kontrastförstärkt ultraljud medför ökad förmåga att detektera HCC och det finns således inga rekommendationer om rutinmässigt användande av kontrastförstärkt ultraljud som screeningmetod. Däremot förbättras karaktäriseringen av misstänkta förändringar med konstrastundersökning. En studie från 2007 där man använde sig av kontrastförstärkt ultraljud i samband med surveillance visade att hos cirrospatienter hade påvisandet av enbart hypervaskularitet i en <2cm stor solitär fokal förändring en specificitet på 86% och positivt prediktivt värde på 92% (91,92). DT och MR Datortomografi har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud och beräknas till ca % för tumörer > 2 cm (93-96). MR med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet och specificitet som DT, framför allt beträffande lesioner under 1,5 cm (97-100). DT erbjuds sporadiskt som screeeningmetod. Trots detta saknas studier som visar att datortomografi och MR är att föredra som screeningmetoder. Studierna är gjorda på lesioner >2 cm och fortfarande återstår att visa att det är lönsamt att hitta lesioner mindre än så. En anledning till att metoderna inte är standard är den höga kostnaden jämfört med ultraljud. Dessutom finns ökade risker i form av strålbelastning samt kontrastmedelsreaktioner. Dessa metoder rekommenderas dock då ultraljud ej är lämplig metod p.g.a. t.ex. patientens habitus. Intresset för HCC-surveillance med datortomografi eller MRI är i dagsläget mycket svagt. Framtida studier behövs för att utvärdera kostnads-effektivitet av enklare MR-program med diffusion i surveillancesammanhang (101). 19

20 Alfa-fetoprotein (AFP) och des-γ-karboxy protombin (DCP) eller Prothrombin Induced by Vitamin K Absence II (PIVKA II) I en nyligen publicerad studie (102) testades sensitivitet och specificitet för -fetoprotein (AFP) och des- -karboxy protrombin (DCP) vid två olika serumnivåer Kombinationen av AFP och DCP hade en förbättrad sensitivitet men en sämre specificitet: 91 resp. 74 % vid den lägre nivån, och 43 resp. 93 % på den högre. Dessa data talar för att serumtester har otillräcklig sensitivitet och specificitet för att kunna användas som screeningtest. Följaktigen rekommenderas de inte i AASLD updates guidelines (88). Om man istället bedömer stigande AFP och DCP som ett positivt screeningtest, så upptäcks tumörer som inte ses på ultraljud (102). Bland 24 patienter med tidig HCC upptäcktes tumören via ultraljud hos 14 patienter, medan den hos 5 patienter upptäcktes till följd av en fördubbling av AFP trots normalt ultraljud. Denna användning av serummarkörer för HCC kan te sig lovande men har inte utvärderats i andra studier. Kombinationen av ultraljud och AFP leder till en försämrad specificitet samt högre kostnader och rekommenderas inte i AASLDs guidelines. I den svenska prospektiva AIP-studien var AFP normalt i samtliga fall av tidig upptäckt av HCC och endast förhöjt i övriga fall vid AIP med tumorstorlek > 10 cm (18). Screeningintervall Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid avseende tumörvolym) (88) och intervall på såväl 6 som 12 månader har föreslagits. I den enda prospektiva randomiserade studien på HCC användes ett intervall på 6 månader (103). I en retrospektiv studie från Italien sågs ingen skillnad mellan intervall på 6 eller 12 månader (104). I en annan retrospektiv italiensk studie på patienter med hepatit C var sannolikheten att hitta en liten HCC lika stor vid screening med 6- eller 12-månadersintervall (105). Överlevnad har endast analyserats i en icke-randomiserad prospektiv studie på hepatit B-patienter, och här såg man en förbättrad överlevnad vid screening var sjätte månad jämfört med en gång per år (106). Därför rekommenderar man screening var sjätte månad i de amerikanska riktlinjerna från AASLD (88). Vid akut intermittent porfyri finns det endast en svensk studie (18) där man screenat patienter över 55 års ålder en gång per år. Patientselektion Patientfaktorer En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling. Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmän funktion (AT; performance status ), komplicerande sjukdomar och compliance. Övervakningen skall avslutas om kurativt syftande behandling inte längre kan erbjudas p.g.a. tillstötande faktorer. 1. Leverfunktionen kan karaktäriseras genom användande av Child-Pugh-klassifikationen (CP). Patienter i CP-klass B kan rekommenderas övervakning i utvalda fall (107). (måttlig evidens). Hos patienter i CP-klass C kan övervakning inte rekommenderas eftersom kurativt syftande behandling inte kan erbjudas. Undantaget är Child C-patienter som är aktuella för levertransplantation, där en nyupptäckt HCC kan påverka indikationen för transplantation. 20

21 2. Allmän funktion (AT; performance status ) måste vara acceptabel för att kurativt syftande behandling skall kunna komma ifråga. Patientens allmänna funktionsnivå enligt ECOG:s modell för performance bör motsvara stadium 0-2, innebärande att patienten kan klara sig själv och är uppegående minst hälften av den vakna tiden. ( 3. Förekomst av eller tillkommande komplicerande sjukdomar etc. kan omöjliggöra kurativt syftande behandling och bör därför kontinuerligt uppmärksammas. 4. En fullgod compliance är en förutsättning för en meningsfull kurativt syftande behandling och bör kontinuerligt värderas. Underliggande diagnoser Enligt AASLD (88) är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC incidensen är minst 1,5 %, men kroniska hepatit B bärare redan när incidensen överstiger 0,2 % per år (se avsnittet om kostnadseffektivitet nedan)! Följande underliggande diagnoser medför en ökad risk för HCC-utveckling Kronisk hepatit B. Hos kroniskt HBV-infekterade i Europa ses HCC nästan uteslutande vid cirros. En summering av studier från Europa har visat en HCC incidens på 0.02 per 100 personår vid inaktivt HBVbärarskap, på 0.1 vid kronisk hepatit B utan cirros, men 2,2 per 100 personår vid HBV-relaterad kompenserad cirros med en 5-årig kumulativ incidens på 10 % (108). Det finns en ökad risk för HCC även hos icke cirrotiska kroniska HBV-bärare i Asien (ffa män) som troligen smittats perinatalt eller i tidig barndom. Den årliga incidensen av HCC ökar med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern hos HBV-infekterade män från Sydostasien. Även afrikaner har rapporterats insjukna i HCC i yngre åldrar (109), om detta gäller även personer av afrikansk härkomst födda utanför Afrika är oklart. Regelbunden övervakning för HCC-utveckling (surveillance) har rekommenderats för alla HBV-infekterade med cirros. För HBV-infekterade utan cirros har surveillance rekommenderats för asiatiska män över 40 år, asiatiska kvinnor över 50 år, afrikaner över 20 år, samt för HBV-bärare med en nära släkting med HCC (88). Kronisk hepatit C. Vid kronisk HCV-infektion beräknas 15-20% utveckla levercirros efter c:a 20 år. Vid HCVrelaterad cirros beräknas HCC incidensen till 2-8% per år, i stora Europeiska studier var medelvärdet 3,7% per år men i Japan 7,1% (108). Den kumulativa 5-årsrisken att utveckla HCC varierade från 17% i Europa till 30% i Japan. Risken för HCC har visat sig vara förhöjd (men i lägre grad) även vid avancerad fibros utan cirros (102) och i klinisk vardag kan övergången mellan bryggfibros och cirros vara svår att avgöra. Det har rekommenderats att surveillance bör erbjudas patienter med hepatit C cirros (88), men huruvida patienter med bryggfibros ska övervakas är kontroversiellt. Framgångsrik hepatit C behandling med bestående utläkning av infektionen har visats minska risken för HCC även hos patienter med avancerad fibros eller cirros (66-70), men viss förhöjd risk kvarstod hos cirrospatienter. På många centra följer man cirrospatienter med ultraljuds-surveillance även efter framgångsrik HCV-behandling. Alkoholleversjukdom. Etylorsakad cirros medför enligt AASLD en årlig incidens av HCC på minst 1,5 %, vilket uppfattas som en okontroversiell uppgift. 21

22 Primär biliär cirros (PBC) Den årliga incidensen av HCC hos patienter med PBC oavsett stadium har bedömts vara 1,1 % (Lars Lööf i Västerås, personligt meddelande). En ökad risk för HCC har ej påvisats vid PBC i fibrosstadium 1 och 2 (utan inslag av bryggfibros/cirros), Risk för HCC föreligger bara vid PBC i fibrosstadium 3-4 (110), hos vilka den årliga incidensen är lika hög som vid kronisk HCV (111). PBC-fall som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos (112). Genetisk hemokromatos Risken för HCC föreligger vid samtidig cirros, som kan undvikas genom tidig upptäckt och mobilisering av järnöverskottet (84,85). Den årliga incidensen för HCC vid hemokromatos med cirros är f.n. ej känd. Autoimmun hepatit (AIH) Den årliga incidensen av HCC vid AIH med cirros har rapporterats vara 1,1 % för både män och kvinnor (113). För sjukdomsgruppen i sin helhet är, trots förekomst av cirros hos ca 30 % av fallen, incidensen närmast försumbar (114) och åtminstone klart under 1 % (17). Etablerad cirros är, enligt Yeoman et al (113), en förutsättning för HCC-utveckling. Alfa-1-antitrypsinbrist Med hänsyn till att sjukdomen är sällsynt (man fann i Malmö 31 obducerade fall under en 32- årsperiod) är det svårt att beräkna den årliga incidensen hos fall med PiZZ, vilket är förenat med en ökad risk för såväl cirros som HCC (19). En ökad risk för HCC har även rapporterats hos fall med PiZ-heterozygoti (115). NASH. Enligt en amerikansk studie är den årliga incidensen vid NASH-relaterad cirros 2,6 % (116). Akut intermittent porfyri (AIP) Årlig incidens av HCC vid AIP i Sverige hos patienter över 50 år är 0,8-1 %. Numbers needed to screen, enl. Svenska studier, är 125 för att hitta en HCC vid AIP hos patienter över 50 år. Resultatet i en svensk studie (18) tyder på att screening vid AIP från 55 års ålder är till nytta och kan förbättra 3- och 5 års överlevnad. Porfyria cutanea tarda (PCT) Om däremot åtgärder vidtas mot såväl riskfaktorer som behandling av PCT är risken för HCC utveckling relativt låg (0,25 % per år). Det finns inga data på PCT patienter med eller utan cirros. Kostnadseffektivitet av screening Orsaken till bristen på stark evidens för strategier för screening, utredning och behandling är att den medicinska bakgrunden till HCC i cirrosomvandlad lever varierar. Varje specifik patientgrupp är därför inom en enskild institution så liten, att prospektiva studier är små. Retrospektiva studier saknar randomisering och speglar ofta en pågående lokal utveckling d.v.s. strategier varierar över tid. Multicenterstudier t.ex. från Kina har svagheten att definitioner för inklusions- och exklusions-kriterier är ospecifika. Till det kommer att terapiprotokollen varierar med det enskilda sjukhusets kapacitet och kompetens. 22

23 Räkneexempel 1 Om 1000 inbjuds kommer 800 att undersökas. Kostnaden för screening två ggr under första året är 2,4 miljoner. Hos dessa 800 kommer 40 tumörer att uppstå under ett år, och av dessa kommer 30 att hittas med screeningen (dessutom kommer 30 tidigare oupptäckta inoperabla prevalenscancrar att påvisas. Dessa patienter måste också tas om hand, vilket man hade behövt ändå, utan screening, fast i ett senare skede.) För de funna HCC tillkommer detaljerad diagnostik med CT, MR och biopsi. Det hade man ändå behövt om tumörerna givit symtom (den kostnaden ökar, men har inte tagits med här). Utan screening blir palliativ vård alternativet, vilket det blir det även så småningom för de som behandlas med kurativt syftande terapier. Kostnaden för den behandlingen behöver därför inte tas med i kalkylen. Av de med tidig HCC kan 10 inte reseceras p.g.a storlek, multipel växt eller för dålig leverfunktion. De 20 reseceras till en kostnad av 4 miljoner. Tio behandlas med RFA till en kostnad av :-. För fem av de övriga av de genomförs behandling med ltx till en kostnad av 5 miljoner. För de resecerade och ltx behandlade är den förväntade överlevnaden utan screening i genomsnitt ett år. Överlevnadsvinsten med screening blir för 10 RFA behandlade ett år, för 20 resecerade i genomsnitt två år, för fem ltx tre år tillsammans vinner man för 1000 inbjudna och 800 screenade 65 år. Kostnaden blir 200 till :- per år av vunnet liv och 250 till :- per QALY. Litteraturens bästa utfall på dollar per QALY motsvarar med dagens PPP SEK :-. Det innebär att räkneexemplet hamnar på samma nivå. Det visar också att screeningkostnaden utgör en mindre del. Den stora kostnadsökningen beror på, att när fler små tumörer upptäcks blir fler behandlingsbara med kurativt syftande och mer kostsamma terapier. Slutsatsen är att screening är kostnadseffektivt d.v.s. kostar mindre än :- per QALY, men att den innebär ökade finansiella kostnader inom hälso- och sjukvården. Kommentar En viktig slutsats från känslighetsanalyser och från beräkningarna är, att screeningskostnaderna är av mindre betydelse än kostnaderna för kurativt syftande behandlingar till patienter, som man hittar genom screeningen. Ett exempel är, att om man använder AFP eller ej spelar liten roll när det gäller de totala kostnaderna för screening och behandling. Små förändringar av screeningkostnader spelar därför inte så stor roll. Den stora kostnaden ligger i behandlingar. Det innebär, att om man optimerar screeningen, så att man hittar fler behandlingsbara patienter, t.ex. genom att screena med CT, kommer kostnaderna för behandlingar att öka snabbare än screeningskostnaderna. Om samtidigt effekterna i form av överlevnad blir bättre kan det innebära bättre kostnadseffektivitet, d.v.s. lägre kostnad per vunnet år av liv, till en högre finansiell kostnad, det kostar att förlänga liv. I implementationen behöver man därför skilja finansiella kostnader från hälsoekonomiska, d.v.s. bara för att en åtgärd är kostnadseffektiv enligt något lämpligt kriterium innebär det inte, att den kan finansieras inom ramen för tillgängliga resurser. Dessutom kan det saknas kompetens. Om man väljer att screena grupper med mycket låg incidens för HCC, t.ex. patienter med autoimmun hepatit blir kostnadseffektiviteten mindre gynsam än om incidensen är högre. Men om man bedömer kostnadseffektiviteten för en incidens på 5 procent till i intervallet blir kostnaden för en grupp där incidensen beräknas till 1 procent inte proportionell mot incidensen, d.v.s. fem gånger sämre, eftersom behandlingskostnaden utgör en så stor del av totalkostnaden. En uppskattning tyder på att kostnadseffektiviteten kan hamna på drygt en halv miljon per QALY. Samtidigt innebär analyser av kostnadseffektiviteten för små undergrupper extrapoleringar inom så vida intervaller, att det närmar sig gissningar. 23