Remissrunda 1 och 2 Nationellt vårdprogram för levercellscancer

Transkript

1 Remissrunda 1 och 2 Nationellt vårdprogram för levercellscancer Den nationella vårdprogramgruppen för levercellscancer har reviderat det nationella vårdprogrammet. Vi emotser nu tacksamt synpunkter på innehållet. Remissvar skickas senast Skicka svaret till Marie Boëthius på mailadress nvp@rccvast.se Syftet med remissrundan är följande 1. Att ge profession och patienter tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet i vårdprogrammet. Ge gärna konkreta förslag på ändringar och tillägg, t.ex. om det saknas relevanta behandlingsalternativ, om en rekommendation är svårtolkad eller om vi har värderat den vetenskapliga bakgrunden felaktigt. 2. Att ge regionernas linjeorganisationer och huvudmän möjlighet att analysera organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av ändringarna i vårdprogrammet och utifrån detta meddela om de ställer sig bakom vårdprogrammet. Målsättningen med vårdprogrammet är att belysa den diagnostik, behandling, omvårdnad och uppföljning som är specifik och central för cancerformen, vilket innebär att vi inte belyser mer generella åtgärder, t.ex. rehabiliteringsåtgärder som tas upp i vårdprogrammet för rehabilitering. Den bilagda nationella konsekvensbeskrivningen ger en översiktlig bild av vad som är reviderat och vilka konsekvenser vårdprogramgruppen bedömer att ändringarna kan medföra. Förändringar framgår också i vårdprogrammets inledningskapitel. På vårdprogramgruppens vägnar, Magnus Rizell Ordförande, vårdprogramgruppen för levercellscancer Regionalt cancercentrum i samverkan Sveriges Kommuner och Landsting Stockholm Besök: Hornsgatan 20 Telefon: E-post: info@cancercentrum.se

2 1(3) Konsekvensbeskrivning nationellt vårdprogram levercellscancer Denna nationella konsekvensbeskrivning kan användas som underlag för regionala konsekvensbeskrivningar i samband med remissrundan. Respektive region ansvarar för regional komplettering. Incidens och prevalens Incidensen av HCC är ca 5/ invånare och ca 500 insjuknar årligen med primär levercellscancer. Femårsöverlevnaden är nu > 20% för hela gruppen och har förbättrats sedan det nationella kvalitetsregistret startade Antal patienter aktuella för behandling och uppföljning Utveckling av HCC indikerar ett underliggande leverparenkym med benägenhet att utveckla nya tumörer. Tumörrecidiv (recidiv i lever eller ny primärtumör i lever) kan förekomma hos 75% inom fem år, med behov av upprepad behandling, vilket medför att antal behandlingar överstiger det förväntade med hänsyn till incidens. Ca en tredjedel kan initialt bli föremål för kurativt syftande behandling (ablation och resektion och ca 25/år blir levertransplanterade). En tredjedel får kemobehandling, där kemoembolisering via leverartären är främsta behandling vid tumör som är begränsad till levern, och medicinsk tyrosinkinasinhibitorbehandling är förstahandsbehandling i övriga fall. Ca en tredjedel får enbart palliativt stöttande behandling, eftersom allmäntillstånd och leverfunktion är begränsande för vilka som kan behandlas med aktiv palliativ behandling. Huvudsakliga förändringar En standardiserad metod (LI-RADS) för att beskriva radiologiska fynd och risk för malignitet (främst HCC) vid samtidig lever cirrhos (ca 60% av alla HCC fall) införs i vårdprogrammet. LI-RADS är framtaget av amerikanska radiologsällskapet som ett standardiserat utlåtande och behöver bredd införas av radiologer. LI-RADS systemet har redan med framgång införts på flera regionkliniker. Vårdprogramgruppen bedömer att förutsättning för en förbättrad surveillance är att den är strukturerad och organiserad motsvarande annan surveillanceverksamhet. Enheter har initierats för surveillance i Stockholm och Umeå med detta syfte. Införande av organiserad surveillance bör genomföras som ett regionalt organiserat och förankrat beslut. En ökad andel som blir föremål för kurativt syftande behandling är en förutsättning för fortsatt förbättrad prognos, och mot bakgrund av resultat och pågående nationell Regionalt cancercentrum i samverkan Sveriges Kommuner och Landsting Stockholm Besök: Hornsgatan 20 Telefon: E-post: info@cancercentrum.se

3 2(3) studie ang. förbehandling för att möjliggöra transplantation har indikationer justerats för kurativ behandling. Stora regionala skillnader avseende kurativa behandlingar fordrar regional genomlysning av brister i tillgång och teknik för ablation, resektion och transplantation. Palliativa medicinska antitumorala behandlingsmöjligheter har blivit fler genom att regorafenib och lenvatinib har godkänts vid HCC, och flera andra läkemedel förväntas få godkännande inom närmaste året. Förändringar av verksamhet och organisation Organiserad surveillance kräver administration och en organisatorisk struktur samt samverkan mellan specialiteter och radiologiska enheter. Dialogen mellan regionerna avseende potentiella transplantationspatienter behöver förbättras där ansvaret bör ligga på de två nationella enheterna för genomförande av nationella konferenser. De utökade medicinska behandlingsmöjligheterna ökar betydelsen av ett multiprofessionellt arbetssätt, där onkologernas delaktighet kommer att öka under kommande år. Samtidigt är specialisering viktig för att upprätthålla kompetens i att bedöma både leversjukdom och behandling, vilket understryker behovet av regionalt ansvarig för medicinsk behandling. Centralisering och decentralisering Vårdprogrammet rekommenderar en struktur för surveillance i regionerna, liksom det också understryks att det även bör finnas ett regionalt ansvar för medicinsk behandling och inte bara ett ansvar för den kirurgisk och radiologisk intervention. Vårdprogrammet syftar till en mer jämlik vård, där stora skillnader idag finns mellan regionerna avseende vilka behandlingar som erbjuds som första behandling. Ökade kostnader Vårdprogrammet kan leda till ökade kostnader genom att - fler undersökningar görs för surveillance, och kostnaden ökar genom att surveillance struktureras. - antal besök ökar när andelen som överlever ökar -andelen kurativt behandlade ökar (resektion/ablation) samtidigt som andelen best supportive care minskar. - behandlingsåtgärderna blir fler. - nya läkemedel ger möjlighet till flera linjers behandling samt att fler kan få behandling (uppskattningsvis ett hundratal patienter/år till en mediankostnad av kr/patient). Regionalt cancercentrum i samverkan Sveriges Kommuner och Landsting Stockholm Besök: Hornsgatan 20 Telefon: E-post: info@cancercentrum.se

4 3(3) Resursbesparande åtgärder - SVF ger en effektivare organisation - en ökande andel som erhåller kirurgisk behandling men där ablationer ökar vilket är kostnadsbesparande jämfört med resektion och transplantation räknat per behandling. Etiska aspekter Att leva med en cancersjukdom med hög recidivrisk, och vid samtidig leversjukdom kräver både en långvarig kontakt med sjukvård, men också ett behov av en sammanhållen vårdkedja som beaktar patientens autonomi och rätt till inflytande. Patientens rätt till likvärdig vård kräver samverkan mellan regionerna med beaktande av patientens integritet och autonomi. Regionalt cancercentrum i samverkan Sveriges Kommuner och Landsting Stockholm Besök: Hornsgatan 20 Telefon: E-post: info@cancercentrum.se

5 Levercellscancer Nationellt vårdprogram 20XX-XX-XX Version: XX

6 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring Fastställd av RCC i samverkan 2019-xx-xx Version 2.0 faststsälld av RCC i samverkan Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Väst Nationellt vårdprogram Levercellscancer ISBN: Månad År

7 Innehållsförteckning Kapitel Sammanfattning... 8 Kapitel Inledning Vårdprogrammets giltighetsområde Förändringar jämfört med tidigare version Standardiserat vårdförlopp Evidensgradering Kapitel Mål med vårdprogrammet Kapitel Bakgrund och orsaker Epidemiologi Incidens Naturalhistoria och etiologi Naturalförlopp Etiologi, patogenes Kapitel Primär prevention Levnadsvanor Kaffe Alkohol Övervikt och fysisk aktivitet Att förebygga kronisk viral hepatit Screening för hepatit Behandling av kronisk hepatit B Behandling av kronisk hepatit C Att förebygga kronisk icke-viral leversjukdom Alkohol NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ Levercirros av annan osak Porfyri Kapitel Screening övervakning ( surveillance ) av riskgrupper Sammanfattning riktlinjer för surveillance av riskgrupper avseende HCC Genomförande av surveillance Definition Genomförande av surveillance Metod för surveillance Ultraljud DT och MRT Biokemiska test (serummarkörer)... 21

8 6.4 Surveillanceintervall Patienturval Underliggande diagnoser Diagnostik av levercirros Kronisk hepatit B Kronisk hepatit C Alkoholleversjukdom Primär biliär cirros (PBC) Genetisk hemokromatos Autoimmun hepatit (AIH) Alfa-1-antitrypsinbrist NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit) Akut intermittent porfyri (AIP) Porfyria cutanea tarda (PCT) Kostnadseffektivitet av surveillance Kapitel Symtom och tidig utredning Ärftlighet Symtom och kliniska fynd Ingång till standardiserat vårdförlopp Filterfunktionsundersökning vid misstanke om levercancer Kapitel Diagnostik Utredning enligt standardiserat vårdförlopp Staging vid HCC Tumörutbredning Allmäntillstånd Leverfunktion Radiologisk diagnostik av HCC Radiologiska kriterier för HCC-diagnos Val av metod Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) Förändringar med atypiskt kontrastuppladdingsmönster LI-RADS LI-RADS 4 (> 1 cm) bör alltid bedömas på MDK Radiologiska aspekter vid HCC i icke cirrotisk lever Indikation för leverbiopsi Diagnosbesked Kapitel Kategorisering av tumören Patologins roll i den diagnostiska processen Anvisningar för provtagarens hantering av provet Leverbiopsi Leverresektat Anamnestisk remissinformation Klassificering av tumören TNM Hantera prover hos patologen Standardiserat patologisvar Mikroskopiska mönster och differentieringsgrader av HCC Vaskulär invasion... 41

9 9.4.5 Differentialdiagnostik Kapitel Multidisciplinär konferens Kompetens Nivåstrukturering Ny medicinsk bedömning second opinion Kapitel Primär behandling inkl. neo-adjuvant och adjuvant behandling Resektion, ablation och transplantation Kirurgisk resektion Bakgrund till val av kirurgisk teknik - HCC spridning i levern När ska resekton, ablation eller transplantation väljas? Kontraindikationer för ablation, resektion och transplantation Indikation i förhållande till tumörstorlek och antal Leverresektion Anatomisk resektion eller kilresektioner Resektionsteknik Laparoskopisk teknik Lokalablation Lokalablativ behandling Ablationens effekt och genomförande av behandling Lokalablativa metoder Levertransplantation (ltx) vid HCC Ltx vid HCC och samtidig levercirros Neoadjuvant behandling vid HCC inför ltx samt downstaging Komplikationer efter ablation, resektion och transplantation Uppföljning Långtidsresultat Transarteriell lokoregional behandling Inledning Kemoembolisering (TACE) Radioembolisering (SIRT) Kemo-eller radioembolisering (TACE eller SIRT) Transarteriell behandling vid portavenstrombos (PVT) Kombination av lokoregionala behandlingar Downstaging och downsizing Kapitel Systemisk behandling vid avancerad sjukdom Målinriktade läkemedel Kliniska studier av tyrokinashämmare vid avancerad HCC Immunoterapi och andra kommande terapier vid HCC Omvårdnad vid behandling med tyrosinkinashämmare Kapitel Behandlingsutvärdering, kirurgi, medicinsk behandling Bedömning av behandlingsrepons Kapitel Behandling av återfall... 64

10 Kapitel Understödjande vård Nutrition Nutritionstatus Nutritionsbehandling Esofagusvaricer Encefalopati Omvårdnadsåtgärder vid encefalopati Ascites Omvårdnadsåtgärder vid behandling med kombinerad saltrestriktion och diuretikabehandling Omvårdnadsåtgärder vid refraktär ascites Hyponatremi Kapitel Palliativ vård och insatser Bedöma livskvalitet Närstående Brytpunktsamtal Kaptel Omvårdnad och rehabilitering Lagstöd Kontaktsjuksköterska Min vårdplan Aktiva överlämningar Bekräftande omvårdnad Cancerrehabilitering Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående Grundläggande och specialiserad rehabilitering Att främja hälsorelaterad livskvalitet genom symtomlindring Hälsorelaterad livskvalitet Bedöma hälsorelaterad livskvalitet och symtom under sjukdomsförloppet Fatigue Bedöma och behandla fatigue Smärta Bedöma och behandla smärta Klåda Bedöma och behandla klåda Kapitel Egenvård Fysisk aktivitet Egenmedicinering med analgetika och naturläkemedel Riskbruk (alkohol, narkotika och tobak) Kapitel Uppföljning Kapitel Underlag för nivåstrukturering... 79

11 Kapitel Kvalitetsregister Kapitel Kvalitetsindikatorer och målnivåer Täckningsgrad Överlevnad Andel HCC, detekterad vid surveillance, som planeras för kurativt syftande behandling Andel HCC vid underliggande leversjukdom, som planeras för kurativt syftande behandling Kapitel Vårdprogramgruppen Vårdprogramgruppens sammansättning Jäv och andra bindningar Vårdprogrammets förankring Handlingsplan för förankring hos patienter och patientorganisationer Patientinformation Kapitel Referenser Bilaga Flöde surveillanceenhet NUS Bilaga Standardutlåtande DT Bilaga Kvalitetsdokument för patologi Hantera prover hos patologen Histopatologisk undersökning av kirurgiska leverresektat och ptnm-klassificering Mikroskopiska mönster och differentieringsgrader av HCC Vaskulär invasion Differentialdiagnostik Bilaga Tillvägagångssätt, kapitel Bilaga Tabell utvärdering av behandlingseffekt Bilaga Tabell PTV kapitel Bilaga Vårdprogramgrupp HCC Bilaga Remissinstanser

12 KAPITEL 1 Sammanfattning Levercellscancer (HCC) diagnosticeras i cirka 500 fall årligen, och underliggande virushepatit, alkohol och fettlever kan påvisas i >2/3 av fallen. Överlevnaden i Sverige har förbättrats under den period då vi haft nationella vårdprogram. Femårsöverlevnaden vid HCC på % efter genomförd kurativt syftande behandling kontrasterar mot rapporterad medianöverlevnad då enbart medicinsk behandling kan erbjudas där medianöverlevnaden understiger ett år. Fortfarande finns en ojämn användning över Sverige av behandlingar, inkl. de kurativa såsom val av resektion, ablation eller transplantation. Vår förhoppning är att vårt gemensamma vårdprogram skall bidra till mer likvärdig vård. Underliggande leversjukdom med en årlig risk för HCC är grund för att överväga surveillance. Den årliga risken varierar för de tillstånd där surveillance diskuteras (0.2 1,5 % årlig risk) och en kombination av riskfaktorer ökar risken än mer. Surveillance bör vara organiserad i varje region för att möjliggöra kvalitativ surveillance. Regionalt organiserade surveillance enheter finns på enstaka håll. Diagnos av HCC ställs i de flesta fall med non-invasiva radiologiska kriterier, men biopsi krävs vid avsaknad av underliggande leversjukdom för en säker diagnostik. Radiologisk diagnostiken är standardiserad och baseras b.la på arteriell hypervaskularitet och wash-out. Med detta vårdprogram införs en ny standardiserad beskrivning av fokaliteter i lever LI-RAD (Liver Imaging Reporting and Data System, LR). Fokaliteter beskrivs 1 5 utifrån risken att det rör sig om HCC (5=HCC), men innefattar också kategorin LR-M för annan malign förändring. För att värdera optimal behandling bedöms såväl tumörutbredning, som leverfunktion och patientens allmäntillstånd. Tumörutbredningen beskrivs med storlek, antal och med uppgift om vaskulär invasion och extrahepatisk spridning i enlighet med TNM-systemet. Leverfunktionen beskrivs med Child-Pugh-skalan (CTP), och allmäntillståndet anges som performance status enligt ECOG se behandlingsalgoritm kap 8. Ett av målen med SVF är att 70 % av alla cancerfall skall utredas i standardiserat vårdförlopp och få sin diagnos och behandling värderad vid regional behandlingskonferens. Ablation eller resektion är förstahandsalternativet vid singulär tumör <3 cm begränsad till lever. Resektion är förstahandsalternativ vid avsaknad av underliggande leversjukdom och större tumör, men ger en sämre överlevnad än transplantation vid sänkt leverfunktion. Patient bör värderas vid transplantationscentrum då patienten bedöms vara transplantabel, ha underliggande leversjukdom eller CTP>5 och med en tumörbörda som ligger inom s.k. UCSF kriterier (max 6,5cm singulär alt 3 tumörer max 4.5cm) eller då tumörbördan bedöms möjlig att behandla inom ramen för nationell downsizingstudie. Videokonferens med transplantationscentrum bör genomföras, men tills vidare planeras inte för gemensam nationell konferens. Behandling av levern lokoregionalt är möjlig med kemoinfusion (TAI), kemoembolisering (TACE) samt radioembolisering (SIRT), se kap 11. Indikationen är tumör begränsad till lever oftast i palliativt syfte, men också inför ingrepp för att få tumörer att krympa (down-sizing) eller för att undvika tillväxt under tid på väntelista inför transplantation. 8

13 Tillväxtfaktorhämmande läkemedel (tyrosinkinashämmare) sorafenib och lenvatinib finns nu som första linjens behandling och i andra linjen regorafenib samt cabozantinib kan användas i andra linjens behandling vid avancerad HCC för patient i gott allmäntillstånd (ECOG 0 1) och vid god leverfunktion (CTP max 7p). Optimal livskvalitet vid HCC förutsätter multidisciplinära team och omvårdnad, där kontaktsjuksköterskefunktionen är viktig. För fortsatt förbättringsarbete är registrering i nationellt kvalitetsregistret SweLiv viktig och att kvalitetsindikatorer och resultat redovisas via 9

14 KAPITEL 2 Inledning 2.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Levercellscancer och hepatocellulär cancer (HCC) används synonymt (C220 enligt ICD10). HCC är den vanligaste cancer som uppstår i levern, och utgår från leverceller (hepatocyter). Vårdprogrammet rör enbart vuxna med HCC, och riktar sig i första hand till vårdgivare i Sverige. Sedan nationellt kvalitetsregister och vårdprogram infördes har vi sett en förbättrad prognos, och denna uppdatering syftar till att stimulera förbättring av diagnostik, standardisering, av vårdens organisation och behandling. 2.2 Förändringar jämfört med tidigare version Förändringar jämfört med 2015 års vårdprogram: Radiologisk diagnostik har uppdaterats och ett nytt klassifikationssystem för att beskriva tumör i lever (LIRAD) har inkorporerats. Indikationer för surveillance har uppdaterats, och vårdprogrammet rekommenderar organiserade surveillanceprogram för att möjliggöra tidig upptäckt vid underliggande leversjukdom. Behandlingsalgoritm har anpassats till förändrade kriterier och för att försöka tillvarata möjlighet till livsförlängande behandling. Transplantation övervägs även vid större tumörbörda än UCSF i de fall då downsizing bedöms möjlig (nationell studie). Vid palliativ medicinsk behandling rekommenderas nu även regorafenib och lenvima. 2.3 Standardiserat vårdförlopp Standardiserat vårdförlopp vid primär levercancer infördes 2016, och beskrivs separat (se vårdförlopp för lever Vårdförloppet beskriver vad som ska göras i en standardiserad utredning medan vårdprogrammet utvecklar hur, bakgrund, organisation och evidensgrund. 2.4 Evidensgradering Vårdprogramgruppen har använt sig av GRADE gradering, men dels är GRADE metodologin inte direkt tillämpbar för frågeställningar tex rörande diagnostik, och dels har resurser och tid inte möjliggjort en systematisk GRADE gradering. 10

15 Styrkan i evidensgradering graderas enligt följande (enligt modifierad version av GRADEsystemet som tagits fram av Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU)). Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Läs mer om systemet här: 11

16 KAPITEL 3 Mål med vårdprogrammet Förbättrad överlevnad vid HCC genom standardisering av utredning, diagnostik och behandling samt genom förbättrad surveillance. Standardisering av radiologisk diagnostik och radiologiska utlåtanden Standardiserad patologi med samverkan med KVAST och kvalitetsregister. Öka andelen tidig HCC genom tidigare upptäckt, framförallt genom förbättrad surveillance. Att huvudmännen skall ta ansvar att organisera surveillance Att tillvarata möjlighet till aktiv behandling för en förbättrad överlevnad. Att minska skillnader mellan regioner avseende behandling. Att förbättra uppföljning, då förnyade behandlingar vid recidiv eller progress ofta krävs för att uppnå långtidsöverlevnad. Varje region och landsting behöver skapa rutiner för att vårdprogrammet skall kunna anpassas och genomföras regionalt och lokalt. Mätbara mål som syftar till att mäta förbättring finns i separat kapitel, och kan följas i öppen online rapport via 12

17 KAPITEL 4 Bakgrund och orsaker 4.1 Epidemiologi Sammanfattning Den huvudsakliga riskfaktorn för HCC är levercirros. Etiologiska riskfaktorer är främst virus (hepatit B och C), toxisk leverskada (alkohol och aflatoxin) och metabola sjukdomar (diabetes, fettleverhepatit, hemokromatos, porfyri). HCC i Sverige (ca 500 fall årligen) ökar sedan 2009 bland män i åldern år. Tidigare har cirka 50 fall per år varit relaterade till hepatit C, vilket nu ökat till cirka 100. Andelen patienter med cirros till följd av kronisk hepatit C eller fettleverhepatit associerad till metabolt syndrom förväntas öka de närmaste åren. Akut intermittent porfyri leder till en förhöjd risk att utveckla HCC utan övrig underliggande leversjukdom Incidens Incidensen för HCC i Sverige är cirka 5/ (män 8 och för kvinnor 2, se figur som visar åldersstandardiserad incidens/ sedan 2009 enligt SweLiv). Den åldersstandardiserade incidensen minskade fram till 2009 (då SweLiv startade), där en möjlig förklaring är att radiologiskt diagnosticerad cancer nu i högre grad rapporteras (men där det fortfarande kan finnas inkomplett registrering). 13

18 4.2 Naturalhistoria och etiologi Sammanfattning Mer än 2/3 av HCC-tumörer uppstår i en cirrotisk lever. Volymdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I västerländska studier är den i genomsnitt 4 6 månader. Kronisk inflammation med oxidativ stress, cellregeneration och cirrosutveckling är viktiga karcinogena faktorer som ökar risken för HCC. HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar. Hög ålder, dåligt allmäntillstånd, nedsatt leverfunktion Child-Pugh B C och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Fem-årsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium är %. Palliativ behandling ger en medianöverlevnad på 8 mån 3 år Naturalförlopp Prognos och överlevnad Prognosen för patienter med HCC är avhängig om kurativ behandling kan ges, vilket i sin tur beror på tumörbörda, leverfunktion (Child-Pugh) och allmäntillstånd (ECOG) [1]. Femårsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium (levertransplantation, resektion eller lokalablativ behandling) är % [1, 2]. Palliativ behandling (TACE eller sorafenib) ger en medianöverlevnad på 1 3 år [3, 4]. Alfafetoprotein (AFP) är en negativ prognostisk markör med ökande nivåer [5-7]. Metastaser förekommer framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett (42, 18 resp. 17 %) [8] Tumörens tillväxthastighet Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet för övervakning (surveillance). Ju snabbare tillväxt, desto kortare tid bör passera mellan undersökningstillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer ska kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier. Tumörvolymens dubbleringstid varierade från 1 20 månader och var i europeiska och nordamerikanska studier i genomsnitt 4 6 månader. Recidivtumörer efter behandling har en snabbare tillväxt än de novo-tumörer [9-13] Etiologi, patogenes De flesta HCC (>2/3) uppstår i en cirrotisk lever [1, 14, 15]. Bland cirrotiker har de med HBVeller HCV-infektion högst cancerrisk. Vid HCV minskar cancerrisken om hepatiten läker ut [16]. HCC kan även uppkomma i en lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt vid ickealkoholorsakad fettlever (NAFLD) [17], kronisk hepatit B [18], eller porfyri [19]. Levercirros med kronisk inflammation leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning av leverceller. I en cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och dysplasi som kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmänhet år [20]. 14

19 Risken för HCC är särskilt hög vid HBV- och HCV-infektion [21]. Hepatit B-virus är ett DNAvirus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom bland annat ökad DNA-instabilitet och kronisk inflammation [21, 22]. Hepatit B-relaterad HCC uppträder framför allt vid cirros men i % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Vid kronisk HBV-infektion är risken för levercancer högre vid ålder över 40 år, manligt kön, hereditet för HCC, asiatisk eller afrikansk härkomst, höga HBV-DNA-nivåer, aktiv inflammation, höga ALAT-nivåer, HBeAg-positivitet, HBV-genotyp C (som är vanlig i Asien), co-infektion med HCV eller HDV, samt vid exponering för aflatoxin [23, 24]. Hepatit C-virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress [21, 25]. En svensk studie fann en cirka 40 gånger förhöjd risk för HCC efter mer än 25 år med HCV-infektion, med en genomsnittstid från smitta till HCC på 29 år [26]. Mekanismen bakom karcinogenesen vid AIP (akut intermittent porfyri) är oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. En hypotes är ackumulering av ALA (aminolevulinsyra) som bildar fria radikaler i levern. Samtidig hembrist kan leda till minskad antioxidativ kapacitet [27]. Ökad oxidativ stress anses också ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkoholleversjukdom, hemokromatos och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler skadar cellulära membraner och orsakar punktmutationer i DNA [20]. 15

20 KAPITEL 5 Primär prevention Sammanfattning Riskgrupper bör screenas för HBV och HCV HBV-vaccination bör erbjudas till riskgrupper. HBV-profylax ska ges till nyfödda vars mödrar är HBV-bärare. Behandling av kronisk hepatit B skall erbjudas patienter med hög risk för fibrosutveckling eller HCC. Behandling av hepatit C bör erbjudas alla med kronisk HCV-infektion. Prevention vid övriga leversjukdomar bygger på att förhindra cirrosutveckling och minska incidensen av HCC genom tidig diagnos och behandling. Åtgärder bör vidtas för att förhindra utveckling från latent till manifest akut intermittent porfyri. 5.1 Levnadsvanor Kaffe Flera studier har visat att ett regelbundet intag av kaffe är relaterat till en minskad HCC-risk vid kronisk leversjukdom, varför ett regelbundet kaffedrickande rekommenderas [28-33]. Dock kan inga tydliga rekommendationer ges angående de dagliga kaffevolymerna Alkohol Se under punkt Övervikt och fysisk aktivitet Övervikt korrelerar generellt till försämrat utfall vid kronisk leversjukdom, och är associerat till högre risk för HCC-utveckling [34-36]. En färsk svensk studie visar att övervikt redan under ungdomsåren är korrelerad till ökad HCC-risk senare i livet [37]. Regelbunden fysisk aktivitet minskar mängden fett i levern vid NAFLD [38]. 16

21 5.2 Att förebygga kronisk viral hepatit Kronisk hepatit B förebyggs effektivt med vaccination. Hepatit B-vaccination till nyfödda vars mödrar bär på HBV ger 95 % skyddseffekt och kan i hög grad förhindra kronisk hepatit B hos barnet [39, 40]. Om modern har höga virusnivåer (HBV-DNA > IU/ml) rekommenderas dessutom antiviral behandling under tredje trimestern samt immunglobulin till barnet vid förlossningen [18, 41]. I högendemiska länder med barnvaccinationsprogram visar långtidsuppföljningar sjunkande HCC-incidens bland barn och ungdomar [42-44]. I Sverige vaccineras nyfödda vars mödrar bär på HBV, och till övriga spädbarn ges numera vanligen hepatit B vaccin tillsammans med övriga barnvaccinationer [45]. Vid intravenöst drogmissbruk kan spridning av hepatit C minska genom sprutbytes- och opiatsubstitutionsprogram (vid opiatmissbruk) medan enbart sprutbytesprogram har sämre effekt [46, 47]. Spridning av hepatit C kan också minskas genom hepatit C behandlingar av personer med aktivt intravenös droganvändning Screening för hepatit Globalt är en betydande andel av personer med kronisk HBV- eller HCV-infektion fortfarande oidentifierade [48]. I Sverige är prevalensen kronisk HCV och HBV infektion cirka 0,4 % respektive 0,2 % [49, 50]. Man uppskattar att cirka 80 % av de med HCV-infektion är diagnostiserade men varje år smittas sannolikt cirka 1000 nya personer med HCV. Kronisk HBVinfektion drabbar huvudsakligen de som smittats som barn och i Sverige är >80 % invandrade från högendemiska länder [51]. Blodgivarscreening har i det närmaste eliminerat risken för transfusionsöverförd HBV/HCV-smitta i Sverige. Trots detta har det förekommit små nosokomiala utbrott [52-54]. I Sverige erbjuds alla gravida kvinnor hepatit B-screening inom mödrahälsovården. Hepatit B- screening sker också i samband med hälsoundersökning vid flyktingmottagande och vid adoption från endemiska länder. Hepatit C-testning rekommenderas vanligen för de som tillhör någon riskgrupp, dvs. framför allt individer som har eller har haft ett injektionsmissbruk samt de som har fått blodtransfusion före 1992 när allmän blodgivarscreening infördes. Screening för hepatit C görs ofta inom beroendevården och kriminalvården. Screening för hepatit bör ske då HCC diagnosticeras Behandling av kronisk hepatit B Antiviral behandling minskar effektivt risken för allvarlig leverskada vid hepatit B med kronisk inflammation, och minskar därmed även risken för HCC. [Se: Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket]. Behandlingstiden är flerårig, kanske livslång och rekommenderas därför främst till dem med höggradig virusreplikation och långdragen inflammation med risk för fibrosutveckling, eller till personer med högre risk för HCC [18]. 17

22 5.2.3 Behandling av kronisk hepatit C Behandling med direktverkande antivirala läkemedel (DAA) rekommenderas till alla kroniska bärare av hepatit C med förväntad följsamhet till behandling, och leder till utläkning i >95 % av fallen [55]. [Se: Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket]. Framgångsrik behandling av kronisk hepatit C förhindrar utveckling av levercirros samt minskar risken för HCC hos patienter med utvecklad cirros [16, 56-61]. Patienter som utvecklat avancerad fibros eller cirros före antiviral behandling har dock en kvarstående förhöjd risk för HCC-utveckling även efter utläkning. 5.3 Att förebygga kronisk icke-viral leversjukdom Alkohol Alkoholkonsumtion över 30 gram per dag för män och 20 gram per dag för kvinnor ökar risken för levercirros och därmed indirekt risken för HCC [62]. I västvärlden är ett högt alkoholintag en vanlig faktor för HCC-utveckling [63]. Alkohol ökar också risken för HCC vid annan kronisk leversjukdom [64]. Vid avancerad kronisk leversjukdom rekommenderas total avhållsamhet från alkohol [65] NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ 2 NASH innebär en ökad risk för HCC, speciellt vid samtidig cirros [66]. Cirka % av HCCpatienterna med underliggande NASH har dock ingen samtidig cirros [67, 68]. Behandling av NASH (viktminskning och ökad fysisk aktivitet), kan minska graden av inflammation och fibros, och därmed teoretiskt risken för HCC [69-71] Levercirros av annan osak Risken för HCC är generellt ökad vid levercirros oavsett genes. Detta gäller t.ex. hereditär hemokromatos, alfa-1 antitrypsinbrist, autoimmun hepatit, primär biliär cholangit eller primär skleroserande cholangit. Behandling av underliggande leversjukdom kan minska risken för cirrosutveckling och därmed indirekt risken för HCC. Vid utvecklad cirros kvarstår dock en HCC-risk även efter framgångsrik behandling av den underliggande leversjukdomen [16, 72] Porfyri Det saknas studier om prevention av HCC vid akuta porfyrier. Risken för HCC är störst vid manifest porfyri, det vill säga hos de som haft porfyriattacker, men ses även vid latent porfyri. Att förhindra konvertering från latent till manifest akut intermittent porfyri (AIP) kan vara av viss betydelse. Plötsligt stigande U-ALA och U-PBG hos patienter med akut porfyri är ett observandum för HCC-utveckling liksom debut av nya porfyriattacker hos äldre [73]. När det gäller porfyria cutanea tarda (PCT) så rapporterades en ökad HCC-risk i äldre studier vid obehandlad PCT [74, 75], men behandling av PCT och av bakomliggande faktorer minskar risken för HCC-utveckling [76]. 18

23 KAPITEL 6 Screening övervakning ( surveillance ) av riskgrupper 6.1 Sammanfattning riktlinjer för surveillance av riskgrupper avseende HCC Surveillance rekommenderas för Levercirros Child-Pugh A-B oavsett genes* Kronisk hepatit B utan cirros om en nära släkting har haft HCC för män äldre än 40 år samt kvinnor äldre än 50 år vid asiatisk (östra och sydöstra Asien) eller afrikansk (söder om Sahara) härkomst Kan övervägas för patienter med kronisk hepatit B och flera riskfaktorer för HCC* Patienter med akut hepatisk porfyri (AIP) (manifest och latent) från 50 års ålder. * Surveillance rekommenderas inte vid Levercirros Child-Pugh C, såvida de inte är aktuella för levertransplantation*. HCV och avancerad fibros (F3) utan kliniska tecken som talar för cirros Den patient som genomgår surveillance ska ha tillräckligt gott allmäntillstånd, bra leverfunktion och god compliance för att en upptäckt av HCC ska leda till en aktiv behandling (resektion, levertransplantation, lokal ablation eller kemoembolisering). Surveillancemetod, intervall och organisation Ultraljud utan kontrast rekommenderas*. DT, som medför en påtaglig stråldos, kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-surveillance. MRT med hög kostnad och relativt låg tillgänglighet är olämpligt för surveillance. DT eller MRT kan dock övervägas när ultraljud inte går att genomföra. Tidsintervallet mellan surverillanceundersökningar bör vara 6 månader (6 12 månader för AIP). * Ett surveillanceprogram bör utformas likvärdigt i landet och på så sätt att det går att utvärdera vetenskapligt. * Evidensgradering enligt GRADE: Begränsat vetenskapligt underlag (++) 19

24 6.2 Genomförande av surveillance Definition Screening innebär att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk - i detta fall risk för att utveckla HCC. HCC-surveillance (HCC-övervakning) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp för att upptäcka HCC i ett tidigt skede och därmed möjliggöra behandling med kurativ intention Genomförande av surveillance Surveillance bör genomföras likartat i samtliga regioner för att alla individer med hög HCC-risk (se punkt 3.5 nedan) ska få samma uppföljning oavsett bostadsort. För att detta ska vara möjligt krävs: En tillräcklig kvalitet av surveillance avseende kompetens för utförandet av ultraljud, tolkning av svar och handläggning av misstänkta fynd En fungerande modell för att genomföra upprepad kallelse enligt tidsplan, återkoppling till patient samt handläggning av misstänkta fynd utan fördröjning (enligt SVF standardiserat vårdförlopp) Kvalitetsaspekter Ultraljudssurveillance (övervakning) (se punkt 6.3) kräver en hög radiologisk undersökarkompetens eftersom riskpatienter med levercirros är svårundersökta pga. nodulärt leverparenkym. Tolkning av svar och handläggning av positiva fynd kräver specialistkompetens i internmedicin, medicinsk gastroenterologi/hepatologi eller infektionssjukdomar, samt kännedom om differentialdiagnostik och naturalförloppet vid HCC. Sjukhus/enheter som sköter surveillance bör ha tillgång till ultraljudsapparatur av hög kvalitet och undersökare med erforderlig kompetens, och enstaka kliniker bör sköta ultraljudssurveillance. Gemensamma rutiner bör finnas. Vid start av surveillance bör adekvat information ges till patienterna (bakgrund, syfte, mål, tillvägagångssätt och när surveillance bör avslutas). Se bilaga 1, exempel på organsiationsbeskrivning från Umeå Modell för kallelse, återkoppling och handläggning enl. SVF Varje enhet som utför surveillance ansvarar för att utarbeta en verksamhetsmodell som säkerställer kallelse i tid, återkoppling till patienterna, samt handläggning enligt SVF vid positiva fynd. Sådana modeller bör inte ligga på de enskilda läkarna, utan organiseras i form av system med automatisk kallelse och brevsvar. Återkoppling och ny remiss för surveillance-undersökning kan med fördel göras med standardbrev. Varje utlåtande skall bedömas av läkare som ger klartecken för att använda standardbrev alternativt påbörjar handläggning enligt SVF när detta erfordras. RCC kan fungera som stöd för klinikerna i hur man utformar patientsäkra modeller för kallelse, återkoppling och handläggning enligt SVF. Ett nationellt cirrosregister är under uppbyggnad för registrering av alla patienter som genomgår surveillance, i syfte att utvärdera kostnadseffektiviteten av övervakning av olika riskgrupper (se även punkt 6.7). För porfyri finns ett nationellt register, samt ett regionalt register för norra sjukvårdsregionen. 20

25 Likformig handläggning av misstänkta fynd Nationella och internationella riktlinjer (AASLD och EASL) förespråkar omedelbar remiss till högkvalitativ datortomografi eller MR-undersökning (flerfas) av levern vid misstänkta fynd vid surveillance. För att detta skall vara möjligt krävs att erforderliga radiologiska resurser finns tillgängliga för den enhet som genomför övervakningen, samt att läkare på enheten har utbildats i hur en korrekt och skyndsam handläggning går till. Tydliga lokala vårdprogram bör utformas för att underlätta snabb handläggning. 6.3 Metod för surveillance Ultraljud Den radiologiska metod som rekommenderas i internationella riktlinjer för HCC-övervakning är ultraljud utan kontrast [77, 78]. I metaanalyser är den poolade sensitiviteten för att upptäcka HCC vid cirros %, men endast % för upptäckt av tidig HCC (inom Milanokriterier) [79, 80] [81]. Att upptäcka en tidig HCC i en cirrotisk lever är svårt och undersökarberoende [82]. Det finns inga rekommendationer om att rutinmässigt använda kontrastförstärkt ultraljud vid surveillance [83]. Kontrastundersökning kan användas som andrahandsmetod vid diagnostik av oklara fynd vid DT eller MR [1, 84] DT och MRT Datortomografi (DT) har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud som surveillance[85-88]. Sensitivitet vid DT för tidig upptäckt är 62,5 %. Magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet som DT, framför allt för lesioner under 1,5 cm [85, 86, 88, 89]. Trots detta saknas studier som visar att DT och MRT är att föredra som screeningmetoder. Både DT och MRT leder till högre kostnad och risk för kontrastmedelsreaktioner. DT ökar också risken för ogynnsam strålbelastning. Dessa metoder kan användas efter individuell bedömning när ultraljud inte går att utvärdera på grund av exempelvis habitus Biokemiska test (serummarkörer) Alfafetoprotein (AFP) i serum används idag som ett diagnostiskt komplement vid HCC, men har för låg sensitivitet och specificitet för att rekommenderas som ett screeningtest vid HCCövervakning [2, 84, 90]. Endast cirka % av små HCC-tumörer är AFP-positiva [84], och inflammation i levern ger falskt positiv AFP-stegring [91]. Använt i kombination med ultraljud kan sensitiviteten förbättras, vilket dock leder till en sämre specificitet [79]. AFP kan övervägas som komplement till ultraljud när den underliggande inflammationen behandlats [92, 93]. Registrering av AFP-stegringar över tid kan förbättra sensitiviteten jämfört med ett enstaka värde [94, 95]. I de amerikanska riktlinjerna rekommenderas HCC-övervakning med ultraljud med eller utan AFP som valfritt tillägg [77]. Andra serummarkörer har inte bättre sensitivitet eller specificitet än AFP [96-99]. Vid akut intermittent porfyri ses normalt AFP i samtliga fall av tidig HCC, och endast förhöjt i fall med tumörstorlek >10 cm [19, 73]. Sammanfattningsvis kan i nuläget AFP inte generellt rekommenderas vid HCC-övervakning, men det kan övervägas som komplement till ultraljud hos enstaka patienter utan pågående leverinflammation och med hög HCC-risk, dock ej vid akut porfyri. 21

26 6.4 Surveillanceintervall Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid av tumörvolym) [11-13, 100] och intervall på såväl 3 12 månader har föreslagits. Flera retro- och prospektiva studier talar för att ett intervall på 6 månader är det mest rimliga [80, ]. Detta överensstämmer med internationella riktlinjer [84]. Vid akut intermittent porfyri rekommenderas surveillance en gång per år på patienter >50 års ålder [19, 73] men var 6:e månad vid familjeanhopning av HCC. 6.5 Patienturval Syftet med HCC-övervakning är att möjliggöra tidig upptäckt av HCC för att öka andelen patienter som kan erbjudas en aktiv behandling som leder till förlängd överlevnad (resektion, lokal ablation, levertransplantation eller TACE). Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmäntillstånd, komplicerande sjukdomar och patientens följsamhet (compliance). Övervakningen bör avslutas om aktiv behandling inte längre kan erbjudas på grund av ändrade förhållanden. Förutsättningar för surveillance bör därför bedömas regelbundet av läkare: 1. Patient med leverfunktionen Child-Pugh-klass C bör inte genomgå surveillance, eftersom aktiv tumörbehandling inte kan erbjudas. Undantaget är CTP-C patienter aktuella för levertransplantation, där en nyupptäckt HCC kan påverka indikationen för transplantation [90, 106]. 2. Patientens allmäntillstånd bör motsvara ECOG/WHO stadium 0 1 (tabell 10) 3. Samsjuklighet kan omöjliggöra aktiv HCC-behandling. 4. God följsamhet. 6.6 Underliggande diagnoser Enligt AASLD:s och EASL:s riktlinjer [90, 106] är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC-incidensen är minst 1,5 %. Vid kronisk hepatit utan cirros accepteras en lägre incidens (f.n. >0,2 %/år) eftersom dessa patienter är yngre vid diagnos (vilket ger en längre förväntad överlevnad) samt att behandlingen är mer kostnadseffektiv (högre andel resektioner). Nedanstående diagnoser medför en ökad risk för att utveckla HCC Diagnostik av levercirros Diagnosen levercirros kan ställas på olika sätt. Cirros är till sin natur en histologisk diagnos varvid leverbiopsi har betraktats som en gold standard. Andra metoder att ställa cirrosdiagnos omfattar biokemiska markörer (patologiska leverfunktionsprover INR, albumin och bilirubin. Sänkt TPK indikerar portalhypertension) tillsammans med radiologiska fynd som kan vara direkta (lever med cirrotisk utseende) eller indirekta (tecken till portalhypertension med förstorad mjälte eller venösa kollateraler). Diagnosen kan även baseras på dekompensation (ascites, varixblödning och leverencefalopati) samt endoskopiska fynd som varicer i esofagus. 22

27 Elastografi är en enkel och smärtfri metod för att uppskatta fibrosstadiet i levern och ställa cirrosdiagnosen tidigt i förloppet. Den är bäst studerad vid hepatit C och är således osäkrare vid andra leverdiagnoser. Undersökningen görs fastande, ska vara tekniskt godkänd (10 lyckade mätningar, interkvartilavstånd <25 %) och är behäftad med vissa felkällor (kolestas, inflammation, venös stas etc). Vid klinsk osäkerhet rekommenderas att undersökningen görs vid två olika tillfällen och helst kombineras med olika standardiserade fibrospaneler som ökar träffsäkerheten. Gränsvärde mellan avancerad fibros och cirros varierar också i olika studier/rekommendationer (oftast mellan 12.5 och 14.0 kpa) [107] Kronisk hepatit B Vid kronisk hepatit B uppträder HCC framför allt vid cirros (80 90 %) som är en mycket viktig riskfaktor, men ökad risk för HCC finns även hos vissa patienter med HBV-infektion utan cirros. En summering av studier på HBV-infekterade patienter av europeisk härkomst talar för att HCCincidensen i denna grupp överlag är låg (<0,2 %) hos de som inte har cirros, men hög (>1,5 %) vid cirros [108]. Kroniska HBV-bärare i Ost- och Sydostasien som ofta har smittats perinatalt har en förhöjd risk för HCC även utan cirros. Den årliga incidensen av HCC stiger med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern hos män och i 50- till 60-årsåldern hos kvinnor. En svensk studie talar för att personer av asiatisk härkomst har denna högre HCC-risk även efter flytt till Sverige [109, 110]. Även i Afrika sprids HBV-smitta perinatalt eller i tidig barndom. Detta tillsammans med miljöfaktorer (t.ex. exposition för aflatoxin) bidrar till en hög incidens. HBV-infekterade afrikanska män har rapporterats insjukna i HCC redan i 20- till 30-årsåldern [111]. I en svensk studie hade män av afrikansk härkomst en årlig HCC-incidens på 0,2 % när de hade nått 50- årsåldern [110]. Risken för HCC hos kroniska HBV-bärare ökar vid höga HBV-DNA-nivåer, aktiv inflammation med höga ALAT-nivåer, HBV genotyp C, lång infektionsduration, samtidig infektion med HCV eller HDV, exponering för aflatoxin, manligt kön, stigande ålder, förekomst av HCC hos nära släkting samt asiatisk (ost- eller sydostasien) eller afrikansk (sub-sahara) härkomst. HCC-surveillance rekommenderas således för patienter med HBV-infektion och cirros. Vid HBV-infektion utan cirros är det svårare att ge rekommendationer eftersom flera olika riskfaktorer (se ovan) bör vägas samman. Med anledning av detta har man försökt skapa scoringsystem som beräknar risken för HCC, men de ger i nuläget otillräcklig vägledning för patienter utan cirros [ ]. För patienter med HBV-infektion utan cirros rekommenderas i nuläget HCC surveillance för män över 40 år och kvinnor över 50 år vid asiatisk eller afrikansk härkomst enligt ovan, framför allt om de dessutom har andra riskfaktorer. Dessutom för HBV-infekterade av annan härkomst när man bedömer att risken är särskilt hög. Generellt är HCC ovanligt före 40 årsålder även om undantag finns. 23

28 6.6.3 Kronisk hepatit C Vid kronisk HCV-infektion beräknas % utveckla levercirros efter 20 år. Vid kvarvarande viremi är HCC-incidensen i Europa vid HCV-relaterad cirros cirka 3 % per år [108, 116, 117]. Risken för HCC utveckling är korrelerad till fibrosgraden mätt med elastografi [118]. Direktverkande antiviral terapi (DAA) leder till utläkning av kronisk HCV hos >95 %, och tidig behandling eliminerar därför risken för cirrosutveckling. DAA behandling till patienter med etablerad HCV-cirros minskar risken för HCC-utveckling [119]. HCC-risken vid utläkt HCV med cirros beräknas till omkring 1 % per år [120, 121]. HCC-övervakning rekommenderas till patienter med HCV-relaterad levercirros med såväl aktiv som utläkt HCV-infektion. Rekommendationen vid utläkt HCV gäller för patienter som innan behandling bedömdes ha levercirros (på basen av kliniska fynd, biokemi och elastografi, eller leverbiopsi). Det saknas idag kunskap om när och i vilka subgrupper som HCC surveillance kan avslutas då HCC kan uppkomma även i lever med normaliserad leverstelhet efter utläkning [122] Alkoholleversjukdom Hög alkoholkonsumtion är utan tvekan en av de vanligaste orsakerna bakom utveckling av levercirros, men sambandet mellan alkohol och HCC är mer komplext. I en österrikisk studie var 30 % av HCC-fallen relaterade till alkoholcirros [123]. Enligt en färsk meta-analys av 19 prospektiva studier ökar HCC-risken med 16 % vid konsumtion av 3 5 drinkar per dag, och med 22 % vid konsumtion av >5 drinkar per dag [124]. I en dansk populationsbaserad studie bedömdes risken att utveckla HCC vara 1,0 1,9 % under 5 år [125]. Risken är dock högre (cirka 1 % per år) hos patienter med alkoholcirros som kontrolleras på sjukhus [108]. Alkohol bidrar med en relativt sett större riskökning i områden med lägre HCC-incidens, jämfört med i områden som har högre HCC-risk, där HBV och HCV är vanligare [126] Primär biliär cirros (PBC) Risk för HCC finns vid PBC med avancerad fibros och cirros [127] där den årliga incidensen är lika hög som vid kronisk HCV [128]. Risken att utveckla HCC är störst för män som inte svarat på behandling med UDCA. PBC-patienter som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos [129]. I EASL:s riktlinjer för PBC rekommenderas surveillance för alla patienter med cirros [78] Genetisk hemokromatos Hereditär hemokromatos (HH) med utvecklad cirros har en ökad risk för HCC [ ]. Den årliga incidensen vid cirrotisk HH har rapporterats till som högst 4 % [131]. En ökad HCC-risk vid HH-cirros kvarstår även efter behandling med venesectio Autoimmun hepatit (AIH) Risken att utveckla HCC vid AIH relaterad cirros tycks vara lägre än vid t ex HCV-, HBV- och alkoholcirros [ ]. I en färsk meta-analys uppskattades den till cirka 1 % / år [136]. Trots den något lägre risken rekommenderas f.n. HCC-surveillance enligt normala rutiner. 24

29 6.6.8 Alfa-1-antitrypsinbrist Sjukdomen är sällsynt varför HCC-risken hos PiZZ-homozygoter är svårberäknad, men den förefaller något lägre än för andra cirrotiker [137, 138]. Även PiZ-heterozygoti ger en ökad risk för HCC [139] NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit) Den årliga HCC-incidensen vid NASH-relaterad cirros har rapporterats till 2,6 % [64]. En metaanalys bekräftar den ökade cancerrisk i denna patientgrupp, och man rekommenderar HCCövervakning [140]. HCC kan uppträda hos patienter med NAFLD/NASH även innan de utvecklat cirros, men man betraktar den individuella risken som för låg för att rekommendera HCC-övervakning [67, 68] Akut intermittent porfyri (AIP) Årlig incidens av HCC hos anlagsbärare för AIP i Sverige över 50 år är 0,8 %. Dessa patienter har vanligen inte cirros. Resultaten från svenska studier [19, 73] tyder på att surveillance vid latent och manifest AIP från 55 års ålder är till nytta, och kan förbättra 3- och 5-årsöverlevnaden. Två tredjedelar hade manifest AIP och en tredjedel hade latent AIP, d.v.s. aldrig haft någon attack Porfyria cutanea tarda (PCT) Om åtgärder vidtas mot såväl riskfaktorer som behandling av PCT är risken för HCC-utveckling låg. Surveillance rekommenderas därför ej. 6.7 Kostnadseffektivitet av surveillance Ett flertal modellanalyser för att uppskatta kostnadseffektivitet vid HCC-övervakning har gjorts [ ]. I AASLD:s och EASL:s riktlinjer anges en HCC-incidens på 1,5 % per år (vid cirros) och 0,2 % per år (vid icke-cirros, t.ex. kronisk hepatit B utan cirros) som gräns för att övervakning ska vara samhällsekonomiskt kostnadseffektiv. Screeningkostnaden är en mindre del. Den stora kostnaden ligger på behandlingen i och med att fler små tumörer upptäcks och blir behandlingsbara. Kostnaden för surveillance vid HCC i Sverige har grovt beräknats till kronor per kvalitetsjusterat överlevnadsår (QALY). Om man väljer att övervaka grupper med lägre incidens för HCC (t.ex. <1 %), blir kostnadseffektiviteten mindre gynnsam. Emellertid behöver inte övervakning för tidigt upptäckt av HCC, med åtföljande kurativt syftande behandling, vara dyrare i förhållande till de resultat man kan uppnå, än för många andra rutinåtgärder i hälso- och sjukvården. Med stöd av riktlinjer från AASLD/EASL och enkla kalkyler, kan man motivera övervakning av föreslagna patientgrupper i Sverige. Eftersom underlagen för analyserna är bräckliga är det angeläget att HCC-övervakning genomförs så att det kan utvärderas med vetenskapliga metoder. HCCövervakning bör därför kopplas till ett nationellt kvalitetsregister som är utformat så att kostnadseffektiviteten kan utvärderas. 25

30 KAPITEL 7 Symtom och tidig utredning 7.1 Ärftlighet HCC brukar inte betecknas som ärftlig, men vissa leversjukdomar, ex hemokromatos som också ger ökad risk för levercancer, har en genetisk bakgrund [145]. 7.2 Symtom och kliniska fynd Symtom vid HCC är ospecifika. De kan ofta relateras till underliggande leversjukdom och leverfunktion. Leverfunktion är en viktig prognostisk faktor. Trötthet, viktförlust, aptitlöshet och buksmärtor är mycket vanligt vid tidpunkten för diagnos [8, 146]. I cirka 2/3 av HCC-fallen finns levercirros, oftare hos män än hos kvinnor [8, 146, 147]. Vid cirros är leversviktssymtom som ascites, benödem, ikterus och mag-/tarmblödning vanligare än hos icke-cirrotiker, men detta gäller också ospecifika symtom som trötthet och aptitlöshet [8]. Feber, däremot, är vanligare hos patienter utan cirros. Förstorad lever är ett mycket vanligt fynd (84 %) oavsett cirrosförekomst, där dock en avgränsad resistens är vanligare hos patienter utan cirros (11 %). 7.3 Ingång till standardiserat vårdförlopp Misstanke om HCC bör väckas vid palpabel knöl i övre delen av buken fynd vid utredning av leversjukdom eller hastig försämring av kronisk leversjukdom bilddiagnostiskt fynd talande för cancer oavsett bilddiagnostisk metod, ex. vid surveillance eller vid överraskningsfynd vid annan utredning. 7.4 Filterfunktionsundersökning vid misstanke om levercancer Misstanke ska föranleda bilddiagnostik med DT eller MRT. 26

31 KAPITEL 8 Diagnostik 8.1 Utredning enligt standardiserat vårdförlopp Välgrundad misstanke och start för SVF innefattar fynd vid bilddiagnostik talande för malignitet i lever. Tumörutbredning, leverfunktion samt allmäntillstånd skall värderas innan MDK. Tumörutbredningen beskrivs med storlek och antal samt förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning. Tumörutbredning utreds med DT av thorax samt fyrfas DT eller MRT av buken för diagnos och staging. Leverfunktionen beskrivs med hjälp av Child-Pugh-skalan. Allmäntillståndet anges som performance status enligt ECOG. 8.2 Staging vid HCC Värdet av en stadieindelning ligger i att kunna prognostisera, välja behandling och utvärdera resultat. Vid HCC måste tre frågor klarläggas innan beslut kan tas: tumörutbredning (tumördiameter, antal foci, kärlinvasion, metastaser, alfafetoprotein) allmäntillstånd (samsjuklighet, performance status ) leverfunktion och förekomst av portalhypertension (albumin, INR, bilirubin, ascites, encefalopati) För många cancertyper är TNM-systemet det mest använda och validerade staginginstrumentet. Vid HCC finns internationellt flera olika versioner. TNM enligt UICC version 8 används sedan 2018 även i Sverige. Nackdel med TNM är är att ingen hänsyn tas till leverfunktionen, eller allmäntillstånd, vilket lett till att andra staginginstrument blivit dominerande. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) som kom 1999 är ett validerat stagingsystem [106, ] som värderar tumörutbredning, leverfunktion och allmäntillstånd. BCLC är också en behandlingsalgoritm. BCLC delar in patienterna i fem grupper, varav grupp 0 och A är potentiellt botbara, grupp B och C lämpar sig för aktiv palliativ behandling, medan grupp D endast kan ges symtomlindrande behandling [152]. I Sverige används BCLC-principen men vi utvidgar behandlingsrekommendationer enligt nedan: Enligt BCLC anges försämring av ECOG till följd av sjukdomen, medan vi i Sverige anger patientens aktuella ECOG. Mer liberala kriterier för leverresektion ex att resektion och ablation kan vara indicerat även vid icke solitär tumör. 27

32 För selektion för levertransplantation används UCSF-kriterier i stället för de sk Milanokriterierna (se kap 11.) UCSF innefattar max 6.5cm vid singulär tumör, sammanlagd tumörbörda max 8 cm vid multifokalitet). En svensk modifierad behandlingsalgoritm har utarbetats (figur 8.1). Diskussion om behandlingsalternativ framgår av kap Sålunda är BCLC-staging användbart för att kunna jämföra svenska resultat med internationella, medan den modifierade algoritmen ger mer korrekta riktlinjer för behandling i Sverige. En behandlingsalgoritm kan dock bara ta upp ett fåtal av faktorer som behöver värderas, varför individuella förutsättningar bedöms vid en multidisciplinär konferens. Figur 8.1 Svensk behandlingsalgoritm för HCC Tumörutbredning Tumördiameter korrelerar till prognos och förekomst av mikrovaskulär invasion. Både största tumördiameter och total tumördiameter (summan av varje enskild tumörs största tumördiameter) anses ha betydelse, se En prognostiskt gynnsam undergrupp representeras av singulära små tumörer <2 cm. Dessa kallas i BCLC-klassifikationen för mycket tidig HCC, och i TNM 8 för T1a (kap 9 tabell 9.1). 28

33 Antal tumörer kan ibland vara svårbedömt på grund av att tumörens växtsätt (se patologiavsnitt) där ett blomkålsliknande växtsätt ofta föregår utveckling av satelliter. Satelliter skall räknas som separata tumörer. Förekomst av vaskulär invasion signalerar avancerad tumörsjukdom. Förmågan att invadera porta- eller levervener sammanhänger med förmågan att metastasera, och makroskopisk vaskulär invasion kontraindicerar levertransplantation, se även kap 11 avseende behandling vid malign ventrombos. Förekomst av malign gallvägstrombos är ovanligt, men är också en negativ prognostisk faktor liksom mikroskopisk kärlinvasion [153, 154]. Fjärrmetastaser ses framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett [153], men metastaser förekommer även i binjurar och som peritoneal carcinos. Cerebrala metastaser är ovanligt men förekommer Allmäntillstånd Allmäntillstånd och samsjuklighet kan avgöra behandlingsmöjligheterna. Allmäntillstånd ( performance status ) används därför också i vissa stagingsystem, som BCLC, vilket klassificerar både tidiga och avancerade stadier av HCC, kopplat till en rekommenderad behandling. För en standardiserad beskrivning av allmäntillståndet rekommenderas ECOG-/WHO-skalan (tabell 10). För en standardiserad värdering av samsjukligheten hos patienter som ska genomgå kirurgi, rekommenderas ASA-systemet (American Society of Anesthesiologists klassifikationssystem (tabell 11). Tabell 8.2 Allmäntillstånd enligt ECOG/WHO Grad Allmäntillstånd enligt ECOG/WHO 0 Klarar all normal aktivitet utan begränsning. 1 Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och klarar lättare arbete. 2 Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta. Är uppe och i rörelse mer än 50 % av dygnets vakna timmar. 3 Kan endast delvis sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol mer än 50 % av dygnets vakna timmar. 4 Klarar inte någonting. Kan inte sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol. 5 Död 29

34 Tabell 8.3 Samsjuklighet enligt ASA ASA Samsjuklighet 1 En i övrigt frisk patient. 2 En patient med lindrig systemsjukdom 3 En patient med allvarlig systemsjukdom. 4 En patient med svår systemsjukdom, som utgör ett ständigt hot mot livet. 5 En moribund patient, som inte förväntas överleva utan operationen Leverfunktion Child-(Turcotte-)Pugh (CTP) För att värdera leverfunktion vid underliggande leversjukdom, används olika skattningsskalor, varibland Child-Turcotte-Pugh (CTP) skalan är vanligast. CTP delar in leverfunktionsnedsättningen i tre svårighetsgrader: A, B och C. CTP är ett trubbigt instrument vid tidiga stadier av leverfunktionsnedsättning, och för att ta ställning till resektionskirurgi kan kompletterande information behövas. Tyvärr saknas enkla valida metoder, även om hyperbilirubinemi, portatryck och indocyaningrön-tester används. Tabell 8.4 Child-Pugh-skalan Parameter Poäng Bilirubin umol/l < > 51 PK < 1,7 1,7 2,2 > 2,2 Albumin g/l > < 28 Ascites Ingen Lättbehandlad Måttlig/svår Encefalopatigrad Ingen 1 och 2 3 och 4 Child-Pugh A: 5 6 poäng, Child-Pugh B: 7 9 poäng, Child-Pugh C: > 9 poäng Poängbedömning av ascites enligt CTP 1. Kliniskt ingen ascites (kan finnas mindre mängd på ultraljud), inget behov av ascitesbehandling. 2. Ascites som kan kontrolleras med saltrestriktion och diuretika. 3. Refraktär ascites som kräver upprepade tappningar/tips (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt). 30

35 Gradering av encefalopati enligt CTP 1. Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring. 2. Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering. 3. Stuporös, men kontaktbar vid stimulering. 4. Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma Tumörmarkör alfafetaprotein Alfafetoprotein (AFP) är ett glykoprotein som uttrycks på embryonala karcinom och vid HCC. Uttryck av AFP (cut-off på 10,9 ng/ml) har dålig sensitivitet (65 %) och specificitet (82 %) och rekommenderas därför inte för diagnos. Däremot är AFP en prognostisk faktor och kan användas i behandlingsutvärdering. Alfafetoprotein används i flera stagingsystem för att selektera patienter för levertransplantation, eftersom högt alfafetoprotein är associerat med hög recidivrisk. Levertransplantation vid alfafetoprotein >1000 bör inte genomföras utan ställningstagande till att förbehandla. Andra faktorer som har beskrivits korrelera med överlevnad vid HCC är differentieringsgrad, växtsätt, ålder, förekomst av cirros, underliggande leversjukdom samt förekomst av diabetes och obesitas [106, ] Radiologisk diagnostik av HCC Sammanfattning Icke-invasiva kriterier for HCC-diagnostik kan endast användas hos patienter med hög risk för HCC (cirros eller kronisk hepatit B). Diagnosen baseras på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC, dvs ökad uppladdning i sen artärfas och minskad uppladdning i venös och/eller sen fas ( wash-out ) samt på lesionens storlek. Evidens: Hög (++++). Fyrfas-DT och multifasisk MRT har likvärdig förmåga att diagnosticera HCC. Evidens: (+++). Kontrastmedelsförstärkt ultraljud (CEUS) med användning av nya kriterier för HCC är en lovande metod för bedömning av noduli vid selekterade fall. Evidens: (+++). Förändringar med atypiskt kontrastuppladdningsmönster (eng indeterminate nodules ) kan efter diskussion på MDK handläggas med imaging utförd med alternativ modalitet (MRT, DT eller CEUS), annat kontrastmedel (leverspecifikt vs. extracellulärt), biopsi eller intervalluppföljning. Evidens: (+++). LI-RADS är ett omfattande system för att standardisera tolkningen av fynden, minska variationen i bedömningarna samt underlätta kvalitetssäkring, interdisciplinär kommunikation och forskning hos patienter med risk-faktorer för HCC. Evidens: (+++). LI-RADS 4 (> 1 cm) bör alltid bedömas på MDK. 31

36 GRADE gradering är inte direkt tillämpbar för frågeställningar rörande diagnostik och resurser avsatta är begränsade, varför GRADE baseras på utförlig litteratursökning och beprövad erfarenhet Radiologiska kriterier för HCC-diagnos Radiologisk diagnostik av HCC baserar sig på kombinationen av de särskilda vaskulära kännetecken som uppträder vid HCC-carcinogenesen och den höga sannolikheten för HCC hos patienter med cirros [78, 155]. Riktlinjer för den radiologiska utredningen av HCC-misstänkta förändringar hos patienter med risk-faktorer för HCC har utfärdats av flera internationella vetenskapliga organisationer och har modifierats, senast av AASLD och EASL 2018 [77, 78, 106, 156]. Diagnostiken bygger på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC, dvs ökad uppladdning i sen artärfas (eng. wash-in ) och minskad uppladdning i venös och/eller sen fas (eng. wash-out ) i förhållande till omgivande leverparenkym. De icke-invasiva kriterierna för HCC kan endast användas för 1 cm stora nodulära förändringar hos patienter med cirros eller kronisk hepatit B infektion HCC [77, 78]. Definitiv diagnostik av subcentimeter stora nodulära leverförändringar hos dessa patienter är oftast svår. De flesta av dessa är inte maligna men riskerar att utvecklas till HCC över tid. Rekommendationen är att följa dem med ultraljudundersökningar var 4:e månad under det första året och därefter var 6:e månad enligt rutin för surveillance [78](Se flödesschema i kapitel ) Val av metod Riktad multifasisk avbildning krävs för radiologisk diagnostik av HCC. Vanligen använda metoder är 4-fas DT och multifasisk MRT med extracellulärt eller leverspecifikt kontrastmedel. Det finns inga randomiserade studier som jämför dessa modaliteter och inga data rörande patientpreferenser. Ett stort antal observationsstudier och metaanalyser har jämfört modaliteternas förmåga att diagnosticera HCC hos patienter med risk-faktorer [77]. De flesta studier visar marginellt bättre sensitivitet för MRT jämfört med DT och likvärdig specificitet [ ]. Skillnaderna i sensitivitet är störst för små lesioner [ ]. De tillgängliga data beträffande skillnaderna i diagnostisk förmåga hos dessa tre tekniker, dvs DT, MRT med extracellulärt respektive leverspecifikt kontrastmedel, är dock inte tillräckliga för att rekommendera den ena framför den andra (MRT med extracellulärt respektive leverspecifikt kontrastmedel betraktas som olika modaliteter med tanke på skillnaderna i kontrastuppladdning i de vaskulära faserna samt tilläggsinformation om leverfunktion). Således väger andra faktorer förutom diagnostisk träffsäkerhet in i valet av modalitet såsom tillgänglighet, kostnad, radiologisk expertis, säkerhetsaspekter och patientpreferenser. Vare sig AASLD eller EASL rekommenderar användning av MRT framför 4-fas DT. 32

37 8.2.7 Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) Användning av kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) har inte tidigare rekommenderats i AASLDoch EASL-riktlinjerna pga risken att förväxla HCC med ICC (intrahepatiskt cholangiocarcinom). Detta beror på att vid cirros uppvisar cirka 50 % av ICC artärfasuppladdning och wash-out vid CEUS [163]. Emellertid har senare studier visat ICC oftast har stark wash-out inom 60 sekunder medan HCC har svag wash-out som inträffar senare än 60 sekunder (s.k. sen, svag washout ) [164, 165]. I en stor retrospektiv multicenterstudie hade denna nya definition med sen svag washout för HCC vid CEUS ett positivt prediktivt värde på nästan 99 % [166]. I en annan prospektiv multicenterstudie inkluderande mm noduli så visade CEUS en specificitet för HCC på 93 % jämfört med 77 % för DT och 83 % för MRT [159]. CEUS lämpar sig således för karaktärisering av enstaka lesioner, t.ex. påvisade vid ultraljud-surveillance. CEUS är däremot ingen panoramateknik eftersom artärfasen är alltför kort för att man ska hinna skanna hela levern på ett nöjaktigt sätt. CEUS med de nya kriterierna för HCC kan spela en viktig roll vid utredning av förändringar som varit atypiska vid DT och MRT [167] samt hos patienter som av olika skäl inte kan genomgå fyrfas-dt eller multifasisk MRT Förändringar med atypiskt kontrastuppladdingsmönster Förändringar som inte uppvisar det för HCC typiska kontrastuppladdningsmönstret betecknas som atypiska (eng indeterminate nodules ). Tidigare riktlinjer rekommenderade rutinmässig biopsi av dessa men i de uppdaterade AASLD-riktlinjerna från 2018 är biopsi inte längre obligatorisk [77]. Dessa förändringar kan efter diskussion på MDK handläggas med imaging med alternativ modalitet, biopsi eller intervalluppföljning. Det finns inga jämförande studier mellan strategi med biopsi jämfört med strategi enbart uppföljning. Ett flertal studier rapporterar låg sannolikhet för malignitet för <2 cm stora förändringar med atypiskt utseende vid DT eller MRT [ ]. Individuell bedömning på MDK baseras på klinisk bild, lesionernas karaktäristika, förekomst av synkrona eller tidigare HCC, åtkomlighet för biopsi samt tillgänglig expertis [77]. Om biopsi är negativ eller inte utföres, bör fortsatt uppföljning med 4-fas-DT eller multifasisk MRT utföras (med 3-6 månaders intervaller vid LI-RADS 3 och kortare än 3-månaders intervaller vid LI-RADS 4). Patienter med stationär bild kan efter månader återgå till ultraljud-surveillance [171]. Man bör ha i åtanke att fördröjning av HCC-diagnosen tills lesionen överstiger 2 cm är förenad med ökad risk för otillräcklig behandlingseffekt och recidiv eftersom förekomsten av mikrosatelliter och mikroskopisk kärlinvasion ökar exponentiellt över denna gräns LI-RADS LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) är ett omfattande system, utvecklat av radiologer under ledning av American College of Radiology (ACR). Syftet är att standardisera tolkningen av fynden, minska variationen i bedömningarna samt underlätta kvalitetssäkring, interdisciplinär kommunikation och forskning hos patienter med riskfaktorer för HCC [172]. Med hjälp av specificerade kriterier stratifieras risken för HCC i 5 kategorier: LR 1: definitivt benign LR 2: troligen benign LR 3: intermediär sannolikhet för HCC LR 4. troligen HCC 33

38 LR 5: definitivt HCC Till skillnad mot övriga system behandlar LI-RADS hela spektrumen av fynd som kan ses vid cirros och ger detaljerade praktiska anvisningar för alla modaliteter som används för diagnostik av HCC (för detaljerad beskrivning av tekniska aspekter, se referens [173]). De olika kategorierna kan kopplas till en rekommenderad handläggning [174]. Studier validerande LI-RADS visar att LI-RADS 5 har lika hög specificitet för HCC (96 97 %) som EASL- och AASLD-riktlinjerna [ ]. Strukturerade utlåtandemallar har visats öka efterföljden av diagnostiska riktlinjer [178] och resultera i mera fullständig beskrivning av fynden hos HCC-patienter än fri text [179]. Bland radiologer finns dock en viss skepsis mot strukturerade utlåtanden som kan upplevas som ett hot mot den professionella autonomin och det kreativa tänkandet. För att om möjligen underlätta övergången till denna nya utlåtandeform bifogas förslag till checklista vid HCC (se bilaga 2) LI-RADS 4 (> 1 cm) bör alltid bedömas på MDK. Sannolikheten för LI-Rads 4 lesioner att vara HCC eller att utvecklas till HCC varierar mellan olika studier men uppskattas till åtminstone 50 % [180]. Den höga andelen HCC kan motivera en mera aktiv behandlingsstrategi men den begränsade evidensen medger knappast generella riktlinjer i nuläget. Individualiserade handläggningsbeslut i samband med multidisciplinära diskussioner vid MDK rekommenderas i dessa fall Radiologiska aspekter vid HCC i icke cirrotisk lever HCC-tumörer i icke-cirrotisk lever har i regel ett långt asymtomatiskt förlopp och är oftast tämligen stora vid upptäckten. De har oregelbunden, högre kontrastmedelsuppladdning i sen artärfas och lägre kontrastuppladdning i venös/sen fas jämfört med omgivande vävnad. Hos patienter utan riskfaktorer för HCC är dessa fynd dock ospecifika och PAD krävs för en definitiv diagnos [181]. Flödesschema radiologi för diagnos av HCC 34

39 8.3 Indikation för leverbiopsi Ställningstagande till biopsi bör fattas vid regional MDK då underliggande leversjukdom finns. Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Dels finns en risk för tumörcells-seeding (ca 1 5 %) [182, 183] och blödning från levern. Dels finns också en påtaglig risk för falskt negativa biopsier, på grund av att själva tumören missas vid punktion [183, 184]. Förändringar < 1 cm ska därför inte biopseras. Förändringar> 1 cm kan biopseras när diagnosen HCC inte kan fastställas enligt de diagnostiska radiologiska riktlinjerna (LR 3-4). Vid MDK diskuteras biopsi mot bakgrund av om situationen är palliativ eller potentiellt kurativ, där tex MDK vid kurativ intention kan förorda resektion utan säkerställd diagnos som bästa fortsatta utredningen. 8.4 Diagnosbesked Vid diagnosbeskedet bör patienterna få individuellt anpassad saklig information. Framgångsrik patientinformation kan mätas i kortare vårdtid och sjukfrånvaro, postoperativt bättre fysisk aktivitet och rörlighet, mindre smärtupplevelse och analgetikakonsumtion samt mindre oro [185, 186]. 35

40 Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal: Uppmana patienten att ha en närstående med sig. Den närstående har då möjlighet att efter besöket komplettera med information som patienten inte har uppfattat eller kunnat ta till sig. Upprätta Min vårdplan i samband med diagnosbeskedet eller säkerställ på annat sätt att patienten får såväl skriftlig som muntlig information. Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och tidsperspektiv. Ge information om rätten till ny medicinsk bedömning. Ge information om patientföreningar. Ge praktisk information, t.ex. vårdavdelning och rutiner kring undersökningar och behandling. Ta upp påverkan på arbetsförmågan. Berätta om sjukskrivningsregler som gäller samt om olika högkostnadsskydd. Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd. Har patienten kommit ensam, ta reda på om det finns någon som patienten kan kontakta direkt eller vid hemkomst. Erbjud kontakt med kurator vid behov. Bekräfta känslor. Känslor som att detta är inte sant och det händer inte mig bör bekräftas under samtalet. Vid krisreaktion: Hjälp patienten att uttrycka sina känslor, oavsett vilka de är, genom att finnas till hands och lyssna. Kontakta kurator vid behov. Var uppmärksam på självmordstankar. Inom en vecka från diagnosbeskedet löper cancerpatienter en högre risk för självmord än normalbefolkningen. Sjukvårdspersonal kan felaktigt tro att det är riskabelt att ta upp tankar om självmord, medan patienterna ofta uppfattar det som en lättnad att få prata om det. Vid uppföljande samtal: Komplettera informationen från diagnosbeskedet. Be patienten att själv berätta vad han eller hon vet om diagnos och planerad behandling. Komplettera därefter med ytterligare information. 36

41 KAPITEL 9 Kategorisering av tumören 9.1 Patologins roll i den diagnostiska processen Rekommendationer avseende histopatologi Diagnos av HCC bör baseras på histopatologisk undersökning vid atypisk radiologi eller vid avsaknad av cirros. Evidens: +++ Histopatologisk och kompletterande immunhistokemisk metodik är ofta en förutsättning för att fastställa diagnos, karaktärisera och utesluta differntialdiagnostiska alternativ. Evidens: +++ Den histologiska bedömningen av leverbiopsier med frågeställning HCC kräver en specialkunnig patolog och bör centraliseras regionalt. Evidens: + Bedömning av biopsi är svår beroende på bla tumörernas heterogenicitet, och syfte med centralisering är dels att öka kompetensen och dels att standardisera histopatologisk rapportering. KVAST-gruppen arbetar för att lansera ett helt standardiserat svar som också kan översättas till sk SNOMED-CT kod, vilket kan underlätta överföring till kvalitetsregister. Faktorer av relevans för prognos i PAD är: storlek, differentieringsgrad och kärlinväxt av tumör. Spridning av HCC sker via portavensystemet (intrahepatisk) och levervenerna. Intrahepatisk venös disseminering kan vara omöjlig att skilja från multifokala tumörer. Lymfo-vaskulär spridning är också möjlig. 9.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet Leverbiopsi Nålbiopsierna bör vara minst 2 cm långa och fixeras i buffrad 4 % formaldehyd. Vid frågeställningen tumör eller oklar fokalitet bör minst två biopsier tas, en från fokaliteten och en från en förväntat tumörfri del av levern. Hantering av biopsi på patolog framgår av KVAST dokument se bilaga Leverresektat Leverresektat skall markeras för att möjliggöra bedömning av radikalitet enligt lokal rutin, ofta med tusch av resektionsyta, och angivande av läge. Patologens dokumentation och hantering av preparat för att värdera radikalitet framgår av KVAST dokument se bilaga 3. 37

42 9.3 Anamnestisk remissinformation Ange indikation och lokal för biopsi och resultatet av leverprover, virusserologi, eventuella autoantikroppar, och uppgifter om aktuell och tidigare tumörstaging. 9.4 Klassificering av tumören TNM TNM är ett kliniskt klassifikationssystem som värderar tumörstorlek, tumörutbredning, och förekomst av kärlinvasion. Nytt i TNM 8 är att T1 har delats upp i en T1a (tumör upp till 2 cm stor oavsett vaskulär invasion) och T1b (singulär tumör utan vaskulär invasion >2cm). T4 har utökats till att inkludera tumör med malign invasion i större porta eller leverven.* Tabell 9.1 TNM version 8. Patolog som bedömmer tumör i sin helhet anger TNM med prefix p framför (ptnm). T(umör) Tx T0 T1a T1b T2 T3 T4 TNM version 8 Hepatocellulär cancer Primär tumör kan inte värderas Inget belägg för primär tumör Solitär tumör 2cm med eller utan vaskulär invasion Solitär tumor > 2cm utan vaskulär invasion. Solitär med vaskulär invasivitet >2cm, alt multipla < 5cm Multipla varav en >5cm Tumör(er) som involverar större gren av vena porta eller leverven eller med direkt invasion av kringliggande organ (inklusive diafragma) annat än gallblåsa eller med perforation av viscerala peritoneum. Regionala lymfkörtlar (N) (leverligament, diafragmala och pericavala) NX Regionala lymfkörtlar ej bedömda (0 körtlar). N0 Inga regionala lymfkörtelmetastaser N1 Regionala lymfkörtlar involverade Radikalitet anges: R0 Radikal excision R1 Mikroskopiskt icke-radikal (avstånd till närmaste resektionsyta < 1mm (ej leverkapsel). R2 Makroskopiskt icke-radikal (vanligen kirurgisk bedömning) Hantera prover hos patologen Provhantering framgår av Patologföreningens KVAST-dokument ( 38

43 Utlåtande utfärdas enligt standardiserad mall för biopsi respektive resektat. Såväl makro- som mikroskopisk beskrivning genomförs och tumör samt ev kringliggande parenkym med ev förekomst av fibrosstadium noteras och eventuell inflammation kategoriseras enligt Batts och Ludwig eller Ishak et al., vid kronisk hepatit [187, 188] Standardiserat patologisvar Standardiserat svar på biopsi bör innefatta följande: Biopsilängd, färg, ev. fragmentering. Förekomst av fokal och perifokal vävnad. Morfologisk beskrivning av fokalitet. Resultat av ev. special- och immunhistokemiska färgningar. Bedömning av icke-tumoröst leverparenkym. Histopatologisk diagnos av fokalitet alternativt diskussion om sannolika differentialdiagnoser. Tabell 9.2 Innehåll i svar på resektat eller hepatektomi. Diagnos Antal tumörer Tumördiameter Invasion av kapsel och kringliggande vävnader Radikalitet Differentieringsgrad Vaskulär invasion Bedömning av fibros eller cirros Spridning till lymfkörtlar Metastas utanför lever ptnm Enligt terminologi från WHO Antal makroskopiskt som bekräftats med mikroskopi, samt förekomst av satellit Största tumördiameter av 5 tumörer (makro- eller mikroskopiskt). Ingår i TNM. Kärlinvasion noteras separat. Radikalitet gentemot resektionsyta, där 1 mm ofta används som gräns för att definiera R1 eller ej, men där värdering av marginal är oklar. Differentieringsgrad anges som högt (1och 2), medelhögt (3) eller lågt differentierad (4), där siffor i parentes anger motsvarande gradering enligt Edmondson-Steiner. Vaskulär invasion anges både makroskopiskt samt mikroskopiskt som korrelerar till risk för recidiv. Grad av fibros anges enl KVAST (Ishak) grad 0-4 där 1= portal fibros, 2=periportal fibros, 3= septal fibros och 4=cirros. Antal identifierade i preparat och antal med metastaser anges alltid. Till regionala lymfkörtlar räknas alltid leverligamet (station 12) och station 8 (vid arteria hepatica communis). Patolog behöver få tydlig information om lokal för lymfkörtlar som skickas separat. Anges separat från lokal överväxt. TNM version 8 används. 39

44 9.4.3 Mikroskopiska mönster och differentieringsgrader av HCC Majoriteten av HCC har ett monomorft mönster men i en minoritet kan differentialdiagnostiken vara svår och immunhistokemi vara till hjälp. I tabell 9.3 redovisas användbara immunmarkörer [189, 190]. Huvudkaraktäristika för HCC är dess likhet med levervävnad och avsaknad av portazoner. Det finns flera olika histologiska mönster som trabekulära, pseudoglandulära och solida varianter. Hepatoida, klarcelliga och pleomorfa celltyper förekommer också. Fibrolamellär HCC förekommer hos barn och yngre vuxna och har histologiska och cytologiska särdrag och anses prognostiskt mer gynnsam. Vad gäller differentieringsgrad som har prognostisk betydelse [191, 192] kan i klinisk rutin en tregradig skala användas som baseras på cyto-arkitekturella mönster där lägst differentierat tumörområde avgör tumörens differentieringsgrad (högt, medelhögt eller lågt differentierad). HCC där tumörcellerna är så hepatocytlika att differentialdiagnostiken riktas mot dysplastiska noduli och adenom, klassas som högt differentierade. HCC som inte visar tydlig hepatocellulär karaktär klassas som lågt differentierade (se tabell 9.3 för hepatocellulära immunmarkörer). HCC är ofta heterogena vilket gör bedömningen av differentieringsgrad osäker i biopsimaterialet. De flesta HCC är till dominerande del medelhögt differentierade. Högt differentierad HCC förekommer oftast i tumörer < 2 cm (tidig HCC, se avsnitt ). I de flesta tumörer > 3 cm förekommer högt differentierad komponent endast i tumörens periferi. Det finns ett morfologiskt spektrum mellan HCC och intrahepatiskt kolangiokarcinom som speglar att en betydande del av dessa tumörer har sitt ursprung från gemensamma progenitorceller. Medelhögt till lågt differentierad HCC med CK19-positivitet men som inte har morfologiska drag av kolangiokarcinom (HCC av s.k. progenitortyp) verkar ha sämre prognos [193]. Tumörer som visar blanddrag ( mixed ) av HCC och kolangiokarcinom TNM-indelas som intrahepatiska kolangiokarcinom enligt TNM-8. Immunhistokemi är till stor hjälp vid differentialdiagnostik mot primär lever-gallgångscancer [190]. Den normala levercellen innehåller keratinparet 8 och 18. Gallgångsepitel innehåller paren 7 och 19 samt 8 och 18. Som grund rekommenderas infärgning för CK7, CK19 och CK20. Denna undersökning kan kompletteras enligt tabell 8 på basen av histologi samt tillgänglig klinisk information. Tabell 9.3.Immunhistokemiska markörer för primär levercancer och för metastaser till levern Tumörtyp/primaritet Antikroppar/utfall Kommentar HCC Hepatocytantigen, AFP (positivt i cirka 1/3 av HCC), glypican-3 (positivt i cirka ¾ av HCC), polyklonalt CEA och CD10 för canaliculär infärgning). Negativ hepatocytantigen och AFP utesluter inte HCC. Positivitet för glypican-3 är ett starkt stöd för HCC. Fibrolamellär HCC Hepatocytantigen, CK18, CK7. HCC kan uttrycka CK7 i cirka 5 10 %. Övre gastrointestinalkanalens/gallgång/pankreas CK7/CK19, CK20 (ofta negativ), Maspin (ofta positiv), CA19-9, mcea. 40

45 Kolorektal tumör CK20, CK7(-), CDX2. Lunga TTF-1 oftast positiv, CK7 Positiv TTF-1 talar för ursprung i lunga men negativ utesluter det inte. Bröst Prostata ER, GCDFP15 CK7, PGR, Her2/neu. PSA, PSAP. Neuroendokrin tumör CD56, NSE, kromogranin A, synaptofysin Vaskulär invasion Förekomst av vaskulär invasion är en viktig prognostisk faktor. Vid HCC är även mikrovaskulär invasion en parameter som påverkar pt-stadium. Det är dock ofta svårt eller omöjligt att avgöra om smärre tumörfoci runt huvudtumören representerar mikrovaskulär invasion eller inte. Vaskulär invasion kan misstänkas om tumörfoci ses inom en portazon på platsen för en portaven eller vid satelliter nära huvudtumören. Här kan man använda specialfärgningar för att påvisa kärlkomponenter som antikroppar för endotel (CD34) och kärlvägg (t.ex. glatt muskelactin, caldesmon eller elastinfärgning) för att bekräfta misstanke om intravasal tumörväxt. Satelllitnoduli har definierats som mikroskopiska noduli av HCC som separeras från huvudtumören av ett mellanliggande skikt av icke-tumoröst leverparenkym [194]. Såväl satelliter som intrahepatisk kärlinvasion där den enskilda tumören inte är mer än 5 cm medför att tumören klassas som pt Differentialdiagnostik Att skilja på levercellsadenom och högt differentierad HCC Det kan vara mycket svårt eller omöjligt att på en leverbiopsi skilja mellan adenom och högt differentierad HCC. Följande karaktäristika utmärker HCC och förekommer inte i adenom: Trabekelformationer tjockare än två cellager Infiltration genom tumörkapseln eller att det växt ut icke-neoplastisk levervävnad (tunglika projektioner) Mitoser (dock sällsynta även i HCC) CD34 påvisar kraftig sinusoidal kapillärisering vid HCC. Ki-67 (Mib-1) färgar en del kärnor i HCC hot spots men visar ingen eller mycket sparsam färgning i adenom. Senare studier delar in adenomen beroende på rutin- och immunhistokemiska kriterier, och man har visat att adenom med betacatenin-mutation har risk för malign transformation [195]. 41

46 Diagnostik av premaligna nodulära förändringar och utveckling till HCC Bildövervakning av patienter med hög risk för att utveckla HCC har lett till upptäckt av ett ökande antal små nodulära förändringar hos patienter med cirros eller kronisk hepatit. Av dessa noduli (de < 1 cm) är en del benigna. Andra är maligna eller med malign potential och de kräver histologisk diagnostik för optimal klinisk handläggning om inte de radiologiska fynden är karaktäristiska för HCC. Så är ofta inte fallet med de mindre förändringarna, varför riktad leverbiopsi rekommenderas i oklara fall. Precancerösa noduli omfattar makroskopiska och mikroskopiska förändringar. Mikroskopiska förändringar < 1 mm i storlek klassificeras som dysplastiska foci, antingen stor- eller småcelliga. De storcelliga har mindre risk för cancerutveckling [196]. Makroskopiska premaligna lesioner motsvaras av noduli > 1 mm i storlek (ofta i klinisk vardag 5 10 mm) och kallas dysplastiska noduli (DNs). De utmärks av celldysplasi men uppfyller inte definitiva kriterier för malignitet. De subklassificeras som låggradiga (LGDNs) och höggradiga (HGDNs) Tidig HCC ( Small well-differentiated HCC of vaguely nodular type ) Diagnosen tidig HCC ställs inte enbart på det cytoarkitektuella mönstret (atypi, cellträngsel, trabekeltjocklek, pseudoglandulärt mönster) utan också med stöd av retikelfärgning och immunfärgning med CK7 och CK19 för att bedöma stromainvasion [197]). Om duktuliproliferation påvisas är det inte fråga om tumörinvasion utan duktulär reaktion. CD34 visualiserar kapillärisering av sinusoiderna, och färgning för glatt muskulatur påvisar artärer som inte är förbundna med gallgångar som i en portazon i normal levervävnad ( unpaired arteries ). Dessa unpaired arteries återspeglar neoangiogenes och är den mikroskopiska motsvarigheten till hypervaskulariseringen med wash-out i portavenös fas i kontrastförstärkta bilder. Immunhistokemiska markörer för malign transformation, främst glypican-3 men även heat-shock protein 70 och glutaminsyntetas är stöd i diagnostiken [198]. Det stora antalet kriterier för att särskilja olika premaligna och tidigt maligna lesioner försvårar en allomfattande metod att ställa en säker diagnos. Stor vikt läggs vid stromainvasion, men att bedöma detta kräver erfarenhet och stromainvasionen kan vara fokal och förbises lätt i en leverbiopsi. De generella malignitetstecknen mitotisk aktivitet och cellulär atypi finns inte i någon högre grad i högt differentierad HCC. Avsaknad av en layered structure som finns i övriga gastrointestinal-trakten försvårar ytterligare bedömningen av invasiv växt i tidig HCC. 42

47 KAPITEL 10 Multidisciplinär konferens Rekommendation 1. Regional MDK (ett per sjukvårdsregion) skall enligt SVF genomföras för att fastställa diagnos, staging och beslut om initial behandling 2. Fall som bedöms lämpliga för transplantation skall diskuteras vid konferens med nationellt transplantationscentrum enligt rikssjukvårdsbeslut (se bilaga för remissmall). Evidens: Otillräcklig (+) 10.1 Kompetens Multidisciplinär konferens (MDK) vid levercentrum bör ha kompetens inom bilddiagnostik, kirurgisk och radiologisk intervention, medicinsk antitumoral behandling, hepatologi, kontaktsjuksköterska samt vid behov patologi. Föredragande/inremitterande alternativt kontaktsjuksköterska bör ha kännedom om anamnes och klinisk undersökning, Child-Pugh status, funktionsstatus, missbruksbedömning och samsjuklighet Nivåstrukturering Fastställande av diagnos och ställningstagande till behandling är centraliserad till ett centrum/sjukvårdsregion, dvs till sex regionala levercentra, som bedriver verksamhet som innefattar resektion och ablation. Ytterligare motiv för centralisering till sex regional MDK i Sverige är att non-invasiva kriterier är de vanligaste för att sätta diagnos. Specialiserad radiologisk kompetens är då viktig (formellt finns ingen subspecialisering till leverradiolog). diagnosens relativa sällsynthet i kombination med de differentialdiagnostiska svårigheterna inte minst vid underliggande leversjukdom (se kap. 8.3 radiologi och kap. 9 patologi). behandlingsmöjligheterna för såväl potentiellt kurativa som palliativa patienter blir fler, och relativt mycket behandlingsstudier bedrivs vilket kräver regionalisering. För att öka överlevnad är möjlighet till aktiv behandling centralt. Evidensen för behandling vid sänkt leverfunktion och performance är generellt svag, samtidigt som vinsten för patient kan vara stor för de fall där behandling kan erbjudas. En centraliserad multidisciplinär bedömning syftar till att säkerställa att det finns en balans i avvägning mellan patientsäkerhet och möjlig patientnytta. standardisering inom radiologi, patologi och behandling kräver volym. Möjliggöra kvalitet i registrering i nationellt kvalitetsregister (SweLiv). 43

48 10.3 Ny medicinsk bedömning second opinion För att stärka patientens ställning i hälso- och sjukvårdssystemet för en ny medicinsk bedömning har det tillkommit en bestämmelse i hälso- och sjukvårdslagen, 3 a, andra stycket. Den lyder: Landstinget skall ge en patient med livshotande eller särskilt allvarlig sjukdom eller skada möjlighet att inom eller utom det egna landstinget få en förnyad medicinsk bedömning i det fall vetenskap och beprövad erfarenhet inte ger entydig vägledning och det medicinska ställningstagandet kan innebära särskilda risker för patienten eller har stor betydelse för dennes framtida livskvalitet. Patienten skall erbjudas den behandling den förnyade bedömningen kan föranleda. 44

49 KAPITEL 11 Primär behandling inkl. neoadjuvant och adjuvant behandling 11.1 Resektion, ablation och transplantation Sammanfattning Leverresektion, ablation och transplantation används i kurativt syfte. Evidens:+++ Möjlighet till kurativt syftande behandling med leverresektion, ablation eller transplantation föreligger då tumören är begränsad till levern och då leverfunktion och komorbiditet tillåter. Evidens +++ Vid extrahepatisk HCC ges inte behandling med kurativ intention. Evidens ++ Individuell bedömning avseende bästa möjliga behandling sker vid regional multidisciplinär konferens, och för fall som kan vara aktuella för transplantation även genom konferens med transplantationscentrum. Resektion/ablation är förstahandsbehandling vid tumör i lever utan cirrhos. Vid cirrhos kan resektion övervägas då transplantation inte bedöms vara lämplig samt vid singulär tumör eller begränsad multifokalitet och samtidigt välbevarad leverfunktion Child A (helst 5p). Evidens ++ Portahypertension och/eller leverfunktionsnedsättning med Child-Pugh>7p kontraindicerar resektion men kan i vissa fall vara möjligt med ablation. Evidens ++ Vid HCC 3 cm bör lokalablation erbjudas som möjligt alternativ och förordas då lokalisation, komorbiditet, portal hypertension eller leverfunktion talar mot resektion. Evidens +++ Transplantation är aktuell vid tumörbörda inom UCSF (singulär tumör <6.5cm, <3 tumörer på max 4,5cm och sammanlagd tumördiameter <8 cm). Evidens ++ Neoadjuvant behandling inför levertransplantation ges för att minska andelen drop-out från väntelistan, och syftar också till att minska risk för tumöråterfall. Evidens: + Malign trombos i porta- eller levervensgren är en kontraindiktation för levertransplantation, men resektion kan genomföras i selekterade fall. Evidens++ 45

50 Downstaging med TACE och/eller ablation används för att ge möjlighet till levertransplantation även utanför UCSF. Evidens + Förutsatt att ytterligare behandling bedöms genomförbar, bör uppföljning efter ablation och resektion ske för optimal långtidsöverlevnad. Evidens ++ Vid underliggande leversjukdom bör indikation för surveillance bedömas även efter fem år, då uppföljning normalt upphör. Evidens Kirurgisk resektion Bakgrund till val av kirurgisk teknik - HCC spridning i levern Kärlinväxt och satellittumörer är riskfaktorer för återfall efter kirurgi [199, 200]. Vid HCC ses mikrometastaser i 50 % av fallen [201], och i cirka 20 % vid tumörstorlek 2 5 cm. De allra flesta mikrometastaser (85 %) uppstår inom 2 cm från huvudtumören varför man bör eftersträva denna resektionsmarginal för lokal radikalitet. Detta innebär teoretiskt att man vid resektion bör eftersträva segmentell resektion eller mera, men omfattningen måste alltid vägas mot risken för postoperativ leversvikt. Segmentell leverresektion definieras enligt Brisbaneterminologin [202] När ska resekton, ablation eller transplantation väljas? Icke cirrhotisk lever Resektion är förstahandsalternativ i en icke-cirrhotisk lever, om man kan genomföra en radikal (R0) resektion utan att orsaka leversvikt [ ]. Laparoskopisk kirurgi vid HCC <5cm gav kortare vårdtid med samma onkologiska resultat i randomiserad studie jämfört med öppen kirurgi, varför denna teknik kan övervägas i dessa fall [207] Cirrhotisk lever Levertransplantation (ltx) ger störst förutsättningar för överlevnad mer än 5 år och framförallt lägre risk för tumöråterfall [ ], även om randomiserade studier saknas. Förutom att transplantation skapar maximala förutsättningar för radikalitet, så behandlas patientens underliggande leversjukdom, men nackdelar är behov av livslång immunosuppression samt oviss väntetid och organkvalitet relaterat till organbrist. Komorbiditet och bruk av droger mm kan kontraindicera transplantation. Resektion är ett alternativ till transplantation hos patienter med cirrhos och lindrig funktionsnedsättning, ffa CTP5 poäng [211]. 5-års överlevnaden efter leverkirurgi varierar med tumörbörda och leverfunktion, men har rapporterats kring 50% i större serier[153, ] inklusive i Sverige ( 46

51 Vid mindre tumörbörda (ffa singulära) och bevarad leverfunktion (ChildA) utan portal hypertension, kan således både transplantation och resektion övervägas, då skillnader i 5- årsöverlevnad är begränsade. Beroende på väntetider och drop-out från väntelistan minskar i regel överlevnadsskillnaden i intention-to-treat-analyser. Leverresektion ger lägre tumörfri 5- årsöverlevnad, men eventuellt med möjlighet till salvage transplantation. Dock har en lägre 10- årsöverlevnad beskrivits efter resektion [219]. Vårdprogrammet förordar individuella bedömningar vid en multidisciplinär konferens Resektion eller ablation? Lokalisation, komorbiditet och leverfunktion bör vägas in för att bedöma lämplig behandlingsmetod. Skillnaden i överlevnadseffekt mellan resektion och ablation är begränsad vid tumörer <3 cm där studier alltmer talar för jämförbar långtidsöverlevnad men lägre tumörfri överlevnad vid ablation Kontraindikationer för ablation, resektion och transplantation Dekompenserad cirrhos. Portahypertension med okontrollerad ascites, och/eller leverfunktionsnedsättning med Child- Pugh>7p innebär att leverfunktionen begränsar förväntad överlevnad, och kontraindikation i de flest fall för kurativt syftande behandling men patienten bör värderas för transplantation Makroskopisk kärlinvasion Vid makroskopisk kärlinvasion enligt radiologi är ltx kontraindicerat, medan leverresektion kan vara ett alternativ i selekterade fall [220, 221]. Ablation används inte vid malign trombos Lokoregionala körtelmetastaser Lokoregional körtelmetastasering innebär ungefär halverad 5-årsöverlevnad efter resektion (184) och utgör en absolut kontraindikation för transplantation Extrahepatisk tumörväxt Vid annan extrahepatisk tumörutbredning eller tumörtromber i de stora kärlen är transplantation kontraindicerat, och inte heller resektion och ablation ger någon överlevnadsvinst [222] Missbruk Levertransplantation enbart aktuellt om man uppvisat total avhållsamhet från alkohol och droger, och drogmissbruk kan också vara en kontraindikation för resektion och ablation Relation till centrala gallgångar och kärl För ablation samt för resektion kan relation till kärl påverka möjlighet att uppnå radikalitet. För ablation finns risk för termisk skada på kringliggande vävnader, i synnerhet centrala gallgångar, men även på andra organ nära levern. Dock kan irreversibel elektroporering (IRE) vara ett alternativ i dessa fall. 47

52 Relativa kontraindikationer Såväl resektion, transplantation som ablation har relativa kontraindikationer, vilket gör att optimal behandling behöver värderas på MDK Indikation i förhållande till tumörstorlek och antal Indikationer har sammanfattats i algoritm, figur 8. Målsättning är att kunna erbjuda kurativt syftande behandling då tumör är begränsad till levern, och där inte leverfunktion och komorbiditet kontraindicerar. Vid singulär tumör eller vid begränsad multifokalitet samt välbevarad leverfunktion rekommenderas resektion i många internationella riktlinjer, då fördelarna med transplantation bedöms alltför begränsade i förhållande nackdelarna med organbrist, väntetid och immunosuppression. Vid HCC 3 cm bör lokalablation erbjudas som möjligt alternativ, samt förordas då lokalisation, komorbiditet, portal hypertension eller leverfunktion talar mot resektion. Vid multifokal tumör med tumörbörda som överstiger UCSF är kurativt syftande behandling kontroversiellt. Registerdata och erfarenheter talar för att kurativ intention kan erbjudas för en selekterad grupp vilket får bedömas i samband med MDK. Då transplantation är tänkbart värderas downstaging inom ramen för en studie Leverresektion Anatomisk resektion eller kilresektioner Kirurgisk resektion syftar till att radikalt avlägsna tumören men att lämna kvar en tillräckligt stor del fungerande leverparenkym. Större leverresektion är endast aktuellt hos patienter med normal leverfunktion eller lindrig funktionsnedsättning motsvarande Child-Pugh A (5p), med hänsyn till risk för irreversibel leversvikt. Detta innebär att man alltid måste värdera leverns funktion preoperativt (se avsnitt om detta). I en cirrhotisk lever finns också en kraftigt ökad risk för ny tumörutveckling i den kvarvarande levern. Huruvida anatomisk segmentell resektion är bättre än atypiska resektioner är kontroversiellt. Det finns inga randomiserade studier utan delvis motsägelsefulla analyser av retrospektiva patientmaterial [ ]. Flera studier har dock talat för att segmentell resektion ger bättre tumörfri överlevnad vid tumörer som är 2 5 cm [ ]. Vid tumörer upp till 2 cm skulle man då kunna acceptera atypisk resektion med minst 2 cm marginal [230], vilket i många fall volymmässigt motsvarar ett segment, varför anatomisk segmentell resektion rekommenderas förutsatt att patientens leverfunktion tillåter detta Resektionsteknik I en Cochrane-analys av sju randomiserade kontrollerade studier (RCT) [231] jämfördes CUSA med peang-crush-teknik respektive hydrojet, och radiofrekvensdissektor (RFDS). Det fanns ingen skillnad i dödlighet eller sjuklighet mellan de olika teknikerna. Resektionstekniken måste medge en tillräckligt exakt dissektion så att tumören opereras bort med adekvat marginal. 48

53 Laparoskopisk teknik Laparoskopisk leverresektion rapporterades första gången 1992 har därefter ökat successivt [232]. Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små (< 5 cm) solitära lesioner, perifert inom segment 2 6. Med ett strikt patienturval har laparoskopisk leverresektion vid HCC, med eller utan cirros, visats vara säkert och väl genomförbart med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation [233, 234], men med kortare vårdtid [235]. Laparoskopisk leverresektion kan kombineras med robotassisterad teknik [236] Lokalablation Lokalablativ behandling Lokalablativ behandling är ett samlingsbegrepp för behandlingar i levern med syfte att destruera tumör lokalt. Mikrovågsablation (MWA) är den idag vanligaste metoden. MWA behandlar tumörer med elektromagnetisk energi liksom radiovågsablation (RFA), men med högre frekvens. MWA ger mindre risk för inkomplett ablation till följd av kyleffekt av större kärl Ablationens effekt och genomförande av behandling Lokalbehandling minimerar volymen frisk lever som tas bort. Nackdelarna är att risken för inkomplett tumördestruktion och lokalrecidiv är högre än för resektion. Det finns en begränsning i hur stora tumörer som kan behandlas med adekvat marginal (där 3 cm är en vanlig gräns). Större tumörer kan behandlas men med ökad recidivrisk. Lokalablativ behandling kan ofta göras perkutant vilket innebär att patienter som inte tål öppen kirurgi kan behandlas (men narkos behövs som regel). Ablation kan genomföras med laparoskopisk teknik, samt vid öppen kirurgi, om åtkomlighet eller läge medför att perkutan behandling inte bedöms lämplig. Generella kontraindikationer är i dag svåra att ge då olika tekniker har olika begränsningar och risker. Termisk behandling av tumörer med närhet till leverhilus och centrala gallgångar ska inte göras på grund av risken för skador på gallgången. Dock kan irreversibel elektroporering vara ett alternativ i dessa fall. Perkutan behandling av ytligt belägna (subkapsulära) tumörer nära andra organ bör undvikas då det ökar risken för komplikationer, dessa behandlingar kan istället med fördel göras laparoskopiskt Lokalablativa metoder Radiovågsbehandling (RFA) som orsakar termisk skada och destruktion av små HCC-tumörer ( 3 cm) är en etablerad behandling där evidensgraden är måttlig. Mikrovågsbehandling (MWA) bygger på en liknande princip med värmebehandling av tumören men med ger bla bättre möjlighet till behandling i anslutning till kärl, och erfarenhet talar för mindre risk för inkomplett ablation. (låg evidens). 49

54 Lokalablation med metoder som sällan används eller har lågt eller otillräckligt vetenskapligt stöd Lokala alkoholinjektioner (PEIT) var den första lokalablativa behandlingen för HCC, men jämförande studier har visat att metoden är mindre effektiv än RFA [237, 238]. PEIT kan dock användas som komplement till RFA- eller MWA-behandling. Det finns ytterligare ett antal metoder för lokalablation i levern: kryoablation, Irreversibel elektroporisation (IRE), laserablation, högintensivt fokuserat ultraljud (HIUF). Det vetenskapliga stödet för dessa metoder är otillräckligt. Metodernas användning är begränsade och bör ske inom ramen för vetenskapliga studier Lokal strålbehandling (SBRT stereotactic body radiation therapy) Yttre strålbehandling av HCC genomförs och finns dokumenterad. Metoden har begränsningar gällande tumörstorlek och behandlad lokal i levern samt strålningsinducerad toxicitet [239, 240] Levertransplantation (ltx) vid HCC Ltx vid HCC och samtidig levercirros Levertransplantation (ltx) är den behandlingsmetod som ger störst förutsättningar för överlevnad mer än 5 år [208]. I en nationell svensk studie gav levertransplantation en uppskattad 5-årsöverlevnad på 70 % [7]. Transplantation innebär hög grad av lokal radikalitet, och att ett underliggande sjukt leverparenkym byts ut. Risken för de novo HCC minskar, och trots immunosuppression finns inga hållpunkter för att risken för återfall ökar. Jämförande studier begränsas ofta av ojämn selektion för de respektive behandlingsgrupperna och randomiserade studier saknas helt. Resultaten efter ltx vid HCC måste också kunna vägas mot resultaten för övriga ltx-indikationer för att optimalt utnyttja tillgängliga organ. Transplantation med levande donator har diskuterats för att öka möjligheten att erbjuda transplantation, men levande donatorer används mycket sällan i Sverige. Sammanfattningsvis måste två frågor besvaras: Är levertransplantation det bästa behandlingsalternativet för den enskilda patienten? Och är levertransplantation vid HCC försvarbart i förhållande till andra indikationer? Den sistnämnda frågan är aktuell då ändrade transplantationskriterier diskuteras. I Sverige används sedan 2008 UCSF kriterier (singulär tumör 6.5cm eller 3 tumörer, största diameter 4,5cm och total diameter <8 cm). Internationellt har Milanokriterier dominerat (solitär tumör 5 cm alternativt 3 tumörer, största diameter 3 cm), men ersätts nu alltmer av kriterier som inbegriper information om tumörmarkör AFP [5, ]. Vid stegrat AFP bör man överväga förbehandling inför ev. levertransplantation på grund av recidivrisk. I Sverige pågår studie av downstaging för att möjliggöra transplantation för patienter initalt utanför UCSF kriterier [244] Neoadjuvant behandling vid HCC inför ltx samt downstaging Bortfall från väntelistan, s.k. drop-out-frekvens, varierar i olika studier (3 46 %) [245, 246] och påverkas av bland annat väntetid, samsjuklighet/leverfunktion och tumörfaktorer som högt AFP, tumörstorlek och tumörprogress sista halvåret [247]. 50

55 Neo-adjuvant tumörbehandling, bridge-to-transplantation, ges med i syfte att minska risken för tumörprogression och dropout från väntelistan, samt för att minska risken för tumöråterfall. Praxis i Sverige är att TACE eller ablation erbjuds inför levertransplantation vid förväntad väntetid på minst 3 månader förutsatt acceptabel leverfunktion (Child max 7-8p). Då en patient accepterats för levertransplantation och sätts upp på väntelistan bör man fortsätta att regelbundet övervaka tumörutbredningen radiologiskt och med AFP-kontroller (var 3:e månad). Vid progress (radiologisk/afp) värderas om transplantationskriterier fortfarande uppfylls. Evidensen för neoadjuvant behandling är begränsad, ffa avseende dess effekt för överlevnad. Given behandling har associerats med minskad risk för tumöråterfall efter ltx, vilket även gäller för AFP [ ]. Inga randomiserade studier finns. Baserat på tre studier, noterades en ickesignifikant skyddande effekt mot drop-out för HCC Unos T2 (RR 0.38 CI ), 5 respektive 10 studier jämförde totalöverlevad respektive recidivfrekvens utan signifikant skillnad, medan en signifikant ökad 1- och 5-årsöverlevnad noterades för T3 patienter som genomgick downstaging [251]. Andelen tumörnekros efter LRT (loko-regional terapi) varierar [245, ]. Vid utvärdering av neoadjuvant behandling undervärderas ofta mängden kvarvarande viabel tumör efter behandling radiologiskt jämfört med histopatologi [245, 252, 253, 256]. Complete response har rapporterats minska risken för tumöråterfall efter transplantation [ ]. Progress har rapporterats som en riskfaktor för tumöråterfall och död efter ltx [260]. Downstaging innebär att LRT ges i syfte att minska tumörutbredningen för att sedan kunna genomföra ltx. De flesta downstaging-studier inkluderar patienter ursprungligen utom Milanokriterierna, men som genomgått downstaging till en tumörbörda inom Milano [258, ]. Andelen framgångsrik downstaging varierade (24 90 %) beroende på initial tumörbörda och transplantataionsfrekvensen var ofta betydligt lägre. Intention-to-treat 5-årsöverlevnad har rapporterats % [258, 265] och 5-årsöverlevnad för enbart de som genomgick ltx efter downstaging % [262, 265, 266]. I Sverige studeras downstaging i ett protokoll, för att utvärdera om det kan motiveras Komplikationer efter ablation, resektion och transplantation I Sverige rapporteras allvarliga komplikationer i enstaka procent efter ablation, cirka 10 % efter resektion och för cirka en tredjedel efter transplantation (se årsrapport SweLiv). Även om komplikationer inte är ovanliga, är risken för död inom 90 dagar låg. I SweLiv var dödligheten efter 90 dagar efter ablation 1 %, efter resektion 3 %, samt efter transplantation 3 %. Efter alla ingrepp förekommer risk för ffa infektioner, vars frekvens ökar med ingreppets storlek. Även tromboemboliska och kardiella komplikationer är förekommande, och akut trombos i artär- eller porta är allvarligt, och kan kräva snabb åtgärd. Risken för blödning är låg, men om gastrointestinal blödning (ibland massiv) uppstår i efterförloppet av ett leveringrepp är det viktigt att känna till risken för pseudoaneurysm, som kan uppträda efter alla ingrepp på lever. Risk för ascites är ökad, relaterat till underliggande leversjukdom med portal hypertension. Behandling ges enligt principer för leversvikt, vilket innefattar ickeselektiv betablockad och diuretika. Det är angeläget att tidigt identifiera och behandla eventuella infektioner, vilka kan försämra en leversvikt. 51

56 Akut njursvikt och t.o.m. dialysbehov är inte ovanligt efter levertransplantation. Även resektion innebär risk för njurpåverkan, bl.a relaterat till att patienterna hålls relativt torra under operationen i syfte att minska blodförlusten. Postoperativ kreatiningstegring är även associerat med ökad komplikationsrisk efter leverkirurgi Resektion Risken för komplikationer ökar vid portal hypertension och försämrad leverfunktion, samt med ingreppets storlek. Postoperativ leversvikt är den mest fruktade komplikationen och anses föreligga vid bilirubin >50 eller PK >1,5 på 5:e dagen efter operation. Leversvikt kan både utlösas av och förvärras av infektion, varför frikostig antibiotikabehandling är rimlig. Vanligaste leverspecifika komplikationen är galläckage som också leder till en ökad risk för infektiösa komplikationer [267], oftast under de första två veckorna. De flesta fall kan hanteras konservativt, men en del kan behöva avlastas med radiologisk/endoskopisk stentning och i enstaka fall krävs reoperation. Pleuravätska och/eller vätskeansamling i resektionsområdet är vanligt och behöver inte dräneras om patienten är opåverkad Ablation Även vid ablation ökar komplikationsrisken vid försämrad leverfunktion, men i mindre grad, och den är mer relaterad till tumörens lokalisation. Förutom blödning förekommer termiska skador på näraliggande organ, ex magsäck, tarm, gallblåsa och ffa gallvägar. Vid närhet till dessa strukturer utförs dock ingreppet ofta med speciell hänsyn till detta, tex med öppen/laparoskopisk teknik. Gallvägsskador kan även visa sig i form av sena strikturer, ev. med partiell leveratrofi. De vanligaste symtomen är lokal smärta och låggradig feber. Efter ablation förekommer ett postablationssyndrom med influensaliknande symtom, men feber >38 som kvarstår bör ändå föranleda kontakt med sjukvården Transplantation Transplantation innebär hög risk för många allmänna komplikationer, men även för en del specifika komplikationer. Primary non-function innebär att organet aldrig kommer igång, vilket kräver snar retransplantation. Risken för rejektion (avstötning) innebär att immundämpande mediciner behövs livet ut. Högst risk föreligger under de första månaderna efter transplantation, varför man då ger mycket immundämpning, vilket ytterligare ökar infektionsrisken och då även med opportunistiska infektioner. Förutom kärltromboser förekommer även strikturering vid anastomoserna, vilket bl.a. kan ge avflödesproblem vid vena cava. Gallgångsanastomosen kan kompliceras både av galläckage och strikturer Uppföljning Uppföljning efter resektion eller ablation är motiverat då allmäntillstånd och leverfunktion tillåter behandling. Risken för ny HCC efter ablation och resektion varierar beroende på selektion, men kan 5 år efter radikal resektion vara så hög som 75 % [268]. Multifokalitet, tumörstorlek och kärlinväxt är prognostiska faktorer associerade med ökad återfallsrisk [220, 221] vid både resektion och transplantation. Risk för kärlinväxt ökar med tumörstorleken [213, 269]. Vanligaste lokalisationen är levern, följt av lungor och skelett. 52

57 Risken för återfall efter transplantation är lägre, men möjligheterna till kurativt syftande behandling vid återfall är små. Rekommendationerna för uppföljning är dock liknande. Risken för återfall är högst efter ablation, dock skiljer sig inte 3-års överlevnaden då ett lokalrecidiv ofta går att reabladera [ ]. Ofta används AFP samt radiologi med DT eller MRT med kontrast var 6:e månad vid uppföljning. Vid ablation bör i tillägg en tidig kontroll genomföras (1 eller 3 månader efter ablation). Recidivrisken minskar över tid. Efter de första 3 åren, rekommenderas därför årskontroller till fem år, förutom då kriterier uppfylls för surveillance (innefattar fortsatta kontroller var 6e månad). Radiologiska synpunkter på metod och tolkning av röntgenfynd diskuteras i kap Långtidsresultat Långtidsöverlevnaden skiljer sig åt mellan olika behandlingar (5-årsöverlevnad i Sverige vid resektion cirka 55 %, transplantation 75 % och ablation cirka 38 % enligt SweLiv) där tumörutbredning och intention inte är jämförbar, varför det finns skäl att tro att bästa möjliga behandling är beroende på förutsättning (diskuteras i förhållande till tumörutbredning, performance och leverfunktion ovan) Transarteriell lokoregional behandling Sammanfattning och rekommendationer Palliativ behandling med ctace (doxurubicin i lipiodol följt av embolisering) förlänger överlevnaden jämfört med symptomatisk behandling för patienter utan extrahepatisk tumörspridning och med gott allmäntillstånd (ECOG 0) och god leverfunktion (Child- Pugh A). Evidens: +++ DEB-TACE ger jämförbar överlevnad som ctace, TAI ger jämförbar överlevnad som ctace Större randomiserade studier mellan SIRT och TACE saknas. Tillgängliga data talar för att SIRT förmodligen kan användas som alternativ till TACE. SIRT ger likvärdig överlevnad men mindre toxicitet än Sorafenib. Segmentell eller lobär PVT utgör inte en absolut kontraindikation för behandling med TACE eller SIRT. Behandling bör i första hand ges till patienter där >50 % av leverparenkymet är tumörfritt pga risk för leversvikt. TACE bör upprepas så länge patienten tolererar och tumörerna svarar på behandlingen. 53

58 Inledning HCC kan behandlas med interventionell radiologisk teknik där man via punktion av arteria femoralis communis för in en kateter i arteria hepatica. Via katetern kan cytostatika (vanligen doxorubicin) eller radioaktiva mikrosfärer (yttrium) deponeras direkt in i tumören. Man kan därmed uppnå högre cytostatikakoncentration eller lokal stråldos i tumören än vad som är möjligt vid systemisk behandling, då de systemiska biverkningarna respektive stråldosen till den tumörfria levern blir mindre. Behandling av HCC med transarteriell infusion/embolisering av cytostatika blandat i en emulsion med lipiodol (ett oljebaserat jodkontrastmedel), s.k. kemoembolisering, är en metod som har använts i flera decennier. Lokala traditioner har utvecklats så att den exakta tekniken (såsom behandlingsfrekvens, cytostatikaval och dos, selektivitet vid cytostatikaadministration, användande av avslutande embolisering och emboliseringsmaterial) skiljer sig mer eller mindre från sjukhus till sjukhus, vilket gör det svårt att jämföra behandlingsresultaten. Cytostatikainfusionen avslutas ofta med embolisering med spongostan [273]. eller nedbrytningsbara [274] eller permanenta [275] partiklar. Intraarteriell cytostatikainfusion utan sådan embolisering kallas oftast transarteriell kemoinfusion (TAI), medan cytostatikainfusion med avslutande embolisering kallas konventionell transarteriell kemoembolisering (ctace) [273]. Det förekommer emellertid att begreppet TACE används i litteraturen när TAI avses. Embolisering med radioaktiva mikrosfärer kallas radioembolisering eller selective internal radiation therapy (SIRT). Antal genomgångna studier och underlag för detta kapitel framgår av bilaga Kemoembolisering (TACE) Effekt av konventionell transarteriell kemoembolisering (ctace) Två randomiserade studier [273, 276] har visat en överlevnadsvinst av ctace på patienter med intermediär HCC, leverfunktion motsvarande Child-Pugh A och gott allmäntillstånd (ECOG 0) [273, ]. Effekten på överlevnad har ifrågasatts i en Cochrane review av 9 studier (från ) [282] Effekt av drug eluting bead-tace (DEB-TACE) Drug eluting beads är en administreringsform där doxorubicin är bundet till mikrosfärer (DEB- TACE) i stället för att blandas med lipiodol. Två randomiserade studier visar samma överlevnad, antitumorala effekt och bieffekter som ctace [283, 284] Transarteriell kemoinfusion (TAI) Det finns inga randomiserade studier där TAI jämförts med symtomatisk behandling, varför det vetenskapliga underlaget för TAI är begränsat. Två randomiserade studier visar dock ingen skillnad i tumörrespons [285] eller överlevnad [285, 286] mellan TAI och TACE. En teoretisk fördel med TAI är att syrebristen i tumören blir mindre, varför angiogenesen inte stimuleras lika kraftigt [287]. Vid TAI ges ofta fler infusioner och med kortare intervall än vid TACE. Indikationerna och kontraindikationerna är desamma (se tabell 11). 54

59 Biverkningar Biverkningar av TACE, särskilt s.k. postemboliseringsssyndrom med feber, buksmärta och illamående, är vanliga men övergående och behandlingsbara. Allvarliga biverkningar är associerade med mer avancerad leversjukdom (Child-Pugh B-C), men också med tumörens lokalisation (central tumör med risk för bla gallvägskomplikation) eller stor tumörvolym (större risk för nekros med abscedering). Uppföljning och en tydlig uppgift patienten skall vända sig till är viktig, eftersom biverkningarna kan vara livshotande och uppträder först dagar efter behandling Radioembolisering (SIRT) Effekt av selective internal radiation therapy (SIRT) Embolisering med radioaktiva mikrosfärer (selective internal radiation therapy, förkortat SIRT) är en teknik som utvecklats relativt nyligen, vilket gör den vetenskapliga dokumentationen begränsad. Två stora randomiserade studier har dock visat att behandling av HCC med SIRT ger likvärdig överlevnad men mindre toxicitet än Sorafenib [288, 289]. Kohortstudier och komparativa studier visar också att SIRT är en säker och effektiv behandling fr.a. av patienter med Child-Pugh A [290, 291], även om de har portatrombos [290]. Indikationer och kontraindikationer är desamma som för TACE (se tabell 11) Biverkningar Risken för levertoxicitet (s.k. radioembolization induced liver disease, REILD) i samband med SIRT ökar med ökande bilirubinvärde [292] och med ökande stråldos [292, 293]. Något gränsvärde är inte fastställt Kemo-eller radioembolisering (TACE eller SIRT) SIRT kan erbjudas som ett alternativ till TACE [290, ]. Två små randomiserade och flera retrospektiva studier visar att metoderna har likvärdig effekt [263, ] och ger samma överlevnad [301, 303, 304], men SIRT ger mindre uttalat postemboliseringsyndrom [303, 305]. För att uppnå fullgod antitumoral effekt brukar upprepade TACE-behandlingar behövas, medan en SIRT-behandling är tillräcklig (ev. två vid bilobär sjukdom). En SIRT-behandling utförs dock i två seanser (en diagnostisk och en behandlande) med några veckors mellanrum, se bilaga Transarteriell behandling vid portavenstrombos (PVT) Tabell med sammanställning av artiklar om TACE och PVT, se bilaga TACE vid PVT Trots avsaknad av randomiserade studier används TACE även för behandling av HCC-patienter med PVT och flera retrospektiva studier visar att ctace ger tumörkontroll och ökad överlevnad (median 5-16 mån) hos dessa patienter [ ]. Faktorer associerade med kortare överlevnad är stor tumörbörda, [115, 310, 312] extrahepatisk spridning, [310, 312] och PVT som sträcker sig ner i huvudstammen [312, 315] samt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) [310]. 55

60 Leverresektion har i vissa retrospektiva studier givit längre överlevnad vid portatrombos (median 6-30 månader) [313, ]. I en studie förlängdes överlevnaden av upprepade postoperativa ctace [313]. Enstaka små experimentella studier av patienter med tumörtromb i huvudstammen visar förlängd överlevnad när ctace kombinerats med deposition av radioaktivt jod [318] eller etanol [319] i tumörtromben. Det finns inga studier av DEB-TACE vid PVT SIRT vid PVT SIRT vid HCC ger lika lång överlevnad (median 17 mån) oavsett om patienten har PVT eller inte [320, 321], dock sämre vid PVT i huvudstammen [320]. SIRT vid PVT ger ökad överlevnad jämfört med Sorafenib [322]. En fördel med SIRT framför ctace och DEB-TACE är att det inte förorsakar ischemi i samma utsträckning, vilket är att föredra vid PVT [323] Kombination av lokoregionala behandlingar TACE kan kombineras med andra lokoregionala behandlingar. Flera mindre studier har visat förbättrad överlevnad vid kombinationsbehandling [ ]. Det kan därför vara aktuellt att kombinera TACE med ultraljudsledd ablation (RFA), fr.a. på tumörer som överstiger vanliga RFA-gränser (>3 cm) [328, 329]. Dock saknas större randomiserade studier, varför denna behandling inte rekommenderas rutinmässigt Downstaging och downsizing Både TACE [263, 330] och SIRT [263, 331] används för downstaging eller downsizing inför resektionskirurgi och levertransplantation. En retrospektiv studie visar bättre tumörrespons och överlevnad hos patienter som behandlats med SIRT innan transplantation än hos dem som behandlats med TACE [263]. När det gäller effekten av preoperativ TACE finns det inga entydiga data. Enligt 2 randomiserade [332, 333] och 2 retrospektiva studier [330, 334] ger preoperativ TACE ökad överlevnad hos patienter som sedan transplanteras medan en metaanalys av 4 randomiserade och 17 andra studier inte visar någon påverkan på överlevnaden [335]. Denna meta-analys innefattar studier från 1993 till 2009 med äldre och ofta för små patientmaterial för att kunna påvisa någon effekt (underpowered). Tabell 11. Indikationer, kontraindikationer och rekommendationer för behandling med transarteriell kemoembolisering (ctace, TAI och DEB-TACE) 56

61 Indikatorer och kontraindikatorer gäller även för transarteriell radioembolisering (SIRT) 57

62 KAPITEL 12 Systemisk behandling vid avancerad sjukdom 12.1 Målinriktade läkemedel Med ökad kunskap om den cellulära patofysiologin vid HCC har man sett möjligheten att kunna påverka sjukdomen med målinriktade cancerläkemedel (TD av eng. targeted drugs ). Detta då tumörcellerna är mer aktiva i flera av de signalvägar som nu är åtkomliga med blockerande läkemedel [ ]. I detta avsnitt beskrivs och tolkas de studier som redovisats för TD vid avancerad HCC och som är relevanta för behandlingsrekommendationer i rutinsjukvård. Evidens och rekommendation Systemisk behandling i palliativt syfte för HCC med tyrokinashämmare kan leda till förlängd överlevnad. Vid val av behandling måste aspekter som toxicitet kontra förväntad effekt vägas in. (++++) Kliniska studier av tyrokinashämmare vid avancerad HCC Ett stort antal kliniska studier har gjorts eller pågår för att belysa tyrokinashämmare effekter vid avancerad HCC Prospektiva randomiserade kliniska studier som första linjens behandling Sorafenib mot placebo Sorafenibs effekt på HCC dokumenterades i två stora randomiserade studier, dels en europeiskaustraliensk (SHARP), och dels en asiatisk (n=226). I SHARP-studien (dubbelblind placebokontrollerad) randomiserades 602 patienter med avancerad HCC, till kontinuerlig behandling med sorafenib (Nexavar ; 400 mg x 2) eller placebo [339]. Tumörerna var inte tillgängliga för tex kemoembolisering, och hälften av patientena hade extrahepatiskt tumörengagemang. Leverfunktionen var välkompenserad (Child-Pugh A). Primär slutmätpunkt var totalöverlevnad. Tumören mättes med DT var 6:e vecka. Deltagarna fick inte gå över från placebo till sorafenib. Behandlingen pågick till radiologisk och symtomatisk progress eller intolerans. Medianbehandlingstiden med sorafenib var 5,3 månader. Sorafenib gav 3 månader längre medianöverlevnad (10,7 mot 7,9 månader; HR 0,69) och en 1-årsöverlevnad på 44 % jämfört med 33 % för placebogruppen. Tiden till radiologisk progress var också längre för sorafenib än för placebo (5,5 mot 2,8 månader; HR 0,58) som dock inte följdes av kortare tid till symtomatisk progress och i båda behandlingsgrupperna var andelen objektiva tumörresponser mycket låg (2 mot 1 %). Subgruppsanalys indikerade nytta av sorafenib i alla prognosgrupper. Biverkningarna var mestadels av grad 1 2 och välkända för sorafenib. Biverkningar var viktnedgång, hand-fotsyndrom och diarré. Också i den asiatiska studien randomiserades 226 patienter med avancerad HCC till kontinuerlig behandling med sorafenib 400mgx2 or placebo, 58

63 reslutaten var liknande de i SHARPstudien men med sämre överlevnad sannolikt pga att patienterna hade mer avancerad sjukdom med tex mer extrahepatisk sjukdom än i SHARPstudien [340] Lenvatinib mot sorafenib Lenvatinibs effekt i jämförelse med sorafenib dokumenterades i en randomiserad open-label europeisk, nordamerikansk och asiatisk multicenterstudie (REFLECT) [341]. I studien randomiserades 954 patienter antingen till sorafenib 400 mg x 2 eller lenvatinib 8 mg om kroppsvikt <60 kg och 12 mg om >60 kg. Patienterna var nästan alla Child-Pugh A (99 %) och hade performance status /3 av patienterna randomiserades i Asien och resten i Europa-Nordamerika. Totalöverlevnaden var13,6 månader i gruppen som behandlats med lenvatinib och 12,3 månader för de som fått sorafenib (HR 0,92, 95 % CT 0,79 1,06) och uppfyller således satta kriterier för non-inferiority. Tid till progression var längre hos lenvatinibbehandlade patienter (8,9 mån mot 3,7 mån). Biverkansprofilen för de två preparaten var liknande förutom att lenvatinib gav mindre hudbiverkningar (27 % jämfört med 52 %), mer hypertoni (42 % jmfr 30 %) och hypothyreos (16 % jmfr 2 %) Slutsatser Effekten av sorafenib vid avancerad HCC som inte går att behandla lokalt har studerats i två välgjorda randomiserade studier som påvisat en cirka 30 % förbättrad överlevnad jämfört med placebo. Det motsvarar en förlängning av medianöverlevnaden på 2 3 månader. De behandlingsrelaterade biverkningarna bedöms acceptabla. Även om behandlingen inte leder till symtomförbättring bedöms effekten i avsaknad av annan evidensbaserad systembehandling kliniskt relevant och kan därför rekommenderas för rutinsjukvården [342]. Lenvatinib har visat liknande effekt som sorafenib men är mindre prövat i klinisk praxis då preparatet nyligen registrerats för första linjens behandling av avancerad HCC. Möjligen kan biverkansprofilen med mindre hudbiverkningar och mer hypertonibiverkan påverka valet av förstalinjens behandling i framtiden. Några få patienter med Child-Pugh B inkluderades i de randomiserade studierna men det finns inga säkra slutsatser av effekt och säkerhet i denna sämre funktionsgrupp. Fas 2-studier med singelbehandling med sorafenib visar att Child-Pugh B-patienters överlevnad är minst halverad jämfört med dem med Child-Pugh A. Sammantaget är stödet otillräckligt för rutinmässig sorafenibbehandling av HCC vid Child-Pugh B Prospektiva randomiserade studier som andra linjens behandling Regorafenib mot placebo Regorafenibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nord- o Sydamerika, Asien samt Australien [343]. I RESOURCE-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 573 patienter som tidigare behandlats med sorafenib och tolererat behandlingen avseende biverkningar samt bibehållit leverfunktion Child-Pugh A men progredierat på sorafenibbehandling till regorafenib 160 mg alt placebo dagligen i treveckorscykler. 38 % av patienterna hade asiatiskt urspung. 59

64 Regorafenib förbättrade totalöverlevnad HR 0,63 (95 % CI 0,50-0,79) p< där den regorafenibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,6 månader 95 %CI 9,1-12,1) resp 6,3-8,8 för placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknande de för sorafenib. En uppföljande studie med fler analyser av samma grupp patienter visar att effekten av regorafenibbehandling på totalöverlevnad är oberoende av hur länge och i vilken sista dos patienten hade haft sorafenibbehandling [344] Cabozantinib mot placebo Cabozantinibs effekt på HCC hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie i Europa, Nordamerika, Asien samt Australien [345]. I CELESTIALstudien (dubbelblind, placebokontrollerad) randomiserades 707 patienter som tidigare behandlats med sorafenib (ev även andra systemiska behandlingar) som tolererat behandlingen och bibehållit leverfunktion Child-Pugh A till cabozantinib (n=470) eller placebo (n=237). 34 % av patienterna hade asiatiskt ursprung. Cabozantinib förbättrade totalöverlevnad HR 0,76 (95 % CI 0,63-0,92) p<0,005 där den cabozantinibbehandlade gruppen hade totalöverlevnad 10,2 månader (95 % CI 9,1-12,0) respektive 8,0 (95 % CI 6,8-9,4) månader för den placebobehandlade gruppen. Biverkningarna liknade de vid sorafenib Slutsatser Behandling med regorafenib kan övervägas hos de patienter som tolererat sorafenibbehandling, fortfarande har gott performance status 0-1 och bibehållen leverfunktion Child-Pugh A. Erfarenheter från regorafenibbehandling vid annan tumörsjukdom visar att biverkningar med fatigue är mest uttalade vid första cykeln och dessa patienter får därför ofta reducerad dos initialt och när utvärdering av biverkningar gjorts kan dosen höjas successivt. Även ramucirumab har i randomiserade placebokontrollerade fas III-studie har visat effekt på överlevnad hos patienter som tolererat sorafenib [346]. En är inte godkänts av FDA eller EMA april Immunoterapi och andra kommande terapier vid HCC Senare år har immunoterapi blivit standardbehandling vid vissa tumörformer tex malignt melanom och småcellig lungcancer och som andra linjens behandling vid andra tumörsjukdomar. HCC är en immunogen tumör där man kan se påverkan på immunförsvarets förmåga att påverka tumörceller men också spontan regress kan ske och borde också vara möjlig att behandla med immunoterapi. Ett flertal studier pågår nu med immunterapi för HCC. Nivolumab har studerats bla i Checkmate-040 (open-label, fas II) som låg till grund för FDAs godkännade av nivolumab som andra linjens behandling vid avancerad HCC. (dock ej ännu godkänt av EMA) [347]. En Fas III studie pågår gällande 1: a linjes behandling jämföranden nivolumab med sorafenib och resultat väntas Pembrolizumab har studerats bla i Keynote-224 studien (open-label, fas II) som andra linjens behandling vid avancerad HCC och är godkänt av FDA, men ej av EMA april [348]. 60

65 Inom detta fält publiceras nya data och behandlingsresultat i snabb takt och detta avsnitt kommer sannolikt att behöva revideras årligen. En viktig del är att identifiera prediktiva faktorer för immunterapi såsom PD-L1 och detta bevakas Omvårdnad vid behandling med tyrosinkinashämmare Även om de behandlingsrelaterade biverkningarna i de flesta studier bedöms som acceptabla kan de påverka patientens livskvalitet. Patienter som behandlas med sorafenib kan rapportera försämrad fysisk, funktionell och emotionell livskvalitet [349, 350]. Fatigue, diarré och hand-fothudreaktion är vanliga besvär. Därför är det viktigt att patienten har täta kontakter med kontaktsjuksköterska för att tidigt upptäcka biverkningar och förhindra försämring av livskvaliteten. Vid svåra problem kan det bli aktuellt med dosjustering eller dosuppehåll. Fatigue är den vanligaste orsaken till att patienten väljer att permanent avsluta sin behandling med sorafenib. Oftast är det svårt att veta om fatigue orsakas av cancern eller medicineringen [349]. Vid diarréer i samband med feber och buksmärtor måste annan orsak uteslutas. Be patienten notera diarréfrekvens. Instruera användning av loperamid. Hand-fot-hudreaktion (HFSR) innebär domning, stickning, torr hud, hudsprickor, keratos, smärta, blåsor, flagande/fjällande hud och svårighet att gå. God hygien och noggrann smörjning av händer och fötter är av stor vikt. Patienten uppmanas att redan från början använda salvor med urea och salicylsyra för att i möjligaste mån förebygga biverkningarna, men också behandla vid uppkomst av dem. Bekväma skor, fotbad och tryckavlastande skoinlägg rekommenderas. Remittera till fotvård vid behov. Utslag på skalpen kan förekomma med en brännande känsla och klåda. Råden är att patienten bör använda milt mjällschampo. Vid allvarliga hudproblem och/eller HFSR krävs dosminskning eller uppehåll av sorafenib [ ]. Förändrad smak, muntorrhet, aptitlöshet och illamående är vanliga biverkningar. Patienten uppmanas till god munhygien, saliversättningsmedel och att fukta munnen ofta. Vita beläggningar och rodnad samt en svidande, brännande känsla i munslemhinnorna kan vara svampinfektion som ska behandlas efter kontakt med läkare [353]. Illamående behandlas med antiemetika. Blodtryckskontroller sker en gång per vecka de första veckorna då det är risk för hypertoni. Blodtrycksmedicinering kan bli aktuellt [352]. 61

66 KAPITEL 13 Behandlingsutvärdering, kirurgi, medicinsk behandling 13.1 Bedömning av behandlingsrepons Rekommendationer: TACE: CT 3-4 v efter första behandling (utan och med kontrast efter ctace för bedömning av lipiodolupptag och kvarvarande viabla områden; endast med kontrast efter DEB-TACE). Om svårbedömd viabilitet: MR med kontrast. Därefter CT eller MR med kontrast efter tre behandlingar. SIRT: CT eller MR med kontrast efter 3 månader (för bedömning kvarvarande viabla områden). Ablation: CT eller MR med kontrast i samband med behandling eller inom 1 månad efter första behandling, därefter initialt var tredje månad, för att därefter följas som efter resektion Resektion och transplantation. Radiologi (CT/MR) var 6e månad. Se kap 11. Nytillkomna fokaliteter bör värderas vid uppföljning enligt LI-RADS Efter ctace ger lipiodolupptaget på CT utan kontrastmedel (efter 1 mån eller mer) en god uppfattning om behandlingseffekten, om bilderna jämförs med kontrastförstärkt CT eller MR utförd innan behandlingen. CT utan kontrastmedel har inget värde för behandlingsuppföljning av DEB-TACE eller SIRT. För klassificering av behandlingseffekten är kontrastförstärkt undersökning nödvändig då kriterier som tar hänsyn till tumörviabilitet är mer rättvisande (mrecist, EASL) än de som bara bedömer storlek (WHO, RECIST). Ännu bättre, men mer tidskrävande är volumetriska metoder (qeasl). Kontrastförstärkt CT och MR är likvärdiga. Efter ctace kan artefakter försvåra bedömning av kontrastuppladdning intill kvarliggande lipiodol. Med dual energy-teknik kan man komma ifrån detta, men denna teknik är inte fullt tillgänglig överallt, varför MR kan vara att föredra. Efter TACE, SIRT och ablation ses vanligen en postinflammatorisk reaktion kring tumören som en randuppladdning på kontrastförstärkt CT eller MR. [88, 355]. Denna kan kvarstå i flera månader och vara svår att skilja från residualtumör/recidiv. Residualtumör/recidiv har vanligen en mer fläckvis uppladdning som följer samma mönster som före behandlingen, dvs uppladdning i artärfas och wash-out i senare faser. Den postinflammatoriska randuppladdningen är typiskt cirkulär, tunn och kvarstår eller tilltar i venfas (ingen wash-out). 62

67 Efter SIRT kan en strålningseffekt ses som ökad fläckvis kontrastuppladdning i hela tumören i upp till 90 dagar. Därefter skall ingen uppladdning ses i tumören om behandlingen haft fullgod effekt. Vanligen minskar den behandlade leverlobens volym och den obehandlade lobens ökar över tid. Efter ablation bör särskild uppmärksamhet riktas mot två områden: ablationszoner i nära anslutning till större kärl (pga. ökad risk för inkomplett effekt pga. heat sink -effekten) och området kring punktionskanalen (pga. risk för seeding, vilket dock är mycket ovanligt). Även efter kirurgi kan resektionsområde vara svårbedömt postoperativt, vilket kan leda till behov av tätare uppföljning än rekommenderad uppföljning varje halvår. Nya fokaliteter bör bedömas enligt LI-RADS ( RADS/CT-MRI-LI-RADS-v2018) Arterioportala shuntar kan uppstå i tumörerna efter behandling och i så fall påverka uppladdningsmönstret. Övriga eventuella behandlingskomplikationer kan ses på CT eller MR, såsom ischemisk kolecystit, gastoduodenalt ulcus, pancreatit, leverinfarkt, gallvägsstrikturer, bilom, leverabscesser. 63

68 KAPITEL 14 Behandling av återfall Behandling av återfall beskrivs inom ramen för respektive behandling. De flesta patienter som behandlas för HCC får nya tumörer (om de inte har levertransplanterats), och som vid andra maligniteter så finns ju risken för metastaser i och utanför levern. Eftersom återfallsrisken är hög är en organiserad uppföljning med syfte att ge förnyad behandling en förutsättning för god långtidsöverlevnad. 64

69 KAPITEL 15 Understödjande vård 15.1 Nutrition I samband med HCC är det vanligt med nedsatt aptit och mättnadskänslor eller känslor av uppsvälldhet även efter en mindre måltid. Många patienter med levercirros har också en proteinmalnutrition. Illamående är ett annat vanligt symtom vid levercancer. För att kunna behandla det på bästa sätt är det angeläget att fastställa orsaken till illamåendet. En tumöromvandlad eller cirrotisk lever kan leda till portal hypertension, vilket ger svullnad i tarmen som kan bidra till illamående. Även ascites kan orsaka illamående. Många patienter som upplever övermättnad och illamående trappar spontant ned på näringsintaget i livets slutskede. Artificiell nutrition måste också successivt minskas efter patientens metabola tillstånd för att undvika illamående och förvirring Nutritionstatus Det är angeläget att fortlöpande följa nutritionsstatus eftersom tidigt insatta åtgärder kan ha stor inverkan på patientens livskvalitet och i någon mån även på överlevnaden. En strukturerad nutritionsbedömning bör baseras på en sammanvägning av följande faktorer: Ofrivillig viktförlust (oavsett tidsförlopp och omfattning) Ätsvårigheter Undervikt, dvs. BMI < 20 om < 70 år, eller < 22 om > 70 år Vid förekomst av en eller framför allt flera av faktorerna måste orsaken till malnutritionen utredas och behandlas. Det finns flera instrument för nutritionsbedömning, t.ex. Subjective Global Assessment (SGA), Mini Nutritional Assessment (MNA) och Nutritional Risk Screening. (Swespen 2006) Nutritionsbehandling Patienter i tidig sjukdomsfas bör ha en aktiv nutritionsbehandling, så att de behåller bästa möjliga livskvalitet [356]. Patienter med nedsatt leverfunktion har ofta små glykogendepåer och sjunker snabbt i blodsocker vid fasta, t.ex. nattetid. Täta måltider rekommenderas därför liksom ett sent mindre nattmål innan sänggåendet. Att vara i ett gott näringstillstånd i den tidiga sjukdomsfasen ökar möjligheterna till annan medicinsk behandling, och ger ett bättre välbefinnande. En dietistkontakt bör därför erbjudas. Nutritionsbehandlingen ska också följas upp och utvärderas. I samband med palliativ vård finns några läkemedel som kan stimulera aptiten utan att påverka överlevnaden på något signifikant sätt. Mer använt, om än med sparsam evidens, är kortikosteroider, som ofta ökar aptiten och ger minskad trötthet. Effekten av kortikosteroider ses ofta inom några dygn och går oftast över efter några veckor eller månader. Vanligen används betametason 4 6 mg/dag, följt av nedtrappning under ett par veckors tid till en underhållsdos på 2 4 mg. Hela dosen kan med fördel tas på morgonen [357]. Risken för biverkningar måste dock beaktas. Vid diabetes måste b-glukos kontrolleras tätare och diabetesbehandlingen i många fall 65

70 förändras. Hos patienter där det finns indikation för antidepressiv behandling, kan mirtazapin ha en aptitstimulerande effekt utöver den antidepressiva effekten. Illamående i övrigt behandlas enligt allmänna principer. Några exempel på läkemedel är metoklopramid, haloperidol, ondansetron (försiktighet vid leverskada) och levomepromazin (försiktighet vid leverskada). Kortison bör användas i de fall antiemetika inte ger avsedd effekt [358] Esofagusvaricer Blödande esofagusvaricer är ett akut livshotande tillstånd. Patienter med levercirros bör därför erbjudas gastroskopi som är den enda tillförlitliga metoden att ställa diagnos. Små varicer medför en låg blödningsrisk och föranleder normalt ingen profylax. Vid förekomst av stora varicer med hög blödningsrisk (ca 15 % per år) ska förebyggande åtgärder mot blödning initieras om patientens tumörsjukdom inte är i slutskedet. Som primärprofylax används icke-kardioselektiva betablockerare (propranolol) eller endoskopisk ligaturbehandling. Sekundärprofylax om patienten blött från varicer tidigare är en kombination av dessa två behandlingar [359]. Rekommendation: Patienter med levercirros och nydiagnostiserad HCC (inte patienter i slutskedet) bör genomgå gastroskopi för att initiera förebyggande behandling mot blödande varicer. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen Encefalopati Leverencefalopati är ett tillstånd med påverkad vakenhet, motorik och varseblivning. Symtomen varierar från obetydliga koncentrationssvårigheter till förvirring och koma. Patofysiologin är komplicerad. Den mest betydelsefulla faktorn är produktion av kvävehaltiga toxiner i tjocktarmen och bristande clearance av dessa i levern. Dessa toxiner når systemcirkulationen, passerar blodhjärnbarriären och påverkar metabolismen av glutamin och glutamat. Encefalopatin kan utlösas av flera orsaker. Vanligtvis beror det på förlångsammad tarmfunktion med ändrad bakterieflora i tarmen, men det kan även bero på blödning, infektion, dehydrering, elektrolytrubbning eller bruk av sederande läkemedel eller alkohol. Åtgärderna är att identifiera och behandla den bakomliggande orsaken samt försöka minska produktionen av bakteriella toxiner. Laktulos (eller andra disackarider) och vissa antibiotika, speciellt metronidazol, används för att åstadkomma en ph-förändring i tarmen med minskad toxinproduktion som följd. De används både för att behandla och förebygga leverencefalopati. Evidens saknas för andra typer av tarmreglerande medel vid encefalopati. Rekommendation: Encefalopati kan påverkas med laxerande disackaridbehandling (laktulos) och antibiotika (rifaximin, metronidazol) samt behandling av den utlösande faktorn. Behandling kan övervägas så länge patientens kognitiva funktion inte är påverkad av själva tumörsjukdomen. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. 66

71 Omvårdnadsåtgärder vid encefalopati Omvårdnadsåtgärder vid symtomatisk hepatisk encefalopati ska rikta sig mot bibehållen livskvalitet och autonomi. För att minimera riskerna förknippade med encefalopati är det viktigt med information om tillståndet till patienten och dess närstående, anpassning av den fysiska miljön samt observation och övervakning [360, 361]. Utökade omvårdnadsåtgärder kan behövas beroende på den kognitiva påverkan som kan få olika uttryck, exempelvis försämrad koncentrations- och bedömningsförmåga, humörsvängningar och svarslatens, eller vid andra uttalade symtom, till exempel omvänt sömnmönster och neurologiska störningar som påverkar det dagliga livet. God nutritionsstatus har stor betydelse för patienter med underliggande cirros men kräver ännu större uppmärksamhet och åtgärder vid samtidig förekomst av leverencefalopati då risk för malnutrition föreligger [362]. Omvårdnadsfokus ska ligga på prevention av nya leverencefalopatiepisoder [360] Ascites Ascites är ett uttryck för en cirkulatorisk dysfunktion som ses vid avancerad cirros. Patienterna har ofta en påtaglig arteriell hypotoni. Genom aktivering av olika hormonella system styrs njurarna att spara på natrium och vatten för att öka plasmavolymen. Den första åtgärden vid ascitesbehandling vara att försöka begränsa det dagliga nettointaget av salt till högst 5 6 gram [363]. Det är nödvändigt att patienten och en närstående (den som står för matlagningen) får träffa en dietist för rådgivning. Samtidigt ska vätskedrivande behandling med diuretika initieras, lämpligen med spironolakton 100 mg x 1 och furosemid 40 mg x 1. Målet är en daglig viktminskning på cirka 0,5 kg. Efter en terapeutisk buktappning är målet att undvika viktuppgång relaterad till ascites. De rekommenderade maxdoserna är spironolakton 400 mg per dygn och furosemid 160 mg per dygn. Det finns en hög risk för kreatininstegring och elektrolytrubbningar, och därför bör blodprover kontrolleras 1 2 gånger per vecka och diuretikadoserna justeras vid behov. Om ascites kvarstår trots denna behandling har patienten sannolikt en s.k. refraktär ascites. Standardbehandlingen av denna är i första hand upprepade buktappningar varvid en större del av ascitesvolymen avlägsnas. Buktappning medför dock risk för cirkulatorisk dysfunktion (hypotoni och njursvikt). För att motverka detta kan man överväga intravenös infusion av albumin. Den rekommenderade dosen är 6 8 gram albumin per liter tappad ascites [363]. Det finns några asciteskomplikationer som är bra att känna till. Spontan bakteriell peritonit (SBP) drabbar patienter med stora ascitesvolymer. Diagnosen SBP ställs med diagnostisk buktappning och beräkning av antalet neutrofila granulocyter i ascites. Om dessa är högre än 0,25 x 109/l är diagnosen ställd. Odling från ascites ska tas, men är inte nödvändig för diagnosen. Tillståndet behandlas med cefotaxim intravenöst 1 2 gram x 2 3 eller ciprofloxacin peroralt 500 mg x 2 i 5 7 dagar. Hepatorenalt syndrom (HRS) är en funktionell glomerulär njursvikt beroende på hormonellt betingad vasokonstriktion i njurartärena och låg produktion av primärurin som resultat av detta. Tillståndet ska misstänkas vid snabbt minskande urinvolymer och stigande kreatinin. Överlevnaden utan behandling är låg. Behandlingen består av terlipressin och albumin. 67

72 Observera att den vanligaste orsaken till njursvikt hos en patient med levercirros är hypovolemi relaterad till större vätskeförluster som ofta svarar på behandling med adekvat vätsketillförsel. Rekommendation: Behandling av ascites följer riktlinjerna för ascitesbehandling vid leversvikt (388). Malign ascites är mycket ovanlig vid HCC Omvårdnadsåtgärder vid behandling med kombinerad saltrestriktion och diuretikabehandling Vätskan kan kontrolleras med saltrestriktion till 5 6 g koksalt per dygn samt diuretikabehandling. Under de första veckorna av behandlingen är det viktigt med regelbunden provtagning och klinisk monitorering. Maximal viktnedgång under diuretikabehandlingen bör inte överstiga 0,5 kg per dag för patienter utan ödem och 1 kg per dag för patienter med ödem. Under behandlingen är patientens egenvård av särskild betydelse. Med det menas att omvårdnadspersonalen i samråd med patienten planerar för fortsatt vård och fastställer rutiner för aktiva insatser från patientens sida, exempelvis viktkontroll och kostbehandling i hemmet. Dietisterna vid Karolinska sjukhuset har arbetat fram följande kostråd: ascites.pdf. ostrad_vid_ascites.pdf Omvårdnadsåtgärder vid refraktär ascites Omvårdnadsåtgärder vid refraktär ascites (ascites som inte förbättras av saltrestriktion och vätskedrivande behandling eller ascites som återkommer efter buktappning) ska riktas in på patientutbildning om egenvård och rådgivning för att uppnå adekvat buktappningsintervall med bibehållen god livskvalitet. Vid återkommande terapeutiska buktappningar ska man rikta särskild uppmärksamhet på patientens allmäntillstånd och symtom från buken, till exempel obehagskänsla och smärta. Detta pga. risken för spontan bakteriell peritonit som förekommer även utan att patienten uppvisar några klassiska infektionstecken Hyponatremi Hyponatremi är vanligt vid levercirros och ascites. Tre olika mekanismer kan leda till denna komplikation. Det är viktigt att se skillnaden mellan dessa tillstånd då de behandlas helt olika. Äkta hyponatremi uppstår när patienten behandlas för sin ascites med diuretika, ofta med goda resultat. Besvären försvinner, men patienten fortsätter med vätskedrivande mediciner och utsöndrar stora mängder salt i urinen med hyponatremi som följd. Behandlingen omfattar utsättning eller dosminskning av diuretika, samt eventuell tillförsel av NaCl. Den andra typen, så kallad utspädningshyponatremi, har en helt annan mekanism-se ascitesavsnittet. Hyponatremin orsakas av antidiuretiskt hormon som leder till reabsorption av fritt vatten utan natrium. Den leder sällan till symtom och behöver inte behandlas, speciellt när s- Na är högre än 125 mmol/l. Vid lägre värden ska man sätta ut diuretikabehandlingen och överväga vätskerestriktion på cirka ml/dygn. Tillförsel av natrium peroralt eller intravenöst leder sällan till förbättring av hyponatremin, men kan öka ascitesbesvären och ska därför normalt inte ges. 68

73 Kronisk hyponatremi ger symtom som trötthet, illamående, rörelserubbningar, talsvårigheter och förvirring. Läs mer här: Den tredje orsaken till hyponatremi är endokrin biverkan pga medicin. 69

74 KAPITEL 16 Palliativ vård och insatser Vi hänvisar till nationellt vårdprogram i palliativ vård, Påverkad leverfunktion måste beaktas vid val och dosering av läkemedel, (se kapitel 15 och kapitel 17) Bedöma livskvalitet Se kapitel Bedöma och behandla smärta Närstående För närstående är sjukdomstiden en påfrestande period med rollförändringar och svårigheter att stödja den sjuke. Stödet till de närstående kan innebära både information om vad som händer och emotionellt stöd i form av samtal. De närstående kan behöva prata med någon om sin egen sorg, men också om hur de kan samtala med patienten eller med barnen [364]. Vi hänvisar till det nationella vårdprogrammet cancerrehabilitering Brytpunktsamtal Brytpunktsamtal bör genomföras när patienten går in i en palliativ fas men kan ofta behöva upprepas. Allmän information om brytpunktssamtal finns i nationella vårdprogrammet för palliativ vård. På RCC webbplats finns även en bra introduktionsfilm. 70

75 KAPTEL 17 Omvårdnad och rehabilitering Sammanfattning och rekommendationer Patienter ska erbjudas en kontaktsjuksköterska som bör vara med vid information om misstänkt diagnos och under vårdprocessen. Alla patienter med diagnostiserad HCC ska erhålla en skriftlig individuell vårdplan. Rutiner för aktiv överlämning bör finnas. Den bekräftande omvårdnaden bör finnas med i hela vårdkedjan Lagstöd Den som har i uppdrag att säkerställa patientens delaktighet i vården bör känna till innehållet i patientlagen (patientlagen 2014:821). Där anges t.ex. att patienten ska få information om biverkningar och att patienten har rätt att få en ny medicinsk bedömning Kontaktsjuksköterska Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (SOU 2009:11). Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (hälso- och sjukvårdslagen 1982:763). Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Den finns att läsa på Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i kvalitetsregister. Huvudmålet med kontaktsjuksköterskan är att patienten med HCC ska känna sig trygg med en kontakt för information och diskussion om utredning, behandling och uppföljning Min vårdplan En individuell skriftlig vårdplan, kallad Min vårdplan, ska tas fram för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden (SOU 2009:11) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Läs mer på Den individuella vårdplanen syftar till att stödja patienten utifrån resurser, önskemål och förväntningar. Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att vårdplanen upprättas, men hela vårdteamet bör vara delaktiga. 71

76 17.4 Aktiva överlämningar Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patienten och de närstående ska alla överlämningar vara aktiva. Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt, muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att de tagit kontakt med patienten. Uppstartade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras i Min vårdplan Bekräftande omvårdnad Omvårdnad vid HCC har utarbetats med bekräftande omvårdnad som vårdfilosofi och värdegrund. Bekräftande omvårdnad är vård på personnivå utifrån en helhetssyn på människan. God omvårdnad inkluderas av aspekter som delaktighet, kontinuitet, integritet och självbestämmande [365]. Dessa kan ses som värdeskapande egenskaper i omvårdnad, som befrämjar människans välbefinnande och hälsa samt utgör kvalitetsindikatorer för god vård. Hur en bekräftande omvårdnad kan utformas i praktiken är beroende av den unika personen samt av personalen och personalens förutsättningar att bedriva bekräftande omvårdnad. Patienten blir bekräftad som person i mötet med personalen och positiva aspekter stärkts vilket medför trygghet. En accepterande dialog och att visa omsorg om personens livssituation kan stärka patientens egna resurser och insikter [366]. Den bekräftande omvårdnaden bör finnas med i hela vårdkedjan. Lindring av fysiska symtom, psykosocialt stöd samt kommunikation och information är av vikt både under utredningstiden, inför och under eventuell botande behandling och i palliativt skede av sjukdomen (Lam et al. 2018, Brown 2014, McMullen 2013). Var i sjukdomen patienten befinner sig har stor betydelse för valet av insatser. Det palliativa skedet, när bot inte är möjligt, delas upp i en tidig och en sen sjukdomsfas som sedan övergår till vård i livets slutskede, se Nationellt vårdprogram palliativ vård Cancerrehabilitering Cancerrehabilitering syftar till att förebygga och minska de fysiska, psykiska, sociala och existentiella följderna av en cancersjukdom och dess behandling. Insatserna ska ge patienten och de närstående stöd och förutsättningar att leva ett så bra liv som möjligt. Se det nationella vårdprogrammet för rehabilitering Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående Cancerrehabilitering är aktuellt under hela processen från misstanke om cancersjukdom och framåt. Behovet av rehabilitering ska därför bedömas regelbundet. Patienten och de närstående ska återkommande få information om vilka rehabiliteringsbehov som är vanliga och vilka insatser som erbjuds. I patientens skriftliga vårdplan, Min Vårdplan, ska cancerrehabilitering ingå. Vissa rehabiliteringsbehov, till exempel lymfödem, kan kräva behandling livet ut. 72

77 Såväl patienter som närstående kan omfattas av rehabiliteringsinsatser. Närstående kan vara exempelvis partner, barn, förälder, syskon eller annan person som patienten anser sig ha nära relation till. Barn som anhöriga har en särställning då hälso- och sjukvården har skyldighet att ge dem information, råd och stöd, enligt Hälso- och sjukvårdslag (2017:30) 5 kap Grundläggande och specialiserad rehabilitering All personal inom hälso- och sjukvården ska göra grundläggande behovsbedömningar och ge grundläggande insatser inom cancerrehabilitering. Vid mer avancerade behov ska patienten alltid erbjudas insatser från professioner med specialkompetens inom rehabilitering, exempelvis kurator, fysioterapeut, psykolog, arbetsterapeut och dietist. Även andra professioner som sjuksköterska, läkare och tandläkare kan arbeta specialiserat med cancerrehabilitering Att främja hälsorelaterad livskvalitet genom symtomlindring Sammanfattning Den hälsorelaterade livskvaliteten bör mätas och symtomen skattas samt lindras under sjukdomsprocessen. Patienten bör informeras för att få kännedom om vilka symtom som ska föranleda kontakt med vårdgivare. All behandling bör individualiseras efter den sjukdomsfas patienten befinner sig i. Ett multidisciplinärt omhändertagande bör användas i komplexa situationer Hälsorelaterad livskvalitet Att främja hälsorelaterade livskvalitet och ge god symtomlindring är betydelsefullt i omvårdnaden av personer med HCC [350]. Genom preventiv och effektiv symtomlindring kan patienternas livskvalitet öka [367, 368]. Tvärprofessionellt teamarbete kan befrämja ett aktivt omhändertagande av både allmänna cancerrelaterade symtom, men även mer leversviktsrelaterade symtom som ascites och encefalopati. Det är vanligt att sjukdomen och symtom relaterat till behandlingar kan medföra både fysisk och psykiska belastning. Patienter med nedsatt psykologiskt välbefinnande innan behandlingar för HCC påbörjas, kan behöva extra psykologiskt stöd under hela behandlingsprocessen [369, 370]. Oro och ångest kan påverka patienten fysiskt, psykiskt, socialt och existentiellt. Oro kan ta mycket energi, och det kan också förvärra upplevelsen av smärta. Psykiskt kan oro och ångest ge kognitiva nedsättningar i form av koncentrationssvårigheter och känslomässig påverkan. Det är viktigt att tidigt uppmärksamma symtom för optimalt och individualiserat stöd för både patienten, men även för närstående [367, 371, 372]. Hälsorelaterade livskvalitet har visat sig vara en prognostisk faktor avseende överlevnad hos patienter med HCC [373], och näringsstatus är av stor betydelse att kontrollera [374, 375]. Se kapitel 15 om nutrition. 73

78 Bedöma hälsorelaterad livskvalitet och symtom under sjukdomsförloppet Genom att bedöma hälsorelaterad livskvalitet vid HCC kan fysiska, psykiska, sociala och existentiella behov identifieras och tillgodoses. Genom att förebygga, tidigt upptäcka och behandla symtom av olika karaktär ges både patienten och de närstående möjlighet till så god livskvalitet som möjligt. Symtom relaterade till bakomliggande leversjukdom och behandlingar är också av betydelse att bedöma. Det finns flera vedertagna testade frågeformulär för att skatta och bedöma hälsorelaterad livskvalitet hos personer med cancer. Exempel på frågeformulär är EORTC QLQ-30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) och FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General), och båda dessa har sjukdomsspecifika moduler för HCC för att bedöma specifika symtom. De sjukdomsspecifika modulerna för HCC är EORTC QLQ-HCC18 och FACT-Hep [ ]. Regelbundna mätningar kan vara till stor hjälp att vägleda vårdpersonal att utvärdera behandlingar, individualisera vården och skapa möjlighet att mäta och åtgärda symtom. Detta kan vara till stöd för vårdpersonal att få en bild av vilka symtom patienten upplever som besvärande, och på så vis ha möjlighet att åtgärda och utvärdera dessa symtom effektivt i omhändertagandet [379]. Det kan vara av värde att använda validerade symtomskattningsinstrument. Flertalet symtom går att gradera utifrån NRS-skala (Numeric Rating Scale) Nedan beskrivs några av de symtom som är vanligt förekommande vid HCC [380, 381] Fatigue Cancerrelaterad fatigue definieras som en påfrestande, ihållande, subjektiv känsla av fysisk, psykisk, känslomässig och kognitiv trötthet eller utmattning. Den står inte i relation till utförda aktiviteter, och fatigue påverkar det dagliga livet [382, 383]. Fatigue är ett vanligt symtom vid HCC och påverkar livskvaliteten på ett negativt sätt. Fatigue kan relateras till både sjukdom och behandlingar men kan också bero på anemi, depression, smärta, hyponatremi, malnutriton, ångest, krisreaktion och inaktivitet Bedöma och behandla fatigue Det finns ett flertal mätinstrument för att bedöma cancerrelaterad fatigue. Det är oftast svårt att hitta en enda tydlig orsak till patientens trötthet. Behandlingsstrategierna kan vara både farmakologiska och icke-farmakologiska och patienter bör få information om fatigue [384, 385]. Fysisk aktivitet kan medföra positiva effekter på hälsorelaterad livskvalitet och fatigue vid cancersjukdom och kan vara en viktig del av rehabiliteringen [386]. Psykologiska omvårdnads interventioner kan minska cancerrelaterad fatigue, genom att stärka patienternas copingförmåga. Detta kan ha en signifikant påverkan på oro, ångest, sömn och fysisk förmåga [379]. Genom att föra aktivitetsdagbok kan patienten komma till insikt och formulera önskvärda förändringar. Patienten kan planera in aktiviteter när energin är som högst och lära sig att planera in vila före och efter. Stresshantering och avslappningstekniker kan vara betydelsefullt. Patienten kan även behöva samtalsstöd. Ge råd om realistiska mål och lagom långa viloperioder. Farmakologisk behandling av fatigue: Anemi bör uteslutas och i förekommande fall behandlas på sedvanligt sätt. Behandling med kortison kan ibland minska trötthet enligt klinisk erfarenhet. 74

79 17.9 Smärta Buksmärta är vanligt vid levercellscancer [350, 387]. Leverparenkymet innehåller inga smärtreceptorer i sig, men de omgivande hinnorna har rikligt med receptorer och smärta kan således komma från påverkan på leverkapsel, gallvägar eller kringliggande strukturer. Smärta uppstår först då tumören ökar i storlek [350, 387]. Smärtan beskrivs som diffus, djup, molande och kan åtföljas av t.ex. illamående och svettningar. Smärtan kan även kännas i höger skuldra och kallas då referred pain [350, 387]. Ibland kan svårt illamående vara tecken på smärta [350, 388]. Det finns en koppling mellan fysisk smärta, ångest och nedstämdhet. Fysiskt obehag, psykiskt lidande, sociala och existentiella faktorer kan förstärka smärtupplevelsen. Smärttillståndet ändras ofta också över tid beroende på behandlingen och sjukdomens utveckling. Med tanke på smärtans komplexitet är det viktigt att arbeta såväl multidisciplinärt som multiprofessionellt när man behandlar smärtan. Smärtanalys, utredning, uppföljning och utvärdering är en förutsättning för adekvat behandling [389] Bedöma och behandla smärta För att kunna erbjuda rätt behandling mot smärtan och ta reda på orsaken till den är det viktigt att göra en smärtanalys. Det är också viktigt att i dialog med patienten kartlägga smärtan även utifrån psykologiskt, socialt och existentiellt perspektiv. Det finns ett flertal mätinstrument för att bedöma smärta. Visuell analog skala (VAS), numerisk skala 0 10 (NRS) eller verbal skala (ingen, mild, måttlig, svår, outhärdlig smärta). Vid kognitiv påverkan kan man använda Abbey Pain Scale samt smärtformulär med smärtschablon, t.ex. Brief Pain Inventory (BPI). Smärtbehandling ska alltid ses i ett helhetsperspektiv. Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig för att kunna föra en dialog om målsättningen med vård och behandling och för att kunna erbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå. Både farmakologisk och icke-farmakologisk behandling kan vara aktuellt för effektiv smärtlindring. NCCN (National Cancer Comprehensive Care Network) har tagit fram kliniska riktlinjer för olika analgetika vid HCC och förslag på modifiering av doser hos patienter med lever cirros [388]. Paracetamol kan användas vid kortvarig eller intermittent smärta. Underhållsbehandling med paracetamol ska dock undvikas vid påtaglig leversvikt (Child-Pugh C). Cox-hämmare kan endast användas hos patienter med normal leverfunktion och utan portal hypertension. Underhållsbehandling under längre tid med cox-hämmare ska undvikas med hänsyn till blödningsrisken samt risken för njurinsufficiens. Portal hypertension eller dekompenserad cirros är en kontraindikation för ASA och cox-hämmare. Som underhållsbehandling mot smärta rekommenderas morfin eller motsvarande potenta opioider. Vid påverkad leverfunktion bör hänsyn till detta tas vid dosering av läkemedel, Påverkad leverfunktion leder ofta till förlängd halveringstid och högre effekt av läkemedel, detta gäller speciellt oxykodonpreparat. Kodein och tramadol har sämre effekt och mer biverkningar. Om patienten har leversvullnad med påverkan på leverkapseln kan man använda kortikosteroider i avsvällande syfte [390, 391]. 75

80 17.10 Klåda Klåda förekommer vid ikterus, men ibland även som ett toxiskt paramalignt fenomen utan ikterus. Om patienten har vida gallvägar med tecken till avflödeshinder kan optimal stentning vara av värde. Noggrann hänsyn bör dock tas till patientens allmäntillstånd då ingreppet kan vara krävande för svårt sjuka patienter Bedöma och behandla klåda Klåda är ett besvärligt och obehagligt symtom som obehandlat påverkar patientens dagliga liv och livskvalitet negativt. Klåda kan graderas med NRS-skala 0-10 [392]. För framgångsrik behandling är det viktigt att börja behandla tidigt. Antihistaminpreparat (t.ex. Atarax ) och hudbehandling med mjukgörande kräm är basbehandling. Sk Gubbsalva (ex tempore-beredning)* kan ibland ha god effekt. Vid sviktande leverfunktion kan kolestyramin (Questran ) eller kolestipol (Lestid ) minska klådan. Dessa preparat bör smygas in för att undvika förstoppning. Patienten bör ta en dos före och en dos efter frukost, då gallsaltutsöndringen till tarmen är som störst på morgonen. Dessutom tar patienten ytterligare 1 2 doser under dagen. Naltrexon (Revia ) kan prövas. Det finns vetenskapligt stöd för det i enstaka studier [393]. Observera dock att naltrexon är en opioidantagonist. Samtidig behandling med naltrexon och opioider bör därför undvikas tills vidare. Rifampicin kan vid kolestatisk klåda och ikterus ha god effekt men dess användning begränsas av leverns funktion. Ondansetron har använts i några studier med varierande effekt [392, 394, 395]. Även perorala antidepressiva har studerats avseende klåda vi kolestatisk leversjukdom men också vid malignitet och har visat effekt hos vissa patienter [396]. Omvårdnaden består av att komplettera adekvat läkemedelsbehandling med lokalbehandling av huden samt undervisa patienten att uppmärksamma faktorer som försämrar klådan [397, 398]. För råd om behandling av torr hud och klåda hänvisas till 1177.se Tabell 17 Användbara läkemedel Nutrition Trötthet, fatigue Smärta Illamående Varicer Encefalopati Ascites Klåda Steroider (betametason) Steroider (betametason). Anemibehandling. Paracetamol, opioider, steroider (betametason) Metoklopramid, haloperidol (försiktighet vid leverskada), levomepromazin (försiktighet vid leverskada), steroider (betametason) Propranolol Disackarider (t.ex. laktulos), metronidazol, rifaximin Spironolakton, furosemid Antihistamin, kolestyramin, kolestipol, * "Gubbsalva" mot klåda. Levomentholum 1g+Camphora racemica 2g+Chloral hydras 3g+Decubal ad 100g. Smörjes 1-4 ggr/dag vb. 76

81 KAPITEL 18 Egenvård Sammanfattning och rekommendationer Betydelsen av egenvård och livsstilsfaktorer bör diskuteras. Fysisk aktivitet kan ha positiva effekter på livskvalitet och fatigue, men bör anpassas till den enskilda individen Fysisk aktivitet Studier har visat att fysisk aktivitet vid HCC samt cancersjukdom generellt kan medföra positiva effekter på muskelstyrka, kondition, livskvalitet och trötthet, men mer evidens behövs [386, ]. Personer med HCC bör vara så aktiva som sjukdomen tillåter och framför allt bör de undvika långvarigt sittande och liggande. Den fysiska aktiviteten bör dock anpassas till den enskilda individens förutsättningar Egenmedicinering med analgetika och naturläkemedel Patienter med HCC har ofta en underliggande leversjukdom och ibland nedsatt leverfunktion. Vid nedsatt leverfunktion bör patienten undvika icke-receptbelagda analgetika som ofta innehåller NSAID eller ASA. Naturläkemedel och örtteer som säljs utomlands eller via internet bör undvikas, eftersom det finns risk för idiosynkratiska toxiska reaktioner och leverskada. Naturläkemedel och örtteer som saluförs som kända varumärken i butik i Sverige ger dock mindre risk för leverpåverkan Riskbruk (alkohol, narkotika och tobak) En metaanalys visar att upphörd alkoholkonsumtion preoperativt minskar antalet postoperativa komplikationer (Cochrane review). Det finns också ett samband mellan hög konsumtion av alkohol eller tobak och försämrad prognos efter HCC-diagnosen. Sambandet är sannolikt starkast vid tidigt upptäckt HCC, som kan behandlas kirurgiskt, och där man har en längre överlevnad [403]. Konsumtion av > 20 gram alkohol/dag (motsvarande > 10 standardglas/vecka) har i en japansk studie visats försämra prognosen för patienter med HCC [404]. Rökning ökar risken för kolangit efter levertransplantation [405]. Generellt kan därför alkoholabstinens och rökstopp rekommenderas inför leverkirurgi vid HCC, samt postoperativt efter behandling av tidig HCC. Även om evidens saknas vid intermediär och avancerad HCC, torde en alkoholkonsumtion på mer än 20 g/dag undvikas, eftersom den kan ge leverpåverkan med risk för ökad inflammation vilken teoretiskt kan stimulera tumörtillväxt. En låg dos alkohol (< 20 g/dag) kan samtidigt förbättra livskvaliteten för många patienter vilket måste vägas mot risken vid intermediär eller avancerad HCC. 77

82 KAPITEL 19 Uppföljning Uppföljning är viktig för att ge förnyad behandling och därmed förbättrad överlevnad. Den beskrivs i respektive behandlingskapitel, men också i kapitel 13 Behandlingsutvärdering. 78

83 KAPITEL 20 Underlag för nivåstrukturering Nivåstrukturering syftar till att beskriva vilka vårdnivåer som behöver arbeta för att säkerställa surveillance och tidig diagnostik, behandlingskvalitet, strukturerad uppföljning av patienter, utvärdering av verksamheten samt patientsäkerhet men även ekonomi, bekvämlighet och regionala hänsyn. Vi identifierar fyra olika ansvarsområden vid utredning, vård, uppföljning och registrering av patienter med HCC: Vårdcentraler, närsjukhus, palliativ vård. Kan medverka i utredning och surveillance. Ger symtomlindrande behandling. Kommunicerar med annan vårdnivå. Centrallasarett, länssjukhus, länsdelssjukhus och regionsjukhus. Erbjuder och genomför screening och surveillance av definierade målgrupper. Genomför utredning tex enligt SVF och transplantationsutreder och kommunicerar med en multidisciplinär konferens vid ett levercentrum. Följer upp efter kurativt syftande kirurgi. Ett levercentrum som innehåller kompetens inom hepatologisk, onkologisk, leverkirurgisk, diagnostisk och interventionell behandling av levertumörsjukdomar, och samarbetar med ett transplantationscentrum. Verksamhet och ansvar som skall finnas vid de sjukhus som bedriver regional MDK (för de 6 sjukvårdsregionerna): multidisciplinära konferenser för respektive sjukvårdsregion varje vecka året runt kompetens inom kirurgi och ablation med tillgänglighet för konsultationer. Ansvara för regional behandling med kemoembolisering. Ansvara för medicinsk antitumoral behandling. En medicinskt ansvarig kliniker skall ha ett regionalt samordningsansvar för att få en vårdkedja som möjliggör deltagande i studier, behandling med nya preparat, samordning och utveckling. Kvalitetsregister kommer från 2019 också att registrera påbörjad medicinsk behandling vilket också ökar krav på samverkan. Universitetssjukhus med transplantationscentrum (Sahlgrenska och Karolinska Huddinge), har ansvar för att möjliggöra multidisciplinära konferenser som inremitterande levercentra kan delta i, och är dessutom ansvariga för samverkan angående eventuell neoadjuvant behandling av dessa patienter. Ovanstående nivåstrukturering innebär ett centraliserat ansvar för bedömning och behandling i de sex sjukvårdsregionerna, vilket motiveras av: Volym för att uppnå kompetens: Oavsett om det är medicinsk antitumoral behandling, TACE, ablativ behandling eller kirurgi, så krävs en volym för att minska sjukligheten och för att upptäcka och behandla komplikationer adekvat. Komplikationsfrekvens vid primära maligniteter är > 50 % högre för primära maligniteter jämfört med metastaser, och dödligheten är flerfaldigt större, och fortfarande på en hög nivå (3 %). Kostnad: Palliativ såväl som kurativt syftande behandling är kostsam, och ett centraliserat ansvar möjliggör en bedömning av kostnad och nytta. 79

84 KAPITEL 21 Kvalitetsregister Sedan 2009 registreras patienter med HCC i nationellt register för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar (fd NLGR, numera SweLiv). Registret är ett sk INCA-register, och anmälan i registret medför också anmälan till cancerregistret. Valda kvalitetsindikatorer kan följas i onlinerapport från registret. Årsrapport och resultat finns via hemsida 80

85 KAPITEL 22 Kvalitetsindikatorer och målnivåer Angivna indikatorer korrelerar till kvalitet enligt vårdprogramgruppen, genom att mäta vårdprocess och resultat. De indikatorer som valts, är kopplade till variabler som för närvarande registreras i det nationella kvalitetsregistret (SweLiv). Sedan tidigare vårdprogram finns nu SVF för HCC, och vårdprogramgruppen stöttar betydelsen av de ledtider som finns i SVF. Dessa registreras inte helt kongruent med SVF i SweLiv, och utelämnas därför här, men utförlig redovisning av ledtider tex till MDK och behandling finns i on-line rapport och i årsrapport som nås via Täckningsgrad Mått: Andel som finns registrerade i SweLiv i jämförelse med fall som anmälts till cancerregistret. Måltal: > 90 % täckningsgrad för föregående år i årsrapport från SweLiv Överlevnad Mått: Relativ överlevnad beräknad efter diagnosdatum, för samtliga, för potentiellt kurativt behandlade (leverresektion, ablation, samt transplantation) samt för de palliativt behandlade. Måltal: Relativ etta rso verlevnad överstigande 50 % efter diagnos för aktivt palliativt behandlade. Relativ femårsöverlevnad efter diagnos > 25 % för hela gruppen av HCC, och > 40 % för den sammanlagda gruppen som behandlats med leverresektion, ablation, samt transplantation Andel HCC, detekterad vid surveillance, som planeras för kurativt syftande behandling. Mått: Andel av de patienter där HCC upptäcks vid surveillance, som planeras för potentiellt kurativ behandling (resektion, ablation eller transplantation). Måltal: 50 % av surveillanceupptäckt HCC skall vara möjlig att planera för kurativ behandling. Kommentar: Syftet med surveillance är att detektera tumör i tidigt skede och därmed kunna erbjuda kurativt syftande behandling. En hög andel kurativt behandlade, av de surveillancedetekterade, förutsätter hög kvalitet i surveillanceorganisationen Andel HCC vid underliggande leversjukdom, som planeras för kurativt syftande behandling. Mått: Andel av diagnosticerad HCC med underliggande leversjukdom eller cirros som kan behandlas med kurativ intention. 81

86 Måltal: 50 % av patienter med underliggande leversjukdom skall vara möjlig att planera för kurativ behandling. Kommentar: En hög andel kurativt behandlade, vid underliggande leversjukdom, talar för fungerande radiologiska rutiner även om inte kriterier för surveillance uppfylls. 82

87 KAPITEL 23 Vårdprogramgruppen 23.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella arbetsgruppen består av en representant per regionalt cancercentrum samt en ordförande som utsetts av RCC i samverkan. Gruppen har eftersträvat multiprofessionalitet med representanter för de olika vårdnivåer som är engagerade i patientens vårdflöde. Stödjande Regionalt cancercentrum väst (RCC väst) med Marie Boethius som ansvarig vårdprogramhandläggare Ordförande: Magnus Rizell, Transplantationscentrum SU/S, Göteborg. Vårdprogramgruppens medlemmar i denna revision Namn Klinisk titel Specialitet Tjänsteort/sjukhus Anna Abrahamsson Öl Hepatologi KS/Sthlm Soo Aleman Öl Hepatologi/infektion KS/Sthlm Christer Andersson Prof. Em. Allmänmedicin Umeå Mats Andersson Öl Radiologi KS/Stockholm Elisabet Axelsson Öl Radiologi KS/Sthlm Wolf Bartholomä Öl Radiologi US, Linköping Olof Danielsson ÖL Patologi KS/Sthlm Jenny Drott Spec.ssk Kirurgi US, Linköping Ann-Sofi Duberg Öl Infektion USÖ, Örebro Charlotte Ebeling Barbier Öl Radiologi UAS, Uppsala Jacob Fredman Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Gordana Grujcic Spec.ssk Medicin KS/Sthlm Johan Haux Öl Onkologi KSS Oscar Hemmingsson Öl Leverkirurgi NUS, Umeå Forts på nästa sida Bengt Isaksson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm 83

88 Sirje Laur Spec.ssk Medicin KS/Sthlm Nikolaos Kartalis Öl Radiologi KS/Sthlm Gert Lindell Öl Leverkirurgi SUS, Lund Lotta Lundgren Öl Onkologi SUS/Lund Carlos Fernandez Moro Öl Patologi KS/Sthlm Peter Naredi Professor Kirurgi SU/S Göteborg Hanna Nyström Öl Leverkirurgi NUS, Umeå Antti Oksanen Öl Hepatologi Gastrocentrum KS Ann-Sofie Rehnberg Öl Palliativ medicin Stiftelsen Stockholms Sjukhem Magnus Rizell Öl Leverkirurgi SU/S, Göteborg Per Sandström Öl Leverkirurgi US, Linköping Malin Sternby Eilard Öl Transplantation SU/S, Göteborg Cecilia Strömberg Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Christian Sturesson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Per Stål Öl Hepatologi KS/Sthlm Hans Verbaan Öl Hepatologi SUS, Malmö 23.2 Jäv och andra bindningar Medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har inga pågående uppdrag som har bedömts innebära jäv för detta vårdprogram. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer, inklusive föreläsaruppdrag, kan erhållas från Regionalt cancercentrum i Uppsala-Örebro Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC:s samverkansgrupp, vilken utsett Magnus Rizell till vårdprogramgruppens ordförande. I remissrundan har professionen, specialistföreningar och patientföreningar lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll, se bilaga 8. Vårdprogrammet har också gått till regionernas linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter remissrundan kommer remissvar att beaktas. Vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC:s samverkansnämnd. 84

89 Handlingsplan för förankring hos patienter och patientorganisationer Vårdprogrammet har skickats till identifierade patientföreningar: 1. Riksförbundet för leversjuka, Box 2918, Täby. 2. Riksföreningen Hepatit C, 3. Sveriges Cancersjukas Riksförbund (SCR), Barksväg 14 nb, Box 7107, Solna, Nätverket mot CANCER, Box 85, Bjärnum. PALEMA Patientinformation Patientinformation finns på Cancerfonden har information om lever- och gallvägscancer: 85

90 KAPITEL 24 Referenser 1. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018;391(10127): Bruix J, Colombo M. Hepatocellular carcinoma: current state of the art in diagnosis and treatment. Best practice & research Clinical gastroenterology. 2014;28(5): Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, de Lope CR, Tremosini S, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. J Hepatol. 2012;56(6): Malagari K, Pomoni M, Moschouris H, Bouma E, Koskinas J, Stefaniotou A, et al. Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: five-year survival analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(5): Duvoux C, Roudot-Thoraval F, Decaens T, Pessione F, Badran H, Piardi T, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a model including alpha-fetoprotein improves the performance of Milan criteria. Gastroenterology. 2012;143(4): e3; quiz e Toso C, Meeberg G, Hernandez-Alejandro R, Dufour JF, Marotta P, Majno P, et al. Total tumor volume and alpha-fetoprotein for selection of transplant candidates with hepatocellular carcinoma: A prospective validation. Hepatology. 2015;62(1): Sternby Eilard M, Holmberg E, Naredi P, Soderdahl G, Rizell M. Addition of alfa fetoprotein to traditional criteria for hepatocellular carcinoma improves selection accuracy in liver transplantation. Scand J Gastroenterol. 2018;53(8): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Diabetes: one of few remarkable differences in clinicopathologic features between cirrhotic and noncirrhotic Swedes with hepatocellular carcinoma. Digestive diseases and sciences. 2006;51(4): Ebara M, Ohto M, Shinagawa T, Sugiura N, Kimura K, Matsutani S, et al. Natural history of minute hepatocellular carcinoma smaller than three centimeters complicating cirrhosis. A study in 22 patients. Gastroenterology. 1986;90(2): Okazaki N, Yoshino M, Yoshida T, Suzuki M, Moriyama N, Takayasu K, et al. Evaluation of the prognosis for small hepatocellular carcinoma based on tumor volume doubling time. A preliminary report. Cancer. 1989;63(11): Kubota K, Ina H, Okada Y, Irie T. Growth rate of primary single hepatocellular carcinoma: determining optimal screening interval with contrast enhanced computed tomography. Digestive diseases and sciences. 2003;48(3): Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S, et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology. 1992;16(1): Taouli B, Goh JS, Lu Y, Qayyum A, Yeh BM, Merriman RB, et al. Growth rate of hepatocellular carcinoma: evaluation with serial computed tomography or magnetic resonance imaging. Journal of computer assisted tomography. 2005;29(4): Mittal S, El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population. Journal of clinical gastroenterology. 2013;47 Suppl:S

91 15. Edenvik P, Davidsdottir L, Oksanen A, Isaksson B, Hultcrantz R, Stal P. Application of hepatocellular carcinoma surveillance in a European setting. What can we learn from clinical practice? Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2015;35(7): Aleman S, Rahbin N, Weiland O, Davidsdottir L, Hedenstierna M, Rose N, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2013;57(2): Stine JG, Wentworth BJ, Zimmet A, Rinella ME, Loomba R, Caldwell SH, et al. Systematic review with meta-analysis: risk of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic steatohepatitis without cirrhosis compared to other liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48(7): European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2): Innala E, Andersson C. Screening for hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria: a 15-year follow-up in northern Sweden. Journal of internal medicine. 2011;269(5): Singh AK, Kumar R, Pandey AK. Hepatocellular Carcinoma: Causes, Mechanism of Progression and Biomarkers. Curr Chem Genom Transl Med. 2018;12: Tsai WL, Chung RT. Viral hepatocarcinogenesis. Oncogene. 2010;29(16): Levrero M, Zucman-Rossi J. Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2016;64(1 Suppl):S84-S Lin CL, Kao JH. Risk stratification for hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(1): Hassan MM, Spitz MR, Thomas MB, Curley SA, Patt YZ, Vauthey JN, et al. The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. J Hepatol. 2009;50(2): Bartosch B, Thimme R, Blum HE, Zoulim F. Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis. J Hepatol. 2009;51(4): Strauss R, Torner A, Duberg AS, Hultcrantz R, Ekdahl K. Hepatocellular carcinoma and other primary liver cancers in hepatitis C patients in Sweden - a low endemic country. Journal of viral hepatitis. 2008;15(7): Batlle AM. Porphyrins, porphyrias, cancer and photodynamic therapy--a model for carcinogenesis. Journal of photochemistry and photobiology B, Biology. 1993;20(1): Aleksandrova K, Bamia C, Drogan D, Lagiou P, Trichopoulou A, Jenab M, et al. The association of coffee intake with liver cancer risk is mediated by biomarkers of inflammation and hepatocellular injury: data from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr. 2015;102(6): Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Gallus S, La Vecchia C. Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma: an updated meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(11): e Bravi F, Tavani A, Bosetti C, Boffetta P, La Vecchia C. Coffee and the risk of hepatocellular carcinoma and chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer Prev. 2017;26(5): Gelatti U, Covolo L, Franceschini M, Pirali F, Tagger A, Ribero ML, et al. Coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma independently of its aetiology: a casecontrol study. J Hepatol. 2005;42(4):

92 32. Inoue M, Yoshimi I, Sobue T, Tsugane S, Group JS. Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J Natl Cancer Inst. 2005;97(4): Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L, Henderson BE. Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort. Gastroenterology. 2015;148(1):118-25; quiz e Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 2003;348(17): Chen Y, Wang X, Wang J, Yan Z, Luo J. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer. 2012;48(14): Larsson SC, Wolk A. Overweight, obesity and risk of liver cancer: a meta-analysis of cohort studies. Br J Cancer. 2007;97(7): Hagstrom H, Tynelius P, Rasmussen F. High BMI in late adolescence predicts future severe liver disease and hepatocellular carcinoma: a national, population-based cohort study in 1.2 million men. Gut. 2018;67(8): Katsagoni CN, Georgoulis M, Papatheodoridis GV, Panagiotakos DB, Kontogianni MD. Effects of lifestyle interventions on clinical characteristics of patients with non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Metabolism. 2017;68: Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet. 1983;2(8359): Ip HM, Lelie PN, Wong VC, Kuhns MC, Reesink HW. Prevention of hepatitis B virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA. Lancet. 1989;1(8635): Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleveland Clinic journal of medicine. 2009;76 Suppl 3:S Chang MH, You SL, Chen CJ, Liu CJ, Lee CM, Lin SM, et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst. 2009;101(19): Lim SG, Mohammed R, Yuen MF, Kao JH. Prevention of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(8): Poovorawan Y, Chongsrisawat V, Theamboonlers A, Leroux-Roels G, Kuriyakose S, Leyssen M, et al. Evidence of protection against clinical and chronic hepatitis B infection 20 years after infant vaccination in a high endemicity region. Journal of viral hepatitis. 2011;18(5): Lindh M, Uhnoo I, Blackberg J, Duberg AS, Friman S, Fischler B, et al. Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations. Scandinavian journal of infectious diseases. 2008;40(6-7): Kaberg M, Naver G, Hammarberg A, Weiland O. Incidence and spontaneous clearance of hepatitis C virus (HCV) in people who inject drugs at the Stockholm Needle Exchange-Importance for HCV elimination. Journal of viral hepatitis. 2018;25(12): Platt L, Minozzi S, Reed J, Vickerman P, Hagan H, French C, et al. Needle syringe programmes and opioid substitution therapy for preventing hepatitis C transmission in people who inject drugs. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD Piorkowsky NY. Europe's hepatitis challenge: defusing the "viral time bomb". J Hepatol. 2009;51(6):

93 49. European Union HCVC. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention required to achieve the WHO targets for elimination in the European Union by 2030: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(5): Polaris Observatory C. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(6): Sjukdomsstatistik: Folkhälsomyndigheten. Available from: Lagging LM, Aneman C, Nenonen N, Brandberg A, Grip L, Norkrans G, et al. Nosocomial transmission of HCV in a cardiology ward during the window phase of infection: an epidemiological and molecular investigation. Scandinavian journal of infectious diseases. 2002;34(8): Cardell K, Widell A, Fryden A, Akerlind B, Mansson AS, Franzen S, et al. Nosocomial hepatitis C in a thoracic surgery unit; retrospective findings generating a prospective study. The Journal of hospital infection. 2008;68(4): Allander T, Gruber A, Naghavi M, Beyene A, Soderstrom T, Bjorkholm M, et al. Frequent patient-to-patient transmission of hepatitis C virus in a haematology ward. Lancet. 1995;345(8950): Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn.: Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV). ; Bruno S, Stroffolini T, Colombo M, Bollani S, Benvegnu L, Mazzella G, et al. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved outcome in HCVrelated cirrhosis: a retrospective study. Hepatology. 2007;45(3): Bruno S, Zuin M, Crosignani A, Rossi S, Zadra F, Roffi L, et al. Predicting mortality risk in patients with compensated HCV-induced cirrhosis: a long-term prospective study. The American journal of gastroenterology. 2009;104(5): Cardoso AC, Moucari R, Figueiredo-Mendes C, Ripault MP, Giuily N, Castelnau C, et al. Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Hepatol. 2010;52(5): Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(3):280-8, 8 e Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL, Everhart JE, Wright EC, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008;359(23): Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology. 2009;136(1): Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, Irving H, Baliunas D, Patra J, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev. 2010;29(4): Hassan MM, Hwang LY, Hatten CJ, Swaim M, Li D, Abbruzzese JL, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology. 2002;36(5): Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(6):

94 65. Alvarez MA, Cirera I, Sola R, Bargallo A, Morillas RM, Planas R. Long-term clinical course of decompensated alcoholic cirrhosis: a prospective study of 165 patients. Journal of clinical gastroenterology. 2011;45(10): Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010;51(5): Younes R, Bugianesi E. Should we undertake surveillance for HCC in patients with NAFLD? J Hepatol. 2018;68(2): Mittal S, El-Serag HB, Sada YH, Kanwal F, Duan Z, Temple S, et al. Hepatocellular Carcinoma in the Absence of Cirrhosis in United States Veterans is Associated With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(1): e Wong VW, Chan RS, Wong GL, Cheung BH, Chu WC, Yeung DK, et al. Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2013;59(3): Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. The New England journal of medicine. 2010;362(18): Centis E, Marzocchi R, Di Domizio S, Ciaravella MF, Marchesini G. The effect of lifestyle changes in non-alcoholic fatty liver disease. Digestive diseases. 2010;28(1): Harrison SA, Bacon BR. Relation of hemochromatosis with hepatocellular carcinoma: epidemiology, natural history, pathophysiology, screening, treatment, and prevention. Med Clin North Am. 2005;89(2): Sardh E, Wahlin S, Bjornstedt M, Harper P, Andersson DE. High risk of primary liver cancer in a cohort of 179 patients with Acute Hepatic Porphyria. Journal of inherited metabolic disease. 2013;36(6): Salata H, Cortes JM, Enriquez de Salamanca R, Oliva H, Castro A, Kusak E, et al. Porphyria cutanea tarda and hepatocellular carcinoma. Frequency of occurrence and related factors. J Hepatol. 1985;1(5): Lim HW, Mascaro JM. The porphyrias and hepatocellular carcinoma. Dermatologic clinics. 1995;13(1): Gisbert JP, Garcia-Buey L, Alonso A, Rubio S, Hernandez A, Pajares JM, et al. Hepatocellular carcinoma risk in patients with porphyria cutanea tarda. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16(7): Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67(1): European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1): Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, Parikh ND, Marrero JA, Yopp A, et al. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analysis. Gastroenterology. 2018;154(6): e Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(1): Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11): Lencioni R, Crocetti L, Della Pina MC, Cioni D. Guidelines for imaging focal lesions in liver cirrhosis. Expert review of gastroenterology & hepatology. 2008;2(5):

95 83. Lencioni R, Piscaglia F, Bolondi L. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008;48(5): Liver. EAftSot. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1): Kim SH, Choi BI, Lee JY, Kim SJ, So YH, Eun HW, et al. Diagnostic accuracy of multi-/single-detector row CT and contrast-enhanced MRI in the detection of hepatocellular carcinomas meeting the milan criteria before liver transplantation. Intervirology. 2008;51 Suppl 1: Lee DH, Kim SH, Lee JM, Park HS, Lee JY, Yi NJ, et al. Diagnostic performance of multidetector row computed tomography, superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging, and dual-contrast magnetic resonance imaging in predicting the appropriateness of a transplant recipient based on milan criteria: correlation with histopathological findings. Investigative radiology. 2009;44(6): Pocha C, Dieperink E, McMaken KA, Knott A, Thuras P, Ho SB. Surveillance for hepatocellular cancer with ultrasonography vs. computed tomography -- a randomised study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(3): Yu NC, Chaudhari V, Raman SS, Lassman C, Tong MJ, Busuttil RW, et al. CT and MRI improve detection of hepatocellular carcinoma, compared with ultrasound alone, in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(2): Golfieri R, Marini E, Bazzocchi A, Fusco F, Trevisani F, Sama C, et al. Small (<or=3 cm) hepatocellular carcinoma in cirrhosis: the role of double contrast agents in MR imaging vs. multidetector-row CT. La Radiologia medica. 2009;114(8): European Association For The Study Of The L, European Organisation For R, Treatment Of C. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4): Gopal P, Yopp AC, Waljee AK, Chiang J, Nehra M, Kandunoori P, et al. Factors that affect accuracy of alpha-fetoprotein test in detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(5): Wong GL, Chan HL, Tse YK, Chan HY, Tse CH, Lo AO, et al. On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Hepatology. 2014;59(3): Kim GA, Seock CH, Park JW, An J, Lee KS, Yang JE, et al. Reappraisal of serum alpha-foetoprotein as a surveillance test for hepatocellular carcinoma during entecavir treatment. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2015;35(1): Lee E, Edward S, Singal AG, Lavieri MS, Volk M. Improving screening for hepatocellular carcinoma by incorporating data on levels of alpha-fetoprotein, over time. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2013;11(4): Biselli M, Conti F, Gramenzi A, Frigerio M, Cucchetti A, Fatti G, et al. A new approach to the use of alpha-fetoprotein as surveillance test for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Cancer. 2015;112(1): Masuzaki R, Karp SJ, Omata M. New serum markers of hepatocellular carcinoma. Seminars in oncology. 2012;39(4): Marrero JA, Feng Z, Wang Y, Nguyen MH, Befeler AS, Roberts LR, et al. Alphafetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009;137(1):

96 98. Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, Wright EC, Hoefs JC, Di Bisceglie AM, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2010;138(2): Bertino G, Ardiri A, Malaguarnera M, Malaguarnera G, Bertino N, Calvagno GS. Hepatocellualar carcinoma serum markers. Seminars in oncology. 2012;39(4): Ebara M, Hatano R, Fukuda H, Yoshikawa M, Sugiura N, Saisho H. Natural course of small hepatocellular carcinoma with underlying cirrhosis. A study of 30 patients. Hepatogastroenterology. 1998;45 Suppl 3: Wang JH, Chang KC, Kee KM, Chen PF, Yen YH, Tseng PL, et al. Hepatocellular carcinoma surveillance at 4- vs. 12-month intervals for patients with chronic viral hepatitis: a randomized study in community. The American journal of gastroenterology. 2013;108(3): Trinchet JC. Surveillance for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: from official recommendations to the real life. J Hepatol. 2011;54(6): Trevisani F, De Notariis S, Rapaccini G, Farinati F, Benvegnu L, Zoli M, et al. Semiannual and annual surveillance of cirrhotic patients for hepatocellular carcinoma: effects on cancer stage and patient survival (Italian experience). The American journal of gastroenterology. 2002;97(3): Santi V, Trevisani F, Gramenzi A, Grignaschi A, Mirici-Cappa F, Del Poggio P, et al. Semiannual surveillance is superior to annual surveillance for the detection of early hepatocellular carcinoma and patient survival. J Hepatol. 2010;53(2): Santagostino E, Colombo M, Rivi M, Rumi MG, Rocino A, Linari S, et al. A 6- month versus a 12-month surveillance for hepatocellular carcinoma in 559 hemophiliacs infected with the hepatitis C virus. Blood. 2003;102(1): Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver D. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53(3): Brener S. Transient Elastography for Assessment of Liver Fibrosis and Steatosis: An Evidence-Based Analysis. Ontario health technology assessment series. 2015;15(18): Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48(2): Duberg A-S, Lybeck C, Fält A, Wedemeyer H, Montgomery S, Aleman S. The incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus infected persons of different origins, living in Sweden. Journal of Hepatology. 2018;68(S48) Kew MC, Hodkinson J, Paterson AC, Song E. Hepatitis-B virus infection in black children with hepatocellular carcinoma. Journal of medical virology. 1982;9(3): Wong VW, Janssen HL. Can we use HCC risk scores to individualize surveillance in chronic hepatitis B infection? J Hepatol. 2015;63(3): Sharma SA, Kowgier M, Hansen BE, Brouwer WP, Maan R, Wong D, et al. Toronto HCC risk index: A validated scoring system to predict 10-year risk of HCC in patients with cirrhosis. J Hepatol Papatheodoridis G, Dalekos G, Sypsa V, Yurdaydin C, Buti M, Goulis J, et al. PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol. 2016;64(4): Kim JH, Kim YD, Lee M, Jun BG, Kim TS, Suk KT, et al. Modified PAGE-B score predicts the risk of hepatocellular carcinoma in Asians with chronic hepatitis B on antiviral therapy. J Hepatol. 2018;69(5):

97 116. Fattovich G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G, Almasio P, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112(2): Sun CA, Wu DM, Lin CC, Lu SN, You SL, Wang LY, et al. Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12,008 men in Taiwan. American journal of epidemiology. 2003;157(8): Nakagomi R, Tateishi R, Masuzaki R, Soroida Y, Iwai T, Kondo M, et al. Liver stiffness measurements in chronic hepatitis C: treatment evaluation and risk assessment. J Gastroenterol Hepatol Ioannou GN, Green PK, Beste LA, Mun EJ, Kerr KF, Berry K. Development of models estimating the risk of hepatocellular carcinoma after antiviral treatment for hepatitis C. J Hepatol. 2018;69(5): Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, Amin J, Law M, Danta M, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: A systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol. 2017;67(6): Bang CS, Song IH. Impact of antiviral therapy on hepatocellular carcinoma and mortality in patients with chronic hepatitis C: systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2017;17(1): European Association for Study of L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;60(2): Schoniger-Hekele M, Muller C, Kutilek M, Oesterreicher C, Ferenci P, Gangl A. Hepatocellular carcinoma in Austria: aetiological and clinical characteristics at presentation. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000;12(8): Turati F, Galeone C, Rota M, Pelucchi C, Negri E, Bagnardi V, et al. Alcohol and liver cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2014;25(8): Jepsen P, Ott P, Andersen PK, Sorensen HT, Vilstrup H. Risk for hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis: a Danish nationwide cohort study. Ann Intern Med. 2012;156(12):841-7, W McGlynn KA, Petrick JL, London WT. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis. 2015;19(2): Cavazza A, Caballeria L, Floreani A, Farinati F, Bruguera M, Caroli D, et al. Incidence, risk factors, and survival of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: comparative analysis from two centers. Hepatology. 2009;50(4): Caballeria L, Pares A, Castells A, Gines A, Bru C, Rodes J. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis. The American journal of gastroenterology. 2001;96(4): Silveira MG, Suzuki A, Lindor KD. Surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;48(4): Kew MC. Hepatic iron overload and hepatocellular carcinoma. Liver Cancer. 2014;3(1): Fracanzani AL, Conte D, Fraquelli M, Taioli E, Mattioli M, Losco A, et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology. 2001;33(3):

98 132. Elmberg M, Hultcrantz R, Ekbom A, Brandt L, Olsson S, Olsson R, et al. Cancer risk in patients with hereditary hemochromatosis and in their first-degree relatives. Gastroenterology. 2003;125(6): Yeoman AD, Al-Chalabi T, Karani JB, Quaglia A, Devlin J, Mieli-Vergani G, et al. Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: Implications for follow-up and screening. Hepatology. 2008;48(3): Teufel A, Weinmann A, Centner C, Piendl A, Lohse AW, Galle PR, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitis. World journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(5): Danielsson Borssen A, Almer S, Prytz H, Wallerstedt S, Friis-Liby IL, Bergquist A, et al. Hepatocellular and extrahepatic cancer in patients with autoimmune hepatitis--a long-term follow-up study in 634 Swedish patients. Scand J Gastroenterol. 2015;50(2): Tansel A, Katz LH, El-Serag HB, Thrift AP, Parepally M, Shakhatreh MH, et al. Incidence and Determinants of Hepatocellular Carcinoma in Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(8): e Elzouki AN, Eriksson S. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1- antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma? Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8(10): Antoury C, Lopez R, Zein N, Stoller JK, Alkhouri N. Alpha-1 antitrypsin deficiency and the risk of hepatocellular carcinoma in end-stage liver disease. World J Hepatol. 2015;7(10): Zhou H, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, Fischer HP. Is heterozygous alpha-1- antitrypsin deficiency type PIZ a risk factor for primary liver carcinoma? Cancer. 2000;88(12): White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(12): e Bolondi L, Sofia S, Siringo S, Gaiani S, Casali A, Zironi G, et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut. 2001;48(2): Thompson Coon J, Rogers G, Hewson P, Wright D, Anderson R, Cramp M, et al. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis. Health technology assessment. 2007;11(34): Sangiovanni A, Colombo M. Surveillance for hepatocellular carcinoma: a standard of care, not a clinical option. Hepatology. 2011;54(6): Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis. The American journal of medicine. 1996;101(4): Villanueva A, Newell P, Hoshida Y. Inherited hepatocellular carcinoma. Best practice & research Clinical gastroenterology. 2010;24(5): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Clinical features in hepatocellular carcinoma and the impact of autopsy on diagnosis. A study of 530 cases from a low-endemicity area. Hepatogastroenterology. 2005;52(66): Kaczynski J, Hansson G, Wallerstedt S. Metastases in cases with hepatocellular carcinoma in relation to clinicopathologic features of the tumor. An autopsy study from a low endemic area. Acta oncologica. 1995;34(1):

99 148. Grieco A, Pompili M, Caminiti G, Miele L, Covino M, Alfei B, et al. Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing nonsurgical therapy: comparison of Okuda, CLIP, and BCLC staging systems in a single Italian centre. Gut. 2005;54(3): Marrero JA, Fontana RJ, Barrat A, Askari F, Conjeevaram HS, Su GL, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology. 2005;41(4): Cillo U, Bassanello M, Vitale A, Grigoletto FA, Burra P, Fagiuoli S, et al. The critical issue of hepatocellular carcinoma prognostic classification: which is the best tool available? J Hepatol. 2004;40(1): Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, Farinati F, Brolese A, Zanus G, et al. Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol. 2006;44(4): Vitale A, Saracino E, Boccagni P, Brolese A, D'Amico F, Gringeri E, et al. Validation of the BCLC prognostic system in surgical hepatocellular cancer patients. Transplantation proceedings. 2009;41(4): Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer. 1985;56(4): Pons F, Varela M, Llovet JM. Staging systems in hepatocellular carcinoma. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2005;7(1): Matsui O, Kobayashi S, Sanada J, Kouda W, Ryu Y, Kozaka K, et al. Hepatocelluar nodules in liver cirrhosis: hemodynamic evaluation (angiography-assisted CT) with special reference to multi-step hepatocarcinogenesis. Abdominal imaging. 2011;36(3): Bruix J, Sherman M, JM L. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2001;35: Chou R, Cuevas C, Fu R, Devine B, Wasson N, Ginsburg A, et al. Imaging Techniques for the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Metaanalysis. Ann Intern Med. 2015;162(10): Hanna RF, Miloushev VZ, Tang A, Finklestone LA, Brejt SZ, Sandhu RS, et al. Comparative 13-year meta-analysis of the sensitivity and positive predictive value of ultrasound, CT, and MRI for detecting hepatocellular carcinoma. Abdominal radiology. 2016;41(1): Aube C, Oberti F, Lonjon J, Pageaux G, Seror O, N'Kontchou G, et al. EASL and AASLD recommendations for the diagnosis of HCC to the test of daily practice. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2017;37(10): Lee YJ, Lee JM, Lee JS, Lee HY, Park BH, Kim YH, et al. Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2015;275(1): Guo J, Seo Y, Ren S, Hong S, Lee D, Kim S, et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced multidetector computed tomography and gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging in detecting hepatocellular carcinoma: direct comparison and a meta-analysis. Abdominal radiology. 2016;41(10): Duncan JK, Ma N, Vreugdenburg TD, Cameron AL, Maddern G. Gadoxetic acidenhanced MRI for the characterization of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI. 2017;45(1):

100 163. Vilana R, Forner A, Bianchi L, Garcia-Criado A, Rimola J, de Lope CR, et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. Hepatology. 2010;51(6): Wildner D, Bernatik T, Greis C, Seitz K, Neurath MF, Strobel D. CEUS in hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocellular carcinoma in 320 patients - early or late washout matters: a subanalysis of the DEGUM multicenter trial. Ultraschall in der Medizin. 2015;36(2): Wildner D, Pfeifer L, Goertz RS, Bernatik T, Sturm J, Neurath MF, et al. Dynamic contrast-enhanced ultrasound (DCE-US) for the characterization of hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinoma. Ultraschall in der Medizin. 2014;35(6): Terzi E, Iavarone M, Pompili M, Veronese L, Cabibbo G, Fraquelli M, et al. Contrast ultrasound LI-RADS LR-5 identifies hepatocellular carcinoma in cirrhosis in a multicenter restropective study of 1,006 nodules. J Hepatol. 2018;68(3): Wilson SR, Lyshchik A, Piscaglia F, Cosgrove D, Jang HJ, Sirlin C, et al. CEUS LI- RADS: algorithm, implementation, and key differences from CT/MRI. Abdominal radiology. 2018;43(1): Khalili K, Kim TK, Jang HJ, Yazdi LK, Guindi M, Sherman M. Indeterminate 1-2- cm nodules found on hepatocellular carcinoma surveillance: biopsy for all, some, or none? Hepatology. 2011;54(6): Leoni S, Piscaglia F, Golfieri R, Camaggi V, Vidili G, Pini P, et al. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. The American journal of gastroenterology. 2010;105(3): Sangiovanni A, Manini MA, Iavarone M, Romeo R, Forzenigo LV, Fraquelli M, et al. The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Gut. 2010;59(5): Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, Zhu AX, Finn RS, Abecassis MM, et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2): Elsayes KM, Hooker JC, Agrons MM, Kielar AZ, Tang A, Fowler KJ, et al Version of LI-RADS for CT and MR Imaging: An Update. Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 2017;37(7): Kambadakone AR, Fung A, Gupta RT, Hope TA, Fowler KJ, Lyshchik A, et al. LI-RADS technical requirements for CT, MRI, and contrast-enhanced ultrasound. Abdominal radiology. 2018;43(1): Mitchell DG, Bashir MR, Sirlin CB. Management implications and outcomes of LI- RADS-2, -3, -4, and -M category observations. Abdominal radiology. 2018;43(1): Abd Alkhalik Basha M, Abd El Aziz El Sammak D, El Sammak AA. Diagnostic efficacy of the Liver Imaging-Reporting and Data System (LI-RADS) with CT imaging in categorising small nodules (10-20 mm) detected in the cirrhotic liver at screening ultrasound. Clinical radiology. 2017;72(10):901 e1- e Liu W, Qin J, Guo R, Xie S, Jiang H, Wang X, et al. Accuracy of the diagnostic evaluation of hepatocellular carcinoma with LI-RADS. Acta radiologica. 2018;59(2): Ronot M, Fouque O, Esvan M, Lebigot J, Aube C, Vilgrain V. Comparison of the accuracy of AASLD and LI-RADS criteria for the non-invasive diagnosis of HCC smaller than 3cm. J Hepatol

101 178. Kahn CE, Jr., Heilbrun ME, Applegate KE. From guidelines to practice: how reporting templates promote the use of radiology practice guidelines. Journal of the American College of Radiology : JACR. 2013;10(4): Flusberg M, Ganeles J, Ekinci T, Goldberg-Stein S, Paroder V, Kobi M, et al. Impact of a Structured Report Template on the Quality of CT and MRI Reports for Hepatocellular Carcinoma Diagnosis. Journal of the American College of Radiology : JACR. 2017;14(9): Kamath A, Roudenko A, Hecht E, Sirlin C, Chernyak V, Fowler K, et al. CT/MR LI-RADS 2018: clinical implications and management recommendations. Abdominal radiology Brancatelli G, Federle M, Grazioloi L, Carr B. Hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver: CT, clinical, and pathological findings in 39 U.S. residents. Radiology. 2002;222: Kim SH, Lim HK, Lee WJ, Cho JM, Jang HJ. Needle-tract implantation in hepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsy with a 19.5-gauge automated biopsy gun. Abdominal imaging. 2000;25(3): Louha M, Nicolet J, Zylberberg H, Sabile A, Vons C, Vona G, et al. Liver resection and needle liver biopsy cause hematogenous dissemination of liver cells. Hepatology. 1999;29(3): Bru C, Maroto A, Bruix J, Faus R, Bianchi L, Calvet X, et al. Diagnostic accuracy of fine-needle aspiration biopsy in patients with hepatocellular carcinoma. Digestive diseases and sciences. 1989;34(11): Keulers BJ, Scheltinga MR, Houterman S, Van Der Wilt GJ, Spauwen PH. Surgeons underestimate their patients' desire for preoperative information. World journal of surgery. 2008;32(6): Lithner M, Zilling T. Does preoperative information increase the wellbeing of the patient after surgery? (in Swedish).. Vård i Norden1998. p. 31-3, Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. The American journal of surgical pathology. 1995;19(12): Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995;22(6): Anatelli F, Chuang ST, Yang XJ, Wang HL. Value of glypican 3 immunostaining in the diagnosis of hepatocellular carcinoma on needle biopsy. American journal of clinical pathology. 2008;130(2): Wee A. Diagnostic utility of immunohistochemistry in hepatocellular carcinoma, its variants and their mimics. Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry. 2006;14(3): Edmonsson H, Steiner P. Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among necropsies. Cancer. 1954: Pomfret EA, Washburn K, Wald C, Nalesnik MA, Douglas D, Russo M, et al. Report of a national conference on liver allocation in patients with hepatocellular carcinoma in the United States. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2010;16(3): Roskams T. Liver stem cells and their implication in hepatocellular and cholangiocarcinoma. Oncogene. 2006;25(27):

102 194. Plessier A, Codes L, Consigny Y, Sommacale D, Dondero F, Cortes A, et al. Underestimation of the influence of satellite nodules as a risk factor for post-transplantation recurrence in patients with small hepatocellular carcinoma. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2004;10(2 Suppl 1):S Bioulac-Sage P, Laumonier H, Couchy G, Le Bail B, Sa Cunha A, Rullier A, et al. Hepatocellular adenoma management and phenotypic classification: the Bordeaux experience. Hepatology. 2009;50(2): Libbrecht L, Desmet V, Roskams T. Preneoplastic lesions in human hepatocarcinogenesis. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2005;25(1): Desmet VJ. East-West pathology agreement on precancerous liver lesions and early hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2009;49(2): Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology. 2009;49(2): Le Treut YP, Hardwigsen J, Ananian P, Saisse J, Gregoire E, Richa H, et al. Resection of hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major vasculature. A European case-control series. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2006;10(6): Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(6): Shi M, Zhang CQ, Zhang YQ, Liang XM, Li JQ. Micrometastases of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin. World journal of surgery. 2004;28(4): Strasberg SM. Nomenclature of hepatic anatomy and resections: a review of the Brisbane 2000 system. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery. 2005;12(5): Poon RT, Fan ST. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma: patient selection and postoperative outcome. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2004;10(2 Suppl 1):S Verslype C, Van Cutsem E, Dicato M, Arber N, Berlin JD, Cunningham D, et al. The management of hepatocellular carcinoma. Current expert opinion and recommendations derived from the 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Ann Oncol. 2009;20 Suppl 7:vii1-vii Houben KW, McCall JL. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in patients without underlying liver disease: a systematic review. Liver transplantation and surgery : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 1999;5(2): Marin-Hargreaves G, Azoulay D, Bismuth H. Hepatocellular carcinoma: surgical indications and results. Critical reviews in oncology/hematology. 2003;47(1): Gruttadauria S, Pagano D. Commentary on Cipriani et al.: Effect of Previous Abdominal Surgery on Laparoscopic Liver Resection: Analysis of Feasibility and Risk Factors for Conversion (J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2018;28: ). Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2018;28(7): Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M, Mariani L, et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2009;10(1):

103 209. Zheng Z, Liang W, Milgrom DP, Zheng Z, Schroder PM, Kong NS, et al. Liver transplantation versus liver resection in the treatment of hepatocellular carcinoma: a metaanalysis of observational studies. Transplantation. 2014;97(2): Li W, Li L, Han J, Wu H. Liver transplantation vs liver resection in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma beyond Milan criterion: A meta-analysis. Clinical transplantation. 2018;32(3):e Chang WT, Kao WY, Chau GY, Su CW, Lei HJ, Wu JC, et al. Hepatic resection can provide long-term survival of patients with non-early-stage hepatocellular carcinoma: extending the indication for resection? Surgery. 2012;152(5): Yeung YP, Lo CM, Liu CL, Wong BC, Fan ST, Wong J. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma. The American journal of gastroenterology. 2005;100(9): Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology. 1999;30(6): Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology. 2000;32(6): Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Annals of surgery. 1999;229(6):790-9; discussion Grazi GL, Ercolani G, Pierangeli F, Del Gaudio M, Cescon M, Cavallari A, et al. Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Annals of surgery. 2001;234(1): Bruix J, Castells A, Bosch J, Feu F, Fuster J, Garcia-Pagan JC, et al. Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. Gastroenterology. 1996;111(4): Cunningham SC, Tsai S, Marques HP, Mira P, Cameron A, Barroso E, et al. Management of early hepatocellular carcinoma in patients with well-compensated cirrhosis. Annals of surgical oncology. 2009;16(7): Pinna AD, Yang T, Mazzaferro V, De Carlis L, Zhou J, Roayaie S, et al. Liver Transplantation and Hepatic Resection can Achieve Cure for Hepatocellular Carcinoma. Annals of surgery. 2018;268(5): Fan ST, Poon RT, Yeung C, Lam CM, Lo CM, Yuen WK, et al. Outcome after partial hepatectomy for hepatocellular cancer within the Milan criteria. The British journal of surgery. 2011;98(9): Yeh CN, Chen MF, Lee WC, Jeng LB. Prognostic factors of hepatic resection for hepatocellular carcinoma with cirrhosis: univariate and multivariate analysis. Journal of surgical oncology. 2002;81(4): Nanashima A, Sumida Y, Abo T, Takeshita H, Hidaka S, Sawai T, et al. Trisectionectomy for large hepatocellular carcinoma using the liver hanging maneuver. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2009;35(3): Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H, Matsuyama Y, Aoki T, Minagawa M, et al. Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma. Annals of surgery. 2005;242(2):

104 224. Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O, Dondero F, Sauvanet A, Belghiti J. Extent of liver resection influences the outcome in patients with cirrhosis and small hepatocellular carcinoma. Surgery. 2002;131(3): Ariizumi S, Yamamoto M, Ohtsubo T, Katsuragawa H, Katagiri S, Takasaki K. Step classification is useful for the determination of indications for systematized hepatectomy in hepatocellular carcinoma. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery. 2005;12(5): Tanaka K, Shimada H, Matsumoto C, Matsuo K, Nagano Y, Endo I, et al. Anatomic versus limited nonanatomic resection for solitary hepatocellular carcinoma. Surgery. 2008;143(5): Shi M, Guo RP, Lin XJ, Zhang YQ, Chen MS, Zhang CQ, et al. Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Annals of surgery. 2007;245(1): Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, et al. Comparison of the outcomes between an anatomical subsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey. Surgery. 2008;143(4): Yamamoto M, Takasaki K, Ohtsubo T, Katsuragawa H, Fukuda C, Katagiri S. Effectiveness of systematized hepatectomy with Glisson's pedicle transection at the hepatic hilus for small nodular hepatocellular carcinoma: retrospective analysis. Surgery. 2001;130(3): Dahiya D, Wu TJ, Lee CF, Chan KM, Lee WC, Chen MF. Minor versus major hepatic resection for small hepatocellular carcinoma (HCC) in cirrhotic patients: a 20-year experience. Surgery. 2010;147(5): Gurusamy KS, Pamecha V, Sharma D, Davidson BR. Techniques for liver parenchymal transection in liver resection. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD Nguyen VT, Law MG, Dore GJ. Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma: epidemiological characteristics and disease burden. Journal of viral hepatitis. 2009;16(7): Xiong JJ, Altaf K, Javed MA, Huang W, Mukherjee R, Mai G, et al. Meta-analysis of laparoscopic vs open liver resection for hepatocellular carcinoma. World journal of gastroenterology : WJG. 2012;18(45): Wakabayashi G, Cherqui D, Geller DA, Buell JF, Kaneko H, Han HS, et al. Recommendations for laparoscopic liver resection: a report from the second international consensus conference held in Morioka. Annals of surgery. 2015;261(4): El-Gendi A, El-Shafei M, El-Gendi S, Shawky A. Laparoscopic Versus Open Hepatic Resection for Solitary Hepatocellular Carcinoma Less Than 5 cm in Cirrhotic Patients: A Randomized Controlled Study. Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2018;28(3): Choi SB, Park JS, Kim JK, Hyung WJ, Kim KS, Yoon DS, et al. Early experiences of robotic-assisted laparoscopic liver resection. Yonsei medical journal. 2008;49(4): Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al. Radiofrequency ablation versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2008;43(6): Kuang M, Xie XY, Huang C, Wang Y, Lin MX, Xu ZF, et al. Long-term outcome of percutaneous ablation in very early-stage hepatocellular carcinoma. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2011;15(12): Kwon JH, Bae SH, Kim JY, Choi BO, Jang HS, Jang JW, et al. Long-term effect of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer. 2010;10:

105 240. Takeda A, Sanuki N, Eriguchi T, Kobayashi T, Iwabutchi S, Matsunaga K, et al. Stereotactic ablative body radiotherapy for previously untreated solitary hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(2): Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J, Pinna AD, De Carlis L, Fan J, et al. Metroticket 2.0 Model for Analysis of Competing Risks of Death After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2018;154(1): Hameed B, Mehta N, Sapisochin G, Roberts JP, Yao FY. Alpha-fetoprotein level > 1000 ng/ml as an exclusion criterion for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2014;20(8): Grat M, Wronka KM, Stypulkowski J, Bik E, Krasnodebski M, Masior L, et al. The Warsaw Proposal for the Use of Extended Selection Criteria in Liver Transplantation for Hepatocellular Cancer. Annals of surgical oncology. 2017;24(2): NLTR, Nordic Liver Transplant Registry Lopez PM, Villanueva A, Roayaie S, Llovet JM. Neoadjuvant therapies for hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a critical appraisal. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2006;12(12): Yamashiki N, Tateishi R, Yoshida H, Shiina S, Teratani T, Sato S, et al. Ablation therapy in containing extension of hepatocellular carcinoma: a simulative analysis of dropout from the waiting list for liver transplantation. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2005;11(5): Majno P, Lencioni R, Mornex F, Girard N, Poon RT, Cherqui D. Is the treatment of hepatocellular carcinoma on the waiting list necessary? Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2011;17 Suppl 2:S Pommergaard HC, Rostved AA, Adam R, Thygesen LC, Salizzoni M, Gomez Bravo MA, et al. Locoregional treatments before liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a study from the European Liver Transplant Registry. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2018;31(5): Mehta N, Dodge JL, Roberts JP, Hirose R, Yao FY. Alpha-Fetoprotein Decrease from > 1,000 to < 500 ng/ml in Patients with Hepatocellular Carcinoma Leads to Improved Posttransplant Outcomes. Hepatology. 2019;69(3): Ciccarelli O, Lai Q, Goffette P, Finet P, De Reyck C, Roggen F, et al. Liver transplantation for hepatocellular cancer: UCL experience in 137 adult cirrhotic patients. Alphafoetoprotein level and locoregional treatment as refined selection criteria. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2012;25(8): Kulik L, Heimbach JK, Zaiem F, Almasri J, Prokop LJ, Wang Z, et al. Therapies for patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation: A systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2018;67(1):

106 252. Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, Burgart LJ, Rosen CB, Kremers WK, et al. Drop-out rates of patients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation: outcome with chemoembolization. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2004;10(3): Porrett PM, Peterman H, Rosen M, Sonnad S, Soulen M, Markmann JF, et al. Lack of benefit of pre-transplant locoregional hepatic therapy for hepatocellular cancer in the current MELD era. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2006;12(4): Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, Pulvirenti A, Regalia E, Romito R, et al. Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. Annals of surgery. 2004;240(5): Marin HL, Furth EE, Olthoff K, Shaked A, Soulen MC. Histopathologic outcome of neoadjuvant image-guided therapy of hepatocellular carcinoma. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2009;18(2): Yao FY, Kinkhabwala M, LaBerge JM, Bass NM, Brown R, Jr., Kerlan R, et al. The impact of pre-operative loco-regional therapy on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2005;5(4 Pt 1): Agopian VG, Morshedi MM, McWilliams J, Harlander-Locke MP, Markovic D, Zarrinpar A, et al. Complete pathologic response to pretransplant locoregional therapy for hepatocellular carcinoma defines cancer cure after liver transplantation: analysis of 501 consecutively treated patients. Annals of surgery. 2015;262(3):536-45; discussion Jang JW, You CR, Kim CW, Bae SH, Yoon SK, Yoo YK, et al. Benefit of downsizing hepatocellular carcinoma in a liver transplant population. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(3): Kornberg A, Witt U, Kornberg J, Ceyhan GO, Mueller K, Friess H, et al. Prognostic Impact of Intraoperative Blood Loss in Liver Transplant Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Anticancer research. 2016;36(10): Lai Q, Avolio AW, Graziadei I, Otto G, Rossi M, Tisone G, et al. Alphafetoprotein and modified response evaluation criteria in solid tumors progression after locoregional therapy as predictors of hepatocellular cancer recurrence and death after transplantation. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2013;19(10): Vivarelli M, Cucchetti A, La Barba G, Ravaioli M, Del Gaudio M, Lauro A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma under calcineurin inhibitors: reassessment of risk factors for tumor recurrence. Annals of surgery. 2008;248(5): Chapman WC, Majella Doyle MB, Stuart JE, Vachharajani N, Crippin JS, Anderson CD, et al. Outcomes of neoadjuvant transarterial chemoembolization to downstage hepatocellular carcinoma before liver transplantation. Annals of surgery. 2008;248(4): Lewandowski RJ, Kulik LM, Riaz A, Senthilnathan S, Mulcahy MF, Ryu RK, et al. A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2009;9(8):

107 264. De Luna W, Sze DY, Ahmed A, Ha BY, Ayoub W, Keeffe EB, et al. Transarterial chemoinfusion for hepatocellular carcinoma as downstaging therapy and a bridge toward liver transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2009;9(5): Yao FY, Mehta N, Flemming J, Dodge J, Hameed B, Fix O, et al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria. Hepatology. 2015;61(6): Murali AR, Romero-Marrero C, Miller C, Aucejo F, Levitin A, Gill A, et al. Predictors of Successful Downstaging of Hepatocellular Carcinoma Outside Milan Criteria. Transplantation. 2016;100(11): Yamashita Y, Hamatsu T, Rikimaru T, Tanaka S, Shirabe K, Shimada M, et al. Bile leakage after hepatic resection. Annals of surgery. 2001;233(1): Poon RT, Fan ST. Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection: how I do it. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery. 2005;12(1): Okada S, Shimada K, Yamamoto J, Takayama T, Kosuge T, Yamasaki S, et al. Predictive factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 1994;106(6): Altekruse SF, McGlynn KA, Dickie LA, Kleiner DE. Hepatocellular carcinoma confirmation, treatment, and survival in surveillance, epidemiology, and end results registries, Hepatology. 2012;55(2): Francica G, Saviano A, De Sio I, De Matthaeis N, Brunello F, Cantamessa A, et al. Long-term effectiveness of radiofrequency ablation for solitary small hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis of 363 patients. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2013;45(4): Shiina S, Tateishi R, Arano T, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, et al. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: 10-year outcome and prognostic factors. The American journal of gastroenterology. 2012;107(4):569-77; quiz Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359(9319): Lu W, Li YH, He XF, Zhao JB, Chen Y, Mei QL. Necrosis and apoptosis in hepatocellular carcinoma following low-dose versus high-dose preoperative chemoembolization. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008;31(6): Forner A, Llovet JM, Bruix J. Chemoembolization for intermediate HCC: is there proof of survival benefit? Journal of hepatology. 2012;56(4): Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35(5): Dhanasekaran R, Khanna V, Kooby DA, Spivey JR, Parekh S, Knechtle SJ, et al. The effectiveness of locoregional therapies versus supportive care in maintaining survival within the Milan criteria in patients with hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010;21(8): ; quiz Giannini EG, Bodini G, Corbo M, Savarino V, Risso D, Di Nolfo MA, et al. Impact of evidence-based medicine on the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(4):

108 279. Mabed M, Esmaeel M, El-Khodary T, Awad M, Amer T. A randomized controlled trial of transcatheter arterial chemoembolization with lipiodol, doxorubicin and cisplatin versus intravenous doxorubicin for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer Care (Engl). 2009;18(5): Poon RT, Fan ST, O'Suilleabhain CB, Wong J. Aggressive management of patients with extrahepatic and intrahepatic recurrences of hepatocellular carcinoma by combined resection and locoregional therapy. J Am Coll Surg. 2002;195(3): Shibata T, Isoda H, Hirokawa Y, Arizono S, Shimada K, Togashi K. Small hepatocellular carcinoma: is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment? Radiology. 2009;252(3): Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(3):CD Golfieri R, Giampalma E, Renzulli M, Cioni R, Bargellini I, Bartolozzi C, et al. Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2014;111(2): Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(1): Okusaka T, Kasugai H, Shioyama Y, Tanaka K, Kudo M, Saisho H, et al. Transarterial chemotherapy alone versus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a randomized phase III trial. J Hepatol. 2009;51(6): Kirchhoff TD, Rudolph KL, Layer G, Chavan A, Greten TF, Rosenthal H, et al. Chemoocclusion vs chemoperfusion for treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised trial. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2006;32(2): Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature. 2000;407(6801): Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, et al. SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(19): Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, et al. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12): Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Riaz A, Ryu RK, Ibrahim S, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology. 2010;138(1): Holt A, Wagman LD, Senthil M, McKenzie S, Marx H, Chen YJ, et al. Transarterial radioembolization with Yttrium-90 for regional management of hepatocellular cancer: the early results of a nontransplant center. Am Surg. 2010;76(10): Goin JE, Salem R, Carr BI, Dancey JE, Soulen MC, Geschwind JF, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic yttrium 90 microspheres: factors associated with liver toxicities. J Vasc Interv Radiol. 2005;16(2 Pt 1):

109 293. Young JY, Rhee TK, Atassi B, Gates VL, Kulik L, Mulcahy MF, et al. Radiation dose limits and liver toxicities resulting from multiple yttrium-90 radioembolization treatments for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2007;18(11): D'Avola D, Lnarrairaegui M, Bilbao JI, Martinez-Cuesta A, Alegre F, Herrero JI, et al. A retrospective comparative analysis of the effect of Y90-radioembolization on the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2009;56(96): Inarrairaegui M, Martinez-Cuesta A, Rodriguez M, Bilbao JI, Arbizu J, Benito A, et al. Analysis of prognostic factors after yttrium-90 radioembolization of advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77(5): Salem R, Lewandowski RJ, Atassi B, Gordon SC, Gates VL, Barakat O, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with use of 90Y microspheres (TheraSphere): safety, tumor response, and survival. J Vasc Interv Radiol. 2005;16(12): Sangro B, Bilbao JI, Boan J, Martinez-Cuesta A, Benito A, Rodriguez J, et al. Radioembolization using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(3): Carr BI, Kondragunta V, Buch SC, Branch RA. Therapeutic equivalence in survival for hepatic arterial chemoembolization and yttrium 90 microsphere treatments in unresectable hepatocellular carcinoma: a two-cohort study. Cancer. 2010;116(5): Kooby DA, Egnatashvili V, Srinivasan S, Chamsuddin A, Delman KA, Kauh J, et al. Comparison of yttrium-90 radioembolization and transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010;21(2): Steel J, Baum A, Carr B. Quality of life in patients diagnosed with primary hepatocellular carcinoma: hepatic arterial infusion of Cisplatin versus 90-Yttrium microspheres (Therasphere). Psychooncology. 2004;13(2): Pitton MB, Kloeckner R, Ruckes C, Wirth GM, Eichhorn W, Worns MA, et al. Randomized comparison of selective internal radiotherapy (SIRT) versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE) for the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2015;38(2): Kolligs FT, Bilbao JI, Jakobs T, Inarrairaegui M, Nagel JM, Rodriguez M, et al. Pilot randomized trial of selective internal radiation therapy vs. chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2015;35(6): Moreno-Luna LE, Yang JD, Sanchez W, Paz-Fumagalli R, Harnois DM, Mettler TA, et al. Efficacy and safety of transarterial radioembolization versus chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Cardiovascular and interventional radiology. 2013;36(3): Lance C, McLennan G, Obuchowski N, Cheah G, Levitin A, Sands M, et al. Comparative analysis of the safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization and yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. 2011;22(12): Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;140(2): e Abdelmaksoud AH, Mandooh S, Nabeel MM, Elbaz TM, Shousha HI, Monier A, et al. Portal Vein Thrombosis in Unresectable Hcc Cases: a Single Center Study of Prognostic Factors and Management in 140 Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(1):

110 307. Leng JJ, Xu YZ, Dong JH. Efficacy of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: a meta-analysis. ANZ J Surg. 2016;86(10): Abdella H, Shaker MK, Montasser IF, Sobhi M, Aly H, Sayed A, et al. Outcome of transarterial chemoembolization in Egyptian patients with hepatocellular carcinoma and branch portal vein thrombosis. Indian J Gastroenterol. 2018;37(2): Choi JW, Kim HC, Lee JH, Yu SJ, Kim YJ, Yoon JH, et al. Transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma with segmental portal vein tumour thrombus. Eur Radiol. 2017;27(4): Kim JH, Shim JH, Yoon HK, Ko HK, Kim JW, Gwon DI. Chemoembolization related to good survival for selected patients with hepatocellular carcinoma invading segmental portal vein. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2018;38(9): Liang H, Cui P, Guo Q, Mao X, Wen F, Sun W, et al. Prognostic factors of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis treated with transcatheter arterial chemoembolization. Asia Pac J Clin Oncol. 2017;13(5):e331-e Liu L, Zhang C, Zhao Y, Qi X, Chen H, Bai W, et al. Transarterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: prognostic factors in a single-center study of 188 patients. Biomed Res Int. 2014;2014: Ye JZ, Zhang YQ, Ye HH, Bai T, Ma L, Xiang BD, et al. Appropriate treatment strategies improve survival of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus. World journal of gastroenterology : WJG. 2014;20(45): Zhang Y, Fan W, Wang Y, Lu L, Fu S, Yang J, et al. Sorafenib With and Without Transarterial Chemoembolization for Advanced Hepatocellular Carcinoma With Main Portal Vein Tumor Thrombosis: A Retrospective Analysis. Oncologist. 2015;20(12): Zhang XP, Wang K, Li N, Zhong CQ, Wei XB, Cheng YQ, et al. Survival benefit of hepatic resection versus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2017;17(1): Lee D, Lee HC, An J, Shim JH, Kim KM, Lim YS, et al. Comparison of surgical resection versus transarterial chemoembolization with additional radiation therapy in patients with hepatocellular carcinoma with portal vein invasion. Clin Mol Hepatol. 2018;24(2): Lee JM, Jang BK, Lee YJ, Choi WY, Choi SM, Chung WJ, et al. Survival outcomes of hepatic resection compared with transarterial chemoembolization or sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Clin Mol Hepatol. 2016;22(1): Yang M, Fang Z, Yan Z, Luo J, Liu L, Zhang W, et al. Transarterial chemoembolisation (TACE) combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone: a two-arm, randomised clinical trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(2): Yang B, Li CL, Guo WH, Qin TQ, Jiao H, Fei ZJ, et al. Intra-arterial ethanol embolization augments response to TACE for treatment of HCC with portal venous tumor thrombus. BMC Cancer. 2018;18(1): Golfieri R, Mosconi C, Cappelli A, Giampalma E, Galaverni MC, Pettinato C, et al. Efficacy of radioembolization according to tumor morphology and portal vein thrombosis in intermediate-advanced hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2015;11(23): Ozkan ZG, Poyanli A, Ucar A, Kuyumcu S, Akyuz F, Keskin S, et al. Favorable survival time provided with radioembolization in hepatocellular carcinoma patients with and without portal vein thrombosis. Cancer Biother Radiopharm. 2015;30(3):

111 322. Edeline J, Crouzet L, Campillo-Gimenez B, Rolland Y, Pracht M, Guillygomarc'h A, et al. Selective internal radiation therapy compared with sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(4): Kim DY, Han KH. Transarterial chemoembolization versus transarterial radioembolization in hepatocellular carcinoma: optimization of selecting treatment modality. Hepatol Int. 2016;10(6): Liao M, Huang J, Zhang T, Wu H. Transarterial chemoembolization in combination with local therapies for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(7):e Gu L, Liu H, Fan L, Lv Y, Cui Z, Luo Y, et al. Treatment outcomes of transcatheter arterial chemoembolization combined with local ablative therapy versus monotherapy in hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Journal of cancer research and clinical oncology Yan S, Xu D, Sun B. Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Digestive diseases and sciences. 2012;57(11): Peng ZW, Zhang YJ, Liang HH, Lin XJ, Guo RP, Chen MS. Recurrent hepatocellular carcinoma treated with sequential transcatheter arterial chemoembolization and RF ablation versus RF ablation alone: a prospective randomized trial. Radiology. 2012;262(2): Wang YB, Chen MH, Yan K, Yang W, Dai Y, Yin SS. Quality of life after radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: comparison with transcatheter arterial chemoembolization alone. Qual Life Res. 2007;16(3): Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, Zhu H, et al. Advanced hepatocellular carcinoma: treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization. Radiology. 2005;235(2): Bharat A, Brown DB, Crippin JS, Gould JE, Lowell JA, Shenoy S, et al. Pre-liver transplantation locoregional adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma as a strategy to improve longterm survival. J Am Coll Surg. 2006;203(4): Kulik LM, Atassi B, van Holsbeeck L, Souman T, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation. Journal of surgical oncology. 2006;94(7): Zhong C, Guo RP, Li JQ, Shi M, Wei W, Chen MS, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for Stage III A hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(10): Lu W, Li YH, He XF, Mo YY, Zhu ZY. Transcatheter arterial chemoembolization enhances expression of Nm23-H1 and TIMP-2 in the tumor tissue of patients with hepatocellular carcinoma. Hepato-gastroenterology. 2011;58(106): Xi T, Lai EC, Min AR, Shi LH, Wu D, Xue F, et al. Adjuvant transarterial chemoembolization after curative resection of hepatocellular carcinoma: a non-randomized comparative study. Hepato-gastroenterology. 2012;59(116): Zhou Y, Zhang X, Wu L, Ye F, Su X, Shi L, et al. Meta-analysis: preoperative transcatheter arterial chemoembolization does not improve prognosis of patients with resectable hepatocellular carcinoma. BMC gastroenterology. 2013;13: Llovet JM, Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008;48(4):

112 337. Tanaka S, Arii S. Molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2009;100(1): Worns MA, Weinmann A, Schuchmann M, Galle PR. Systemic therapies in hepatocellular carcinoma. Digestive diseases. 2009;27(2): Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4): Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1): Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126): Thomas MB. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer J. 2008;14(2): Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064): Raoul JL, Kudo M, Finn RS, Edeline J, Reig M, Galle PR. Systemic therapy for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: Sorafenib and beyond. Cancer Treat Rev. 2018;68: Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo BY, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1): Chau I, Peck-Radosavljevic M, Borg C, Malfertheiner P, Seitz JF, Park JO, et al. Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib: Patient-focused outcome results from the randomised phase III REACH study. Eur J Cancer. 2017;81: El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, noncomparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088): Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7): Brunocilla PR, Brunello F, Carucci P, Gaia S, Rolle E, Cantamessa A, et al. Sorafenib in hepatocellular carcinoma: prospective study on adverse events, quality of life, and related feasibility under daily conditions. Medical oncology. 2013;30(1): Fan SY, Eiser C, Ho MC. Health-related quality of life in patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(7): e Wood LS. Management of vascular endothelial growth factor and multikinase inhibitor side effects. Clinical journal of oncology nursing. 2009;13 Suppl: Wood LS, Manchen B. Sorafenib: a promising new targeted therapy for renal cell carcinoma. Clinical journal of oncology nursing. 2007;11(5):

113 353. Edmonds K, Hull D, Spencer-Shaw A, Koldenhof J, Chrysou M, Boers-Doets C, et al. Strategies for assessing and managing the adverse events of sorafenib and other targeted therapies in the treatment of renal cell and hepatocellular carcinoma: recommendations from a European nursing task group. European journal of oncology nursing : the official journal of European Oncology Nursing Society. 2012;16(2): Manchen E, Robert C, Porta C. Management of tyrosine kinase inhibitor-induced hand-foot skin reaction: viewpoints from the medical oncologist, dermatologist, and oncology nurse. The journal of supportive oncology. 2011;9(1): Chiu RY, Yap WW, Patel R, Liu D, Klass D, Harris AC. Hepatocellular Carcinoma Post Embolotherapy: Imaging Appearances and Pitfalls on Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Can Assoc Radiol J. 2016;67(2): Marin Caro MM, Laviano A, Pichard C. Nutritional intervention and quality of life in adult oncology patients. Clinical nutrition. 2007;26(3): Lundstrom SH, Furst CJ. The use of corticosteroids in Swedish palliative care. Acta oncologica. 2006;45(4): Nutritionsbehandling i sjukvård och omsorg, 2:a upplagan. Stockholm: Dietisternas Riksförbund, Nutritionsnätet, Svensk förening för klinisk nutrition och SWESPEN; Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W, Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver D, Practice Parameters Committee of the American College of G. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007;46(3): Bager P. The assessment and care of patients with hepatic encephalopathy. British journal of nursing (Mark Allen Publishing). 2017;26(13): Groenkjaer L, Gasberg Andersen N, Bolvig Hansen L, Hoppe T, Tholstrup Svensson N, Elbæk Sømod I, et al. Different views on hepatic encephalopathy: Patients, relatives and nurses2016. S24-S31 p Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, Cordoba J, Kato A, Montagnese S, et al. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus. Hepatology. 2013;58(1): European Association For The Study Of The L. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol. 2010;53(1): Benkel I, Wijk H, Molander U. Loved ones obtain various information about the progression of the patient's cancer disease which is important for their understanding and preparation. The American journal of hospice & palliative care. 2012;29(1): Gustafsson B, Wiik W. Bekräftande omvårdnad : SAUK-modellen för vård och omsorg. Lund: Studentlitteratur; Gustafsson B, Willman AM. Nurses' self-relation--becoming theoretically competent: the SAUC model for confirming nursing. Nursing science quarterly. 2003;16(3): Hansen L, Rosenkranz SJ, Wherity K, Sasaki A. Living With Hepatocellular Carcinoma Near the End of Life: Family Caregivers' Perspectives. Oncology nursing forum. 2017;44(5): Mudumbi SK, Bourgeois CE, Hoppman NA, Smith CH, Verma M, Bakitas MA, et al. Palliative Care and Hospice Interventions in Decompensated Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: A Rapid Review of Literature. Journal of palliative medicine. 2018;21(8):

114 369. Lee HH, Chiu CC, Lin JJ, Wang JJ, Lee KT, Sun DP, et al. Impact of preoperative anxiety and depression on quality of life before and after resection of hepatocellular carcinoma. Journal of affective disorders. 2019;246: Mikoshiba N, Miyashita M, Sakai T, Tateishi R, Koike K. Depressive symptoms after treatment in hepatocellular carcinoma survivors: prevalence, determinants, and impact on health-related quality of life. Psychooncology. 2013;22(10): Hu Y, Liu T, Li F. Association between dyadic interventions and outcomes in cancer patients: a meta-analysis. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2019;27(3): Chie WC, Yu F, Li M, Baccaglini L, Blazeby JM, Hsiao CF, et al. Quality of life changes in patients undergoing treatment for hepatocellular carcinoma. Qual Life Res. 2015;24(10): Sternby Eilard M, Hagstrom H, Mortensen KE, Wilsgaard T, Vagnildhaug OM, Dajani O, et al. Quality of life as a prognostic factor for survival in hepatocellular carcinoma. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2018;38(5): Harimoto N, Yoshizumi T, Inokuchi S, Itoh S, Adachi E, Ikeda Y, et al. Prognostic Significance of Preoperative Controlling Nutritional Status (CONUT) Score in Patients Undergoing Hepatic Resection for Hepatocellular Carcinoma: A Multi-institutional Study. Annals of surgical oncology. 2018;25(11): Takagi K, Umeda Y, Yoshida R, Nobuoka D, Kuise T, Fushimi T, et al. Preoperative Controlling Nutritional Status Score Predicts Mortality after Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma. Digestive surgery Blazeby JM, Currie E, Zee BC, Chie WC, Poon RT, Garden OJ. Development of a questionnaire module to supplement the EORTC QLQ-C30 to assess quality of life in patients with hepatocellular carcinoma, the EORTC QLQ-HCC18. Eur J Cancer. 2004;40(16): Chie WC, Blazeby JM, Hsiao CF, Chiu HC, Poon RT, Mikoshiba N, et al. International cross-cultural field validation of an European Organization for Research and Treatment of Cancer questionnaire module for patients with primary liver cancer, the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality-of-life questionnaire HCC18. Hepatology. 2012;55(4): Heffernan N, Cella D, Webster K, Odom L, Martone M, Passik S, et al. Measuring health-related quality of life in patients with hepatobiliary cancers: the functional assessment of cancer therapy-hepatobiliary questionnaire. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(9): Tuominen L, Stolt M, Meretoja R, Leino-Kilpi H. Effectiveness of nursing interventions among patients with cancer: An overview of systematic reviews. Journal of clinical nursing Hansen L, Dieckmann NF, Kolbeck KJ, Naugler WE, Chang MF. Symptom Distress in Patients With Hepatocellular Carcinoma Toward the End of Life. Oncology nursing forum. 2017;44(6): Hansen L, Rosenkranz SJ, Vaccaro GM, Chang MF. Patients With Hepatocellular Carcinoma Near the End of Life: A Longitudinal Qualitative Study of Their Illness Experiences. Cancer nursing. 2015;38(4):E Bower JE. The role of neuro-immune interactions in cancer-related fatigue: Biobehavioral risk factors and mechanisms. Cancer. 2019;125(3):

115 383. Jean-Pierre P, Morrow GR, Roscoe JA, Heckler C, Mohile S, Janelsins M, et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study. Cancer. 2010;116(14): Bennett S, Pigott A, Beller EM, Haines T, Meredith P, Delaney C. Educational interventions for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:Cd Mohandas H, Jaganathan SK, Mani MP, Ayyar M, Rohini Thevi GV. Cancerrelated fatigue treatment: An overview. Journal of cancer research and therapeutics. 2017;13(6): Loughney LA, West MA, Kemp GJ, Grocott MP, Jack S. Exercise interventions for people undergoing multimodal cancer treatment that includes surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:Cd Bianchi G, Loguercio C, Sgarbi D, Abbiati R, Brunetti N, De Simone T, et al. Reduced quality of life of patients with hepatocellular carcinoma. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2003;35(1): Christian-Miller N, Frenette C. Hepatocellular cancer pain: impact and management challenges. Journal of hepatocellular carcinoma. 2018;5: Carr BI, Pujol L. Pain at presentation and survival in hepatocellular carcinoma. The journal of pain : official journal of the American Pain Society. 2010;11(10): Chandok N, Watt KD. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clinic proceedings. 2010;85(5): Dart RC, Kuffner EK, Rumack BH. Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review. American journal of therapeutics. 2000;7(2): Hegade VS, Bolier R, Oude Elferink RP, Beuers U, Kendrick S, Jones DE. A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis. Frontline gastroenterology. 2016;7(3): Mansour-Ghanaei F, Taheri A, Froutan H, Ghofrani H, Nasiri-Toosi M, Bagherzadeh AH, et al. Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients. World journal of gastroenterology : WJG. 2006;12(7): Muller C, Pongratz S, Pidlich J, Penner E, Kaider A, Schemper M, et al. Treatment of pruritus in chronic liver disease with the 5-hydroxytryptamine receptor type 3 antagonist ondansetron: a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998;10(10): Jones EA, Molenaar HA, Oosting J. Ondansetron and pruritus in chronic liver disease: a controlled study. Hepatogastroenterology. 2007;54(76): Kouwenhoven TA, van de Kerkhof PCM, Kamsteeg M. Use of oral antidepressants in patients with chronic pruritus: A systematic review. Journal of the American Academy of Dermatology. 2017;77(6): e Grundmann S, Stander S. Chronic pruritus: clinics and treatment. Annals of dermatology. 2011;23(1): Karim K. Diagnosis, treatment and management of pruritus. British journal of nursing (Mark Allen Publishing). 2011;20(6):

116 399. Tandon P, Ismond KP, Riess K, Duarte-Rojo A, Al-Judaibi B, Dunn MA, et al. Exercise in cirrhosis: Translating evidence and experience to practice. J Hepatol. 2018;69(5): Burke S, Wurz A, Bradshaw A, Saunders S, West MA, Brunet J. Physical Activity and Quality of Life in Cancer Survivors: A Meta-Synthesis of Qualitative Research. Cancers. 2017;9(5) Koya S, Kawaguchi T, Hashida R, Goto E, Matsuse H, Saito H, et al. Effects of inhospital exercise on liver function, physical ability, and muscle mass during treatment of hepatoma in patients with chronic liver disease. Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. 2017;47(3):E22-e Koya S, Kawaguchi T, Hashida R, Hirota K, Bekki M, Goto E, et al. Effects of inhospital exercise on sarcopenia in hepatoma patients who underwent transcatheter arterial chemoembolization. J Gastroenterol Hepatol. 2019;34(3): Shih WL, Chang HC, Liaw YF, Lin SM, Lee SD, Chen PJ, et al. Influences of tobacco and alcohol use on hepatocellular carcinoma survival. International journal of cancer Journal international du cancer. 2012;131(11): Abe H, Aida Y, Ishiguro H, Yoshizawa K, Miyazaki T, Itagaki M, et al. Alcohol, postprandial plasma glucose, and prognosis of hepatocellular carcinoma. World journal of gastroenterology : WJG. 2013;19(1): Perney P, Segalas F, Nalpas B, Chanques G, Rigole H, Duny Y, et al. Impact of tobacco and alcohol consumption in patients registered on waiting list on early morbidity following liver transplantation. Clinics and research in hepatology and gastroenterology. 2013;37(5): Yu JI, Choi GS, Lim DH, Lee E, Joh JW, Kwon CHD, et al. Treatment of Naive HCC Combined with Segmental or Subsegmental Portal Vein Tumor Thrombosis: Liver Resection Versus TACE Followed by Radiotherapy. Anticancer research. 2018;38(8): Long J, Zheng JS, Sun B, Lu N. Microwave ablation of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis after transarterial chemoembolization: a prospective study. Hepatol Int. 2016;10(1): Lee SW, Lee HL, Han NI, Kwon JH, Nam SW, Jang JW, et al. Transarterial infusion of epirubicin and cisplatin combined with systemic infusion of 5-fluorouracil versus transarterial chemoembolization using doxorubicin for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a retrospective analysis. Therapeutic advances in medical oncology. 2017;9(10): Li MF, Leung HW, Chan AL, Wang SY. Network meta-analysis of treatment regimens for inoperable advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion. Therapeutics and clinical risk management. 2018;14: Zhang X, Wang K, Wang M, Yang G, Ye X, Wu M, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) combined with sorafenib versus TACE for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(17): Silva JP, Berger NG, Tsai S, Christians KK, Clarke CN, Mogal H, et al. Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a systematic review and meta-analysis. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2017;19(8):

117 412. Zhao Q, Zhu K, Yue J, Qi Z, Jiang S, Xu X, et al. Comparison of intra-arterial chemoembolization with and without radiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a meta-analysis. Therapeutics and clinical risk management. 2017;13: Choi JW, Chung JW, Lee DH, Kim HC, Hur S, Lee M, et al. Portal hypertension is associated with poor outcome of transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Eur Radiol. 2018;28(5): Rim CH, Kim CY, Yang DS, Yoon WS. Comparison of radiation therapy modalities for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: A meta-analysis and systematic review. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2018;129(1): Kim JH, Shim JH, Lee HC, Sung KB, Ko HK, Ko GY, et al. New intermediatestage subclassification for patients with hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2017;37(12):

118 BILAGA 1 Flöde surveillanceenhet NUS 114

119 115