Blodstamcellstransplantation vid MS har vi funnit ett sätt att bota sjukdomen?

Transkript

1 jan fagius, neurologkliniken Blodstamcellstransplantation vid MS har vi funnit ett sätt att bota sjukdomen? Linköpingsdagarna september 2015 Jan Fagius, neurologkliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala

2 MS tre exempel jan fagius, neurologkliniken Kvinna, år. Synnedsättning ett öga, bra igen. + 2 mån svår yrsel, bra igen. + 6 mån svag i ett ben, obalans, viss bättring. + 8 mån oförmåga att gå, fumlig en arm, föga bättring. + 1 år helförlamade ben, fumliga armar, måste matas. + 6 mån kan inte svälja, fel strupe, lunginflammation, död. Kvinna, år. Synnedsättning ett öga, bra igen. + 2 år lätt domning en fot, bra igen. + 5 år fumlig en hand, snabbt bra igen år går med lätt hälta, i övrigt frisk. Kvinna år. Synnedsättning ett öga, bra igen. + 1 år svag i ett ben, bättre. + 2 år dubbelseende, något bättre. +3 år urininkontinens. + 5 år långsamt allt svårare att gå. + 6 år rullstolsbunden.

3 MS MULTIPEL SKLEROSIS Många Ställen; Många Symtom; Många förlopp Kronisk, autoimmun sjukdom i CNS, centrala nervsystemet hjärnan, ryggmärgen Stor variation - symtom och förlopp Inflammatorisk process dominerar tidigt i förloppet mekanismer relativt väl klarlagda Degenerativ process dominerar sent i förloppet mekanismer i huvudsak okända jan fagius, neurologkliniken

4 Prevalens i Sverige c:a 180/ (1,8 promille, dvs c:a MS-sjuka) 75% insjuknar i åldern år Kvinnor:män >2:1

5 Etiologi - grundorsak Okänd. Immundefekt men exakt hur hur? Ärftliga faktorer syskonrisk 2-5%. dizygot tvilling 2-5%. monozygot tvilling 25% förälder-barn 2-5% adoptivsyskon; make-maka 0,2% etniska skillnader Miljöfaktor Virus?? Molecular mimicry? Geografiska, klimatiska faktorer. D-vitamin; /brist på/ solljus?

6 Den vite mannens/kvinnans sjukdom Black males in Africa 0,04

7 MS-prevalensen högst i temperade klimatområden

8 Ärftlig disposition + miljöfaktor/er immunologisk reaktion MS

9 Skovvis förlöpande MS relapsing-remitting, RRMS Sekundärprogressiv SPMS Primärprogressiv PPMS 10-15% Godartad MS cirka 10%, arbiträr definition om väs intakt 15 år efter första symtom aldrig riktigt pålitligt Malign MS, aggressivt förlopp, ganska sällsynt (RRMS)

10 Sjukdomsförloppen vid MS RRMS SPMS PPMS Skovvis förlöpande MS, malign form JA Återhämtningsförmåga NEJ fåtal månader

11 Symtom av MS mångfacetterat! Känselstörning Motoriska symtom förlamning, spastiska pareser koordinationsstörning, ataxi Synnervsinflammation, optikusneurit Ögonrörelsestörningar / dubbelseende Yrsel Blåsrubbning Flera samtidiga symtom

12 Patologi /vävnadsförändringar Fläckvis demyelinisering, plack, i CNS. Vit substans, var som helst Intill venösa blodkärl Inflammation demyelinisering Degeneration Nervfiberförlustförlust Senare ärrbildning "skleros" Magnetkamerabild, MR

13 Inflammation impulsblockering återuppbyggnad

14

15 Robert Carswell 1838

16 Preklinisk fas MS sjukdomsfaser

17 Prognos Komplett subjektiv återhämtning (objektiva fynd kan kvarstå) c:a 70% av alla skov. Under 25 års förlopp grov tumregel: 1/3 klarar sig utan påtaglig påverkan av livsföringen 1/3 fungerar i sin livsföring med måttlig funktionsnedsättning 1/3 blir uttalat funktionsnedsatta

18 MS-behandling Paradigmskifte mitten av 1990-talet! Reduktion av skov; SPMS senareläggs (eller förhindras) Första linjens behandling ~ 30% skovreduktion ingen effekt på utvecklad SPMS Andra linjens behandling 50-70% skovreduktion ingen effekt / inga data beträffande SPMS/PPMS Blodstamcellstransplantation, tredje linjen HSCT ~ 100% skovreduktion, hur länge? tveksam/föga effekt på SPMS jan fagius, neurologkliniken

19 Behandlingsprincipen hämma inflammationstendensen! Inflammation impulsblockering återuppbyggnad Ingen behandling har effekt mot degenerativa fasen, progressiv MS.

20 Vikten av att behandla tidigt

21 Sjukdomsförloppen vid MS RRMS SPMS PPMS Skovvis förlöpande MS, malign form JA Återhämtningsförmåga NEJ fåtal månader

22 EDSS Extended Disability Status Scale (Kurtzke 1983) Gradering 0-10 av funktionsnedsättning vid MS 0 Allt intakt 1 Statusfynd utan subjektiv funktionsstörning 2 Lätt subjektiv funktionsstörning 3 Kan inte springa Behöver gånghjälpmedel för att gå 100 m Rullstolsbunden, kan köra själv Hjälp med allt, kan andas och svälja, ev tala

23 Autolog blodstamcellstransplantation Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT Högdos cytostatika med stamcellsstöd lågintensiv: cyklofosfamid medelintensiv: BEAM immunoablativ myeloablativ (BCNU, Etoposid, cytosin-arabinosid, Melfalan) Leukemipatienter med autoimmun sjd som behandlats med HSCT uppvisar långtidsremission av AID Teoretiskt ett sätt att bota MS?!? (Hintzen, Mult Scler 8:155, 2002) Måste i så fall utföras innan delar av CNS är allvarligt skadade, dvs tidig behandling poängteras liksom alltid vid MS

24 Bone Marrow Transplantion 1995; 16:1-6 Den första transplantationen för MS utfördes I Thessaloniki juni 1995: Bone Marrow Transplantation 1997; 20: Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, Kapinas K, Sakellari I, Kimiskidis V, Tsompanakou A Haematology and Neurology, The George Papanicolaou Hospital, Exokhi/Thessaloniki, Greece 15 patienter, samtliga progressiv MS, i medeltal rollatorberoende

25 jan fagius, neurologkliniken Europeisk multicentersammanställning Fassas et al, J Neurol 249: , 2002 (85) 82 patienter: 22 PP, 60 SP, 3 RR Duration median 7 år (1-26). EDSS 6,5 (4,5-8,5) Alla behandlade före år 2000 Uppföljning 16 mån (3-59)

26 Procedur vid HSCT MS 2 1. Mobilisering Cyklofosfamid 2 g/m 2 G-CSF, filgrastim, Neupogen 2. Skörd efter 10 dagar leukaferes Konditionering, immunoablation BEAM 4 dagar BCNU, etoposid, arabinosid, melfalan alt högdos cyklofosfamid 50 mg/kg x Återinfusion av stamceller 8 dagar efter konditioneringsstart ATG antitymocyt-globulin metylprednisolon Det är inte en operation, inte ens en transplantation!

27 jan fagius, neurologkliniken Holländsk serie Samijn et al JNNP 2006; 77: patienter, alla SP Dur 5 år (2-12) EDSS median 6,0 (5,0-6,5) 36 mån uppföljning (7-36+) 9 pat sämre 2 pat förbättrade 3 stabila 0,5-2,0 EDSS-steg 1,0 resp 0,5 EDSS-steg Alla utan aktivitet vid MRT-uppföljningar - progress trots detta Slutsats: Så här ska vi inte göra!

28 jan fagius, neurologkliniken Review Burt et al, Arch Neurol 2005; 62:860-4 Genomgång av internationella erfarenheter hittills av HSCT vid MS. Föga framgångsrikt vid progressiv avancerad MS Slutsats - om behandlingen ska ges, ska det vara i inflammatorisk sjukdomsfas, innan irreversibla degenerativa förändringar inträffat.

29 Patient nr 1, kvinna 32 år, HSCT maj 2004 Sept 2003 övergående facialispares Dec svaghet ett ben, starkt trötthet, övergående. Januari ostadig och bilat optikusneurit. MRT MS-bild Februari uttalad parapares, blåspares Steroider, synen och i övrigt något bättre, kunde gå Mars höger hemipares, sedan total parapares. Steroider 0 effekt Slutet mars tetrapares; EDSS 9,0 Intensiv plasmaferes, armarna bättre, EDSS 8,0 Ingen gängse IBsjukdomsmodifierande beh given. E D S S IB Månader före och efter HSCT

30 Kvinna 16 år, HSCT maj 2005 EJ 7 6 E D S S Tvåveckorsperioder före och efter HSCT

31 Kvinna 27 år, HSCT maj 2006 EH 8 7 E D S S Månader före och efter HSCT

32 pat (6 kvinnor) som genomgått HSCT; april 08/okt 14 ~10 skov/8 mån 8 skov/10 mån 14 skov/11 mån 7 skov/6 mån 10 skov/10 mån 4 svåra skov/13 mån 6 skov/7 mån 4 svåra skov/13 mån 6 svåra skov/4 mån 0 skov/47 mån 0 skov/41 mån 0 skov/35 mån 0 skov/34 mån 0 skov/29 mån 0 skov/26 mån 0 skov/26 mån 1 skov/23 mån (+ 1 skov i mob-fas) 0 skov/28 mån Totalt 69 skov/82 patientmån 4 skov/1278 patientmån sept 2015 ARR 10 ARR 0,03 99,7 % reduktion 10 9 E D S S Plus IB EE EJ SP 87 mån JL uppföljn MP ASU EH DG

33 HSCT for MS (MA, 35 yrs) T1, Gad > 50 Gadladdande lesioner 3 mån efter HSCT 0 Gadladdande lesioner

34 Sjukdomsförloppen vid MS Skovvis förlöpande MS, malign form HSCT, initialt patienturval fåtal månader HSCT, aktuellt patienturval

35 HSCT och MS Varför har proceduren effekt? jan fagius, neurologkliniken Inflammationsbenägenheten stoppas/hämmas starkt Autoreaktiva lymfocyter eliminerade Resetting med ny immunologisk balans. Inga nya inflammationsattacker Nervsystemet får chans att återhämta sig Behandlingen i sig ger (i huvudsak) inte förbättring, men väl frihet från vidare sjukdomsaktivitet Hur vet vi att programfelet i immunsystemet inte finns bevarat i stamcellerna och yttrar sig på nytt efter en tid? Det vet vi inte! Recidiv förekommer!

36 jan fagius, neurologkliniken Var vår första patient biologiskt idealisk för proceduren? Aggressiv, malign, sjukdom Skovvis förlopp, mycket täta, överlappande skov Kort sjukdomsduration Dokumenterad återhämtningsförmåga nyligen Därmed sannolikt inte hög grad av irreversibla skador

37 jan fagius, neurologkliniken HSCT och MS Burt et al Lancet Neurology 2009 Cyclophosphamide 200 mg/kg, divided on 4 days Alltså en immuno-ablativ regim, inte myeloablativ! Mindre riskfylld. Något mindre effektiv?

38 HSCT och MS Burt et al Lancet Neurology 2009 jan fagius, neurologkliniken IFN-behandlade RRMS-patienter, år två steroidbehandlade skov sista 12 mån, eller ett steroidbehandlat skov + 1 MRT-Gd-lesion vid annat tillfälle; sista 12 mån Uppföljning median 37 (24-48) månader Fem pat skov; 3 pat MRT-aktivitet Ingen progress Totalt disease-activity-free survival 13 pat (62%)

39 Kan MS botas? 1914 Svenska och internationella erfarenheter av blodstamcellstransplantation som behandling fo r aggressiv MS Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Uppsala

40 Vad är bot? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset reducering av sjukdomen till ett icke-hot? upphörande av all inflammatorisk aktivitet? stabilisering? normalisering av funktioner?

41 Vad krävs för bot? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset rimlig orsak-verkan avsaknad av pågående behandling ihållande effekt

42 Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Blodstamcellstransplantation HSCT verkningsmekanismen är inte helt okänd destruktion av autoreaktiva celler toleransutveckling mot myelin

43 Verkningsmekanismer Muraro J Exp Med 2005, 201: Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Thymic output generates a new and diverse TCR repertoire after HSCT 1. Ökad nybildning av naiva T-celler från thymus 2. Ökat antal CD8 + CD 57 + T-celler immunoregulatoriska, 3. An overall broader clonal diversity and an extensive renewal of clonal specificities Faktisk resetting av immunsystemet?! dvs HSCT är inte bara generellt immunosuppressivt!

44 Verkningsmekanismer Burman et al, Immunology 2013, 140: Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset 1. Treg-celler i nivå med friska kontroller (ntz-beh lägre) 2. Th1 och Th17 (IL-17-produktion), baseline, i nivå med friska (ntz-beh högre) friska kontroller HSCT-behandlade natalizumabpatienter behandlade pat

45 Verkningsmekanismer? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Starkt förenklad sammanfattning. 1. Regulatoriska T-celler som lugnar ner immunsystemet efter HSCT i nivå med friska kontroller MS-patienter med annan behandling lägre nivå 2. Proinflammatoriska T-celler som eggar upp immunsystemet efter HSCT i nivå med friska kontroller MS-patienter med annan behandling högre nivå Dels en massiv immunosuppression vid behandlingstillfället Men också ett återskapat immunsystem, som uppvisar nya egenskaper förlorad förmåga att skada CNS?

46 HSCT för MS Svenska erfarenheter under 10 år Burman et al: JNNP /JNNP Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset 48 patienter kunde identifieras den första patienten behandlades i maj 2004 och den sist inkluderade patienten behandlades i april 2013 Uppsala (n=19), Stockholm (n=14); övriga relativt jämnt fördelade på universitetssjukhusen

47 HSCT för MS Svenska erfarenheter Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset M:F = 22:26 Burman et al: JNNP /JNNP RRMS, n=40; PRMS, n=1 SPMS, n=5 PPMS, n=2 Utanfo r ambitionen, protokollsbrott BEAM n=41 cyklofosfamid n=7

48 HSCT för MS Svenska erfarenheter Burman et al: JNNP /JNNP Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset medelålder vid HSCT 31 år (9-52) annualized relapse rate (ARR) under året föregående HSCT var i medeltal 4,1 [4,8] (0-12)

49 HSCT för MS Burman et al: JNNP /JNNP Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Frihet från skov 87 % Frihet från MR-aktivitet 85 % Frihet från progress 77 % Frihet från varje form av sjd-aktivitet 68 %

50 HSCT för MS Burman et al: JNNP /JNNP Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Frihet från skov 87 % Frihet från MR-aktivitet 85 % Frihet från progress 77 % Frihet från varje form av sjd-aktivitet 68 %

51 HSCT för MS Svenska erfarenheter Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Burman et al: JNNP /JNNP pre-hsct post-hsct AAR 4,1 [4,8] >450 Gd+ median EDSS 6 AAR 0,03 ett skov vart 33:e år 5 Gd+/162 patientår en lesion vart 32:a år median EDSS 4

52 Total sjukdomsfrihet Event-free survival, EFS No evidence of disease activity, NEDA 304 pat publ ; 219 RR, 85 SP Nash et al: JAMA Neurol 2014 Burt et al: JAMA Neurol pat; 3 år, 78 % 145 pat; 5 år; 68 % Burman et al: JNNP 2014 Shevchenko et al: Ann Hematology pat; 4 år, 80 % 41 pat; 5 år, 68 %

53 HSCT för MS Svenska erfarenheter Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Burman et al: JNNP /JNNP inga dödsfall alopeci, anemi, trombocytopeni, leukopeni, sepsis and odlingsnegativ feber är förväntade biverkningar åtta patienter (17 %) fick bältros under de första tre åren fyra patienter utvecklade tyreoideasjukdom (8.3 %)

54 Säkerhet Historiska och aktuella siffror En första retrospektiv europeisk rapport [Fassas et al 2002]: 85 patienter, 7 dödsfall, TRM 8 % Översikt EBMT [Saccardi et al 2006]: 169 evaluable patienter, 9 do dsfall; TRM 5,3 % man påpekar att samtliga dessa inträffat före år 2000 och TRM var 0 för därefter behandlade 62 patienter. Risken för TRM har successivt minskat med ökad lokal och global erfarenhet. De fem rapporter som publicerats senaste året ( ) (Burman, Burt, Nash, Shevchenko, Mancarid/ASTIMS) 325 patienter; TRM 0.

55 All transplants (n = 1693) EBMT, dvs Europa 55 55

56 HSCT for AD per million population

57 Number of HSCT: 1700 EBMT Registry March 2014 MULTIPLE SCLEROSIS 572 HAEMATOLOGICAL 89 CONNECTIVE TISSUE 518 ITP 29 SSc 361 Evans 19 SLE 109 AIHA 20 PM-DM 20 Other 19 Sjogren 3 VASCULITIS 46 Antiphosph. Syndrome 4 Wegener s 11 Other/Unknown 18 Behcet s 9 ARTHRITIS Sverige 175 september Takayasu 2015: 2 Rheumatoid arthritis 84 Microscopic poly. nodosa 3 Juvenile chronic arthritis : 4 Classical poly. nodosa 1 *Systemic JIA Drygt Churg-Strauss MS-patienter 2 *Other JIA 18 Other/Unknown 16 varav Uppsala 50 Stockholm c:a 25 *Polyarticular JIA 13 OTHER NEUROLOGICAL 65 *Psoriatic arthritis 4 Myasthenia gravis 6 *Other 4 Other/Unknown 60 INFLAMMATORY BOWEL 150 INSULIN DEPENDENT 20 Crohn's disease 121 DIABETES Ulcerative colitis 4 OTHER 38 Other 18

58 Rekapitulation Vår första patient Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset Skov som gick i varandra EDSS-utveckling mån: 8,0-5,0-1,5 Ettårskontroll frisk ovanför midjan lätt överaktiv blåsa normal gång; kan inte springa eller hoppa; EDSS 1,0. i arbete MRT-uppföljning 1 mån en kvardröjande Gd-laddande lesion 2, 6, 11 mån inga Gd-laddande lesioner

59 Långtidsuppföljning Vår första patient Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset 10 år efter HSCT (EDSS 8,0) ingen behandling ingen mätbar sjukdomsaktivitet EDSS 1,0 jobbar heltid två friska barn Tillägg 2015 (11 år): MR intet nytt LP: Inga band, IgG-index normalt Nervskademarkörer NFL, GFAp låga normalvärden Det går inte att diagnosticera /aktiv/ MS

60 Är denna patient botad? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset sjukdomen reducerad till ett icke-hot? upphörande av all inflammatorisk aktivitet stabilisering? normalisering?

61 Vad krävs för bot? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset rimlig orsak-verkan avsaknad av pågående behandling ihållande effekt

62 Kan MS botas? Joachim Burman Neurologkliniken Akademiska sjukhuset definierat med dessa kriterier har vi kunnat bota 2/3 patienter om man är mer stringent i indikationen kan man sannolikt öka andelen botade patienter upp mot 4/5

63 HSCT vid MS Svensk nationell konsensus, hematologer, 2014: (Äggplockning, spermiesparande) Mobilisering Cyklofosfamid + G-CSF (Neupogen) Skörd 10 dagar Konditionering, immunoablation Cyklofosfamid Reinfusion dag 6-7 ATG, antithymocyt-globulin jan fagius, neurologkliniken

64 Vad talar för och emot HSCT vid MS? + Effekten övertygande bättre än någon annan behandling.

65 HSCT jämförelse med alemtuzumab CAMMS (fas 2) 3 år ARR före studien 1,3; under beh 0,11 (12 mg) Total frihet från sjd-aktivitet: ingen uppgift. CARE-MS 1 2 år ARR före studien 1,8; under beh 0,18 (12 mg) Total frihet från sjd-aktivitet: 39 % ARR före CARE-MS 2 2 år ARR före studien 1,7; under beh 0,26 Total frihet från sjd-aktivitet: 32 % 0,3 0,25 ARR efter -85% HSCT Swedish experience 41 pat, medianuppföljning 4 år ARR före beh 4,8 (4,1); efter beh 0,03 0,2 0,15 0,1 0,05-92% -90% -99,4% Total frihet från sj-aktivitet: 68 %

66 Total sjukdomsfrihet Event-free survival, EFS No evidence of disease activity, NEDA 304 pat publ ; 219 RR, 85 SP Nash et al: JAMA Neurol 2014 Burt et al: JAMA Neurol pat; 3 år, 78 % 145 pat; 5 år; 68 % Burman et al: JNNP 2014 Shevchenko et al: Ann Hematology pat; 4 år, 80 % 41 pat; 5 år, 68 %

67 Vad talar för och emot HSCT vid MS? + Effekten övertygande bättre än någon annan behandling. + I vissa länder accepterad som tredje linjens behandling (t ex Sverige; alls inte i No, Danm, Finl) Formell kontrollerad prövning saknas viktig för säkerhetsdokumentation (och formellt för effektdokumentation) för att accepteras som andra linjens behandling som vi bör sikta på!

68 Vad talar för och emot HSCT vid MS? + Effekten övertygande bättre än någon annan behandling. + Kan accepteras som tredje linjens behandling Formell kontrollerad prövning saknas viktig för säkerhetsdokumentation (och formellt för effektdokumentation) för att accepteras som andra linjens behandling som vi bör sikta på! Prövningen pågår MIST: enkel-blindad randomiserad kontrollerad studie mellan godkända behandlingar och HSCT ClinicalTrials.gov identifier: NCT

69 MIST-studien Inklusionskriterier Ålder MS-diagnos enligt McDonald-kriterierna. EDSS 2,0 till 6,0. Inflammatorisk sjukdomsaktivitet trots behandling med betainterferon eller glatirameracetat i minst 6 månader. jan fagius, neurologkliniken Sjukdomsaktivitet: minst två steroidkrävande skov under en 12-månadersperiod (om behandling pågått i 6 månader och 2 skov inträffat, är kriteriet uppfyllt); eller ett steroidkrävande skov + minst en Gd-lesion vid MR minst tre månader skilt från skovet. Samma tidpunkter. (Som steroidbehandlat räknas ett skov med en svårighetsgrad som skulle rättfärdiga steroidbehandling, även om sådan av någon anledning inte givits.)

70 Sjukdomsförloppen vid MS HSCT, önskat patienturval Skovvis förlöpande MS, malign form HSCT, initialt patienturval fåtal månader HSCT, aktuellt patienturval

71 MIST-study jan fagius, neurologkliniken Varför så viktigt? 1. HSCT sannolikt överlägset bästa behandlingen för MS kanske botas vissa av MS-patienterna. 2. Vi kan erbjuda denna bästa beh till utvidgat antal patienter redan under studien och därefter (troligen och förhoppningsvis) rutinmässigt. 3. Riskerna för behandlingarna sannolikt likvärdiga i 5-årsperspektiv men måste visas i studie. 4. HSCT är en engångsinsats, av största betydelse mänskligt och sjukvårdsmässigt. 5. HSCT kostar, inkl vårdtiden, ungefär som 2,5 års andralinjenbehandling redan under pågående studie sparas > kr/5 år/2 pat.

72 MIST Multiple Sclerosis International Stem Cell Transplant Trial Randomiserad studie HSCT vs Tysabri vid högaktiv MS Remittera patienter till MIST-studien! Multiple Sclerosis Discovery Forum (Massachusetts General Hospital) citerade Burman et al 5 mars 2014 med en bild av Fågel Fenix: Like the mythical Phoenix, an immune system arises anew following an autologous hematopoietic stem cell transplant. The strategy helps some MS patients, and researchers are beginning to glimpse how it happens. Illustration from Friedrich Justin Bertuch, Bilderbuch für Kinder, 1806

73 Tack för uppmärksamheten