Blodstamcellstransplantation (SCT)

Transkript

1 Blodstamcellstransplantation (SCT) Hans Hägglund Överläkare, docent Verksamhetschef Blod- och tumörsjukdomar Akademiska sjukhuset

2 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus)

3 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT

4 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT 1975 (Gahrton et al) Första allogena BMT i Sverige

5 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT 1975 (Gahrton et al) Första allogena BMT i Sverige 1976 Första autologa BMT

6 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT 1975 (Gahrton et al) Första allogena BMT i Sverige 1976 Första autologa BMT 1983 Första autologa BMT i Sverige

7 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT 1975 (Gahrton et al) Första allogena BMT i Sverige 1976 Första autologa BMT 1983 Första autologa BMT i Sverige 1990 Thomas nobelpriset

8 Historia SCT 1951 (Lorenz et al) Letal strålning och BMT (mus) 1957 (Thomas et al) Första allogena BMT 1975 (Gahrton et al) Första allogena BMT i Sverige 1976 Första autologa BMT 1983 Första autologa BMT i Sverige 1990 Thomas nobelpriset 1995 Första autologa BMT vid autoimmuna sjukdomar

9 Allogen vs autolog SCT Allogen Annan donator GVHD GVL TRM Indikationer Akuta leukemier Kroniska leukemier MDS

10 Allogen vs autolog SCT Allogen Annan donator GVHD GVL TRM risk Autolog Pat donator Ingen GVHD Ingen GVL effekt Lägre TRM risk Indikationer Akuta leukemier Kroniska leukemier MDS Indikationer Lymfom Myelom Autoimmuna sjukdomar

11

12 Antal allo-sct i Sverige Karolinska 1889, 49% URD, 29% B (1975) Uppsala 812, 46% URD, 15% B (1983) Göteborg733, 48% URD, 40% B (1984) Lund 587, 49% URD, 23% B (1986) Linköping 330, 55% URD, 2st B (1996) Umeå 273, 59% URD, 0 (1997) Totalt: 4624

13 Antal SCT i Uppsala n= autolog/egna celler allogen/besläktad givare URD/obesläktad givare

14 Benmärg (BMT) Aspiration i narkos Två stamcellskällor

15 Benmärgsdonation

16 Benmärg (BMT) Aspiration i anestesi Stamcellskällor Perifera blodstamceller (PBSCT) Mobilisering och skörd (leukaferes)

17 Perifer blodstamcellsdonation

18 Benmärg (BMT) Aspiration i narkos Stamcellskällor Perifera blodstamceller (PBSCT) Mobilisering och skörd (leukaferes) Navelsträngsblod

19

20 Autolog SCT vid autoimmunsjukdom Indikation för SCT avgörs av; Neurolog (MS, CIDP, NMO) Reumatolog (SSc, SLE, RA) Gastroenterolog (Crohn)

21 Autolog SCT - faser Bedömning/information EKG, Ul-hjärta/MR hjärta, rtg pulm, pre SCT prover Comorbiditet, SCT information, risker

22 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering (+/- steroider) G-CSF 10ug/kg/dag i 4-6 dagar + Cyklofosfamid 2g/m 2

23 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd Leukaferes ca 4 timmar, mål > 2x10(6) CD34+/kg Ingen CD34+ selektion

24 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd Frysning av stamceller

25 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd/frysning av stamceller Konditionering BEAM (kombination av BCNU, etoposid, cytarabine, melfalan) Cy 200mg/kg T-cell depletion (ATG 6-10mg/kg)

26 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd/frysning av stamceller Konditionering SCT

27 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd/frysning av stamceller Konditionering SCT Neutropen fas ca 3-4 veckor Supportive care

28 Autolog SCT - faser Bedömning/information Mobilisering Skörd/frysning av stamceller Konditionering SCT Neutropen fas Uppföljning Tom 3-6 månader hematologen, PCP profylax, CMV/ EBV monitorering och vaccinering

29 Toxicitet Tidig (neutropen fas) Infektioner (bakteriella, svamp och virus) Toxicitet <6 månader VZV PCP Sen Sterilitet Sek maligniteter (MDS/ AML)

30 Toxicitet Tidig (neutropen fas) Infektioner Toxicitet <6 månader CMV, EBV VZV PCP Sen Sterilitet Sek maligniteter (MDS/ AML) Dödsorsaker efter ASCT vid AD (n=900), (Farge D, EBMT, Haematologica 2010; 95(2)) TRM (6.5%) Infektioner 27 Hjärttox 5 Blödning 5 Pneumonit 5 Sek malignitet 5

31

32 MS Systemisk scleros Mb Crohn Indikationer autoimmuna sjukdomar NMO, CIDP, Myastenia gravis

33 Första transplantationen vid MS i Sverige 31-årig tidigare frisk kvinna 2003, September, övergående facialispares 2004, Januari, bilateral optikusneurit. MRT visade MSbild Februari, uttalad parapares och blåspares Mars, höger hemipares, total parapares - steroider 0 effekt Slutet mars, tetrapares; EDSS 9,0, plasmaferes Maj 18:e, BEAM/ATG Maj 21:a, rör på tårna Maj 26:e, ASCT + 11 veckor + 7 veckor

34 Förlopp efter HSCT Tioårskontroll inga skov inga tecken till sjukdom vid MR-undersökning EDSS 1 arbetar heltid tvåbarns mamma trebarnsmor

35 Är Ida botad?

36 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:

37 SCT vid MS, 5-års resultat Svenska erfarenheter, Bjurman J et al 87% 85% 77% 68%

38 Hur fungerar ASCT? Immunsupprimerande/immunoablativt Reset eller reprogrammering av immunförsvaret Eradikering av autoreaktivt immunologiskt minne Ny repertoar av naiva T-celler Regeneration av naiva B-celler Toleransutveckling

39 39 39

40 ADWP - Number of HSCT: 1832 EBMT Registry March 2015 Transplant procedures 1832 Patients 1783 Male/Female % 39/61 Paediatric/ adult / % 12/88 Centres /Countries 242 / 38 Overall follow up (median) 2.9y (<1-19) Autografts n=1703 Allografts n=128 First Second Third 6 Median age at 1st transplant 36y (3-76) 13y (<1-57) 40

41 MULTIPLE SCLEROSIS 673 HAEMATOLOGICAL 93 CONNECTIVE TISSUE 547 ITP 29 SSc 386 Evans 19 SLE 109 AIHA 20 PM-DM 20 Other 19 Sjogren 3 VASCULITIS 49 Antiphosph. Syndrome 5 Wegener s 12 Other/Unknown 24 Behcet s 9 ARTHRITIS 176 Takayasu 2 Rheumatoid arthritis 81 Microscopic poly. nodosa 3 Juvenile chronic arthritis : 4 Classical poly. nodosa 1 *Systemic JIA 55 Churg-Strauss 2 *Other JIA 18 Other/Unknown 18 *Polyarticular JIA 14 OTHER NEUROLOGICAL 74 *Psoriatic arthritis 4 Myasthenia gravis 7 *Other 5 Other/Unknown 62 INFLAMMATORY BOWEL 170 INSULIN DEPENDENT 20 Crohn's disease 139 DIABETES Ulcerative colitis 4 OTHER 32 Other 22 ADWP - Number of HSCT: 1832 EBMT Registry March

42 ADWP - Number of HSCT: 1832 EBMT Registry March

43 HSCT for AD per million population

44 Systemic sclerosis Patients- auto per year (n=383) March

45 Number of HSCT: 1769 Auto HSCT September 2014 Disease breakdown <>2005 SSc 2005 and after (n= 841) SSc Before 2005 (n= 628) 45 45

46 ahsct- Patients / Diagnosis/Countries (n = 1703) 46

47 ASCT vid reumatologiska sjukdomar SSc>SLE>RA SSc (ASTIS studien, randomiserad studie, EBMT) SLE (retrospektiv studie, EBMT) RA (Fas I och II studier, FAS III avbröts)

48 Effekter av SCT vid SSc

49 7 patienter ASCT vid SSc - erfarenheter från Göteborg 6 kvinnor och 1 man Median ålder vid diagnos 47 (24-63) år Diagnos SSc 2 progressiv SSc 3 SSC med lung- och/eller hudengagemang Indikation; snabb progress av lung/ hudengagemang utan svar på behandling Data från Mats Brune

50 ASCT Medianålder vid ASCT 48 (27-63) Konditionering 1 BEAM 6 Cy Samtliga ATG Data från Mats Brune

51 Data från Mats Brune Resultat 2 avlidna K, 54 år, diagnos 2002, SCT 2004 (55 år) Progress av sjd, hjärtsvikt/sepsis 10 år efter SCT, lungtx 3 år efter SCT K, 30, diagnos 1993, SCT 2006 (43 år) TRM, andningssvikt 3 mån efter SCT

52 Data från Mats Brune Resultat 5 med respons Total regress av hudskleros på underarmar, nacke, bröstkorg. Lung tx 5 år efter SCT Ingen progress. Långsam förbättring av huden Respons i huden, men progress avseende lungengagemang Stabilt sedan dess. Imurel Långsam förbättring, inget nytillkommet. Respons? Subjektiv förbättring av stelhet. Spirometri ofärändrad. Imurel

53 ASCT vid SSc Bilder lånade av professor Nicoletta Del Papa, Milano, Italien

54 Auto-HSCT: Recent cohort studies Binks M, Passweg JR, Furst D, et al. Phase I/II trial of autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure related mortality and impact on skin disease. Ann Rheum Dis. 2001;60: McSweeney PA, Nash RA, Sullivan KM, et al. High-dose immunosuppressive therapy for severe systemic sclerosis: initial outcomes. Blood. 2002;100: Farge D, Marolleau JP, Zohar S, et al. Autologous bone marrow transplantation in the treatment of refractory systemic sclerosis:early results from a French multicentre phase I II study. Br J Haematol. 2002;119: Farge D, Passweg J, van Laar JM, et al. Autologous stem cell transplantation in the treatment of systemic sclerosis: report from the EBMT/EULAR Registry. Ann Rheum Dis. 2004;63: Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, et al. Longterm follow-up results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis.2008;67: Henes JC, Schmalzing M, Vogel W, et al. Optimization of autologous stem cell transplantation for systemic sclerosis a single-center longterm experience in 26 patients with severe organ manifestations. J Rheumatol. 2012;39:

55 Auto- HSCT: Controlled trials Transplant Control ASSIST Mobilization Cyclophosphamide 2x2g/m2 G-CSF 10ug/Kg Conditioning Cyclophosphamide 200mg/Kg rbatg 1 x 0.5mg/Kg then 4 x 1.5mg/Kg 6 x montly Cyclophosphamide IV 1g/m2 Få patienter avslutad, USA, Burt et al ASTIS Mobilization Cyclophosphamide 2x2g/m2 G-CSF 10ug/Kg Conditioning Cyclophosphamide 200mg/Kg rbatg 3 x 2.5mg/Kg 12 x montly Cyclophosphamide IV 750mg/m2 Randomiserad, avslutad, EBMT/EULAR Scleroderma group, JAMA 2014 SCOT Mobilization G-CSF 16ug/Kg Conditioning TBI 800 cgy Cyclophosphamide 2x60 mg/kg eqatg 6 x 15 mg/kg 1 x Cyclophosphamide 500 mg/m2 11 x montly Cyclophosphamide IV 750mg/m2 Randomiserad, pågår, inkluderar ej, analys planerad juni 2016, USA

56 American Scleroderma Stem Cell versus Immune Suppression Trial (ASSIST) 10 pts HSCT vs 9 pa1ents 6- month pulses of i.v. cyclophosphamide 1000mg/m2 The study was stopped early for benefit No death (unusual): - sample size is small - follow- up is rela1vely short (12-24 months) - selected pa1ents have rela1vely mild disease

57 Stem cell therapy ASTIS trial Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma trial 75pts Patients with severe SSc 75pts Immunoablation + SCT 1. Mobilisation (CYC 2x2 g/m 2, G-CSF 10 mg/kg) 2. Leukapheresis/CD34 selection 3. Conditioning (CYC 200 mg/kg, rabbit ATG 7.5 mg/kg) 4. Reinfusion CD34+ cells Control treatment 12x monthly iv pulse CYC 750 mg/m 2 54 pts completed treatment 61 pts completed treatment

58 Patients eligible years, march 2001 to october 2009 Diffuse cutaneous SSc Maximum disease duration 4 years Minimum modified Rodnan Skin Score 15 Involvement of heart, lung or kidneys Patients with severe major organ involvement including severe pulmonary arterial hypertension (mean PAH>50mmHg) were excluded

59 Baseline characteristics

60 Baseline characteristics

61 ASTIS trial A better event-free survival and overall survival in the HSCT group The long- term survival benefit of HSCT was par1cularly striking in those who had never smoked. Van Laar et al., JAMA, 2014

62 ASTIS trial Van Laar et al., JAMA, 2014

63 ASTIS trial

64 ASTIS trial conclusions In patients with early, severe diffuse cutaneous systemic sclerosis, HSCT was more effective than cyclophosphamide, but was associated with severe toxicities including treatment-related mortality of 10.1% and viral infections.

65 Disease onset Early Established End stage Op/mal Window of opportunity Severe SSc Important func/onal decline Damage Work disability Death Ac/vity Damage

66 Guidelines for cardiopulmonary evaluation and selection in patients with systemic sclerosis before autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) : recommendations from the EBMT ADWP and international working group Dominique Farge*, Richard Burt, M-C Oliveira, Elie Mousseaux, Sanjiv J Shah, Zora Marjanovic, Thierry Martin, Riccardo Saccardi, Careggi University Hospital, Jeska (J.K.) de Vries-Bouwstra, Hans Ulrich Scherer, Montserrat Rovira, David Kiely and John A Snowden St-Louis Hospital, AP-HP, INSERM UMRS 1160, Paris Diderot University, ADWP EBMT Chair, FAI2R Centre Expert Therapie cellulaire et Maladies Auto-immunes #EBMT2015

67 Sammanfattning ASCT är ett behandlingsalternativ vid autoimmuna sjukdomar trots introduktionen av många nya läkemedel Vid vissa sjukdomar, MS och SSc, där remission ses efter många års uppföljning, har intresset för ASCT ökat Vid andra sjukdomar, RA och SLE, där effekten av ASCT är mindre fördelaktig och biologiska läkemedel effektiva, har intresset för ASCT minskat, dock finns indikation för utvalda patienter ASCT aktiviteten varierar mellan olika länder, i Sverige vid samtliga universitetssjukhus, majoriteten har gjorts vid KS och AS, nationellt VP TRM idag är <1%, I retrospektiva mtrl hög vid SLE Överväg ASCT vid terapirefraktär SSc, patientselektion och timing samt centererfarenhet viktig Exklusionskriterier diskuteras; ökad risk för TRM vid pulmonell hypertension, hjärtsvikt, konstriktiv perikardit och nedsatt lungfunktion