Fria lätta kedjors toxiska effekt på njurarna. Olof Heimbürger, docent, överläkare Njurmedicinska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Fria lätta kedjors toxiska effekt på njurarna Olof Heimbürger, docent, överläkare Njurmedicinska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset

2 Myelom on njursvikt Upp till 40% av patienter med MM får njurpåverkan 10-15% behöver dialys Patienter med akut njursvikt har betydligt sämre prognos Många olika typer av njurpåverkan med olika prognos Leung & Nasr Adv Chronic Kidney Dis: 21: 36-47, 2014

3 Survival of Myeloma Patients by Renal Function Scr < 130, , >200 mol/l Scr > 177 mol/l Slide courtesy Nelson Leung Knudsen et al. Eur J Haematol Blade et al. Arch Int Med 1998

4 MGRS Eftersom njurskador även uppträder vid MGUS har man börjat prata om Monoklonal Gammopati av Renal Signifikans Kedjornas specifika struktur (inte deras produktionshastighet) är ansvarig vilken typ av njurskada patienten får och även reaktionerna i vävnaden Kan även orsaka njurskada indirekt via antikroppsaktivering Solomon et al NEJM 324: , 1991 Basnayake et al J Clin Pathol 63: 884-7, 2010 Davenport & Merlini Nephrol Dial Transplant 27:3713-8, 2012 Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

5 Olika typer av njurskada vid myelom och MGRS Myelomnjure (cast nephropathy) Myolomatös infiltration i njuren Akut tubulär nekros AL-Amyloidos Monoclonal Ig deposition disease (MIDD) Proximal tubulupati orsakad av lätta kedjor Kryoglobulinemi Immunotactoid glomerulopati

6 Fria lätta kedjor (FLC) I många fall bör MGRS behandlas för att förhindra progress av njurskadan (AL-amyloidos, LCDD, Immunotactoid glomerulonefrit, proliferativ glomerulonefrit med monoklonala Ig-deposioner) Oftast recidiv i tranplantat om obehandlade

7 FLC Njurpåverkan är vanlig vid myelom och MGUS Oftast orsakas njurskadan av precipitation eller inlagring av lätta kedjor Njurbiopsi kan ofta vara indicerad för korrekt diagnostik Identifiering och kvantifiering av en klon som producerar lätta kedjor är av stor betydelse för diagnostik och behandling Kvantifering av FLC är stort framsteg för diagnostik, riskstratifiering och behandling Man har normalt en högre produktion av kappa-kedjor, men även högre renalt clearance eftersom de är monomerer Vid njursvikt ändras kvoten pga lägre clearance och man rekommederar en renal-range FLC-kvot på vid njursvikt (nomal ratio ) Yadav et al. Kidney Int 87: , 2015 Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

8 Yadav et al, Kidney Int 87: , 2015

9 Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

10 Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

11 Myelomnjure (cast nephropathy) Den vanligaste formen av njurskada vid myelom men kan även ses vid Waldenström och CLL Hög tumörbörda, oftast FLC >1,0 g/l (i stort sett alltid > 0,7 g/l) FLC i urinen sannolikt ännu viktigare Proteinuri med huvudsakligen FLC; albumin <10% Utlösande faktorer: Dehydrering Hypercalcemi NSAID Röntgenkontrast

12 Cortex Outer medulla Inner medulla The Pathogenesis of Myeloma Glomerulus Light chains filtered PR PCT Kidney Toxic injury DT Cast injury CCT TAL LC+THP = cast Slide courtesy Nelson Leung CP Winearls CG. Kidney Int. 1995

13 Illustration of the structural organization and interaction between cubilin and megalin. Erik Ilsø Christensen, and Henrik Birn Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F562-F by American Physiological Society

14 Slide courtesy Nelson Leung Leung JCI 2012

15 Sanders PW. Contrib Nephrol 169: , 2011

16 Pathogenesis of Myeloma Kidney Tubular obstruction Tubular rupture Urine leakage Leukocyte infiltration Slide courtesy Nelson Leung

17 Signal Pathway induced by Free Light Chains Slide courtesy Nelson Leung Sanders et al. Blood 2011

18 Why is time important for renal recovery? MCP-1 Slide courtesy Nelson Leung Herrera et al. Arch Pathol Lab Med. 2004

19 Behandling vid myelomnjure Rehydrering och forcerad diures Korrigera hypercalcemi Reducera FLC med kemoterapi Extracoporeal behandling? (Plasmaferes och high-cutoff hemodialysfilter studier pågår) Tiden viktig, återhämtning av njurfunktionen betydligt sämre efter 21 dagar

20 Removing free light chains Slide courtesy Andrew Davenport

21 Renal recovery associates with an early reduction in serum FLC concentrations. Colin A. Hutchison et al. JASN 2011;22: by American Society of Nephrology

22 The relationship of reduction in serum FLCs and renal recovery is linear in patients with myeloma kidney. Colin A. Hutchison et al. JASN 2011;22: by American Society of Nephrology

23 AL-Amyloidos Framför allt glomerulär påverkan Patienter med AL-amyloidos: 40 % har mer än 10 % plasmaceller I märgen Endast 10 % uppfyller övriga kriterier för myelom Systemisk sjukdom Hjärtsvikt, neuropati, makroglossi, blödningstendens Stor risk för progress till njursvikt ifall patienten har njurpåverkan Dålig prognos med hög mortalitet

24 AL-amyloidos Leung & Nasr. Adv Chronic Kidney Dis 21:36-47,2014

25 Monoclonal immunoglubulin deposition disease (MIDD) LCDD, LHCDD, HCDD Ofta bara njurengagemang Nodulär mesangiell skleros Utfällning av fibriller, men binder ej kongorött Myelom hos ca 60 % av fallen 100 % har en patologisk FLC-ratio Vid LCDD oftast kappa-kedjor Leder alltid till njursvikt

26 LCDD Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

27 Proximal tubulipati orsakad av lätta kedjor Ovanligt 50 % har myelom Lätta kedjor fälls ut som kristaller i proximala tubuli, kappa-kloner I 90% av fallen Skada i proximala tubuli leder till Fanconisyndrom med Aminosyreuri Glukosuri Fosfaturi Kan även ha påverkan på distala tubuli med renal tubulär acidos, diabetes incipidus (mkt ovanligt)

28 Light-chain proximal tubulopathy Bridoux et al, Kidney Int 87: , 2015

29 Sammanfattning Det finns många olika typer av njurskada vi myelom och MGRS MGRS är ett nytt begrepp som bör användas Typer av skada beror på kedjornas specifika struktur Vi bör vara mer aktiva i diagnostik av paraproteinrelaterade njursjukdomar Bestämning av FLC är ett stort framsteg för diagnostik och monitorering av behandlingen Slide courtesy Nelson Leung

30 Mechanisms of FLCs-induced kidney injury. Andrew Davenport, and Giampaolo Merlini Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27: The Author Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please

31 Litteraturförslag Leung & Nasr. Myeloma-related kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 21:36-47, 2014 Yadav et al. The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease. Kidney Int 87: , 2015 Bridoux et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 87: , 2015 Fermand et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 122: , 2013 Davenport & Merlini. Myeloma kidney: advances in molecular mechanisms of acute kidney injury open novel therapeutic opportunities. Nephrol Dial Transplant 27: , 2012

32 Tack till Andrew Davenport, London Nelson Leung, Mayo Clinic Rochester