Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Bakgrundsdokumentation

Storlek: px
Starta visningen från sidan:

Download "Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Bakgrundsdokumentation"

Transkript

1 Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Definitioner, klassifikation, diagnostik och differentialdiagnoser Mads U Werner Definitioner Neuropatisk smärta definieras enligt International Association for the Study of Pain (IASP) som smärta initierad eller orsakad av en primär lesion eller dysfunktion i nervsystemet och neurogen smärta som smärta initierad eller orsakad av en primär lesion, dysfunktion eller övergående störning i det perifera eller centrala nervsystemet (1). Indelningen i neuropatisk och neurogen smärta har skapat en del förvirring, vilket en enkel sökning på PubMed vittnar om. Neuropatisk smärta, med den svenska termen nervsmärta, används dock alltmer och har ersatt neurogen smärta (2). Det är dock framför allt termen dysfunktion i nervsystemet som har medfört en del diskussioner (3 5). Med dysfunktion menas en funktionsförändring inom de smärttransmitterande eller smärtdämpande systemen. Välstuderade exempel på funktionsförändringar i det sensoriska systemet är perifer och central sensitisering med smärtsam överkänslighet för mekaniska och termiska retningar; allodyni och hyperalgesi, som finns rapporterade inte bara för neuropatisk smärta (6), men även för nociceptiv smärta av visceral typ (7) och av somatisk typ (8). Liknande funktionsförändringar finns beskrivna efter kortare och längre tids behandling med potenta opioider (9,10). Ifall man antar att dessa symtom avspeglar en dysfunktion av nervsystemet verkar termen vara för ospecifik för att kunna användas inom definitionen av neuropatisk smärta och därför har ett ändringsförslag framförts: smärta orsakad av primär lesion i perifera eller centrala nervsystemet (3,11). Andra författare har ansett att en rad smärttillstånd med dysfunktion av det somatosensoriska systemet som fibromyalgi, komplext regionalt smärtsyndrom (CPRS-I), irritabel tarm (IBS) och vissa typer av ländryggssmärta, där man inte med kända metoder har kunnat påvisa lesioner, mycket väl kan innehålla neuropatiska smärtkomponenter och därför bör inkluderas i gruppen (4). Dock bör det uppmärksammas att evidensen för behandling av neuropatiska smärttillstånd grundläggande vilar på undersökningar av tillstånd med säkerställda eller högst sannolika lesioner av nervsystemet såsom smärtsam diabetisk polyneuropati, postherpetisk neuralgi, postamputationssmärta och post-stroke-smärta (12). En vetenskaplig intressegrupp (NeuPSIG) under IASP, som arbetar med klassifikation och taxonomi av neuropatisk smärta, har i mars 2007 skickat in ett manus med ändringsförslag på definitionen som förmodligen kommer att bli smärta som uppstår som en direkt konsekvens av en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet (Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system) (13,14). Klassifikation Anatomisk och etiologisk Neuropatisk smärta kan klassificeras enligt det anatomiska sätet för lesionen eller sjukdomen i perifera och centrala neuropatier (Tabell I). De perifera neuropatierna underindelas oftast i polyneuropatier med symmetrisk utbredning (t.ex. smärtsam diabetisk polyneuropati), mononeuropatier med asymmetrisk utbredning (t.ex. postherpetisk neuralgi) och plexopatierna med engagemang av plexus brachialis eller lumbosacralis (t.ex. Pancoast-syndrom). Etiologisk klassifikation innehåller en rad olika agens från infektioner, metabola störningar, trauma, kirurgi, läkemedel, tumörer, blödningar, tromboser, ischemi, systemsjukdomar och strålbehandling. Mekanismbaserad Med tanke på att den högst variabla etiologin kan leda till ganska så likartade symtom och undersökningsfynd, med avseende på spontan och retningsutlöst smärta, har en mekanismbaserad klassifikation föreslagits och diskuterats senaste decenniet (15). Genom en symtom- och mekanismbaserad klassifikation ökar möjligheterna för en patofysiologiskt och Information från Läkemedelsverket 6:

2 mera rationellt inriktad behandlingsstrategi (16). Grundforskningsresultat från olika djurexperimentella modeller visar att det kan finnas en rad gemensamma biokemiska, neurofysiologiska och morfologiska mekanismer för olika typer av neuropatier med skilda etiologier. Ett väldefinierat neuropatiskt smärttillstånd kan dock kliniskt utvisa stora skillnader med avseende på symtom och statusfynd mellan patienter men även hos en enskild patient en klinisk bild som dessutom kan förändras över tid. Våra kunskaper om de komplexa relationerna mellan symtom och statusfynd och bakomliggande patofysiologiska mekanismer är fortfarande otillräckliga, varför en traditionell inriktning gentemot etiologisk utredning fortfarande utgör fundamentet för de medicinska insatserna vid neuropatisk smärta (16,17). Klinisk Det finns ingen vedertagen klinisk klassifikation av neuropatisk smärta. Fast den utmärks av negativa och positiva symtom och statusfynd, t.ex. hypoestesi eller hyperalgesi (Tabell II), är det ingen lätt uppgift att differentiera neuropatisk smärta från annan smärta (18). Det är dessutom troligt att en rad degenerativa, postoperativa och cancerrelaterade smärttillstånd innehåller inslag av både inflammatoriska och neuropatiska komponenter (5,19 21). Det finns heller ingen enskild undersökning som kan verifiera eller vederlägga ett samband mellan en smärtupplevelse Tabell I. Orsaker till neuropatisk smärta. och en lesion eller sjukdom i nervsystemet. Diagnostik av neuropatisk smärta vilar på en rad indicier och är därför en sannolikhetsdiagnos och gränserna mellan definitiv, sannolik, möjlig eller osannolik har inte definierats (18). Neuropatisk smärtupplevelse är som all annan typ av smärtupplevelse subjektiv och medan specialiserade neuroradiologiska undersökningar som f-mri och PET-scan kan ge utökade kunskaper om centrala mekanismer i smärttransmissionen är dessa metoder surrogata mått på smärtperceptionen (22). Diagnostik Diagnostik av neuropatisk smärta baseras på en integrerad bedömning av sjukhistoria, kroppsundersökning och kvantitativ sensorisk undersökning (Faktaruta 1) med tillägg av riktade bilddiagnostiska undersökningar, neurofysiologiska undersökningar och klinisk-kemiska undersökningar (23,24). Sjukhistoria Information om övriga sjukdomar, trauman eller kirurgiska ingrepp är väsentlig för att kunna bedöma smärttillståndets etiologi. Förekomst av latenstid mellan misstänkt lesion eller sjukdom och symtomdebut är viktig och kan stödja neuropatidiagnosen. Tidsprofilen ska belysas med avseende på om smärtorna är konstanta, intermittenta eller paroxysmala. En del patienter kan beskriva olika typer av distinkt obehagliga eller smärtsamma känselstörningar inom Perifera nervsystemet Centrala nervsystemet Polyneuropatier Syringomyeli Diabetes mellitus MS Läkemedel (cytostatika, antibiotika) Ryggmärgsskada Paraneoplastisk Stroke Vaskulit Cancer Ischemi Borrelios Nutritionell Amyloidos Traumatiska och postoperativa mononeuropatier Plexusavulsion Rotavulsion Stump/fantomsmärta Neurom efter nervöverskärning Postmastektomisyndrom Posttorakotomisyndrom Övriga mononeuropatier Cancerorsakad nervkompression Cancerplexopati Postherpetisk neuralgi Karpaltunnelsyndrom Strålbehandling Ischemisk Trigeminusneuralgi Hiv 18 Information från Läkemedelsverket 6:2007

3 Faktaruta 1. Klassiska kriterier för neuropatisk smärta (11,23). 1) sjukhistoria som tyder på en lesion eller sjukdom i nervsystemet som primär etiologi till smärtan 2) en neuroanatomiskt korrelerbar utbredning motsvarande innervationsområdet eller projektionsområdet för den drabbade nervstrukturen (perifer nerv, plexus, nervrot, central struktur) 3) störning inom det somatosensoriska eller autonoma nervsystemet med obligat krav på sensibilitetsrubbning med spontan eller retningsutlöst obehag eller smärta smärtområdet som kan påverkas av mekanisk retning eller exponering för kyla (25). Stimulusutlöst smärta såväl som spontana smärtattacker kan vara ytterst handikappande och funktionsbegränsande (2,26). Nattlig ökning av smärtintensiteten kan ses vid smärtsam diabetisk polyneuropati och postherpetisk neuralgi (27). Neuropatisk smärtupplevelse kan för patienten vara associerad med obekanta symtomkvaliteter som kan vara svåra att kommunicera (23). Det prediktiva värdet av patientens val av ord för att beskriva smärtan, t.ex. brännande, svidande, stickande, skärande, huggande eller isande, har därför analyserats i en rad undersökningar sedan 1970-talet (28). Det har hävdats att en smärtdeskriptor som brännande ofta används vid neuropatisk smärta (29), medan deskriptorer som molande och värkande är vanligast förekommande vid nociceptiva smärttillstånd. En ensam patognomon deskriptor för neuropatisk smärta finns förmodligen inte (30,31) och det verkar uppenbart att det finns en stor överlappning i ordval mellan nociceptiva och neuropatiska smärttillstånd, vilket åskådliggörs av att adjektiven molande och värkande relativt frekvent används av patienter med central neuropatisk smärta orsakad av multipel skleros (32). Det finns en del deskriptorbaserade skattningsinstrument där diagnostisk sensitivitet och specificitet har utvärderats i grupper med säkerställd neuropatisk smärta jämfört med kontrollgrupper med smärta utan indicier för neuropatisk komponent. Resultaten har varit motsägelsefulla från begränsat prediktivt värde (30) till kliniskt intressant värde med sensitivitet på % och specificitet på % (33,34). Det kliniska och forskningsmässiga värdet av skattningsinstrumenten har diskuterats senaste året (31,35). Dessa instrument bör användas med kunskaper om deras begränsningar och de bör ses som komplement och inte som ersättare för övriga kliniska utvärderingsmetoder för diagnostik och behandling av neuropatisk smärta. Det bör tilläggas att inga av dessa instrument ännu har validerats på svenska. Effekten av tidigare insatta läkemedel bör efterfrågas. Avsaknad av effekt av ett effektivt läkemedel mot neuropatisk smärta utesluter dock inte att det kan röra sig om en neuropatisk smärtkomponent. Neuropatisk smärta kan som annan långvarig smärta vara associerad med sömnstörningar, ångest, depression, fysisk inaktivitet och svår psykosocial problematik, vilket sjukhistorien bör kartlägga (25). Utbredning En neuroanatomiskt korrelerbar utbredning motsvarande den drabbade nervstrukturens innervationsområde eller projektionsområde på huden kan utvärderas genom att patienten själv ritar in smärtlokalisationen på en figur (23). Patienten kan även på denna ange deskriptorer för symtomkvaliteterna. Smärtteckningen är ett värdefullt journaldokument som kan ge god information med avseende dels på nivådiagnostik av lesionen eller sjukdomen, dels på reproducerbarheten av tillståndet och på behandlingseffekter. Smärtteckningar ifyllda av patienten rekommenderades i de tidiga flerdimensionella smärtskattningsinstrumenten (36,37), men det är anmärkningsvärt att de inte finns med i de aktuella neuropatiska smärtskalorna (33 35). Smärtteckningar har (enligt författarens kännedom) inte vetenskapligt utvärderats. En noggrann anamnes i kombination med en detaljerad smärtteckning bör kunna ge en arbetshypotes om smärtans etiologi, som man därefter med en neurologiskt inriktad bedside -undersökning kan verifiera eller förkasta (11). Undersökning Undersökningen inriktar sig på att detektera och avgränsa sensibilitetsrubbningar inom det somatosensoriska eller autonoma nervsystemet (Faktaruta 2). Detta inbegriper undersökning av sensoriska, motoriska och autonoma funktioner i det relevanta området. Sensorisk undersökning av huden sker med enkla instrument (Faktaruta 3) och inriktar sig på undersökning av negativa symtom och statusfynd som ökade sensoriska trösklar eller känselbortfall (Tabell II) och positiva statusfynd som retningsfenomen, med sänkta sensoriska trösklar, allodyni och hyperalgesi, eftersensation och temporal summation. Fenomen som eftersensation eller temporal summation, ökande smärta Faktaruta 2. Vanliga sensibilitetsrubbningar vid neuropatisk smärta (11). 1) Kvantitativa Hypoestesi Hypoalgesi 2) Kvalitativa Allodyni Parestesi 3) Spatiala Dålig lokalisation 4) Temporala Abnorm latens Summation Hyperestesi Hyperalgesi Dysestesi Abnorm radiation Eftersensation Information från Läkemedelsverket 6:

4 Faktaruta 3. Instrument för undersökning av sensibilitetsrubbningar vid neuropatisk smärta med testmodalitet, nervfibertyp och sensibilitetsrubbning (11). 1) Vaddpinne eller pensel Beröring (Aβ) Beröringsallodyni (dynamisk/statisk) 2) Nål på tungspatel Smärta (AδC) Hyperalgesi 3) Metallrulle Kyla (Aδ) Köldallodyni Värme (C) Hypoestesi vid upprepad sensorisk stimulation som normalt inte är smärtsam, avspeglar central sensitisering. Det är viktigt att känna till att både somatiska och viscerala nociceptiva smärttillstånd kan ge anledning till påtagliga känselstörningar inom refererade smärtområden (7,38), men det är sällan utbredningen råkar sammanfalla med en perifer nervstrukturs innervationsområde eller projektionsområde. Vid lesioner eller sjukdomar i centrala nervsystemet kan det dock vara svårt att bedöma en neuroanatomiskt korrelerbar utbredning, vilket kan medföra differentialdiagnostiska svårigheter. I den neurologiska undersökningen ingår även bedömning av andra tecken på lesion eller sjukdom i det perifera eller centrala nervsystemet med genomgång av palpationsömhet, djupa senreflexer, kutana reflexer, tonus, motorik och kraft både på spinal och supraspinal nivå. Smärtområdet inspekteras för tecken på cirkulatoriska störningar, inflammation, dystrofi eller atrofi av hud, hårfolliklar eller naglar, fascikulationer och myoklonier, störd svettfunktion (sudomotoraktivitet) och störd temperaturreglering, indicier för komplext regionalt smärtsyndrom (se nedan). Efter noggrann bedömning av sjukhistorien och den sensoriskt inriktade kroppsundersökningen bör en hypotes om smärttillståndets etiologi kunna ställas. En genomgång av indikationerna för riktade bilddiagnostiska undersökningar och klinisk-kemiska undersökningar ligger utanför ramen av detta kapitel. De neurofysiologiska undersökningar som kan bli aktuella är EMG med bestämning av motorisk nervledningshastighet, bestämning av sensorisk nervledningshastighet, kvantitativ sensorisk testning av termiska och mekaniska trösklar, bestämning av vibrationströsklar, respiratoriskt utlöst hjärtfrekvensvariabilitet och ortostatisk blodtrycksreaktion (39). Funktionella undersökningar som fmri och PETscan används ännu inte rutinmässigt i den kliniska utredningen. Komplext regionalt smärtsyndrom Komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS), som indelas i CRPS I och CRPS II, är en heterogen grupp av ofta svåra smärttillstånd som kännetecknas av dysautonomi, dystrofi och somatiska motoriska störningar (CRPS I har tidigare kallats sympatisk reflexdystrofi (SRD), sympatikusmedierad smärta (SMP). CRPS II har tidigare kallats kausalgi) (11,40). CRPS I är associerad med vävnadsskada och immobilisation, utan indicier för primär nervskada, och vissa författare anser därför att det inte faller inom ramen för neuropatisk smärta. CRPS II däremot är ett syndrom som ses efter partiell skada av somatisk nerv (40) med kontinuerlig smärta, allodyni eller hyperalgesi. Utbredningen av smärtorna kan gå utöver den skadade nervens innervationsområde eller projektionsområde. Efter skadan har det åtminstone i någon period förekommit ödem, cirkulatoriska störningar eller tecken på abnorm sudomotoraktivitet i smärtområdet. Diagnosen exkluderas om det finns annat förekommande tillstånd som kan förklara smärtorna och dysfunktionen. Tabell II. Smärtterminologi med särskild relevans för neuropatisk smärta (1). Allodyni Dysestesi Parestesi Hyperalgesi Hypoalgesi Analgesi Hyperestesi Hypestesi Hyperpati Smärta framkallad av sensorisk stimulation som normalt ej medför smärta (beröringsallodyni, köldallodyni). En obehaglig sensorisk upplevelse antingen spontant framkommen eller utlöst genom sensorisk stimulation. En abnorm sensorisk upplevelse antingen spontant framkommen eller utlöst genom sensorisk stimulation. En ökad smärtupplevelse jämfört med kontrollsidan som svar på en sensorisk stimulation som normalt är smärtsam. En reducerad smärtupplevelse jämfört med kontrollsidan som svar på en sensorisk stimulation som normalt är smärtsam. Avsaknad av smärtupplevelse vid en sensorisk stimulation som normalt är smärtsam. Ökad känslighet oavsett typ av sensorisk stimulation. Reducerad känslighet oavsett typ av sensorisk stimulation. Symtomkomplex med smärta, en ökad tröskel för sensorisk stimulation och ett ökat, ofta långdraget svar på sensorisk stimulation. 20 Information från Läkemedelsverket 6:2007

5 Referenser 1. IASP Task Force on Taxonomy. Classification of chronic pain. Second ed. Seattle: IASP Press, SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering). Metoder för behandling av långvarig smärta. En litteraturöversikt. SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering) 177/ Stockholm, SBU, Box 5650, Stockholm. 3. Hansson P, Lacerenza M, Marchettini P. Aspects of clinical and experimental neuropathic pain: the clinical perspective. Neuropathic pain: pathophysiology and treatment. Seattle, WA: IASP Press, 2001: Bennett GJ. Neuropathic pain: a crisis of definition? Anesth Analg 2003;97: Backonja MM. Defining neuropathic pain. Anesth Analg 2003;97: Ringkamp M, Meyer RA. Does peripheral sensitization of primary afferents play a role in neuropathic pain? In: Campbell JN, Basbaum AI, Dray A, et al. (eds). Emerging strategies for the treatment of neuropathic pain. Seattle, WA: IASP press, 2006: Moshiree B, Zhou Q, Price DD, et al. Central sensitisation in visceral pain disorders. Gut 2006;55: Mikkelsen T, Werner MU, Lassen B, et al. Pain and sensory dysfunction 6 to 12 months after inguinal herniotomy. Anesth Analg 2004;99: Joly V, Richebe P, Guignard B, et al. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology 2005;103: Mitchell TB, White JM, Somogyi AA, et al. Switching between methadone and morphine for maintenance treatment of opioid dependence: impact on pain sensitivity and mood status. Am J Addict 2006;15: Hansson P. Neuropatisk smärta. Patofysiologi, klinik och behandling. Typografen Bildkompaniet AB, Bach FW, Finnerup NS, Jensen TS. (Neuropathic pain). Ugeskr Laeger 2006;168: NeuPSIG. Neuropathic pain. Newsletter of the IASP special interest group on neuropathic pain. Issue NeuPSIG. Neuropathic pain. Newsletter of the IASP special interest group on neuropathic pain. Issue Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med 2004;140: Hansson PT, Dickenson AH. Pharmacological treatment of peripheral neuropathic pain conditions based on shared commonalities despite multiple etiologies. Pain 2005;113: Scadding JW, Koltzenburg M. Painful peripheral neuropathies. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzack s textbook of pain. Elsevier Churchill Livingstone, 2006: Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003;102: Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81: Attal N, Bouhassira D. Can pain be more or less neuropathic? Pain 2004;110: Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet 2006;367: Bushnell MC. Brain imaging as a surrogate measure of pain: human and animal studies. In: Campbell JN, Basbaum AI, Dray A, et al, eds. Emerging strategies for the treatment of neuropathic pain. Seattle, WA: IASP Press 2006: Hansson P. Neuropathic pain: clinical characteristics and diagnostic workup. Eur J Pain 2002;6(Suppl A): Wallace MS. Diagnosis and treatment of neuropathic pain. Current Opinion Anaesthesiology 2005;18: Irving GA. Contemporary assessment and management of neuropathic pain. Neurology 2005;64(12 Suppl3): Payne R. Recognition and diagnosis of breakthrough pain. Pain Med 2007;Suppl1: Odrcich M, Bailey JM, Cahill CM, et al. Chronobiological characteristics of painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: Diurnal pain variation and effects of analgesic therapy. Pain 2006;120: Dubuisson D, Melzack R. Classification of clinical pain descriptions by multiple group discriminant analysis. Exp Neurol 1976;51: Marchettini P. The burning case of neuropathic pain wording. Pain 2005;114: Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004;110: Hansson P, Haanpaa M. Diagnostic work-up of neuropathic pain: computing, using questionnaires or examining the patient? Eur J Pain 2007;11: Osterberg A, Boivie J, Thuomas KA. Central pain in multiple sclerosis prevalence and clinical characteristics. Eur J Pain 2005;9: Bennett M. The LANSS Pain Scale: the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain 2001;92: Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005;114: Bennett MI, Attal N, Backonja MM, et al. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain 2007;127: Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Pain 1975;1: Melzack R. The short-form McGill Pain Questionnaire. Pain 1987;30: Leffler AS, Hansson P, Kosek E. Somatosensory perception in patients suffering from long-term trapezius myalgia at the site overlying the most painful part of the muscle and in an area of pain referral. Eur J Pain 2003;7: Harden RN. Chronic neuropathic pain. Mechanisms, diagnosis, and treatment. Neurologist 2005;11: Baron R. Complex regional pain syndromes. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzack s textbook of pain. Elsevier Churchill Livingstone 2006: Information från Läkemedelsverket 6:

6 Epidemiologi John Ektor Andersen Bakgrund Neuropatisk smärta är en av de tre i dag beskrivna smärttyperna (övriga är nociceptiv respektive psykogen smärta). En utmärkt definition får vi från den internationella smärtforskningsorganisationen, International Association for the Study of Pain, IASP. Här säger man att smärta är neuropatisk om den är orsakad av skada på eller dysfunktion i det perifera eller centrala nervsystemet (1). En process pågår i det internationella smärtforskningsnätverket kring modifikation av definitionen vilken formellt kan komma att gälla efter världskongressen 2008 (2). Framtidens definition kommer således sannolikt att vara smärta orsakad av en primär lesion i det perifera eller centrala nervsystemet. Som framgår är det ordet dysfunktion som är problemet då det saknar specificitet för neuropatisk smärta. Som stöd för en arbetshypotes om neuropatisk smärta behövs, förutom en sjukhistoria som således antyder skada på eller dysfunktion i det perifera eller centrala nervsystemet dessutom två ytterligare karakteristika sannolikgöras, i den mån de inte är möjliga att objektivt demonstrera. Dessa är en neuroanatomisk korrelerbar smärtutbredning (projicerad smärta) samt fynd vid klinisk undersökning som antyder sådan skada (eller dysfunktion) (3). I undersökningen läggs särskilt fokus vid påvisbar störning i hudkänseln. Ordet epidemiologi är sammansatt av de grekiska orden epi (bland), demos (folk) och logos (läran om) och kan definieras som den vetenskap som inom humana populationer har hälsofenomens förekomst och variation som forskningsfält. Dessa fenomen relateras till demografiska variabler som t.ex. kön, ålder, socialgrupp och etnisk tillhörighet. Centrala begrepp är prevalens och incidens där prevalensen är just förekomsten av ett fenomen vilket anges som andelen sjuka av den totala populationen eller populationsenheten vid en viss tidpunkt. Enheten blir då enklast ett antal t.ex. inom ett geografiskt avgränsat område, ett antal per personer eller en procentangivelse. Incidensen refererar till variationen över tid, antalet insjuknande således nya fall per tidsenhet. Mer beskrivande är begreppet incidensrat vilken refererar till antalet nya fall per tidsenhet inom en given population i risk att insjukna. Enheten för incidensrat är antalet insjuknanden per antal personer i risk per tidsenhet t.ex. antal per personer och år. Begreppet incidens används inte sällan när det egentligen är incidensraten som anges. Detta kan bero på att det är enklare att säga och så gör även jag fortsättningsvis. Begreppen prevalens och incidens(rat) är förbundna med varandra genom det studerade hälsofenomenets duration, dvs. varaktigheten av det enskilda fallet, uttryckt på formeln Prevalens = Incidens Duration. Det är värt att uppmärksamma att samma prevalens kan representera ett frekvent förekommande men kortvarigt fenomen och ett ovanligt men långvarigt fenomen. Därför är båda begreppen viktiga delar av beskrivningen av ett hälsofenomen. Ett illustrativt exempel på vikten av att beakta båda förhållandena är neuropatisk smärta vid terminal cancer och trigeminusneuralgi vilka har samma prevalens. Således finns alltid vid en viss given tidpunkt cirka människor i Sverige med neuropatisk smärta relaterad till dessa tillstånd. Incidensen av terminal cancer är emellertid per år i Sverige medan incidensen av trigeminusneuralgi är bara 68 per år. Det totala lidandet relaterat till just neuropatisk smärta kan således påstås vara det samma för dessa tillstånd medan arbetsbördan inom vården är helt olika gällande utredning och behandling av neuralgin för patienter med dessa tillstånd. Som all annan smärta indelas även neuropatisk smärta i cancer- och noncancerrelaterad smärta samt i akut och kronisk, i Sverige ofta benämnd långvarig, smärta. Definitionen på långvarig smärta är en varaktighet utöver den normala läkningstiden för en vävnadsskada vilken i epidemiologiska sammanhang fastställts till tre månader (1). Vetskapen om neuropatisk smärtas epidemiologi är beskedlig. De siffror som kan anges är därför dagens bästa estimat och är förenade med en inte obetydlig osäkerhet. Orsaken till de rådande omständigheterna beror på metodologiska problem i kombination med förhållandet att vetenskapen lyder samma lagar som all annan verksamhet. Oavsett att relevanta begrepp således är tydligt definierade så krävs det en kvalificerad undersökning för att sannolikgöra att hypotesen neuropatisk smärta är sann. Det är inte möjligt att med god validitet nyttja kostnadseffektiva metoder som t.ex. telefonintervjuer eller frågeformulär för att uppnå vetskap om förekomsten av neuropatisk smärta. Det som främst påverkar validiteten är förekomsten av pseudoneuropatiska symtom vid nociceptiv smärta. Felkällan är inte att blunda för då smärta, oavsett mekanism, rapporteras av mellan 8 och 66 % av en given population, beroende på vilka frågor som lagts till grund för definitionen (4,5). Neuropatisk smärta kan a priori antas att endast utgöra en mindre procentandel. Det ligger utanför ramen för detta arbete att närmare beskriva denna problematik men det kan konstateras att i praktiken har forskare som bidragit till den neuropatiska smärtans epidemiologi sett sig tvungna att utgå från enskilda diagnoser vars 22 Information från Läkemedelsverket 6:2007

7 rekomsten av neuropatisk smärta i den nordamerikanska befolkningen baserat på extrapolation av data för ett antal kända smärtsyndrom (8). Bennet kom då fram till en siffra på minst 3,8 miljoner med neuropatisk smärta. Med en population på cirka 298 miljoner blir det en prevalens på cirka 1,3 % finns en studie publicerad av Daousi som egentligen syftar till att undersöka förekomsten av perifer neuropati med och utan relation till diagnos på diabetes (9). Inom kontrollgruppen, således utan diabetes, fanns prevalensen kronisk smärtsam perifer neuropati vara 4,9 %. I studiens design uppmärksammas att den skriftliga invitationen fokuserade på smärta i fötterna och att deltagandefrekvensen inom kontrollgruppen bara var på 51 % med en selektion av de relativt äldre inom populationen pga. åldersmatchning med diabetespatienter. Dessa förhållanden talar alla för en icke obetydlig överrapportering genom selektionsbias publicerade Bennet (MI) en valideringsstudie av ett försök att med frågeformulär diagnostisera neuropatisk smärta, the Leeds Assessment of Neuropatic Symtoms and Signs (LANSS) (10). En intressant hög sensitivitet och specificitet på 80 % framkom när formulärets fem frågor och två självtest kunde kompletteras av smärtspecialist. Utan denna komplettering var validiteten problematisk, 74 respektive 76 % sensitivitet och specificitet. LANSS användes i en populationsstudie, således utan möjlighet till komplettering, av Torrence 2006 i en epidemiologisk studie på ett representativt populationsurval (11). Pain of predominantly neuropatic origin (POPNO) framkom på detta viset med en prevalens på 8 %. Inte ointressant fann man i denna studie samband mellan POPNO och smärta lokaliserad i ben och fötter samt olyckshändelse med nervskada samt historik på operativa ingrepp. Det ligger i författarnas formulering POPNO att en överestimering finns i resultat uppnådda med en metod med angivna psykometriska egenskaper. Felskattningen medför sannolikt en överskattning på mellan två och tre gånger. Prevalens, incidens och relevans Baserad på lite oklara grunder samt ganska osäkra metoder kan det så här långt konstateras att prevalensen långvarig neuropatisk smärta i befolkningen är på mellan 1 och 8 %. Det finns anledning att anta att sanningen finns någonstans i mitten av detta intervall. De tidiga låga prevalenssiffrorna kommenteras av alla som refererar dem som varande tydliga underestimat. Senare tillkomna studier visar betydligt högre prevalenssiffror med dessutom betydande metodologiska problem som gör det rimligt att anta att de visar på betydande överestimat. Oavsett den verkliga prevalensens storlek är det inte ointressant vilken betydelse den upplevde smärtan har för den drabbade människans livskvalitet och funktionsförmåga således vilket utrednings- och behandlingsbehov som symtomet kan antas ge anprevalens och incidens är bättre kända än diagnosens smärtkliniska karakteristika. Sedan har en extrapolation gjorts av de kliniska karakteristika från på olika sätt utvalda patientpopulationer till den för den epidemiologiska vetenskapen intressanta populationen, hela befolkningen. I detta arbete redovisas information från enstaka studier som redovisat den neuropatiska smärtans epidemiologi i ett befolkningsperspektiv. Sedan görs en extrapolationsövning från remissincidensdata för en närmare värdering av andelen behandlingskrävande neuropatiska smärttillstånd. Slutligen redovisas data från ett urval studier som just redovisar neuropatiska smärtsyndroms förekomst inom utvalda patientpopulationer baserat på diagnos eller väl karakteriserat tillstånd eller procedur. Med antagandet att dessa patientpopulationers smärtkliniska karakteristika inte är avgörande annorlunda än övriga med diagnosen vågar jag mig därnäst på att göra en extrapolation till befolkningsnivån. Supplerande till denna övning görs dessutom ett estimat över postoperativ neuropatisk smärta genererat inom slutenvård generellt samt över cancersmärtprevalensen bland dem som erhållit kurativ behandling respektive som inte kunnat behandlas kurativt. Metod Det har inte varit möjligt att genomföra en traditionell litteratursökning med strikta sökkriterier i vetenskapliga databaser. Mycket av den information som har behövts för detta arbete finns enbart publicerat som indirekt information i studier där andra data varit i fokus. Dessutom har svensk nationell statistisk information, nationella kvalitetssäkringsregister, data från icke refereegranskade nederländska och franska således lokala publikationer, intressegrupper och patientföreningar samt auktoritativa internationella läroböcker och webbtjänster nyttjats. Via en publicerad artikel har sökmotorerna Medline och Google Scholars förslag till related links testats och ibland bidragit med värdefull information liksom publicerade artiklars referenslistor har bidragit. Datainsamlingen kan således närmast beskrivas som realistiskt och eftertänksamt pragmatisk. Populatonsestimat och remissdata 1991 publicerade Bowsher en ofta refererad översiktsartikel om behandling av neuropatisk smärta (6). I artikeln anges utan referens en prevalens av neuropatisk smärta på 1 %. Bowsher kan ha fått siffran från den egna befolkningsstudien publicerad samma år. Detta var en telefonintervju bland hushåll med totalt personer av vilka 7 % av de vuxna angavs att ha kronisk smärta (7). Det är inte möjligt att kontrollera denna siffra från publicerade data men det kan konstateras att prevalensen kronisk smärta oavsett mekanism är mycket låg publicerade Bennet (GJ) ett estimat över fö- Information från Läkemedelsverket 6:

8 ledning till. Vi vet att bland patienter remitterade till specialiserad smärtklinik så är neuropatisk smärta mycket mer vanligt förekommande än dessa mellan 1 och 8 %. Bowsher anger en prevalens av neuropatisk smärta inom denna starkt selekterade population på över 25 % från en stor klinik med över (sannolikt det totala antalet) besök per år (6). Prevalensen ökar i detta material med åldern till 33 % bland de över 65 år och till 50 % bland de över 70 år. I Sverige finns en lika tydlig selektion bland patienter remitterade till specialiserad vård. Bland nybesök över en treårsperiod hade således vid den multidisciplinära smärtmottagningen i Malmö cirka 40 % neuropatisk smärta (12). I denna studie beräknades den ålders- och könsstandardiserade remissincidensen vilket visade att bland kvinnor över 40 års ålder var risken att utveckla remisskrävande neuropatisk smärta 12/ och år. Risken var konstant på denna nivå till 90 års ålder. Bland män ökade remissincidensen däremot linjärt med åldern för att först nå kvinnornas nivå vid 90 års ålder. Risken att utveckla remisskrävande neuropatisk smärta bland män över 40 år kan estimeras vara 9/ och år i genomsnitt. En liten flik av det rådande dunkel kring vårdbehovet kan belysas genom att acceptera ett antal antaganden och då extrapolera de ålders- och könsstandardiserade beräkningarna över antalet remitterade patienter där vi kan anta att behandlande läkare har värderat att ett behandlingsbehov finns (12). Med en genomsnittsålder bland remitterade smärtpatienter på 56 år, en förväntad återstående livstid på 28 år, en befolkningsmängd i risk på 4,5 miljoner vuxna över 40 år i Sverige samt ett antagande om att ingen eller mycket begränsad läkning sker så kan prevalensen av behandlingskrävande neuropatisk smärta i Sverige grovt estimeras vara (( / * 12/2 [kvinnor] / * 9/2 [män]) * 28) vuxna personer. Med denna beräkning blir det 1,45 % av den totala populationen, kvinnor och män, som kan värderas vara i behov av utredning och behandling. Incidensen med dessa premisser således värderat utrednings- och behandlingskrävande fall av neuropatisk smärta i Sverige blir då vuxna personer per år, kvinnor och män. Diagnosestimat Indelningen härunder är traditionell efter perifer och central primär skada på nervsystemet och utgår från ett kritiskt urval av de diagnosrelaterade smärtsyndromen som refereras i en nyligen publicerad review (13). Svenska smärtspecialister med särskilt intresse för neuropatisk smärta anser inte att de symtom på parestesi, brännande känsla och dysestesi som anges av cirka 8 % av patienterna med diagnosen Mb Parkinson uppger kan klassificeras som neuropatisk smärta (14). Till skillnad från Dworkin redovisar jag därför inte denna diagnos. I gengäld gör jag diagnosövergripande överväganden kring postoperativ och cancerrelaterad neuropati. A. Perifera neuropatiska smärtsyndrom 1 Postoperativ neuropatisk smärta. 1:1 Härav postoperativt efter ryggkirurgi (PRK). 1:2 Härav postmastektomisyndrom (PMS). 1:3 Härav fantomsmärta, phantom limb pain (PLP). 2 Cancerrelaterad neuropatisk smärta. 2:1 Härav neuropati vid cancer i terminalt skede (CRN). 3 Smärtsam diabetisk polyneuropati (DPN). 4 Postherpetisk neuralgi (PHN). 5 Komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS). 6 Trigeminusneuralgi (TN). B. Centrala neuropatiska smärtsyndrom 1 Relaterat till stroke, Central Post Stroke Pain (CPSP). 2 Relaterat till multipel skleros (MSP). 3 Relaterat till ryggmärgsskada, spinal cord injury (SCI). A1. Postoperativ neuropatisk smärta Många kirurgiska ingrepp är inte möjliga att mer detaljerat beskriva i termer av neuropatisk smärta då data inte har varit tillgängliga, har varit av för dålig kvalitet eller för svårfångade inom ramen för detta arbete. Om enbart estimering utifrån tillgängliga diagnoser eller åtgärdsdata rapporterades skulle underestimeringen av neuropatisk smärta efter kirurgiska ingrepp bli mycket uttalad vilket kan illustreras genom att jämföra de i detta arbete estimerade prevalenssiffror från enbart tre diagnoser/tillstånd (A1:1 + A1:2 + A1:3) på personer i Sverige som redovisas härunder med den siffra som framkommer genom att göra ett estimat från alla operativa ingrepp utförda inom slutenvård under år Här registrerades totalt operativa ingrepp varav utfördes inom slutenvården (15). Om det försiktigt antas att 20 % utvecklar långvarig neuropatisk smärta och 5 % kan antas vara påtaglig sådan samt att överlevnadstiden antas vara tio år i genomsnitt så blir prevalensen personer i Sverige med således svår långvarig postoperativ smärta. Dessa kan relateras till förloppet efter och komplikationer till t.ex. buk-, bråck-, thorax- eller plastikkirurgi men inkluderar dessutom nedanstående tillstånd vilka således varit möjliga att beskriva mer detaljerat. A1:1. Postoperativ neuropatisk smärta efter ryggkirurgi, PRK 948 opererade för lumbalt diskbråck Genomsnittsåldern 43 år (www.4s.nu, Nationella Kvalitetsregister i Sverige). Cirka 25 % anger besvärande bensmärta (över VAS 30) ett år senare. Återstående livslängd 39 år (www. scb.se). 900 opererade för central spinal stenos Genomsnittsåldern 68 år. 24 Information från Läkemedelsverket 6:2007

9 Cirka 40 % anger besvärande bensmärta (över VAS 30) ett år senare. Återstående livslängd 16 år. 187 opererade för lateral spinal stenos Genomsnittsåldern 58 år. Cirka 45 % anger besvärande bensmärta (över VAS 30) ett år senare. Återstående livslängd 24 år. 158 opererade för spondylolistes Genomsnittsåldern 46 år. Cirka 25 % anger besvärande bensmärta (över VAS 30) ett år senare. Återstående livslängd 36 år. 340 opererade för segmentell smärta Genomsnittsåldern 45 år. Cirka 45 % anger besvärande bensmärta (över VAS 30) ett år senare. Återstående livslängd 37 år. Resultaten vid tvåårsuppföljning är desamma beträffande symtom och funktion. Prevalens 948, 25 %, 39 år = med besvärande bensmärta efter operation för diskbråck. 900, 40 %, 16 år = med besvärande bensmärta efter operation för central spinal stenos. 187, 45 %, 24 år = med besvärande bensmärta efter operation för lateral spinal stenos. 158, 25 %, 36 år = med besvärande bensmärta efter operation för spondylolistes. 340, 45 %, 37 år = med besvärande bensmärta efter operation för segmentell smärta. Totalt personer i Sverige med bensmärta med sannolikt neuropatiskt inslag. A1:2. Postmastektomisyndrom, PMS kvinnor insjuknar varje år i bröstcancer i Sverige (www.cancerfonden.se/). Andelen som insjuknar i PMS har tidigare uppskattats vara 4 till 6 %. Nyare prospektiva studier från USA har emellertid visat att prevalensen bland de som överlevde mer än tre år var mellan 20 och 27 % (16, 17). Det har dessutom visats att prevalensen PMS inte har samband med operationsmetod eller cancerbehandling (18). Speciellt anmärkningsvärt är att axillutrymning eller operation mot interkostobrakialnerv inte påverkade utfallet. Prevalens Med en genomsnittsålder på 55 år vid operation, ett antagande om 10 års överlevnad och en risk för PMS på 20 % blir det kvinnor i Sverige med PMS. A1:3. Phantom Limb Pain, PLP PLP refererar till förekomsten av ett smärtsamt sensoriskt fantom. Incidensen av PLP varierar betydligt mellan olika studier från 30 till 85 %. Finch, et al rapporterar den i relation till övriga forskare ovanligt låga incidensen bland långtidsöverlevande efter operation för vaskulär insufficiens (19). Övriga studier anger en incidens av PLP på över 50 % och med exempel på upp till över 70 % (20,21). Uppföljningstiden är i vissa studier ansenlig, mellan 2 och upp till 50 år. En minskning av besvären rapporteras ske under det första året liksom antalet attacker med smärtökning. Prevalens Dagens betydliga vetskap om just amputationsrelaterade besvär och långtidsresultaten beror på det stora antalet amputerade i samband med krigshandlingar. Nuförtiden är det vaskulär insufficiens bland äldre medborgare som är den stora gruppen. Ur de svenska kvalitetsregistren kan utläsas att bland patienter som opererades kärlkirurgiskt för cirkulationssvikt i extremitet 2005 överlevde 138 av dem som amputerades mer än ett år (www.swedvasc. se). Det är en hög medelålder på opererade och oftast finns annan konkurrerande sjukdom. Om den resterande livslängden estimeras till 5 år och risken för PLP fastställs till 50 % blir det i Sverige 345 personer. Härtill skall läggas amputerade vilka inte ansetts ha kunnat åtgärdas kärlkirurgiskt. De ortopediska kvalitetsregistren innefattar inte amputerade och Socialstyrelsens åtgärdsregister kan anses vara inkomplett på denna punkt. Cirka 60 personer anges bli amputerade i Sydvästra Sjukvårdsregionen i Skåne där populationen är cirka personer (Sernbo I, personlig information). Extrapolerat till hela Sverige blir det personer per år. Med samma antaganden som ovan (5 års livslängd och 50 % risk att utveckla PLP) blir det personer i Sverige. Antagligen innefattas merparten av de kärlopererade i denna grupp. A2. Cancerrelaterad neuropatisk smärta Med anledning av det beskedliga bidrag som framkommer härunder genom det oerhört konservativa estimatet som enbart avhandlar cancerpatienter i terminal fas, således räknat från prevalensdata, känns det angeläget att även visa ett estimat räknat från kända incidensdata diagnostiserades således fall av cancer (www.sos.se). Från en nyligen publicerad reviewartikel kan utläsas att ca hälften kommer att utveckla smärta. Bakom denna siffra döljer sig en risk på 33 % bland de som erhöll kurativ behandling till 64 % bland de som var i terminalt skede (22). Cirka en tredjedel anger sin smärta som varande moderat till svår. Med antagandet att cirka 40 % har neuropatisk smärta blir incidensen av moderat till svår, således påtaglig cancerrelaterad neuropatisk smärta personer per år i Sverige. Nu återstår att prestera ett rimligt estimat av livslängden då smärttillstånden kan antas vara bestående. Som utgångspunkt finns data kring medelåldern vid insjuknande, cirka 65 år. Sedan är antalet cirka dubbelt så högt för cancerinsjuknanden som för död av cancer vilket indikerar en betydande överlevnad. Jag gör valet att anta att hälften som insjuknar i cancer har samma överlevnad som genomsnittsbefolkningen, således 20 återstående år att leva vid insjuknande men i gengäld har dessa en relativt låg smärtrisk på 33 %. Prevalensen av neuropatisk påtaglig smärta bland de kurativt behandlande blir då (3 366/2)/ = personer i Sverige. Bland de övriga antar jag att överlevnaden är Information från Läkemedelsverket 6:

10 fem år men med en relativt större smärtrisk på 66 %. Prevalensen av neuropatisk påtaglig smärta bland de icke kurativt behandlade blir då (3 366/2)/ = personer i Sverige. Totalt blir resultatet av detta estimat personer i Sverige. A2:1. Neuropati vid cancer i terminalt skede, CRN År 2005 dog personer av cancer i Sverige (www.sos.se). Prevalens En procentandel på mellan 20 till 30 % kan antas ha neuropatisk smärta (23). Medellivslängden med terminal smärta värderas vara tre månader. På denna bakgrund finns det vid en given tidpunkt cirka personer med terminal cancer och med bl.a. neuropatisk smärta i Sverige. A3. Diabetisk polyneuropati, DPN I en engelsk studie bland diabetespatienter på öppenvårdsmottagning fanns en prevalens av DPN på 28,8 % bland alla patienter (24). Prevalensen ökade markant med åldern, från 5 % bland de år gamla till 44 % bland de åriga. När kontroll gjordes för ålder och sjukdomsvaraktighet var det ingen påtaglig skillnad relaterad till typen av diabetes (I eller II). Boulton angav något högre prevalenssiffror av DPN i slutstadiet, % (25). I en studie av patienter med nydiagnostiserad typ II-diabetes hade % redan tydlig DPN och bland patienter med sänkt glukostolerans fanns mindre uttalade förändringar bland samma andel av patienterna (26). Smärtsam DPN anges vara vanligt förekommande men det finns ingen vedertagen definition publicerade Pirat data där patienter hade observerats mellan 1947 och 1973 (27). Enligt denna studie var prevalensen av smärtsam DPN 50 %. Cirka tio år senare finns en redovisning där det anges att 25 % av patienter med diabetes har smärtsam DPN (28). Även andra studier från samma tidsperiod visar liknande prevalens av smärtsam DPN: 12 % bland typ I och % bland typ II (29,30). Så sent som 2004 (publicerat 2006) genomförde Davies, et al. en bra genomförd populationsstudie av prevalensen typ II-neuropati (31). Där lär vi oss att 26,4 % har neuropatisk smärta och att 80 % anger en smärtscore på moderate or severe (då sannolikt behandlingskrävande). Det går cirka sju år från att diabetesdiagnos (sannolikt gällande typ II) fastställts till att smärtsam DPN uppkommer (32). Prevalens Cirka 0,33 % av befolkningen anges att ha typ I-diabetes och cirka 2 % typ II-diabetes (33). I Sverige blir det med typ I-diabetes och med typ II. Från det Svenska nationella kvalitetsregistret för diabetes anges att cirka 3 % har diabetes (www. ndr.nu). Med antagandet att cirka 20 % med diabetes har behandlingskrävande smärtsam DPN (80 % med score moderate or severe av de totalt 26,5 % från populationsstudien av Davies et al. 2006) (31) ger det en prevalens på personer i Sverige. Samma procentandel framkommer med utgångspunkt från de högre procentandelarna med DPN och att cirka hälften av dessa anger en substantial interference with life (32). Studier av naturalförloppet visar starkt divergerande siffror från mellan 12 och 71 % som försämras, till mellan 12 och 88 % som förbättras och 25 % som blir smärtfria (32,34). A4. Postherpetisk neuropati, PHN Enstaka studier finns med en prospektiv design (35,36). Till Helgasons studie allokerades alla kliniskt diagnostiserade förstagångstillfällen bland , 30 % av Islands befolkning. Bland personer yngre än 60 år rapporterade 2 % mild zosterrelaterad smärta tre månader efter diagnos och alla var besvärsfria efter ett år. Ingen yngre än 60 år rapporterade starkare smärta än så. Bland de över 60 år hade 8,7 % någon grad av smärta och 1,7 % angav graden severe smärta med över tre månaders varaktighet. Efter ett år rapporterade 3,3 % av de över 60 år fortsatt moderate or mild smärta men efter i genomsnitt drygt sex år var hälften av dessa besvärsfria. Det var ingen könsskillnad i risken att få långvarig smärta. Jämfört med tidigare retrospektiva studier är den på Island identifierade prevalensen låg liksom besvärsskattningen överlag är låg. En skyddande effekt av hög ålder vid insjuknande i varicella eller av tidigt insatt antiviral behandling kan inte förklara resultaten. Med en likaledes prospektiv design rapporterar Scott, et al. data från en population på i England (36). Här framkom att 9 % utvecklade PHN som varade mer än ett år. Den ökade risken med ökande ålder bekräftades. Ur en äldre studie syns den ökande ettårsprevalensen av PHN med åldern, 2 % bland tjugoåringar, 35 % bland sextioåringar och 50 % bland åttioåringar (37). Prevalens Baserad på de låga isländska siffrorna: 14 patienter insamlade över en 4,5 års period bland personer hade fortsatt besvär ett år efter insjuknandet. 14/4,5 = 3,1 per och då 283 i Sverige som vid en given tidpunkt har PHN som varat över ett år. Om det antas att de som fortsatt har besvär efter sex år kommer att ha sin smärta livslångt, kanske under tio år, blir det cirka i Sverige. Baserad på den engelska studien: 186 diagnostiserades ha herpes zoster under åtta månader. Det blir 279 per år ur denna population på eller 176 per och år. 9 % eller 16 personer utvecklar PHN vilket blir i Sverige, ett fem gånger högre antal. Med denna studie som utgångspunkt kan således antalet personer med livslång PHN vara i Sverige. 26 Information från Läkemedelsverket 6:2007

11 A5. Complex regional pain syndrome, CRPS Anges i en nederländsk översiktsartikel drabba personer per år i Nederländerna varav 20 % blir mer varaktigt handikappade (38,39). Detta motsvarar cirka 46 per vilket är högt i jämförelse med Sandroni vilken anger prevalensen vara 21 per för typ I och 4 per för typ II (40). Den diagnosspecifika incidensen av CPRS typ I anges vara 1 till 2 % efter fraktur, 12 % efter hjärnskada och 5 % efter hjärtinfarkt. Efter perifer nervskada anges incidensen vara mellan 2 och 14 % i olika studier med ett medelvärde på cirka 4 % (41). Prevalens Med utgångspunkt i Sandronis siffror. CPRS typ I cirka personer i Sverige och CPRS typ II cirka 360 personer i Sverige, totalt således personer. A6. Trigeminusneuralgi, TN TN anges ofta vara den vanligaste smärtsamma ( mono ) neuralgin. Ändå är TN en ovanlig sjukdom och denna uppfattning skall möjligen modifieras efter att de postoperativa neuropatiska smärttillstånden börjat uppmärksammas allt mer. TN förekommer sällan före 50 till 60 års ålder, kvinna/man förhållandet är 3/2 och hypertoniker samt patienter med MS anges att ha en ökad risk att drabbas (42). I en studie där åldern vid TN-debut studerades bland patienter med och utan underliggande MS visade det sig att TN-patienter med MS var klart yngre, 43 år i genomsnitt, i jämförelse med icke-ms TN-patienter som var 59 år i genomsnitt (43). Prevalens Prevalensen av TN anges vara 155 per miljon (44). I Sverige således personer. B1. Central Post Stroke Pain, CPSP CPSP anges i en svensk studie uppkomma med en risk på 8 % bland patienter med stroke (45). Risken anges i denna studie vara större, 18 %, om somatosensorisk störning (t.ex. dysestesi och allodyni) kan identifieras. I en dansk studie följdes under ett år de 78 % av patienterna med stroke som överlevde minst sex månader (46). Bland dessa hade 42 % abnorma somatosensoriska fynd. Risken för CPSP angavs dock även i denna studie vara 8 % och ingen korrelation fanns till patientens ålder eller kön liksom inte skadans lokalisering eller omfattning hade någon betydelse om endast det första akuta skovet studerades % av CPSP-syndromen anges debutera mer än en månad efter insjuknandet i stroke och 19 % mer än sex månader efter insjuknandet. Incidens och prevalens Incidens 150 per och år insjuknar i stroke i Europa (33). I Sverige anges sjukligheten vara cirka det dubbla, 300 per och år, enligt det nationella kvalitetsregistret (www.riks-stroke.org). Det var ingen könsskillnad och medelåldern vid insjuknandet var 75 år. Prevalens. ( / ) 300 = nya fall i Sverige per år. 8 %, personer, med neuropatisk smärta och totalt personer i Sverige om det antas att överlevnaden är 5 år. B2. Multipel skleros med smärta, MSP MS diagnostiseras typiskt mellan 15 och 45 års ålder. Genomsnittsåldern vid diagnos är 25 år för kvinnor och 28 år för män (47). Yngre kvinnor drabbas med två gånger högre risk än män, en könsskillnad som jämnar ut sig med åldern. Det finns rasskillnader som innebär att kaukasier drabbas mer än dubbelt så ofta som andra raser. Sjukdomen är okänd bland eskimåer, romer och bantuer. Smärta anges av mellan 29 och 86 % av patienter med MS (48). Både nociceptiv, visceral och neuropatisk smärta anges. Två procent har trigeminusneuralgi, 9 % Lhermitte s tecken, 18 % smärtsam dysestesi. Övriga har icke neuropatisk smärta. I en svensk studie av MS-patienter från neurologklinik framkom väldigt jämförbara siffror (49). I denna studie visades en totalprevalens av neuropatisk smärta på 29,5 %. Två procent hade perifer neuralgi och 4,9 trigeminusneuralgi. Bland de som inte hade trigeminusneuralgi angav 87 % smärta i nedre extremitet och 31 % i övre, 76 % bilateralt. 88 % rapporterade smärta dagligen, intensiteten var hög och den spontana variationen liten. Bland 5,5 % (20 % med central smärta) var smärta det enda eller något av debutsymtomen. Incidens och prevalens Incidensen i Sverige anges vara 5/ och prevalensen 100/ av det nationella kvalitetsregistret (www.msreg.net). Totalt finns således = 29 % av 9 100, personer i Sverige med neuropatisk smärta. B3. Spinal Cord Injury, SCI SCI relaterad till trauma drabbar främst yngre människor, hälften av alla är således mellan 16 och 30 år gamla vid skadetidpunkten. Män drabbas fyra gånger oftare än kvinnor. Icke traumatiska ryggmärgsskador är å andra sidan vanligare bland äldre, över 40 års ålder. I USA anges att 8 per och år drabbas (50). 45 % kan relateras till motorfordonsolyckor, 18 % till fallolyckor, 17 % till våldshandlingar och 12 % till sportolyckor. Alkohol anges vara involverat i 49 % av traumatiska fall av SCI. I Sverige anges incidensen vara mycket lägre således 115/år eller cirka 0,127 per och år vilket är cirka 60 gånger färre än i USA. I tidiga studier där ingen differentiering mellan smärttyper gjorts anges att omkring 65 % av alla med SCI har smärta (51,52). I senare studier där dels långtidsuppföljning gjorts, dels distinktion gjorts mellan muskuloskeletal smärta, nivå ( at level, randzon) neuropatisk smärta, perifer ( below level ) neuropatisk smärta samt visceral smärta framkommer fortsatt att en hög andel patienter anger smärta to- Information från Läkemedelsverket 6:

12 talt sett. I ett australiensiskt akutmaterial på 100 av vilka 73 % deltog i uppföljningen framkom att närmare 40 % hade en randzon neuropatisk smärta omedelbart i anslutning till ryggmärgsskadans uppkomst och denna smärta kvarstod oförändrad fem år senare (53). Perifer neuropatisk smärta erfars av en mindre del på cirka 15 % omedelbart men andelen ökade till över det dubbla, cirka 35 % fem år senare. Härutöver hade mellan 40 och 68 % muskuloskeletal smärta medan andelen med visceral smärta var begränsad till mindre än 5 %. Perifer neuropatisk smärta var mer frekvent bland tetraplegiker och en trend fanns för en ökad risk att utveckla perifer neuropatisk smärta vid skada på ryggmärgens främre del där 60 % hade perifer neuropatisk smärta att jämföra med 32 % av övriga. I en svensk undersökning av 402 nybesök till en postakut specialistklinik (Spinalis/Karolinska) var skadan vid undersökningstillfället i genomsnitt sex år gammal (54). Det framkom i detta urval en lägre prevalens. 13 % angav randzon neuropatisk smärta och 27 % hade perifer neuropatisk smärta. Det fanns en tydlig korrelation mellan risken att utveckla perifer neuropatisk smärta och patientens ålder vid skadetidpunkten (26 % för de som var yngre än 20 år ökande till 58 % vid hög ålder). Dessutom var risken för randzon neuropati större bland dem som var äldre än 40 år vid skadetidpunkten. I denna studie noterades att risken för perifer neuropatisk smärta var ökad vid komplett skada. Incidens och prevalens Incidens 8 per och år. ( /10 000) 0,127 = 115 personer i Sverige per år. Av dessa kanske 46 (40 %) med neuropatisk smärta. Prevalens med en antagen skadeålder på 25 år och då en resterande livslängd på 55 år, personer i Sverige. Diskussion Med denna genomgång av epidemiologiska data var det möjligt visa att tidigare publicerade låga skattningar av prevalensen av neuropatisk smärta kom att överträffas enbart genom att göra ett estimat från de i den vetenskapliga litteraturen elva bäst karakteriserade diagnoserna eller tillstånd med neuropatisk smärta. Det kunde dessutom sannolikgöras att det betydligt högre estimatet som uppkom genom att inkludera prevalensen av postoperativ och cancerrelaterad neuropatisk smärta generellt inte är orimligt om det sätts i relation till publicerade befolkningsdata på mellan 1 och 8 %. Prevalensen av neuropatisk smärta i Sverige är således i storleksordningen 3,8 %. Hade således neuropatisk smärta varit ett enda tillstånd, en diagnos, hade vi av tradition ansett problemet vara en folksjukdom av allvarlig dimension. Människan med neuropatisk smärtas olycka är att så inte är fallet han finns lite överallt i sjukvården relaterad till ett stort antal diagnoser, tillstånd och procedurer. Som stöd för antagandet om att prevalensen på 3,8 % är sann kan framföras att den allmänna uppfattningen bland specialister som särskilt intresserat sig för neuropatisk smärta är att den tidigt publicerade prevalensen på 1 % av Bowsher är ett underestimat. Förhållandet att dessutom stor osäkerhet råder kring hur siffran har uppkommit men att möjligen en studie med generellt mycket låga prevalenssiffror kan ligga till grund stödjer att prevalensen faktiskt är högre än så. Betydande metodologiska problem i Bennet och Torrence s arbeten ledande till prevalensen på 8 % kan sannolikgöras medföra en överskattning på två till tre gånger. På den bakgrund blir den i denna genomgång estimerade prevalensen på 3,8 % en ganska rimlig kompromiss. Att inte detta är högt räknat stöds dessutom av att fortsatt inte sensorisk neuropati vid hiv, nervskador med neuropati efter axelledsluxation med plexusskada/rotavulsion samt komplikationer till bränn- eller förfrysningsskador har ingått i överväganden. I sanningens namn skall uppmärksammas att postmastektomisyndrom samtidigt är ett cancerrelaterat smärttillstånd och därför inte borde räknas två gångar i den totala summan människor. De personerna utgör 0,15 %. Det skall uppmärksammas att i de fall det varit möjligt har prevalensen systematiskt justerats neråt för att sannolikgöra att ett utrednings- eller behandlingsbehov finns och att således symtomet smärta på basen av neuropati är relevant för den enskilde, för vården och för samhället. Oavsett detta är siffran 3,8 % betydligt högre än de 1,45 % som framkom vid den generalisering från remitterade patienter till specialiserad smärtmottagning under åren 1988 till Många anledningar kan finnas till skillnaden. Den erfarna smärtklinikern vet att han sällan träffat en patient på traditionell remiss inom sjukvården som han ansett inte hade ett behandlingsbehov för sin neuropatiska smärta. Denna erfarenhet stödjer uppfattningen att de 1,45 % kan ses som ett ultrafiltrat av de överlag mest svårgreppade smärtpatienterna där inte remitterande läkare inom primär- och organspecialiserad vård lyckats utreda eller behandla. Frågan är naturligtvis inte utan intresse om situationen kring utredning och behandling av neuropatisk smärta i dag är bättre än för cirka 15 år sedan när denna studie gjordes. Efter närmare 20 år inom smärtbranschen är min värdering att så tyvärr inte är fallet, möjligen med undantag av tillstånd i akut och terminal fas vilka inte ingick i generaliseringsövningen. I det perspektivet är det försiktigt formulerat lite missmodigt att tänka på att högst 40 % av patienterna med de smärttillstånd som anses vara bland de svåraste inom vården kan räkna med att komma att träffa en specialist på sin väg. Det stora behovet av utbildning, implementering av behandlingsstrategier och motiverande kvalitetssäkringssystem som visats finnas inom primärvården omfattar således även området neuropatisk smärta. 28 Information från Läkemedelsverket 6:2007

13 Sammanfattning. Estimerad incidens och prevalens av personer med neuropatisk smärta i Sverige. Kod Diagnos/tillstånd Diagnos/ op-incidens (n/år) Andel m smärta (%) Livslängd m smärta (år) Incidens m smärta Prevalens m smärta Kommentar A1 Postoperativt slutenvård Prevalensen är för de med svår grad av smärta A1:1 Härav postoperativt efter ryggkirurgi som anger VAS > Operationer för olika ryggdiagnoser 30. A1:2 Härav postmastektomisyndrom Sannolikt mindre risk med modern behandling. A1:3 Härav smärtsamt benamputationsfantom A2 Cancerrelaterad A2:1 Härav neuropati vid cancer i terminalt skede diagnostiseras ha cancer varje år. Incidensen är de 33 % med svår smärta. Prevalensen är bland de kurativt behandlade, bland de icke kurativt behandlade , är antalet som dör varje år. A3 Smärtsam diabetisk polyneuropati Samma antal räknat som 80 % av alla med PDPN eller som 50 % av alla med DPN. A4 Postherpetisk neuropati Inräknat att hälften är smärtfria efter 6 år. A5 Komplext regionalt smärtsyndrom CRPS typ I och 360 CRPS typ II. A6 Trigeminusneuropati /miljon. Subtotal perifer neuropatisk smärta B1 Central smärta efter stroke B2 Central smärta vid MS (56) har dessutom räknats in vid trigeminusneuropati. B3 Central smärta vid ryggmärgsskada Subtotal central neuropatisk smärta Total estimerad prevalens av neuropatisk smärta i Sverige * ,8 % * Postmastektomisyndrom (A1:2) är ett cancerrelaterat tillstånd (A2). Prevalensen av neuropatisk smärta i Sverige kan därför anses vara 0,15 % lägre. Information från Läkemedelsverket 6:

14 En ljuspunkt finns i att postoperativa neuropatiska smärttillstånd tillhör en grupp med potential att minska. Inte bara kan de anses som varande iatrogena överlag. Härigenom har vi som professionella kontroll över situationen, dessutom finns allt större vetskap om möjligheter att förebygga genom en medveten och aktiv samt aggressiv både pre- och postoperativ analgetisk behandling (55). Detta scenario tillhör dock i bästa fall framtiden. I dag hamnar de postoperativa neuropatiska smärttillstånden på en helt oslagbar förstaplats med en prevalens på 2,54 % i Sverige. Till skillnad från de postoperativa neuropatierna som kan komma att minska på sikt så kommer allt fler människor leva under många år med påtagliga neuropatiska smärttillstånd relaterade till cancer eller följder av cancerbehandling, inte bara postoperativa tillstånd således utan dessutom t.ex. kemoterapiinducerad neuropati. Redan i dag överstiger således sannolikt andelen patienter med neuropatisk smärta relaterad till behandlingen av cancer andelen relaterad till cancern i sig. Detta problem ligger nu på linje i prevalens räknat med de mycket mer uppmärksammade tillstånden postherpetisk neuropati och diabetisk polyneuropati. Den totala prevalensen i Sverige med neuropatisk smärta relaterad till cancer eller behandling av cancer uppgår nu till personer eller 0,4 %. Gällande de enskilda diagnoserna eller tillstånden är de största källorna till osäkerhet att prognosdata saknas gällande livslängden med de aktuella smärttillstånden samt effekten i detta avseende beträffande de associerade grundsjukdomarna. Dessutom finns enbart sporadisk långtidsdata över smärttillståndens dignitet över tid samt symtomet smärtas påverkan av livskvalitet och funktion, således relevansen för patienten och för vården, vård- eller behandlingsbehovet samt för samhället i ständigt pågående prioriteringsöverväganden. Dessa oerhört viktiga aspekter har således inte varit möjliga att väga in mer än i ytterst begränsad omfattning. I övervägandena kring kirurgin och cancertillståndens bidrag har sådana aspekter beaktats men oavsett detta blev dessa grupper mycket stora. Gällande de enskilda diagnoserna eller tillstånden så har andelar med antagen låg intensitet räknats bort när det gäller bensmärta efter ryggkirurgi och smärtsam diabetisk polyneuropati, livslängden har avkortats relaterat till grundsjukdomen för postmastektomisyndrom, phantom limb pain och central post stroke pain liksom den andel som har neuropatisk smärta mindre än sex år har räknats bort gällande postherpetisk neuralgi för att möjligen uppnå mer allmänt acceptabla siffror. Gällande bensmärta efter ryggkirurgi finns härutöver en osäkerhet kring klassifikationen som jag absolut inte övertygande kan påstå fyller kriterierna för neuropatisk smärta om man inte accepterar att en centralt störd smärtreglering kan ingå i kriterierna för dessa tillstånd. Gällande postmastektomisyndrom är dagens behandlingsresultat tveklöst annorlunda och således är risken icke oberoende av operationsmetod och övrig behandling. Dagens kohort av patienter har emellertid övervägande genererats av historiska metoder varför resultaten kan anses relevanta. Slutligen gällande de diagnosspecifika tillståndens bidrag till den samlade prevalensen så kommer med den förväntade justeringen av definitionen av neuropatisk smärta inte komplext regionalt smärtsyndrom typ I att innefattas i gruppen av neuropatiska smärttillstånd. Den totala prevalensen kan av denna anledning behöva justeras med 0,02 %. När det gäller den återstående livslängden efter diagnosfastställande har jag för icke-cancerdiagnoser generellt utgått ifrån medelåldern vid diagnos och den svenska livslängdstabellen från 2006 (www.scb. se). Det kan inte bortses ifrån att långvariga smärttillstånd i sig påverkar livslängden. Vetenskapen är dock nästan obefintlig gällande just neuropatisk smärta i detta sammanhang. Vetskapen kring de psykosocialt komplexa, övervägande nociceptiva fallen med ett för tidigt utträde ur arbetsmarknaden indikerar att en kortare livslängd än genomsnittsbefolkningen kan ha medfört en överskattning av prevalensen. Det är således en överrisk för för tidig död (RR) på mellan tre och fyra för män respektive kvinnor bland alla förtidspensionerade i Sverige under 1990-talet samt en överrisk på mellan sex och sju bland det populationsurval som är aktuellt för rehabilitering för sina smärtsyndrom (56,57). Härutöver har jag generellt använt genomsnittliga incidens- eller prevalenssiffror från identifierade publikationer i mina estimat. Alla dessa förhållanden skall naturligtvis vägas in när graden av underestimering av tillgängliga befolkningsdata värderas. Acknowledgements För arbetets innehåll och slutliga utformning har värdefull information och synpunkter erhållits genom arbetsprocessen inom Läkemedelsverket under våren Personer inom denna expertgrupp som särskilt förtjänar att nämnas är överläkare, docent Mads Werner, överläkare, professor Per Hansson, överläkare, docent Jörgen Boivie samt överläkare, PhD, Maija Haanpää. Utanför denna arbetsgrupp vill jag tacka överläkare, professor Jan Lexell samt överläkare, verksamhetschef Ingemar Sernbo för bakgrundsdata. Referenser 1. Merskey H, Bokduk N (eds) Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms, 2nd ed. Seattle, WA: IASP Press. 2. newsletter 2007/ Hansson P Nociceptiv och neurogen smärta. Uppkomstmekanismer och behandlingsstrategier. Pharmacia och Upjohn Sverige AB. 4. Brattberg G, Thorslund M, Wikman A. The prevalence of pain in a general population. The results of a postal survey in a county of Sweden. Pain 1989;5: Information från Läkemedelsverket 6:2007

15 5. Kohlmann T. Schmerzen in der Lübecker Befölkerung. Ergebnisse einer bevölkerungsepidemiologishen Studies, Der Schmerz 1991;5: (German, English abstract). 6. Bowsher D. Neurogenic pain syndromes and their management. Br Med Bull. 1991;47(3): (a). 7. Bowsher D, Rigge M, Sopp L. Prevalence of chronic pain in the British population: a telephone survey of 1037 households. The Pain Clinic. 1991;4(4): (b). 8. Bennet GJ Neuropatic pain: an overview. In: Borsook D, ed. Molecular neurobiology of pain. Seattle, WA: IASP Press. 9. Daousi C, MacFarlane IA, Woodward A, et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes. Diabet Med 2004;21(9): Bennett MI, Blair BH, Torrance N, et al. The S-LANSS Score for Identifying Pain of Predominantly Neuropatic Origin: Validation for Use in Clinical and Postal Reserarch. J Pain 2005;6(3): Torrance N, Smith BH, Bennett MI, et al. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006;7(4): Ektor-Andersen J, Janzon L, Sjolund B. Chronic pain and the sociodemographic environment: results from the Pain Clinic at Malmo General Hospital in Sweden. C J Pain 1993;9(3): Dworkin RH. An Overview of Neuropathic pain: Syndromes, symtoms, Signs and Several Mechanisms. Clin J Pain 2002;18: Giuffrida R, Vingerhoerts FJ, Bogousslavsky J, et al. Pain in Parkinson s disease. Rev Neurol (Paris) 2005;161(4): (French, English abstract). 15. Socialstyrelsen i Sverige. Hälso- och sjukvårdens verksamhet Statistik om verksamhet inom sjukhusvården (operationer, vårdtillfällen och vårdtid) samt om läkarbesök Statistik, hälso- och sjukvård 2006: Stevens PE, Dibble SL, Miaskowski C. Prevalence, characteristics, and impact of postmastectomy pain syndrome: an investigation of women s experiences. Pain Apr;61(1): Carpenter JS, Andrykowski MA, Sloan P, et al, Studts JL, McGrath PC, Sloan D, Kenady DE. Postmastectomy/postlumpectomy pain in breast cancer survivors. J Clin Epidemiol Dec;51(12): Carpenter JS, Sloan P, Andrykowski MA, et al. Risk factors for pain after mastectomy/lumpectomy. Cancer Pract Mar Apr;7(2): Finch DR, Macdougal M, Tibbs DJ, et al. Amputation for vascular disease: The experience of a periferal vascular unit. Br JSurg 1980;67: Sherman RA, Sherman CJ, Parker L. Chronic phantom and stump pain among American veterans: Results of a survey. Pain 1984;18: Wartan SW, Hamann W, Wedley JR, et al. Phantom pain and sensation among British veterans amputees. Br J Anaesth 1977;78: van den Beuken-van Everdingen M, de Rijke J, Kessels A, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;12: (Epub ahead of print). 23. Zech DF, Grond S, Lynch J, et al. Validation of Workld Helath Organization Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 1995;63(1): Young M, Boulton A, Williams D, et al. Multicentre study of the prevalence of diabetic neuropathy in patients attending UK diabetes clinics. Diabetologia 1993;36: Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetes neuropaties: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28: Cohen JA, Jeffers BW, Faldut D, et al. Risks for sensorimotor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Muscle Nerve 1998 Jan;21(1): Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (authors translation). Diabete metab 1977;3(2): (French, English abstract). 28. Chan AW, MacFarlane IA, Griffiths K, et al. Unrecognised and untreated chronic pain in the diabetic clinic. Diabetic Med 1988;5: Zieglar D, Gries FA, Spuler M, et al. The epidemiology of dibetic neuropathy. J Diabetes Complications 1992;6: Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1955;333: Davies M, Brophy S, Williams R, et al. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29: Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, pain description and quality of life. Diabetes Res Clin Pract 2000;47: Kumar P, Clark M. Eds Clinical Medicine London Saunders. 34. Benbow SJ, Chan AW, Bowsher D, et al. A prospective study of painful symtoms, small fibre function and peripheral vascular disease in chronic painful peripheral diabetic neuropathy. Diabet Med 1994;11: Helgason S, Petursson G, Gudmundsson S, et al. Prevalence of postherpetic neuralgia after a single episode of herpes zoster: prospective study with long term follow up. BMJ 2000;321: Scott FT, Johnson RW, Leedham-Green M, et al. The burden of Herpes Zoster: a prospektive population based study. Vaccine 2006;24(9): de Moragas JM, Kierland RR. The outcome of patients with herpes zoster. AMA Arch Derm 1957;75(2): Goris RJA, Reynen JAM, Veldman PHJM. De klinische verschijnselen bij posttraumatische dystrofie. Ned Tijdschr Geneesk 1990;134: (Nederländsk, English abstract). 39. van Dasselaar NT, Zuurmond WWA, Bal F, et al. Sympathische reflex dystrofie. Ned Tijdschr Pijn Pijnbestr 1995;15:2 7. (Nederlänsk, English abstract). 40. Sandroni P, Benrud-Larson LM, McLelland RL, et al. Complex regional pain syndrome type I: incidence and prevalence i Olmsted county, a population based study. Pain 2003;103: Veldman PH, Reynen HM, Arntz IE, et al. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet 1993;342: Campbell GH, Helmi LL. Trigeminal neuralgia. emedicine. com. Eds. Mendizabal J, et al neuro/topic593.htm. 43. De Simone R, Marano E, Brescia Morra V, et al. A clinical comparison of trigeminal neuralgia pain in patients with and without underlying multiple sclerosis. Neurol Sci 2005;26: Huff SJ. Trigeminal neuralgia. emedicine.com. Eds. Gaeta T, et al Hansson P. Post-stroke pain case study: clinical characteristics, therapeutic options and long-term follow-up. Eur J Neurol 2004;11(Suppl 1): Review. 46. Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, et al. Incidence of central post-stroke pain. Pain 1995;61(2): Scott DD, Wiliamson SF. Multiple sclerosis. emedicine com Eds. Childers MK, et al Solaro C, Brichetto G, Amaro MP, et al. The prevalence of pain in multiple sclerosis. A multicenter cross-sectional study. Neurology 2004;63: Österberg A, Boivie J, Thuomas KÅ. Central pain in multiple sclerosis prevalence and clinical characteristics. Eur J Pain 2005;9: Dawodu S. Spinal cord Injury: Definition, Epidemiology, Pathophysiology emedicine com. Eds. Klein MJ, et al Information från Läkemedelsverket 6:

16 51. Bonica JJ. Introduction: semantic, epidemiologic, and educational issues. In: Ceysey KL, editors. Pain and central nervous system disease: the central pain syndromes. New York: Raven Press; p Siddall PJ, Taylor DA, McClelland JM, et al. Pain report and the relationship of pain to physical factors in the first six months following spinal cord injury. Pain 1999;81: Siddall PJ, McClelland JM, Rutkowski SB, et al. A longitudinal study of the prevalence and characteristics of pain in the first 5 years following spinal cord injury. Pain 2003;103: Werhagen L, Budh CN, Hultling C, et al. Neuropathic pain after traumatic spinal cord injury relations to gender, spinal level, completeness, and age at the time of injury. Spinal Cord 2004 Dec;42(12): Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet 2006;367: Hogstedt C, Bjurvald M, Marklund S, et al. Den höga sjukfrånvaron sanning och konsekvens. Statens Folkhälsoinstitut R 2004: Wallman T, Wedel H, Johansson S, et al. The prognosis for individuals on disability retirement. An 18-year mortality follow-up study of 6887 men and women sampled from the general population. BMC Public Health 2006;6:103. (www. biomedcentral.com/ /6/103). Patofysiologiska mekanismer vid neuropatisk smärta Per Hansson Baserat på text från boken Neuropatisk smärta. Patofysiologi, klinik och behandling. av Per Hansson, ISBN , 2006; Djurmodeller har utvecklats för att försöka studera olika aspekter av kliniska symtom och statusfynd. Vad som observeras i djurmodeller kan dock helt naturligt aldrig bli säkra reflektioner av symtom och statusfynd hos patienter. Det finns ett antal djurmodeller som används för att studera neurofysiologiska, morfologiska och neurokemiska förändringar som antas bidra till utvecklingen av neuropatirelaterade symtom och känselförändringar. Man måste dock beakta möjligheten att påvisade förändringar är en följd av nervskadan och saknar koppling till eventuell förekomst av spontan- eller stimulusutlöst smärta. Att med precision försöka knyta beteende till underliggande patofysiologiska mekanismer står fram som en viktig uppgift för det prekliniska vetenskapssamhället (1,2). Såväl modeller för perifera som centrala nervskador har utvecklats men tyngdpunkten ligger på de förra. Man kan också indela modellerna efter mer specifika orsaker till neuropatiutvecklingen som till exempel axotomi, diabetesneuropati, ryggmärgsskada och nervligering av olika slag (3 5). Särskilt omfattande användning kan noteras för modeller med olika typer av traumatisk ischiadikusskada (6). Det är dock uppenbart att många av dessa neuropatimodeller har en etiologi som påtagligt avviker från det man ser i kliniken. Djurmodeller används för att studera, såväl perifert som centralt, mekanismer som till exempel kan förstärka eller förlänga resultatet av en given retning. Den intresserade läsaren hänvisas till orginallitteraturen för fördjupning avseende de olika modellernas karaktäristika. Mönstret avseende skadade perifera nervfibrer varierar i de olika modellerna men fynden vid beteendestudier är till synes identiska, dvs. samma typ av överkänslighet utvecklas (tillbakadragning av den neuropatiska extremiteten vid perifer retning) oavsett om det handlar om modell med olika typer av ligering av perifer nerv eller partiell nervavskärning. Beteendetester inkluderar mekanisk och termisk stimulering av afficerad extremitet och registrering av tröskelvärde för bortdragning. Intressant nog ses liknande fynd även i andra djurmodeller utan nervskada såsom vid inflammation och skelettcancer. Således är beteendeförändringarna inte klart relaterade till djurmodellstyp och det råder därmed avsaknad av exklusiva fynd i dessa modeller. Elektrofysiologisk registrering av nervcellsaktivitet i ryggmärgens bakhorn kan tillsammans med tekniker för c-fos (ett uttryck för geninduktion i dorsalhornsneuron), den senare en surrogatmarkör för nervaktivitet, användas för att belysa övertröskliga retningar (dock under anestesi) vilket vissa anser bättre speglar den kliniska problematiken med överkänslighet (7,8). Vidare kan spontanaktivitet i dorsalhornsneuron efter perifer nervskada registreras med elektrofysiologisk teknik vilket möjligen skulle kunna spegla spontansmärta hos patienter, något som uppenbarligen är uttalat svårt att studera i djurmodeller (2,6,9). Molekylära och immunohistokemiska och på senare tid, genetiska tekniker har också en utbredd användning inom området. Försöksdjurens genetiska bakgrund förefaller också spela en roll för utvecklingen av tecken på möjlig neuropatisk smärta och svar på behandling (10,11). Endast en fraktion av individer med nervskada har smärtproblem och av dessa kan vi med till buds stående behandlingsstrategier sannolikt hjälpa mindre än hälften med betydelsefull smärtlindring. Djurexperimentella studier visar på beteendeavvikelser på gruppnivå och antyder betydligt bättre behandlingsutfall. Kliniskt finns en rad variabler som kan försvåra behandlingen av patienter, alltifrån följsamhet avseende behandlingen, tillståndets duration till affektiva komponenter i upplevelsen. De senare är uttalat svåra att värdera i djurmodeller. Modellerna ger inte heller information kring biverkningar såsom yrsel, mardrömmar, kognitiva störningar, hallucinationer eller 32 Information från Läkemedelsverket 6:2007

17 sexuella störningar vilka kan vara avgörande kliniska problem. Perifer neuropatisk smärta I det följande presenteras patofysiologiska utblickar avseende symtom/statusfynd vid perifer neuropatisk smärta. Inga anspråk görs på att belysa samtliga möjliga patofysiologiska mekanismer då vi i dagsläget inte kan översätta de flesta av dem till symtom och/eller statusfynd hos patienter. Istället fokuseras på sådana mekanismer som förefaller återkomma i upprepade neuropatimodeller. Mekanismer bakom spontan pågående och intermittent/paroxysmal smärta samt stimulus-inducerad smärta inbegriper sannolikt ökad aktivitet i primära afferenter. Denna aktivitetsökning orsakas rimligen av ökad spontan impulsaktivitet inkluderande så kallad ektopisk impulsbildning (signaler som uppstår vid andra platser utefter nerven än vid skadeplatsen) och efaptisk transmission (direkt elektrisk koppling mellan perifera neuron till följd av dålig elektrisk isolering efter nervskada, överhörning). Sådana mekanismer är sannolikt betydelsefulla för smärtgenerering vid nervskador perifert om dorsalrotsgangliet. Vid axotomiskador på nervrötter kan sannolikt ökad aktivitet i centrala nervsystemet bli en följd som ett uttryck för disinhibition (bortfall av inhibition medför excitation) och/eller spontant aktiva hyperexcitabla spinala/trigeminala neuron orsakat direkt eller indirekt av morfologiska och/eller biokemiska förändringar. Även på rotnivå kan vid skada demyelinisering ske med ektopisk aktivitet och efaptisk transmission som följd. Det bör dock redan här påpekas att kunskapen om de neurofysiologiska, morfologiska och neurokemiska mekanismerna hos patienter som har nervskada utan smärta är ringa. Huruvida det då föreligger t.ex. ektopisk nervaktivitet, efaptisk överkoppling och spontanaktiva centrala neuron saknas det kunskap kring. Den enskilda patofysiologiska faktorns betydelse för uppkomst av smärta, spontan eller stimulusinducerad, hos patienten känner man inte idag. Möjligheten av att vissa kombinationer av förändringar bildar den nödvändiga konstellationen för smärtans uppkomst och underhåll måste också beaktas. Det har under senare tid framförts att perifer nervskada skulle kunna liknas vid en neurodegenerativ sjukdom med en central roll för degenerativa förändringar i ryggmärgens bakhorn för smärtuppkomst och underhåll (12). Mot betydelsen av detta för åtminstone spontansmärtan talar det faktum att majoriteten av patienter med nervskador perifert om dorsalrotsgangliet blir smärtfria vid en ledningsblockad med lokalanestetika (13). Detaljbeskrivning av möjliga gemensamma smärtunderhållande mekanismer påvisade i djurmodeller av perifer neuropati med möjlig samtidig smärta. Sannolikt har hundratals neurofysiologiska, morfologiska och neurokemiska förändringar påvisats i olika djurmodeller av neuropati och förmodad neuropatisk smärta under de senaste cirka 30 åren. Betydelsen av de olika förändringarnas bidrag till de spontana och stimulusinducerade smärtorna är fortfarande oklar. Att översätta fynd från den djurexperimentella forskningen till kliniken har visat sig uttalat svårt. Möjligheten att fynden är relaterade till nervskadan och inte den eventuellt förekommande smärtan måste, som nämnts, beaktas. Man har nyligen via resultat från djurmodeller med neuropati försökt identifiera perifera och centrala mekanismer vilka antas vara av särskild betydelse för den kliniska perifera neuropatiska smärtans uppkomst och underhåll och dessa förefaller vara gemensamma för många av de nu använda modellerna för perifer neuropati och förmodad neuropatisk smärta (14,15). Dessa förändringar kan återfinnas isolerade eller i olika kombinationer: 1. Förändringar i generering av aktionspotentialer (dvs. nervsignaler) genom att nervcellens uttryck av jonkanaler, framför allt natriumkanaler (möjligen också kaliumkanaler), ger underlag för spontan och faciliterad stimulusinducerad nervaktivitet vid och i närheten av nervskadan samt i området för dorsalrotsgangliet (16 18). 2. Förändringar i transmittorfrisättning från nociceptiva afferenter genom ökat uttryck av och förändrad funktion hos presynaptiska kalciumkanaler (19 22). 3. Excitabilitetsökning hos neuron i ryggmärgens bakhorn/spinala trigeminuskärnan (23). 4. Ökad descenderande facilitering eller förändrad balans mellan nedåtstigande facilitering och inhibition vilket resulterar i nettofacilitering (24 26). 1. Förändringar i den primära afferenten med särskilt fokus på natriumkanaler Utvecklingen av avvikande aktivitet i sensoriska system och samtidiga störningar i förmodat smärtrelaterat beteende efter nervskada har frekvent rapporterats. Efter kronisk kompression av dorsalrotsganglier (DRG) har avledning från oskadade DRG neuron visat en ökad spontanaktivitet i grova myeliniserade så kallade A-fibrer (27) och spontana parestesier, dysestesier och smärta kan nu rimligen förklaras av induktion av spontan aktivitet i ektopiska områden hos skadade perifera sensoriska neuron (28). Med så kallad mikroneurografisk registreringsteknik har man hos människa observerat förekomst av spontanaktivitet som skulle kunna utgöra underlag för dessa upplevelser. Man antar också att ektopisk aktivitet kan bidra till utveckling av sensitisering i CNS och därmed ett hyperexcitabelt tillstånd som ligger bakom t.ex. olika former av allodyni (28). Mer specifikt har det föreslagits att det neuronala bombardemanget från särskilt C-fibrer är orsaken till sådan hyperexcitabilitet (29 31). Dock har relativt nya studier vid avledning från den dorsala L5-roten efter skada visat att spontanaktivitet framför allt uppstår i A-fibrer (32,33). Sådana fynd kontrasterar således teorin att Information från Läkemedelsverket 6:

18 skulle detta kunna ske genom ökad frisättning av transmittorsubstans i samband med att aktionspotentialen invaderar den primära afferentens terminal i ryggmärgens bakhorn. Spänningsaktiverade kalciumkanaler, aktiverade av kraftig membrandepolarisation, är utomordentligt viktiga i smärtbanorna och särskilt kan här nämnas deras betydelse för transmittorfrisättning från den primära afferentens terminal. Det finns ett antal olika typer av sådana kanaler i nervsystemet vilka inkluderar följande fyra; L-, N-, P/Q- och R- typen av kanaler (22). Dessa kanaler, som också kallas spänningsberoende kalciumkanaler, är alla sammansatta av en så kallad α1-underenhet, som bildar kanalens por, men även av β-, α2δ- och γ-subenheter (proteiner). Nyligen har man påvisat betydelsen av ytterligare en kanaltyp, den så kallade T-typen, vilken är en kanal som aktiveras vid låg spänning och som medverkar i smärtsystemet (21). Experiment med etosuximid, en substans som blockerar T-kanaler, har visat att T-kanalen är involverad vid nociceptivt inducerad nervaktivitet (21). Efter ligering av spinalnerver förändras dock inte T-kanalernas roll (21). Elektrofysiologiska studier efter nervskada, där man använt en substans för att blockera N-typen av kalciumkanaler, har konfirmerat en signifikant reduktion i såväl naturligt som elektriskt inducerad nervaktivitet i dorsalhornet. Kanaltypen spelar en distinkt roll för nociceptiv transmission såväl före som efter perifer nervligering (22). I det lägre dosintervallet resulterade blockering av N-kanalen i en mer påtaglig inhibition hos djur med neuropati, vilket indikerar en uppreglering av sådana kanaler efter perifer nervligering (22). Resultaten stöds av neuropatistudier utförda på muterade möss som saknar N-typen av kalciumkanal. Sådana djur visade mindre tecken på överkänslighet jämfört med en kontrollgrupp (44). Blockering av P-typen av kanal resulterar inte i så stor effekt som blockad av N-kanalerna och förefaller därför spela en mindre roll för elektriskt och naturligt inducerad nervaktivitet (22). Andra studier har nyligen pekat på en uppreglering av α2δ-subenheten och ökad känslighet för läkemedlen gabapentin och pregabalin efter diabetesinducerad respektive mekaniskt inducerad neuropati hos försöksdjuren. Uppregleringen har föreslagits vara orsaken till överkänsligheten för perifer retning i dessa modeller (20). Generellt kan sägas att en rad studier har påvisat involvering av spänningsberoende kalciumkanaler, särskilt N-typen, vid utvecklingen av beteendeförändringar hos neuropatiska försöksdjur som möjligen har likheter med neuropatisk smärta hos människa. Detta antyder en framtida roll för antagonister till N-typen av kanal för att behandla spontansmärta och möjligen även allodyni av olika typ. 3. Funktionsförändringar i ryggmärgsneuron Nervskada är normalt associerad med förlust av sensoriska nervfibrer och omfattningen på nervskadan beror på allvarlighetsgraden av den initiala händelcentral sensitisering är en produkt av ektopisk aktivitet i skadade C-fibrer (31). Andra fynd antyder att oskadade C-fibrer blir spontanaktiva genom ektopisk impulsbildning om en nervrot skadas (34). Normalt förekommer ingen kommunikation mellan olika sensoriska nervfibrer i den perifera nerven. Efter axotomi kan såväl elektriskt som kemiskt medierad aktivering av närliggande neuron bli möjlig (35 40). Efter ischiadikusskada uppkommer spontanaktivitet hos ett antal primära afferenter (37). Så kallad cross excitation uppstår också men bara i neuron som delar DRG (37). Denna kommunikation mellan nervceller kallas i engelsk litteratur DRG crossed afterdischarge (37). Den absoluta majoriteten av neuron som uppvisar sådan kommunikation tillhör gruppen grova myeliniserade A-fibrer och endast cirka 4 % av fibrerna var omyeliniserade C-fibrer (37). Man visade också att när stimuleringsintensiteten ökade så förstärktes också kommunikationen mellan neuronen (37). Relativt nyligen har förändringar i jonkanalsuttryck, framför allt natriumkanaler men också kaliumkanaler, blivit tillgängliga för experimentella studier. Stort intresse har utvecklats runt konceptet att natriumkanaler skulle vara en lämplig måltavla för framtida läkemedel mot neuropatisk smärta då det nu blivit tydligt att uttrycket av sådana jonkanaler ändras efter nervskada (17). Det finns idag 10 typer av natriumkanaler där framför allt de s.k. Na v 1,3, Na v 1,7 och Na v 1,8 (spänningsberoende natriumkanaler) tilldragit sig intresse. Nyligen publicerade studier (41) visar att undandragningsbeteendet vid von Freyfilamentstimulering av ischiasligerat bakben hos försöksdjuret är oberoende av Na v 1,7 och Na v 1,8. Författarna konkluderar försiktigt att man inte kan utesluta att de båda kanalerna dock skulle kunna spela roll för spontansmärtans uppkomst och underhåll. Uttrycket av Na v 1,3 har däremot visats korrelera till förekomst av beteende tolkat som neuropatisk smärta. Glialderived nerve growth factor (GDNF), som visats normalisera förmodat beteende relaterat till neuropatisk smärta, normaliserar också uttycket av Na v 1,3 (32). Data som inte är överensstämmande med de nyss nämnda har också publicerats där betydelse av Na v 1,8 påvisats (42). Studier kring Na v 1,9 har inte givit för handen någon påtaglig roll för kanaltypen avseende utveckling av smärtrelaterat beteende hos försöksdjur (43). Sammanfattningsvis förefaller Na v 1,3 för närvarande stå fram som den intressantaste måltavlan för behandling av neuropatisk smärta med lesionsnivå perifert om dorsalrotsgangliet. 2. Förändring avseende kalciumkanaler Synapsnära förstärkning av resultatet av inkommande signaler i den primära afferenten har hypotetiskt framförts som en möjlig strategi för nervsystemet att kompensera för ett bortfall av inflöde i samband med en partiell perifer nervskada (23). Presynaptiskt 34 Information från Läkemedelsverket 6:2007

19 sen (45). Stimulusutlösta svar i spinala neuron är ofta reducerade efter nervskada men med mindre uttalad reduktion än man skulle förvänta av graden av nervskada (8,45). I ett sådant scenario är det rimligt att anta att närvaron av stimulusinducerad överkänslighet är ett resultat av centrala förändringar som medför att reducerat inflöde från skadade nerver kompenseras. Perifera mekanismer såsom efaptisk transmission/ överhörning kan inte uteslutas ha viss betydelse i detta sammanhang. Ökade svar från spinala neuron på vissa retningar kan vara en konsekvens av ökad central excitabilitet, t.ex. central sensitisering som i sin tur inducerats av nervskadeinducerad ektopisk aktivitet på grund av förändring i jonkanalsuttryck (45). I det sammanhanget kan man notera att avledning från ryggmärgsneuron har indikerat påtaglig central plasticitet efter nervskada med förstorade receptoriska fält och förändrade urladdningsmönster (45,46). En av receptorerna i ryggmärgen, den så kallade NMDA-receptorn, har egenskaper som gör den till en nyckelstruktur avseende centrala mekanismer vid hyperexcitabilitet (47). En av de mer intressanta egenskaperna är dess medverkan i uppkomsten av så kallad wind-up efter högtrösklig repetitiv nociceptiv retning (47). Wind-up beskriver den successiva ökningen i nervsvarsfrekvens efter en repetitiv retning av C-fibrer. (48,49). Aktivering av C-fibrer resulterar i frisättning av excitatoriska aminosyror (EAS) och peptider i dorsalhornets ytliga lager vilka i sin tur orsakar depolarisation av det postsynaptiska neuronet. Det sistnämnda krävs för att avlägsna den Mg 2+ -blockad som naturligt föreligger i de NMDAassocierade jonkanalerna. Rekryteringen av NMDAreceptorer förstärks av kväveoxidproduktion och så småningom via geninduktion i ryggmärgsneuronen (48,50). Wind-up kan vara ett delfenomen i s.k. central sensitisering som i sin tur kan uppstå efter nervskada (49) och som karaktäriseras av bland annat ökad excitabilitet i dorsalhornsneuron samt förstorade och helt nya receptoriska fält för samma neuron (49). Man känner till att EAS som verkar på NMDA-receptorn bidrar till utvecklingen av central sensitisering (51,52). Uppreglering av receptorer för EAS i ipsilaterala dorsalhornet har påvisats efter perifer nervskada vilket pekar mot att sådana receptorer bidrar till utveckling av förändrad funktion (53). Elektrofysiologiska studier som visar att wind-up signifikant reduceras efter applikation av NMDAreceptorantagonister konfirmerar NMDA-receptorns roll i fenomenet (54). Även long term potentiation (LTP) är förknippat med NMDA-receptorn (55). Vidare finns också stöd för att long term depression (LTD) är associerat med samma receptortyp och för både LTP och LTD gäller att mer långvariga förändringar av synaptisk funktionsstyrka föreligger (55). NMDAreceptorer med olika subenhetsuppbygnad medierar de två olika fenomenen (55). Läsaren hänvisas här till speciallitteratur. Vid perifer nervskada kan transganglionär axonal degeneration in i ryggmärgen, alternativt in i spinala trigeminuskärnan i hjärnstammen, ge upphov till omställningar av den synaptiska harmonin med konsekvenser för balansen mellan excitatoriskt och inhibitoriskt inflöde vilket sannolikt kan ha betydande följdverkningar. Om bortfallet framför allt drabbar grova myeliniserade fibrer (t.ex. vid s.k. entrapmentneuropati eller postherpetisk neuralgi) kommer möjligheten till modulering av inflödet i nociceptiva afferenter via mekanoreceptiva trådar att störas, så kallad disinhibition (56,57). Vidare kan denna reduktion av inhibitorisk kontroll sannolikt leda till spontanaktivitet i nociceptiva spinala neuron. Spontanaktivitet i sådana neuron kan möjligen också uppkomma som ett resultat av excitatoriska aminosyrors toxiska inverkan på små inhibitoriska interneuron i bakhornet som därmed kan gå under (58 60). Det förefaller närmast osannolikt att en sådan händelseutveckling skulle leda till spontansmärta annat än i undantagsfall då perifer ledningsblockad med lokalanestetika resulterar i total smärtlindring i majoriteten av fall med perifer smärtsam nervskada (13). Deafferentering genom rotavskärning (jämför traumatisk avulsio av t.ex. delar av brachialplexus) kan leda till hyperaktivitet i bakhornsneuron (61) och på så sätt sannolikt generera spontansmärta. Ett uttryck för att perifer nervskada kan leda till reducerad inhibitorisk aktivitet i ryggmärgens bakhorn är fyndet att GABA-förekomsten är reducerad i ryggmärgens superficiella delar efter nervskada (62) samt att GABA- B-receptoragonistbindning i ryggmärgens lamina II minskar två till fyra veckor efter nervlesi-on (63). Det sistnämnda kan möjligen förklara den kliniska observationen att åtminstone peroral baklofenbehandling, en GABA-B-agaonist, oftast är ineffektiv vid kronisk neuropatisk smärta. Andra farmakologiska studier har påvisat ökad GABAerg inhibitorisk aktivitet av spinala neuron efter perifer nervskada. Man föreslår att detta skulle kunna vara ett uttryck för kompensatoriska mekanismer för att balansera den ökade excitabiliteten efter nervskada (64). 4. Ökad descenderande facilitering Nyligen har föreslagits att descenderande faciltering utgående från hjärnstammen skulle vara ett bidragande fenomen för underhåll av neuropatisk smärta. NK1-receptorer hos bakhornsneuron som exciteras av Substans P (SP) skulle utgöra början på en spinobulbo-spinal-loop som har betydelse för excitabilitet i dorsalhornsneuron. Majoriteten av NK1-uttryckande neuron i lamina I av ryggmärgen ascenderar till hjärnstamsregioner såsom det parabrakiala området och den periaqeduktala grå substansen samt till talamus. För den sistnämnda särskilt till områden som projicerar på storhjärnsområden associerade med affektiva och kognitiva funktioner (65,66). Förändringar i Information från Läkemedelsverket 6:

20 dessa neuronkretsar har föreslagits ligga bakom plastiska förändringar som inducerats av neuropati. Försök med SP-saporin (SP-SAP) som binder selektivt till lamina I/III NK-1-uttryckande neuron medför en markerad minskning av retningsöverkänslighet vid beteendestudier efter nervskada, vilket sker parallellt med reducerad excitabilitet i bakhornsneuron (67,68). Möjligheten att reproducera delar av de elektrofysiologiska förändringarna genom farmakologisk blockering av spinala 5HT3-receptorer frambringade den nämnda hypotesen att NK1-uttryckande lamina I/III-neuron befinner sig i början av en spino-bulbo-spinal-loop som driver serotonerg excitatorisk influens från hjärnstammen (68). Detta kan bidra till förståelsen av andra nyligen presenterade resultat talande för betydelsen av descenderande facilitering för underhåll av smärttillstånd, inkluderande neuropatiska diton (24,25,69,70). En ökad funktionell roll för denna excitatoriska descenderande bana efter nervskada har demonstrerats och administrering av 5HT3-receptorantagonisten ondansetron reverserar överkänslighet för mekanisk retning efter ryggmärgsskada på råtta (71) och har rapporterats ge smärtlindring vid kliniska försök på patienter med förmodad neuropatisk smärta (72). Sammantaget kan NK1- uttryckande neuron i lamina I, som påverkats av förändrad aktivitet i skadade primära afferenter orsakad av natrium- och kalciumkanalsstörningar, bidra till förändrad transmission i ryggmärgens bakhorn men också via en spino-bulbo-spinal-loop som i slutfasen har 5HT3-medierade exciterande effekter. Övriga morfologiska förändringar Tidiga studier av termineringsmönster för perifera nervfibrer i ryggmärgens bakhorn gav för handen att A-beta fibrer föreföll grena sig ut i ryggmärgens ytliga lager (lamina II) efter perifer nervskada, ett område där de normalt inte kunde påvisas (73 75). Man argumenterade för att dessa förgreningar, med möjliga fungerande kontakter med nociceptiva neuron, skulle kunna förklara beröringsallodyni efter perifer nervskada. Ett antal rapporter med liknande fynd har publicerats (76 79). Dubier har senare framförts kring mekanismer bakom och orsaken till sproutingen av A-beta fibrer och här har man inte bara fokuserat på fysiologiska och anatomiska skillnader mellan olika studier utan också på använda tekniker för att studera reorganisation i ryggmärgens bakhorn efter nervskada. Denna diskussion och senare data producerade med tidigare använda tekniker har till stora delar förändrat synen på betydelsen av de ursprungliga fyndens möjliga koppling till beröringsallodyni hos människa (80,81). Bao och medarbetare föreslog på basen av sina resultat att förgreningen är mycket mindre uttalad än vad tidigare publicerade resultat antydde och förefaller, i den mån det överhuvud förekommer, vara begränsad till de inre delarna av lamina II (80). Möjliga patofysiologiska mekanismer vid smärtsam beröringsöverkänslighet och obehag vid beröring två särskilt framträdande problem hos undergrupper av patienter med perifer och central neuropatisk smärta Två principiellt olika stimulusutlösta smärtsamma upplevelser som förekommer vid neuropatiska smärttillstånd är smärta vid normalt icke smärtsam retning, så kallad allodyni och ökad smärta vid normalt smärtsam retning, så kallad hyperalgesi. Allodyni förekommer framför allt vid lätt beröring och tryck samt vid köldretning. Exakta prevalenssiffror saknas. Värmeallodyni är mer ovanligt. Prevalensen av olika möjliga hyperalgesifenomen är inte heller välundersökt och fenomenet är mindre kliniskt intressant då individen i sin vardag sällan utsätts för normalt smärtsamma retningar. Mekanismerna bakom ökad smärtkänslighet för vanligen smärtsam mekanisk och termisk (värme) retning står sannolikt att finna såväl i periferin som i centrala nervsystemet. Perifer sensitisering som förklaring till fenomenet, som del i en neurogen inflammation, är sannolikt inte vanligt vid neuropatirelaterade smärtor men har visats förekomma hos undergrupper av patienter med postherpetisk neuralgi. Det förefaller rimligare att vid neuropatisk smärta söka de bakomliggande patofysiologiska mekanismerna i ryggmärgens bakhorn eller mer centrala delar av CNS. En viss nomenklaturförbistring råder avseende de två fenomenen och inte sällan sammanfattas de båda med termen hyperalgesi. Kunskapen kring mekanismer bakom fenomen i samband med centrala neuropatiska smärttillstånd är ringa och kommer inte att beröras vidare. Allodyni Endast de vanligaste formerna av mekanisk allodyni ska beskrivas här, så kallad beröringsallodyni (eng dynamic mechanical allodynia) och tryckallodyni (eng static mechanical allodynia). Dynamisk mekanisk allodyni, den sannolikt kliniskt mest frekvent förekommande typen av mekanisk allodyni, framkallas genom en mjuk strykning över huden och statisk mekanisk allodyni genom ihållande applikation av ett lätt tryck. Baserat på experimentella kompressions-/ischemistudier har det föreslagits att den dynamiska mekaniska allodynin medieras av myeliniserade afferenter medan statisk mekanisk allodyni medieras av omyeliniserade afferenter (82). Fortsättningsvis diskuteras endast den kunskap som finns rörande den dynamiska mekaniska allodynin. Dynamisk mekanisk allodyni kan vara extremt lokaliserad hos patienter med nervskada och neurombildning av nociceptiva fibrer men är oftare spridd inom hela eller delar av utbredningsområdet för den skadade nervens kutana representation. Det finns en rad fynd från humanlitteraturen som ger stöd åt betydelsen av A-beta-fibrer som den initiala budbäraren vid dynamisk mekanisk allodyni; 1. Man har visat att latensen mellan mekanisk retning och rapporterad sensation indikerar involvering av snabbt ledande A-beta-fibrer (83,84). 36 Information från Läkemedelsverket 6:2007

21 2. Från studier med kompression-/ischemiinducerad blockad av nerver har rapporterats att dynamisk mekanisk allodyni lindras när funktionen i A-beta-/A-delta-fibrer upphört (82,85). 3. Lokalanestetika som endast blockerar A-delta- och C-fibrer påverkar inte dynamisk mekanisk allodyni hos patienter med neuropatisk smärta (85,86). 4. Första sensationen av TENS var smärtsam hos patienter med beröringsallodyni, vilket indikerar att aktivering av A-beta-fibrer, som till följd av sin tjocklek har lågt longitudinellt motstånd, kan vara smärtsamt (87). Med iakttagande av den tidigare framförda kritiska hållningen till djurmodellernas kliniska relevans ger den djurexperimentella litteraturen stöd åt en rad möjliga patofysiologiska mekanismer för uppkomst och underhåll av dynamisk mekanisk allodyni: 1. Perifer sensitisering av A-delta-/C-fibrer. Hur vanligt detta är vid långvarig neuropatisk smärta är inte känt men förekommer hos undergrupper av patienter med postherpetisk neuralgi (88). Förekomsten vid andra perifera neuropatiska smärtor är okänd. 2. Aktivering av så kallad silent nociceptors (89). 3. Efaptisk transmission. I en skadad nerv kan isoleringen mellan olika ingående nervtrådar gå förlorad vilket möjliggör direkt elektrisk aktivering av närliggande fibrer. Sådan så kallad efaptisk transmission mellan A-beta-fibrer och nociceptiva afferenter har rapporterats men är sannolikt sällsynt förekommande (90). 4. Förlust av A-betamedierad inhibition i dorsalhornet med störd balans mellan excitation och inhibition (91). 5. Central sensitisering, det vill säga öppnande av tidigare existerande men funktionellt tyst synaptiska kontakter mellan grova myeliniserade afferenter och nociceptivt specifika neuron i ryggmärgens bakhorn (92). Detta är sannolikt en fysiologisk mekanism som uttrycks i området för sekundär hyperalgesi (allodyni) vid kirurgiska eller andra skador och i experimentella smärtmodeller (93,94). Om denna mekanism inte normaliseras finns underlag för ihållande beröringsallodyni. 6. Så kallad sprouting av mekanoreceptiva fibrer i ryggmärgens bakhorn har diskuterats ovan och förefaller ha tappat mark som förklaringsmodell. 7. Tonisk aktivitet i descenderande faciliterande system från hjärnstammen (se ovan). En klinisk intressant iakttagelse är att utbredningen av den dynamiska mekaniska allodynin hos patienter med perifer neuropatisk smärta vanligen överensstämmer med hela eller delar av det förväntade innervationsområdet för den skadade nervstrukturen. Flera av de ovan listade potentiella mekanismerna är beroende av CNS-förändringar som, utifrån utbredningen på symtom/statusfynd, kräver att de är trogna utbredningen av det perifera nervsystemet. Baserat på detta antagande förefaller det kanske rimligt att hos majoriteten av patienter med dynamisk mekanisk allodyni fokusera uppmärksamhet på mekanismer som inte innebär omfattande förändringar i CNS, vilket delvis ifrågasätter det sista scenariot listat ovan. Man kan dock inte bortse från möjligheten att descenderande nettofacilitering uttrycks tydligt i segment med förändrad funktion/morfologi/kemi och att därför relativt omfattande förändringar i CNS kan ge symtom/statusfynd som neuroanatomiskt fortsätter att korrelera till en perifer nervskada avseende utbredning. I undantagsfallen med extraterritoriell spridning (utanför förväntat afficerat område) av allodyni kan mer komplexa mekanismer vara involverade. Såväl spontansmärta som stimulusutlöst smärta kan lokaliseras till områden utanför det som förväntas med tanke på innervationsområdet för den skadade nervstrukturen. Detta fenomen är karaktäristiskt inte ett tidigt fynd utan uppstår efter en period med förväntad neuroanatomisk utbredning. Utbredningen av och intensiteten på den dynamiska mekaniska allodynin har i humanstudier rapporterats vara positivt korrelerad till intensiteten på spontansmärtan (95 98). En återkommande klinisk observation är dock att patienter med neuropati utan spontansmärta kan ha en mycket intensiv och utbredd dynamisk mekanisk allodyni. Denna kombination utesluter dock inte att det förekommer en låggradig aktivitet i nociceptiva afferenter, under perceptionsnivå, som underhåller uttrycket av det allodyniska fenomenet. Psykofysiska studier ger stöd åt denna möjlighet (99). Att nociceptiv aktivitet skulle vara nödvändig för uttrycket av beröringsallodyni motsägs dock av det mycket intressanta fyndet att beröringsallodyni kan föreligga vid lokalanestetisk blockad av A-delta- och C-fibrer (86,100). Avslutningsvis kan nämnas att eftersensation i samband med undersökning av beröringsallodyni inte är ett ovanligt fynd, vilket redovisades i en nyligen publicerad studie (98). Från den så kallade kroniska konstriktionsmodellen på råtta (CCI) kan rapporteras att nociceptiva spinothalamiska neuron uppvisade långvarig efterurladdning vid mekaniska och termiska stimuli (101). Vidare uppvisade thalamiska neuron som aktiverades av beröringsstimuli en högre bakgrundsaktivitet än förväntat och dessutom en kvarstående urladdning efter att beröringsretningen upphört (101). Köldallodyni är den vanligaste formen av temperaturorsakad överkänslighet. Området kring detta fenomen är betydligt mindre explorerat än för de mekaniska allodynityperna och därmed saknas i allt väsentligt teoretiska modeller för köldallodynis patofysiologiska mekanismer vid neuropatisk smärta. Dysestesi I ögonfallande lite uppmärksamhet har ägnats detta inte ovanliga fenomen vid neuropatisk smärta. Sannolikt beror detta på att djurexperimentella studier Information från Läkemedelsverket 6:

22 inte är applicerbara då perceptuella detaljer inte kan kontrolleras. Studier med så kallad mikroneurografisk teknik på människa har föreslagit att multiplikation av impulser i skadade grova myeliniserade A-beta-fibrer kan ge en upplevelse av obehag (102). Studier med differentiell nervblockering med kuffningsteknik från vår egen forskargrupp stödjer förslaget att beröringsorsakad dysestesi hos patienter med smärtsam perifer neuropati kan hänföras till aktivitet i A-fibrer (103). Slutsatser avseende patofysiologiska mekanismer påvisade i djurmodeller Mekanismerna som lyfts fram och beskrivits ovan förekommer sannolikt inte enkom isolerat utan även tillsammans i olika konstellationer där betydelsen av de enskilda mekanismerna rimligen kan variera. Således kan förändringar i primära afferenter medföra ökad transmittorfrisättning i ryggmärgens bakhorn vilket i sin tur faciliterar bakhornsneuron som därefter underhåller descenderande faciliterande mekanismer. Dessa mekanismer förefaller vara gemensamma för en rad olika djurmodeller som avser att spegla neuropatisk smärta och relaterar dessutom till mekanismer relevanta för aktuella framgångsrika farmakologiska behandlingsstrategier. Det råder tyvärr total avsaknad av bevis för att säkert knyta någon av de påvisade mekanismerna till ett specifikt symtom eller undersökningsfynd. Mekanisk och termisk smärtsam överkänslighet ( allodyni ) kan påvisas i alla djurmodeller för neuropatisk smärta oavsett om neuropatin inducerats kirurgiskt, via sjukdom eller kemiskt. Vidare är det perifera fiberskademönstret i olika modeller mycket varierande men trots det är symtom/undersökningsfynd desamma vilket manar till eftertanke avseende vad modellerna speglar och därmed deras relevans för den kliniska situationen. Till synes identisk överkänslighet för mekanisk retning kan ses efter ryggmärgsskada, lös respektive kraftig ligering samt partiell avskärning av en perifer nerv. Detta kan också ses i diabetesmodeller och andra typer av modeller inkluderande skelettcancer och olika typer av inflammation. Således är inte endpoints som används hos djur tydligt relaterade till symtom/statusfynd hos patienten och inte heller förefaller det finnas selektiva symtom/statusfynd. Central neuropatisk smärta Med central neuropatisk smärta avses här smärta orsakad av lesion eller sjukdom i centrala nervsystemet. Sådan smärta kan uppstå efter skada/vid sjukdom utefter hela CNS, det vill säga från ryggmärgens bakhorn till hjärnbarken. Central neuropatisk smärta synes kunna uppstå vid en rad olika tillstånd såsom vaskulära lesioner, traumatiska ryggmärgsskador, multipel skleros och syringomyeli. Kunskapsfältet kring central smärta är mycket begränsat vid en jämförelse med perifer neuropatisk smärta. Volymen kliniska och prekliniska publikationer, inkluderande behandlingsstudier, är för denna smärttyp begränsad. Endast ett fåtal djurexperimentella modeller har presenterats, de flesta med olika typer av ryggmärgsskada. Betydelsen av dessa för ökad förståelse av de två huvudtyperna av central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada, övergångszonsmärta respektive smärta nedanför skadenivån, är ännu oklar. Några av de mest omhuldade teorierna bakom uppkomsten av central neuropatisk smärta efter stroke är följande: Irritabelt fokus vid skadestället (104). Lesion av mediala lemnisken ledande till disinhibition av smärtsystemet (105). Lesion i den spino/trigemino-thalamo-kortikala banan ( ). Förlust av köldaktiverade spinothalamiska projektionsneuron ledande till disinhibition (109). Förlust av inhibitorisk influens från retikulära talamuskärnan (110,111). Såväl supra- som infratentoriella lesioner kan orsaka denna typ av smärta vilket tydligt talar emot en fortsatt användning av begreppet talamussyndrom/talamussmärta vilket introducerades av Dejerine och Roussy i början av förra seklet (104). Talamus per se behöver inte vara involverad för att centrala neuropatiska smärttillstånd ska uppkomma efter infarkt/blödning i CNS (108). Av anatomiska skäl är dock till talamus inkommande eller från talamus avgående nervfibrer ofta involverade vid infarkt/blödning vilket troligen är skälet till att begreppet talamussmärta fortlever. Patofysiologiska mekanismer bakom smärta orsakad av CNS-skada eller sjukdom kan delvis antas Tabell I. Perifera och centrala neuropatiska smärttillstånd där antingen ektopisk aktivitet alternativt deafferentering/disinhibition föreslås som mest framträdande mekanism för smärtans uppkomst och underhåll. Ektopisk aktivitet - Perifer neuropati (axotomi och demyelinisering perifert om dorsalrotsgangliet) - At level central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada/sjukdom - Syringomyeli Deafferentering/disinhibition - Axotomi av dorsalrot - Central neuropatisk smärta efter stroke - Central neuropatisk smärta vid MS - Central neuropatisk smärta nedom skadenivån vid ryggmärgsskada/sjukdom 38 Information från Läkemedelsverket 6:2007

23 skilja sig påtagligt från det man ser vid nervskador perifert om dorsalrotsgangliet. I Tabell I återges rimliga förslag till översiktliga mekanismer vid några perifera och centrala tillstånd med avsikt att belysa några skillnader. Smärtmekanismer orsakade av förändringar över tid, så kallad plasticitet, har inte inkluderats i Tabellen. Perifera nervskador (perifert om dorsalrotsgangliet) kan sannolikt ge upphov till smärta via ektopisk urladdning, rimligen genererad via uttryck av aberranta natriumkanaler i det skadade axonets membran. Vid CNS-skada/sjukdom är det med nuvarande kunskapsläge rimligare att oftare, men inte uteslutande, förvänta sig smärtgenerering via deafferentering som i sin tur ger upphov till disinhibition, det vill säga genom skadan/sjukdomen avlägsnas inhibitorisk kontroll av smärtbanorna. Vidare kan man notera att latensen till debut av smärta vid perifera och centrala tillstånd med detekterbar momentan debut (stroke, ryggmärgsskada, perifer nervskada vid t.ex. kirurgi) inte sällan är fördröjd för CNS-tillstånd jämfört med skada i periferin även om systematiska studier med detta i fokus i allt väsentligt saknas för perifera tillstånd ( ). Denna latens kan antas ha implikationer för mekanismer bakom tillståndens uppkomst och underhåll. Ingen eller kort latens antyder utbildning av ektopisk aktivitet eller deafferentering/disinhibition medan längre latens kan implicera plasticitet. Förekomsten av olika uppkomstmekanismer är rimligen faktorer att ta hänsyn till vid design av studier oavsett om det gäller perifera eller centrala neuropatiska smärttillstånd. Det står också klart att störning av det spino (trigemino)-thalamo-kortikala bansystemet är en förutsättning för att utveckla central neuropatisk smärta ( ). Det är viktigt att notera att inte alla patienter med sådan störning utvecklar central neuropatisk smärta. Vilka ytterligare faktorer som krävs för smärtutveckling känner man inte idag. Kanske är skadeomfattningen alternativt skadeprofilen inom bansystemet betydelsefullt alternativt att samtidiga störningar av andra bansystem är en nödvändig förutsättning. Vid perifera tillstånd har man vid relativt begränsad undersökning rapporterat avsaknad av minsta gemensamma nämnare avseende störningar i fintrådsfunktionen (motsvarigheten till nyss nämnda bansystem i periferin, det vill säga A-delta- och C-fibrer som aktiveras av kyla respektive värme alternativt smärtsamma retningar med nålstick) på gruppnivå hos patienter med smärtsam diabetesneuropati (121). Vid smärtsam hiv-relaterad polyneuropati hade samtliga patienter störningar av varierande typ avseende fintrådssystemet (122). Inte heller här förelåg någon gemensam störning för alla patienter. Det icke smärtsamma värmesinnet var det som var påverkat hos flest patienter. Frågeställningen måste belysas i detalj i ytterligare studier av patienter med perifer neuropatisk smärta. Från klinisk erfarenhet kan man tillåta sig att också förmedla intrycket av att behandlingsutfall med till buds stående mediciner som i randomiserade kontrollerade studier visat på effekter vid perifer neuropatisk smärta är långt mindre lyckosamma hos patienter med central neuropatisk smärta. Vid studier på djur efter experimentellt inducerad skada i nervsystemet och på patienter med central neuropatisk smärta är de hittills analyserade mest framträdande abnormiteterna omorganisation av den så kallade somatotopin (= kroppskartan) i talamus, abnorm spontan nervaktivitet i talamus samt rapport om dysestesi/ smärta vid elektrisk stimulering i talamus på människa (upplevs hos patienter utan störningar i somatosensoriska system vanligen endast som parestesier) (123,124). Hur dessa förändringar i detalj är relaterade till central neuropatisk smärta efter skada i CNS är dock oklart. Vid studier på patienter med central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada kan nämnas att den del av talamus som normalt mottar information från huden i övergångszonen mellan normal och nedsatt sensibilitet synes ha ökat i storlek (124). I ljuset av dessa fynd är det intressant notera, vilket också diskuterats ovan, att en fraktion av patienter med ryggmärgsskada utvecklar ett smärttillstånd just i övergångszonen. Man har vidare funnit att stimulering i regioner av talamus med neuron som har receptoriska fält i gränszonen till anestetiskt kroppsområde ger en upplevelse som lokaliseras delvis till det anestetiska området. Med ledning av denna diskrepans mellan receptoriska och projicerade fält hos enskilda talamusneuron kan man anta att centrala omställningar av utflödet från thalamiska neuron måste ha skett. Hos patienter med central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada förefaller vidare antalet neuron i talamus som saknar receptoriskt fält öka och i regionen som motsvarar den anestetiska kroppsdelen har majoriteten av neuron inget receptoriskt fält (123). Man har funnit att även neuron utan receptoriskt fält kan ha projicerade fält till den anestetiska kroppsdelen, något som talar för att den centrala representationen av den anestetiska kroppsdelen finns kvar. Spontanaktivitet i sådana neuron skulle i princip kunna ge upphov till smärta i den anestetiska kroppsdelen. Referenser 1. Hansson P. Difficulties in stratifying neuropathic pain by mechanisms. Eur J Pain 2003;7: Mogil JS, Crager SE. What should we be measuring in behavioral studies of chronic pain in animals? Pain 2004;112: Ahlgren SC, Levine JD. Mechanical hyperalgesia in streptozotocin-diabetic rats. Neuroscience 1993;52: Fleetwood-Walker SM, Quinn JP, Wallace C, et al. Behavioural changes in the rat following infection with varicella-zoster virus. J Gen Virol 1999;80( Pt 9): Vierck, CJ Jr, Siddall P, Yezierski RP. Pain following spinal cord injury: animal models and mechanistic studies. Pain 2000;89: Kim KJ, Yoon YW, Chung JM. Comparison of three rodent neuropathic pain models. Exp Brain Res 1997;113: Information från Läkemedelsverket 6:

24 7. Catheline G, Le Guen S, Honore P, et al. Are there long-term changes in the basal or evoked Fos expression in the dorsal horn of the spinal cord of the mononeuropathic rat? Pain 1999;80: Chapman V, Suzuki R, Dickenson AH. Electrophysiological characterization of spinal neuronal response properties in anaesthetized rats after ligation of spinal nerves L5-L6. J Physiol 1998;507( Pt 3): Suzuki R, Chapman V, Dickenson AH. The effectiveness of spinal and systemic morphine on rat dorsal horn neuronal responses in the spinal nerve ligation model of neuropathic pain. Pain 1999;80: Chesler EJ, Ritchie J, Kokayeff A, et al. Genotype-dependence of gabapentin and pregabalin sensitivity: the pharmacogenetic mediation of analgesia is specific to the type of pain being inhibited. Pain 2003;106: Mogil JS, Nessim LA, Wilson SG. Strain-dependent effects of supraspinal orphanin FQ/nociceptin on thermal nociceptive sensitivity in mice. Neurosci Lett 1999;261: CJ Woolf. Muntlig presentation. IASP 2005, Sydney. 13. Arnér S, Lindblom U, Meyerson BA, et al. Prolonged relief of neuralgia after regional anesthetic blocks. A call for further experimental and systematic clinical studies. Pain 1990;43: Dickenson AH, Matthews EA, Suzuki R. Neurobiology of neuropathic pain: mode of action of anticonvulsants. Eur J Pain 2002;6 Suppl A: Hansson PT, Dickenson AH. Pharmacological treatment of peripheral neuropathic pain conditions based on shared commonalities despite multiple etiologies. Pain 2005;113: Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels. J Neurophysiol 1994;72: Waxman SG, Cummins TR, Dib-Hajj S, et al. Sodium channels, excitability of primary sensory neurons, and the molecular basis of pain. Muscle Nerve 1999;22: Waxman SG, Dib-Hajj S, Cummins TR, et al. Sodium channels and pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, et al. Localization of N- type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp Brain Res 2002;147: Luo ZD, Calcutt NA, Higuera ES, et al. Injury type-specific calcium channel alpha 2 delta-1 subunit up-regulation in rat neuropathic pain models correlates with antiallodynic effects of gabapentin. J Pharmacol Exp Ther 2002;303: Matthews EA, Dickenson AH. Effects of ethosuximide, a T- type Ca(2+) channel blocker, on dorsal horn neuronal responses in rats. Eur J Pharmacol 2001;415: Matthews EA, Dickenson AH. Effects of spinally delivered N- and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001;92: Dickenson A, Matthews E, Suzuki R. Central nervous system mechanisms of pain in peripheral neuropathy. In: Hansson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P, editors. Neuropathic pain: pathophysiology and treatment. Vol. 21. Seattle: IASP Press; p Pertovaara A. A neuronal correlate of secondary hyperalgesia in the rat spinal dorsal horn is submodality selective and facilitated by supraspinal influence. Exp Neurol 1998;149: Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends Neurosci 2002;25: Suzuki R, Rahman W, Hunt SP, et al. Descending facilitatory control of mechanically evoked responses is enhanced in deep dorsal horn neurones following peripheral nerve injury. Brain Res 2004;1019: Song XJ, Hu SJ, Greenquist KW, et al. Mechanical and thermal hyperalgesia and ectopic neuronal discharge after chronic compression of dorsal root ganglia. J Neurophysiol 1999;82: Amir R, Michaelis M, Devor M. Membrane potential oscillations in dorsal root ganglion neurons: role in normal electrogenesis and neuropathic pain. J Neurosci 1999;19: Woolf CJ. Windup and central sensitization are not equivalent. Pain 1996;66: Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353: Wu G, Ringkamp M, Hartke TV, et al. Early onset of spontaneous activity in uninjured C-fiber nociceptors after injury to neighboring nerve fibers. J Neurosci 2001;21:RC Boucher TJ, Okuse K, Bennett DL, et al. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain states. Science 2000;290: Liu CN, Wall PD, Ben Dor E, et al. Tactile allodynia in the absence of C-fiber activation: altered firing properties of DRG neurons following spinal nerve injury. Pain 2000;85: Ali Z, Ringkamp M, Hartke TV, et al. Uninjured C-fiber nociceptors develop spontaneous activity and alpha-adrenergic sensitivity following L6 spinal nerve ligation in monkey. J Neurophysiol 1999; 81: Devor M. Neuropathic pain and injured nerve: peripheral mechanisms. Br Med Bull 1991;47: Devor M, Janig W. Activation of myelinated afferents ending in a neuroma by stimulation of the sympathetic supply in the rat. Neurosci Lett 1981;24: Devor M, Wall PD. Cross-excitation in dorsal root ganglia of nerve-injured and intact rats. J Neurophysiol 1990;64: Fried K, Govrin-Lippmann R, Devor M. Close apposition among neighbouring axonal endings in a neuroma. J Neurocytol 1993;22: Lisney SJ, Devor M. Afterdischarge and interactions among fibers in damaged peripheral nerve in the rat. Brain Res 1987;415: Seltzer Z, Devor M. Ephaptic transmission in chronically damaged peripheral nerves. Neurology 1979;29: Wood JN, Abrahamsen B, Baker MD, et al. Ion channel activities implicated in pathological pain. Novartis Found Symp 2004;261:32 40; discussion Lai J, Gold MS, Kim CS, et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 2002;95: Porreca F, Lai J, Bian D, et al. A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/ SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Saegusa H, Kurihara T, Zong S, et al. Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Embo J 2001;20: Suzuki R, Dickenson AH. Neuropathic pain: nerves bursting with excitement. Neuroreport 2000;11:R Suzuki R, Kontinen VK, Matthews E, et al. Enlargement of the receptive field size to low intensity mechanical stimulation in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy. Exp Neurol 2000;163: Dickenson AH. A cure for wind up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol Sci 1990;11: Dickenson AH. Central acute pain mechanisms. Ann Med 1995;27: Li J, Simone DA, Larson AA. Windup leads to characteristics of central sensitization. Pain 1999;79: Stanfa LC, Misra C, Dickenson AH. Amplification of spinal nociceptive transmission depends on the generation of nitric oxide in normal and carrageenan rats. Brain Res 1996;737: Coderre TJ, Melzack R. The contribution of excitatory amino acids to central sensitization and persistent nociception after formalin-induced tissue injury. J Neurosci 1992;12: Coderre TJ, Melzack R. The role of NMDA receptor-operated calcium channels in persistent nociception after formalin-induced tissue injury. J Neurosci 1992;12: Harris JA, Corsi M, Quartaroli M, et al. Upregulation of spinal glutamate receptors in chronic pain. Neuroscience 1996;74: Information från Läkemedelsverket 6:2007

25 54. Suzuki R, Matthews EA, Dickenson AH. Comparison of the effects of MK-801, ketamine and memantine on responses of spinal dorsal horn neurones in a rat model of mononeuropathy. Pain 2001;91: Hrabetova S, Sacktor TC. Long-term potentiation and longterm depression are induced through pharmacologically distinct NMDA receptors. Neurosci Lett 1997;226: Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: A new theory. Science 1965: Woolf CJ, Wall PD. Chronic peripheral nerve section diminishes the primary afferent A-fibre mediated inhibition of rat dorsal horn neurones. Brain Res 1982;242: Dubner R, Ruda MA. Activity-dependent neuronal plasticity following tissue injury and inflammation. TINS 1992;15: Sugimoto T, Bennett GJ, Kajander KC. Strychnine-enhanced transsynaptic degeneration of dorsal horn neurons in rats with an experimental painful peripheral neuropathy. Neurosci Lett 1989;98: Sugimoto T, Bennett GJ, Kajander KC. Transsynaptic degeneration in the superficial dorsal horn after sciatic nerve injury: effects of a chronic constriction injury, transection, and strychnine. Peptides 1990;11: Lombard M-C, Nashold BS, Albe-Fessard D, et al. Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy: a possible animal model of chronic pain. Pain 1979;6: Castro-Lopes JM, Tavares I, Coimbra A. GABA decreases in the spinal cord dorsal horn after peripheral neurectomy. Brain Res 1993;620: Castro-Lopes JM, Malcangio M, Pan BH, et al. Complex changes of GABAA and GABAB receptor binding in the spinal cord dorsal horn following peripheral inflammation or neurectomy. Brain Res 1995;679: Kontinen VK, Stanfa LC, Basu A, et al. Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy. Anesthesiology 2001;94: Hunt SP, Mantyh PW. The molecular dynamics of pain control. Nat Rev Neurosci 2001;2: Todd AJ, McGill MM, Shehab SA. Neurokinin 1 receptor expression by neurons in laminae I, III and IV of the rat spinal dorsal horn that project to the brainstem. Eur J Neurosci 2000;12: Mantyh PW, Rogers SD, Honore P, et al. Inhibition of hyperalgesia by ablation of lamina I spinal neurons expressing the substance P receptor. Science 1997;278: Suzuki R, Morcuende S, Webber M, et al. Superficial NK1-expressing neurons control spinal excitability through activation of descending pathways. Nat Neurosci 2002;5: Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002;66: Urban MO, Gebhart GF. Supraspinal contributions to hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Oatway MA, Chen Y, Weaver LC. The 5-HT3 receptor facilitates at-level mechanical allodynia following spinal cord injury. Pain 2004;110: McCleane GJ, Suzuki R, Dickenson AH. Does a single intravenous injection of the 5HT3 receptor antagonist ondansetron have an analgesic effect in neuropathic pain? A doubleblinded, placebo-controlled cross-over study. Anesth Analg 2003;97: Mannion RJ, Doubell TP, Coggeshall RE, et al. Collateral sprouting of uninjured primary afferent A-fibers into the superficial dorsal horn of the adult rat spinal cord after topical capsaicin treatment to the sciatic nerve. J Neurosci 1996;16: Mannion RJ, Doubell TP, Gill H, et al. Deafferentation is insufficient to induce sprouting of A-fibre central terminals in the rat dorsal horn. J Comp Neurol 1998;393: Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral nerve injury triggers central sprouting of myelinated afferents. Nature 1992;355: Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ. Intact sciatic myelinated primary afferent terminals collaterally sprout in the adult rat dorsal horn following section of a neighbouring peripheral nerve. J Comp Neurol 1997;380: Krenz NR, Weaver LC. Sprouting of primary afferent fibers after spinal cord transection in the rat. Neuroscience 1998;85: Ma QP, Hargreaves RJ. Localization of N-methyl-D-aspartate NR2B subunits on primary sensory neurons that give rise to small-caliber sciatic nerve fibers in rats. Neuroscience 2000;101: Ma QP, Tian L. A-fibres sprouting from lamina I into lamina II of spinal dorsal horn after peripheral nerve injury in rats. Brain Res 2001;904: Bao L, Wang HF, Cai HJ, et al. Peripheral axotomy induces only very limited sprouting of coarse myelinated afferents into inner lamina II of rat spinal cord. Eur J Neurosci 2002;16: Tong YG, Wang HF, Ju G, et al. Increased uptake and transport of cholera toxin B-subunit in dorsal root ganglion neurons after peripheral axotomy: possible implications for sensory sprouting. J Comp Neurol 1999;404: Ochoa JL, Yarnitsky D. Mechanical hyperalgesias in neuropathic pain patients: dynamic and static subtypes. Ann Neurol 1993;33: Fruhstorfer H, Lindblom U. Sensibility abnormalities in neuralgic patients studied by thermal and tactile pulse stimulation. In: von Euler C, Franzén O, Lindblom U, et al., editors. Somatosensory mechanisms. Vol. 41. London: Pitman Press; p Lindblom U, Verrillo RT. Sensory functions in chronic neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1979;42: Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, et al. Myelinated afferents signal the hyperalgesia associated with nerve injury. Pain 1988;32: Nurmikko T, Wells C, Bowsher D. Pain and allodynia in postherpetic neuralgia: role of somatic and sympathetic nervous systems. Acta Neurol Scand 1991;84: Price DD, Bennett GJ, Rafii A. Psychophysical observations on patients with neuropathic pain relieved by a sympathetic block. Pain 1989;36: Fields HL, Rowbotham M, Baron R. Postherpetic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol Dis 1998;5: Schmidt R, Schmelz M, Forster C, et al. Novel classes of responsive and unresponsive C nociceptors in human skin. J Neurosci 1995;15: Amir R, Devor M. Axonal cross-excitation in nerve-end neuromas: comparison of A- and C-fibers. J Neurophysiol 1992;68: Laird JM, Bennett GJ. Dorsal root potentials and afferent input to the spinal cord in rats with an experimental peripheral neuropathy. Brain Res 1992;584: Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD, et al. Dynamic receptive field plasticity in rat spinal cord dorsal horn following C-primary afferent input. Nature 1987;325: Koltzenburg M, Lundberg LE, Torebjörk HE. Dynamic and static components of mechanical hyperalgesia in human hairy skin. Pain 1992;51: Torebjörk HE, Lundberg LE, LaMotte RH. Central changes in processing of mechanoreceptive input in capsaicin-induced secondary hyperalgesia in humans. J Physiol (Lond) 1992; 448: Belfrage M, Sollevi A, Segerdahl M, et al. Systemic adenosine infusion alleviates spontaneous and stimulus evoked pain in patients with peripheral neuropathic pain. Anesth Analg 1995;81: Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain 1994;117: Information från Läkemedelsverket 6:

26 97. Marchettini P, Lacerenza M, Marangoni C, et al. Lidocaine test in neuralgia. Pain 1992;48: Samuelsson M, Leffler AS, Hansson P. Dynamic mechanical allodynia: on the relationship between temporo-spatial stimulus parameters and evoked pain in patients with peripheral neuropathy. Pain 2005;115: Cervero F, Gilbert R, Hammond RG, et al. Development of secondary hyperalgesia following non-painful thermal stimulation of the skin: a psychophysical study in man. Pain 1993;54: Baron R, Maier C. Painful neuropathy: C-nociceptor activity may not be necessary to maintain central mechanisms accounting for dynamic mechanical allodynia. Clin J Pain 1995;11: Guilbaud G. Neuronal responsivity at supra-spinal levels (ventrobasal talamus complex and SMI cortex) in a rat model of mononeuropathy. In: Besson JM, Guilbaud G, editors. Lesions of primary afferent fibres as a tool for the study of clinical pain. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B.V; p Serra J, Ochoa J, Campero M. Human studies of primary nociceptors in neuropathic pain. In: Hansson PT, Fields HL, Hill RG, et al., editors. Neuropathic pain: Pathophysiology and treatment. Vol. 21. Seattle: IASP Press; p Landerholm, Hansson. I manuskript Dejerine J, Roussy G. La syndrome thalamique. Rev Neurol 1906: Head H, Holmes G. Sensory disturbances from cerebral lesions. Brain 1911: Beric A, Dimitrijevic MR, Lindblom U. Central dysesthesia syndrome in spinal cord injury patients. Pain 1988;34: Boivie J. On central pain and central pain mechanisms [editorial]. Pain 1989;38: Boivie J, Leijon G, Johansson I. Central post-stroke pain a study of the mechanisms through analyses of the sensory abnormalities. Pain 1989;37: Craig AD. A new version of the thalamic disinhibition hypothesis of central pain. Pain forum 1998: Mauguiere F, Desmedt JE. Thalamic pain syndrome of Dejerine-Roussy. Differentiation of four subtypes assisted by somatosensory evoked potentials data. Arch Neurol 1988;45: Schott B, Laurent B, Mauguiere F. Thalamic pain: critical study of 43 cases. Rev Neurol (Paris) 1986;142: Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, et al. Incidence of central post-stroke pain. Pain 1995;61: Gottrup H, Andersen J, Arendt-Nielsen L, et al. Psychophysical examination in patients with post-mastectomy pain. Pain 2000;87: Gottrup H, Nielsen J, Arendt-Nielsen L, et al. The relationship between sensory thresholds and mechanical hyperalgesia in nerve injury. Pain 1998;75: Leijon G, Boivie J, Johansson I. Central post-stroke pain neurological symptoms and pain characteristics. Pain 1989;36: MacGowan DJ, Janal MN, Clark WC, et al. Central poststroke pain and Wallenberg s lateral medullary infarction: frequency, character, and determinants in 63 patients. Neurology 1997;49: Stormer S, Gerner HJ, Gruninger W, et al. Chronic pain/ dysaesthesiae in spinal cord injury patients: results of a multicentre study. Spinal Cord 1997;35: Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989;36: Svendsen KB, Jensen TS, Hansen HJ, et al. Sensory function and quality of life in patients with multiple sclerosis and pain. Pain 2005;114: Vestergaard K, Nielsen J, Andersen G, et al. Sensory abnormalities in consecutive, unselected patients with central poststroke pain. Pain 1995;61: Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003;101: Martin C, Solders G, Sonnerborg A, et al. Painful and nonpainful neuropathy in HIV-infected patients: an analysis of somatosensory nerve function. Eur J Pain 2003;7: Lenz FA. The talamus and central pain syndromes: Human and animal studies. In: Casey KL, editor. Pain and central nervous system disease: The central pain syndromes. New York: Raven Press; p Lenz FA, Tasker RR, Dostrovsky JO, et al. Abnormal singleunit activity recorded in the somatosensory talamus of a quadriplegic patient with central pain. Pain 1987;31: Information från Läkemedelsverket 6:2007

27 Evidensbaserad läkemedelsbehandling av neuropatisk smärta (NPS) Jörgen Boivie Bakgrund Många läkemedel har under de senaste tio åren studerats i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (RCT) med avsikt att visa om de har lindrande effekt på neuropatiska smärtor (NPS). Bakgrunden till det stora antalet RCT är det faktum att det ännu saknas medel med tillräckligt bra effekt på dessa smärtor. Detta innebär inte att de medel som används saknar effekt, men det finns egentligen bara ett medel som hos en stor del av patienterna ger fullständig eller nästan fullständig smärtlindring, och det gäller karbamazepin mot trigeminusneuralgi. Även hos dessa patienter finns dock en tendens att effekten avtar med åren. I övrigt finner man som regel att de medel som används mot neuropatiska smärtor kan ge en relativ lindring, alltså inte smärtfrihet, även om undantag finns. En viktig fråga i detta sammanhang blir då att ta ställning till hur stor lindring man ska begära att ett läkemedel ska ge för att man ska fortsätta att förskriva det. I många RCT, översikter och metaanalyser gällande NPS har man hänvisat till en studie av Farrar, et al. (1) som tyder på att patienterna bedömer att en 30-procentig lindring, utvärderat med VAS, numerisk skattningsskala eller annat validerat instrument, är en värdefull effekt. Dock finns exempel på att 20- procentig lindring kan göra att patienten önskar fortsätta med medicinen (2). Möjligen sammanhänger detta med att de flesta neuropatiska smärtor är ihållande, ofta dygnet runt, dag efter dag, och innehåller mycket irriterande inslag förutom själva smärtan, och att läkemedlet minskar dessa inslag. Många smärtstudier har haft minst 50-procentig smärtlindring som kriterium för smärtlindrande effekt. Särskilt har detta gällt behandling av akut smärta. Med tanke på att det för en avsevärd andel patienter med neuropatisk smärta för närvarande inte går att uppnå 50-procentig lindring, och mot bakgrund av Jaddads resultat, är det inte rimligt att förkasta de medel som inte ger minst 50-procentig lindring på gruppnivå. I en del RCT på neuropatisk smärta från senare år har man redovisat hur stor andel av patienterna som fått 30-procentig respektive 50-procentig lindring. Gemensamt för samtliga RCT är att de omfattar behandlingsperioder på fyra till tolv veckor, vilket är en kort period för tillstånd som hos många patienter är livslångt. De studier som omfattar minst två månader förefaller dock ge en viss indikation om vilken effekt man kan vänta sig på längre sikt, men således saknas egentliga långtidsstudier. Utöver utvärdering av effekten på själva smärtan har man i ökande omfattning skattat effekten på sömnen, som ofta är störd vid neuropatisk smärta, och på livskvalitet. I de flesta studierna har också dessa variabler förbättrats parallellt med smärtintensiteten. En bakgrund att beakta i bedömningen av behandlingseffekter vid neuropatisk smärta är indelningen i perifer och central NPS (se avsnitt Behandlingsrekommendationer) eftersom de RCT som gjorts i de flesta fall rör tillstånd som tillhör bara en av dessa. Denna indelning återspeglas också i indikationerna för medlen. Utöver dem som har godkända indikationer används en hel del andra medel i behandlingen av NPS. Detta grundar sig både på publicerade studier och på terapitradition och erfarenhet. Möjligen är detta mer vanligt vid NPS än vid många andra smärtor på grund av tillkortakommanden vid användning av de registrerade medlen. I den här artikeln sammanfattas kortfattat de viktigaste resultaten från RCT på de medel som är aktuella att diskutera i behandlingen av NPS. För mer detaljerad information om de enskilda studierna och litteraturreferenser hänvisas i första hand till Finnerup, et al. (5), som i tabellform redovisar basala data om varje RCT inklusive kvalitetsgradering, och Attal, et al. (6). En liknande genomgång har gjorts av Dworkin, et al. (4). Också i SBU-rapporten Metoder för behandling av långvarig smärta från 2006 finns data om många av studierna (3). De underliggande mekanismerna för de diskuterade medlen redovisas i Figur 1, som hämtats från Attal, et al. (6). Av Figur 2 och 3 framgår medlens NNT-värden för minst 50-procentig lindring (numbers-needed-to-treat, dvs. hur många patienter som behöver behandlas innan man statisiskt sett uppnår god effekt hos en patient). Läkemedelsgrupper De flesta farmaka som utnyttjas i behandlingen av NPS tillhör grupperna antidepressiva, antiepileptika och analgetika. Sedan årtionden har tricykliska antidepressiva haft en framträdande plats i terapin, i första hand amitriptylin, som under många år gavs tillsammans med ett av de antipsykotiska medlen tioridazin (Mallorol) eller perfenazin (Trilafon), båda i doserna mg/d. Medan det finns en omfattande dokumentation för tricyklikas effekt på NPS, saknas studier som visar att kombinationen ger bättre effekt än ett tricyklikum ensamt. Det finns heller inga RCT som tyder på att neuroleptika har lindrande effekt på NPS. Antipsykotiska medel har så gott som Information från Läkemedelsverket 6:

28 Figur 1. Huvudsakliga mekanismer för de medel som ges mot NPS (neuropatisk smärta). Tabellen från Attal, et al. (6)(deras Tabell I). helt försvunnit från behandlingen av NPS. Kort efter det att epilepsimedicinen karbamazepin introducerades mot epilepsi på 1960-talet visades dess mycket goda effekt på trigeminusneuralgi och medlet har sedan dess varit förstahandspreparat mot denna smärta. Sannolikt på grund av denna effekt har karbamazepin under många år betraktats som indicerat också mot de flesta typer av ihållande NPS. Dock utan stöd av resultat från bra kontrollerade prövningar eller från sammanställningar av större patientgrupper (gamla studier från 1960-talet finns). Efter flera decennier av skepsis mot analgetikas effekt på NPS (här avses analgetika utan antiinflammatorisk effekt) har de tack vare flera välgjorda RCT på senare år vunnit i popularitet som en del av terapiarsenalen mot NPS. Det rör sig om både svaga och starka opioider, samt om tramadol. Farmaka med antiinflammatorisk effekt, både NSAID och steroidpreparat, har inte systematiskt studerats, men är enligt klinisk erfarenhet inte aktuella i den symtomatiska behandlingen av NPS, förutom möjligen hos en del patienter med nervkompression orsakad av malignitet (i kombination med andra medel mot NPS). En genomgång av dokumentationen för analgetika görs i A Rhodins artikel i denna serie. Här kommer därför endast deras plats i behandlingsalgoritmen att kommenteras (se sista avsnittet). I bedömningen av skillnader i effektivitet mellan läkemedelsgrupperna vore det värdefullt med headto-head-studier. Tyvärr har inga sådana genomförts med tillräcklig power för att ge en grund för pålitliga slutsatser. Eftersom många patienter inte får god lindringa av de rekommenderade medlen har det i många år diskuterats om bättre effekt skulle kunna uppnås om man kombinerade mediciner, t.ex. ett antidepressivum med ett antiepileptikum eller analgetikum. Erfarenheterna av sådana kombinationer är inte entydiga och inga tillräckligt bra kontrollerade studier har gjorts. 44 Information från Läkemedelsverket 6:2007

29 Figur 2. Numbers needed-to treat (NNT) för minst 50-procentig lindring för medel mot perifer och central neuropatisk smärta. Resultaten från alla RCT på medlen i de olika grupperna har poolats. Siffrorna anger antalet patienter i studierna. Diagrammen från Finnerup, et al. (5). När diagrammet gjordes fanns endast de initiala studierna på cannabinoid, pregabalin och SNRI publicerade, det vill säga antalet patienter i RCT på dessa medel är nu betydligt högre än de som anges i diagrammet. Antidepressiva Tre huvudtyper av antidepressiva är aktuella i behandlingen av NPS tricyklika, SSRI och SNRI (eller SSNRI som de ibland förkortas). De antas utöva sin effekt genom sin hämning av återupptaget av frisatt noradrenalin och serotonin. Både noradrenalin och serotonin frisätts inom flera delar av de bansystem som är viktiga för uppkomsten och förnimmelsen av smärta. Sannolikt i första hand i de delar av de smärtmodulerande kopplingarna som har en hämmande effekt på smärtsignaleringen upp mot hjärnan. Man antar att medlen genom att öka den mängd noradrenalin och serotonin som finns tillgänglig vid de aktuella synapserna förstärker den endogena smärthämningen. Som framgår nedan har man dragit slutsatsen att det krävs effekt på både noradrenerga och serotoninerga synapser för att man ska få god effekt på NPS. I forskningen har man inte kunnat visa om NPS skiljer sig från nociceptiv smärta vad gäller dessa mekanismer, men det tycks klart att tricyklika har betydligt sämre effekt på nociceptiv smärta än på NPS. I första hand grundar sig denna slutsats på att tricyklika inte i någon välgjord RCT visats lindra nociceptiv smärta. En del tricyklika har en balanserad effekt på noradrenalin och serotonin (amitriptylin, klomipramin, imipramin), medan andra har större effekt på noradrenalin än på serotonin (despiramin, maprotilin, nortriptylin; Figur 1). SNRI liknar tricyklika genom att de har en ungefär lika stor effekt på noradrenalin och seroronin, medan SSRI är designade så att de har en betydligt kraftigare effekt på återupptaget av serorotonin än på noradrenalin. Det finns ett relativt stort antal RCT som tyder på att tricyklika har god effekt på NPS. I första hand rör studierna NPS orsakad av polyneuropati, post-herpetisk neuralgi och stroke och flertalet studier är gjorda med amitriptylin eller imipramin. Resultaten har visat på låga NNT-värden (1,5 2,6 för 50-procentig Information från Läkemedelsverket 6:

30 Figur 3. Numbers needed-to treat (NNT) för minst 50-procentig lindring för medel mot perifer och central neuropatisk smärta. När tabellen gjordes fanns endast de initiala studierna på cannabinoid, pregabalin och SNRI publicerade. Tabell I i Finnerup, et al. (5). 46 Information från Läkemedelsverket 6:2007

31 lindring). Det huvudsakliga problemet med medlen är deras biverkningar, i första hand muntorrhet, trötthet och påverkan på hjärta, syn, balans och psyke. En del av dessa beror på deras antikolinerga effekter. En av fördelarna med medlen är att de som regel kan ges som endos inför natten och att de ger förbättring av sömnen. Biverkningarna är betydligt mindre med SSRIpreparaten, men de har i gengäld klart sämre effekt på smärtorna. Detta framgår både av jämförande och placebokontrollerade RCT. Det har funnits en förhoppning att SNRI skulle visa sig ha lika god effekt på NPS som tricyklika, men ha mindre uttalade biverkningar. Hittills har det endast publicerats RCT med SNRI på NPS orsakad av diabetespolyneuropati. Resultaten är lovande med NNT-värden kring 5 för 50-procentig lindring (duloxetin och venlafaxin) och sannolikt något mindre biverkningar, men jämförande studier saknas och den kliniska erfarenheten ännu begränsad. Mirtazapin har på senare tid diskuterats som ett möjligt alternativ. Det verkar som antidepressivum genom en antagonistisk effekt på presynaptiska adrenerga alfa-2-receptorer, men RCT eller rapporter från större patientgrupper med NPS saknas. Antiepileptika Flera epilepsimediciner har visat god effekt mot NPS. Den bakomliggande mekanismen antas i första hand vara deras påverkan på jonkanaler, i första hand natrium- och kalciumkanaler (Figur 1). Genom att minska jonflödet in i cellerna fås bland annat en minskad polarisering av synapsmembranerna (effekt på natriumkanaler) och en minskad frisättning av excitatoriska aminosyror (effekt på kalciumkanaler). Slutsumman av detta blir en hämning av den överaktivitet och den överretbarhet som föreligger i grupper av nervceller vid NPS, med resultat att signaleringen till hjärnan minskar, vilket i sin tur leder till minskad smärta. Liknande mekanismer ligger bakom minskningen av anfall vid behandling av epilepsi. Natriumvalproat har en annan mekanism. Det ökar mängden av hjärnans viktigaste inhibitoriska transmittor GABA. Resultaten från RCT är delvis motsägelsefyllda, med ett lågt NNT (2,1) i en studie på bältrossmärtor, medan man inte såg någon skillnad mot placebo i en RCT på polyneuropatismärtor. I stort sett alla antiepileptika som kommit fram under de senaste 20 åren har prövats mot NPS, men endast ett fåtal har visat sig vara effektiva i välgjorda RCT. I mycket stora RCT har god effekt visats för gabapentin och pregabalin på polyneuropatismärtor och postherpetisk neuralgi (NNT-värden kring 4 5 för 50-procentig lindring), och för pregabalin på central smärta efter ryggmärgsskador, som genom åren framträtt som ett av de mest terapiresistenta neuropatiska smärttillstånden (för 50-procentig lindring NNT 7,0, för 30-procentig NNT 3,9) Resultat från en liten RCT på 20 patienter med traumatisk ryggmärgsskada tyder också på effekt av gabapentin. Lamotrigin har i en RCT på 30 patienter med central smärta efter stroke, och i en RCT på 59 patienter med polyneuropatismärtor visats ge lindring (NNT 4). Topiramat har prövats i tre stora RCT på polyneuropatismärta, som alla visade samma effekt som för placebo. För karbamazepin saknas moderna studier, men när det gäller effekten på trigeminusneuralgi är denna väl belagd (se ovan). Oxkarbazepin som utövar sin effekt via en aktiv metabolit som liknar karbamazepin verkar ge samma smärtlindring som karbamazepin. Bra RCT saknas på NPS, men de RCT som gjort på epilepsi tyder på likvärdig effekt, med viss fördel vad gäller biverkningsbilden för oxkarbazepin. Det finns inte underlag att rekommendera något av medlen mot ihållande NPS, oavsett etiologi. För samtliga antiepileptika gäller att man bör följa biverkningarna noga. Trötthet är en vanlig biverkan i början. Den kan minskas med ett långsamt upptrappande av dosen. Balanspåverkan framträder främst när dosen blivit för hög. En sorts svårbeskriven psykisk påverkan är inte ovanlig. För några av medlen är risken för allergisk reaktion en realitet, i första hand för lamotrigin och karbamazepin. Särskilt allvarlig är den risken för lamotrigin, varför detta medel måste trappas upp extremt långsamt. Cannabinoider och analgetika På senare år har två RCT (24 respektive 66 patienter) publicerats som tyder på att cannabinoider har effekt på central smärta vid multipel skleros (MS), som drabbar % av alla med MS (NNT 3,4 respektive 3,7). Substansen har inte provats på andra NPS. Dokumentationen beträffande analgetika behandlas i ett separat kapitel (av A Rhodin). Övriga läkemedel Topikal applikation av lokalanestetika används av en del patienter med smärtsam hudöverkänslighet (allodyni) som en del av NPS, i första hand vid bältros (NNT 4,4). I samma grupp av patienter utnyttjas hos en del i stället kapsaicinkräm, som vid applikationen ger en svår sveda på grund av sin effekt på C-nociceptorer i huden. RCT finns från patienter med bältros och polyneuropati med NNT 6,7. Mot bakgrund av att ökad frisättning av den excitatoriska aminosyran glutamat visats vara viktig för NPS har flera medel med antagonistisk effekt på NM- DA-receptorn testats vid NPS (dextrometorfan, ketalar, memantin, riluzol) men inga RCT har utförts. Endast med höga doser av dextrometorfan har effekt visats, och bara vid polyneuropati, medan det i Sverige har funnits ett visst utnyttjande av ketalar vid flera NPS. Den gemensamma risken med alla NMDA-antagonister är deras centralnervösa biverkningar, som kan ge psykiska effekter med psykotisk valör. Information från Läkemedelsverket 6:

32 Figur 4. Rekommenderad behandling med läkemedel mot neuropatisk smärta (NPS). Algoritmen från Finnerup, et al. (5). TCA =tricyclic antidepressants. SNRI = serotonin and noradrenalin reuptake inhibitors. Tabell I. Rekommendationer om läkemedelsbehandling av neuropatisk smärta (NPS) framtagna av en grupp framstående forskande europeiska neurologer specialiserade inom området (6). Typ av smärta Förstahandsmedel Andra-, tredjehandsmedel Polyneuropati Postherpetisk neuralgi Trigeminusneuralgi Tricyklika Gabapentin, pregabalin Tricyklika Gabapentin, pregabalin Karbamazepin, oxkarbazepin 2) SNRI 3) Opioid, tramadol Opioid Lidokainplåster Central smärta (Tricyklika, pregabalin/gabapentin, lamotrigin) Tabell II. Rekommendationer om läkemedelsbehandling av neuropatisk smärta (NPS) framtagna av en amerikansk grupp (4). Vid skrivandet hade nästa inga studier på SNRI publicerats. Förstahandsmedel (i bokstavsordning) Gabapentin Lidokainplåster Opioider Tramadol Tricyklika Andra-, tredjehandsmedel (i bokstavsordning) Karbamazepin Lamotrign Övriga antiepileptika 48 Information från Läkemedelsverket 6:2007

Manus Neuropatisk smärta. Bild 2

Manus Neuropatisk smärta. Bild 2 Manus Neuropatisk smärta Bild 2 Denna föreläsning handlar om neuropatisk smärta. Även om du inte just nu har någon smärta från rörelseapparaten eller från de inre organen rekommenderar jag att du tar del

Läs mer

Neuropatisk smärta En utmaning för klinikern

Neuropatisk smärta En utmaning för klinikern Smärta hematologi Neuropatisk smärta En utmaning för klinikern Neuropatisk smärta uppstår som en direkt konsekvens av en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet, det vill säga känselsystemet

Läs mer

Nytt läkemedel godkänt för behandling av nervsmärtor och epilepsi

Nytt läkemedel godkänt för behandling av nervsmärtor och epilepsi Pressmeddelande från Pfizer AB Täby 2004-07-07 Nytt läkemedel godkänt för behandling av nervsmärtor och epilepsi EU-kommissionen har godkänt Pfizers nya läkemedel Lyrica (pregabalin) för behandling av

Läs mer

Smärtmekanismer och samsjuklighet

Smärtmekanismer och samsjuklighet Smärtmekanismer och samsjuklighet Gunilla Brodda Jansen, PBM, specialist Rehabmedicin och Smärtlindring, Docent Karolinska Institutet Långvarig smärta Förekomst av långvariga smärtor 40-65%. Heterogen

Läs mer

Smärta. Metodbok MS. Smärta

Smärta. Metodbok MS. Smärta Trots att smärta i benen beskrevs som ett symtom vid MS redan av Charcot har MS länge betraktats som en painless disease och smärtan har drunknat bland övriga symtom. är dock ett vanligt och handikappande

Läs mer

ALLT OM SMÄRTA. www.almirall.com. Solutions with you in mind

ALLT OM SMÄRTA. www.almirall.com. Solutions with you in mind ALLT OM SMÄRTA www.almirall.com Solutions with you in mind VAD ÄR DET? Smärta beskrivs som en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse som är förknippad med en skadlig stimulus. Hos personer som

Läs mer

Manus till Undersökning och utredning av smärta. Bild 2

Manus till Undersökning och utredning av smärta. Bild 2 Manus till Undersökning och utredning av smärta Bild 2 Denna föreläsning handlar om vad vi inom vården gör när du söker för din smärtproblematik. Föreläsningen syftar till att ge svar på vilka frågor som

Läs mer

Utredning och handläggning av nack- och ryggbesvär

Utredning och handläggning av nack- och ryggbesvär Utredning och handläggning av nack- och ryggbesvär Hannu Määttänen Doktorand, spec. ortopedisk kirurgi Enheten för interventions- och implementeringsforskning Institutet för Miljömedicin Karolinska Institutet

Läs mer

Läs om sub-klassificeringsmodeller :

Läs om sub-klassificeringsmodeller : Läs om sub-klassificeringsmodeller : O Sullivan P. Diagnosis and classification of chronic low back pain disorders: maladaptive movement and motor control impairments as underlying mechanism. Manual Therapy

Läs mer

Algoritm för långvarig smärta efter traumatisk hjärnskada

Algoritm för långvarig smärta efter traumatisk hjärnskada Algoritm för långvarig smärta efter traumatisk hjärnskada framtaget av Ann Sörbo Överläkare och specialistläkare i Rehabiliteringsmedicin Södra Älvsborgs Sjukhus Borås och Jörgen Boivie Docent Neurologiska

Läs mer

Information. från Läkemedelsverket. Vill du arbeta på Läkemedelsverket? Aktuella platsannonser finns på www.lakemedelsverket.se

Information. från Läkemedelsverket. Vill du arbeta på Läkemedelsverket? Aktuella platsannonser finns på www.lakemedelsverket.se Information från Läkemedelsverket Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta ny rekommendation... 9 Neuropatisk smärta utmärks av ett antal negativa och positiva symtom och statusfynd, till exempel

Läs mer

Spec i smärtlindring

Spec i smärtlindring Upp till 80 procent av patienter på akuten har smärta som delsymtom, och 30-40 procent av befolkningen har kronisk smärta. Du kommer oavsett specialitet garanterat möta många patienter med värk och oklar

Läs mer

Patienters erfarenhet av oförklarad bröstsmärta

Patienters erfarenhet av oförklarad bröstsmärta Patienters erfarenhet av oförklarad bröstsmärta Karin Kjellgren, Hälsouniversitetet, Linköping Resultat från två avhandlingar Margaretha Jerlock Annika Janson Fagring Sahlgrenska Akademin, Göteborg Oförklarad

Läs mer

Pregabalin Pfizer. 8.11.2013, version 10.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN

Pregabalin Pfizer. 8.11.2013, version 10.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN Pregabalin Pfizer 8.11.2013, version 10.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN VI.2 Delområden av en offentlig sammanfattning VI.2.1 Information om sjukdomsförekomst Epilepsi Epilepsi är en

Läs mer

Neuropatiska smärttillstånd inom det orofaciala området

Neuropatiska smärttillstånd inom det orofaciala området vetenskap & klinik hansson & linderoth per hansson professor i klinisk smärtforskning, överläkare, specialist i neurologi och smärtlindring, leg tandläkare, Smärtcentrum, Karolinska universitetssjukhuset,

Läs mer

Farmakologisk behandling av neuropatisk

Farmakologisk behandling av neuropatisk Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation Den 25 26 april 2007 anordnades en workshop om farmakologisk behandling av neuropatisk smärta. Behandlingsrekommendationen baseras

Läs mer

ECONOMIC EVALUATION IN DENTISTRY A SYSTEMATIC REVIEW

ECONOMIC EVALUATION IN DENTISTRY A SYSTEMATIC REVIEW ECONOMIC EVALUATION IN DENTISTRY A SYSTEMATIC REVIEW Helena Christell, Stephen Birch, Keith Horner, Madeleine Rohlin, Christina Lindh Faculty of Odontology, Malmö University School of Dentistry, Manchester

Läs mer

Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS?

Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS? Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS? Ingela Nygren överläkare, med dr neurologkliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Läkardagarna i Örebro 12-04-26 Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS? Ja,

Läs mer

Den internationella smärtorganisationen IASP definierar den nociceptiva smärtan som:

Den internationella smärtorganisationen IASP definierar den nociceptiva smärtan som: Manus Nociceptiv smärta Bild 2 Denna föreläsning handlar om nociceptiv smärta, vävnadsskadesmärta, en smärta som drabbar alla, en eller flera gånger i livet och även om du just nu inte har någon smärta

Läs mer

Keele StarT Back Screening Tool

Keele StarT Back Screening Tool Keele StarT Back Screening Tool Svensk version Carola Be)en, Leg. Sjukgymnast, MSc, Specialist OMT Ins>tu>onen för Samhällsmedicin och rehabilitering Sjukgymnas>k Ländryggssmärta Vanligt problem i befolkningen

Läs mer

OM BÄLTROS. och hur du minskar risken att drabbas

OM BÄLTROS. och hur du minskar risken att drabbas OM BÄLTROS och hur du minskar risken att drabbas Bältros är en virussjukdom, som är både vanlig och potentiellt allvarlig. Var fjärde person får bältros någon gång i livet. Risken att drabbas ökar med

Läs mer

Irritable Bowel Syndrome

Irritable Bowel Syndrome Irritable Bowel Syndrome Jenny Gunnarsson, Gastroenterolog Hallands sjukhus Kungsbacka Gottskär 2011-11-15 Bildmaterial ur IBS-irriterande för patient och doktor, M.Simrén Funktionella mag-tarm sjukdomar

Läs mer

Behandling av långvarig smärta

Behandling av långvarig smärta Behandling av långvarig smärta Psykologiska behandlingsmetoder Marianne Kristiansson spec anestesiologi, spec smärtlindring, spec rättspsykiatri med dr, adj lektor inst klin neurovetenskap, KI chefsöverläkare

Läs mer

Att leva med. Polyneuropati

Att leva med. Polyneuropati Att leva med Polyneuropati Att leva med polyneuropati Det är trist att så få känner till sjukdomen Samhällsfrågor har alltid varit viktiga i Hellen Ohlins liv, uppvuxen som hon är i en familj där både

Läs mer

The Alzheimer s Association multi-center study on lumbar puncture feasibility

The Alzheimer s Association multi-center study on lumbar puncture feasibility The Alzheimer s Association multi-center study on lumbar puncture feasibility Bakgrund Biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF), tau och amyloid β (Aβ) har visat sig var lovande verktyg för diagnos av Alzheimers

Läs mer

Roberto Vidana ST-tandläkare i endodonti

Roberto Vidana ST-tandläkare i endodonti Roberto Vidana ST-tandläkare i endodonti Diagnostisk information Kliniska tecken och symtom (anamnes) Diagnostiska test Röntgenologiska fynd Dålig korrelation mellan klinisk symtombild / diagnostiska test

Läs mer

Att mäta hälsa och sjukdom. Kvantitativa metoder II: teori och tillämpning Folkhälsovetenskap 4, termin 6 Hanna Hultin hanna.hultin@ki.

Att mäta hälsa och sjukdom. Kvantitativa metoder II: teori och tillämpning Folkhälsovetenskap 4, termin 6 Hanna Hultin hanna.hultin@ki. Att mäta hälsa och sjukdom Kvantitativa metoder II: teori och tillämpning Folkhälsovetenskap 4, termin 6 Hanna Hultin hanna.hultin@ki.se Disposition Introduktion Vad är epidemiologi? Varför behövs epidemiologin?

Läs mer

Delegation av BMA för bedömning och svar till remittent av neurografiundersökningar med frågeställningen karpaltunnelsyndrom.

Delegation av BMA för bedömning och svar till remittent av neurografiundersökningar med frågeställningen karpaltunnelsyndrom. Delegation av BMA för bedömning och svar till remittent av neurografiundersökningar med frågeställningen karpaltunnelsyndrom. Beskrivning av delegationen METODER Strategi för diagnostiken enligt gällande

Läs mer

Undersökning av nacke/skuldra Med Dr Bo Bertilsson, Dr Björn Bragée, Dr Åsa Niper CeFAM, Centrum För Allmänmedicin, NVS, KI

Undersökning av nacke/skuldra Med Dr Bo Bertilsson, Dr Björn Bragée, Dr Åsa Niper CeFAM, Centrum För Allmänmedicin, NVS, KI Undersökning av nacke/skuldra Med Dr Bo Bertilsson, Dr Björn Bragée, Dr Åsa Niper CeFAM, Centrum För Allmänmedicin, NVS, KI Besvär i nacke, huvud, skuldra är mycket vanligt och orsakar stort personligt

Läs mer

Om det inte är TIA eller stroke vad kan det då vara? Bo Norrving Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund

Om det inte är TIA eller stroke vad kan det då vara? Bo Norrving Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund Om det inte är TIA eller stroke vad kan det då vara? Bo Norrving Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund TIA/hjärninfarkt Trombocythämmare, statin, blodtryckssänkare, ultraljud halskärl, karotiskirurgi,

Läs mer

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne Hemsida: www.skane.se/vardochriktlinjer Fastställt 2013-05-30 E-post: vardochriktlinjer@skane.se Giltigt till

Läs mer

RA och Smärta. Långvarig och generaliserad smärta. Stefan Bergman

RA och Smärta. Långvarig och generaliserad smärta. Stefan Bergman RA och Smärta Långvarig och generaliserad smärta Stefan Bergman Smärta är en upplevelse Smärta är en obehaglig sensorisk och emo=onell upplevelse =ll följd av en fak=sk eller möjlig vävnadsskada eller

Läs mer

Västerbottensläns landsting Norrlands Universitetssjukhus NUS

Västerbottensläns landsting Norrlands Universitetssjukhus NUS Ev. avsändare/enhet/namn 1 Västerbottensläns landsting Norrlands Universitetssjukhus NUS Neurocentrum Xiaolei Hu MD; PhD Ev. avsändare/enhet/namn 2 Sammanfattning av NUS 900 000 människor halva Sveriges

Läs mer

Lathund* för behandling med Lyrica (pregabalin) vid Neuropatisk smärta (NeP) och Generaliserat ångestsyndrom (GAD)

Lathund* för behandling med Lyrica (pregabalin) vid Neuropatisk smärta (NeP) och Generaliserat ångestsyndrom (GAD) Lathund* för behandling med Lyrica (pregabalin) vid Neuropatisk smärta (NeP) och Generaliserat ångestsyndrom (GAD) * Lathunden riktar sig främst till läkare i primärvården LATHUND* FÖR BEHANDLING MED LYRICA

Läs mer

Verksamhetsplan 2014 Bilaga 1: NULÄGES- ANALYS

Verksamhetsplan 2014 Bilaga 1: NULÄGES- ANALYS 2014 01 20 Verksamhetsplan 2014 Bilaga 1: NULÄGES- ANALYS 1. Antal föreningarna, Den 1 januari hade de 26 patientföreningarna 8 200. Målet för helåret 2013 var att nå 8 000 och det målet överträffades

Läs mer

Sjukdomsspecifika PROM i kvalitetsregister

Sjukdomsspecifika PROM i kvalitetsregister Sjukdomsspecifika PROM i kvalitetsregister Mats Lundström EyeNet Sweden Karlskrona, Sverige Innehåll Bruk av sjukdomsspecifika PROM hos svenska kvalitetsregister Vad kan ett sjukdomsspecifikt PROM tillföra

Läs mer

Entyvio 300 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (vedolizumab)

Entyvio 300 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (vedolizumab) Entyvio 300 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (vedolizumab) OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN 27.6.2014, version 1.0 VI.2 Delområden av en offentlig sammanfattning

Läs mer

Metoder för framgångsrik rehabilitering av muskuloskeletala besvär

Metoder för framgångsrik rehabilitering av muskuloskeletala besvär Metoder för framgångsrik rehabilitering av muskuloskeletala besvär Mats Djupsjöbacka Centrum för belastningsskadeforskning Högskolan i Gävle Översikt Perspektiv på problemet Vad säger vetenskapen om metoder

Läs mer

Nacksmärta efter olycka

Nacksmärta efter olycka Nacksmärta efter olycka Nacksmärta efter olycka Varje år drabbas 10.000-30.000 personer i Sverige av olyckor som kan ge nacksmärta. Vanligast är s.k. whiplash våld som uppkommer när man sitter i en bil

Läs mer

2:2 Ange två ytterligare blodprov (förutom serumjärn) som belyser om Börje har järnbrist, samt utfall av bådadera (högt/lågt) vid järnbrist?

2:2 Ange två ytterligare blodprov (förutom serumjärn) som belyser om Börje har järnbrist, samt utfall av bådadera (högt/lågt) vid järnbrist? MEQ 2 (17 poäng) På vårdcentralen träffar Du Börje, en 67-årig man som en månad tidigare sökt för smärtor i ryggen och feber, varvid en pneumoni konstaterats och behandlats med antibiotika och analgetika.

Läs mer

Hälsoekonomiska aspekter på förmaksflimmer

Hälsoekonomiska aspekter på förmaksflimmer Hälsoekonomiska aspekter på förmaksflimmer Thomas Davidson CMT - Centrum för utvärdering av medicinsk teknologi Linköpings Universitet VGR 3 december 2013 Agenda Kostnaden för förmaksflimmer Kostnadseffektiviteten

Läs mer

Smärtseminarium. Christopher Lundborg AN/Op/IVA. Central fortledning. Nedåtgående bansystem PAG. Neurotransmittorer: Serotonin Noradrenalin Endorfiner

Smärtseminarium. Christopher Lundborg AN/Op/IVA. Central fortledning. Nedåtgående bansystem PAG. Neurotransmittorer: Serotonin Noradrenalin Endorfiner Smärtseminarium Christopher Lundborg AN/Op/IVA Central fortledning Cortex Thalamus Limbiska strukturer Hypothalamus PAG Hjärnstam Formatio reticularis NRM Nedåtgående bansystem Cortex Hypothalamus Hjärnstam

Läs mer

Ätstörningar vid fetma

Ätstörningar vid fetma Ätstörningar vid fetma Diagnos och samsjuklighet 1 Diagnostik enligt DSM Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders Deskriptiva kriterier Systematisk och pedagogisk Stöd för psykiatrisk diagnostik

Läs mer

Hälsa och välbefinnande en fråga om livsfilosofi?

Hälsa och välbefinnande en fråga om livsfilosofi? Hälsa och välbefinnande en fråga om livsfilosofi? Några reflektioner kring depression och smärta i det moderna samhället Chris Bingefors Effekt och effektivitet av läkemedelsbehandling Feedback av kunskap

Läs mer

Vad är smärta? T5 Intro 2014-11-18. Orofacial smärta och käkfunktion (OSK) Vad undervisar vi om? Framför allt kronisk smärta

Vad är smärta? T5 Intro 2014-11-18. Orofacial smärta och käkfunktion (OSK) Vad undervisar vi om? Framför allt kronisk smärta Vad undervisar vi om? Orofacial smärta och käkfunktion (OSK) Professor, övertandläkare Tuggsystemets normala funktioner och de sjukdomar som kan drabba det dvs Orofaciala smärttillstånd och käkfunktionsstörningar

Läs mer

Milad Rizk Verksamhetschef, överläkare. Reumatologkliniken Västmanlands sjukhus Västerås 2012-02-02

Milad Rizk Verksamhetschef, överläkare. Reumatologkliniken Västmanlands sjukhus Västerås 2012-02-02 Smärta Milad Rizk Verksamhetschef, överläkare Reumatologkliniken Västmanlands sjukhus Västerås 2012-02-02 Slide 1 Led- och muskelvärk... en reumatisk sjukdom? Reumatisk värk? Reuma = flöde /ström Slide

Läs mer

Klassificering för medicinskt kort från och med april 2015

Klassificering för medicinskt kort från och med april 2015 Klassificering för medicinskt kort från och med april 2015 Medicinskt kortet För att kunna starta i en tävling på nationell nivå för ryttare/kuskar med funktionsnedsättning krävs ett medicinskt kort. Det

Läs mer

ICF - KVÅ - ICHI. Dagens föreläsning. Vad pratar vi om? Nationellt fackspråk, vad är det?!! ICF / KVÅ / ICHI!

ICF - KVÅ - ICHI. Dagens föreläsning. Vad pratar vi om? Nationellt fackspråk, vad är det?!! ICF / KVÅ / ICHI! ICF - KVÅ - ICHI Dagens föreläsning International Classification of Functioning, Disability and Health ICF - Klassifikation av funktiontillstånd, funktionshinder och hälsa Nationellt fackspråk, vad är

Läs mer

Diabetesfoten. Diabetesfoten. Angiopati. Neuropati. Diabetes. Claudicatio - Gangrän. Makro. Mikro

Diabetesfoten. Diabetesfoten. Angiopati. Neuropati. Diabetes. Claudicatio - Gangrän. Makro. Mikro Diabetesfoten Diabetesfoten Björn Lundin, doc, öl Verksamhetsområde (VO) Bild och Funktion (BoF) Skånes universitetssjukhus, Lund Diabetes Typ 1 Insulinkrävande / Ungdomsdiabetes (vid debut ofta ung, men

Läs mer

Utredning och behandling av vitamin B12-brist på Nordmanna vårdcentral ( jan 2003 t o m juni- 2003 )

Utredning och behandling av vitamin B12-brist på Nordmanna vårdcentral ( jan 2003 t o m juni- 2003 ) FoU- arbete 2004-06-09 Utredning och behandling av vitamin B12-brist på Nordmanna vårdcentral ( jan 2003 t o m juni- 2003 ) Atefa Zarin ST- läkare Nordmanna Vårdcentral 442 37 Kungälv atefa.zarin@vgregion.se

Läs mer

Chlamydia pneumoniae (TWAR) kan orsaka såväl akuta som kroniska luftvägsinfektioner.

Chlamydia pneumoniae (TWAR) kan orsaka såväl akuta som kroniska luftvägsinfektioner. There are no translations available. BAKGRUND/ORSAKER Chlamydia pneumoniae (TWAR) kan orsaka såväl akuta som kroniska luftvägsinfektioner. Klamydier är små gramnegativa strikt intracellulära bakterier,

Läs mer

Specialiserade överviktsmottagningar

Specialiserade överviktsmottagningar Underlag Specialiserade överviktsmottagningar Bakgrund Fetma utgör ett stort hot för folkhälsan. Med fetma följer en ökad risk för psykisk ohälsa, ökad sjuklighet och för tidig död. Övervikt/fetma brukar

Läs mer

Akut Hälseneruptur Bakgrund: Symtom: Skademekanism

Akut Hälseneruptur Bakgrund: Symtom: Skademekanism Akut Hälseneruptur Bakgrund: Akut hälseneruptur drabbar 90 % män, vanligen i medelåldern. 90 % uppkommer i samband med idrottsutövning, som racket sport och lagidrotter med boll. En annan grupp är över

Läs mer

Hot stuff! CAPSINA. capsaicin

Hot stuff! CAPSINA. capsaicin Hot stuff! CAPSINA capsaicin Ett hett läkemedel mot smärta Capsina kräm innehåller capsaicin som isolerats från chilipepparns frukter. Denna substans har studerats kliniskt på patienter med långvariga

Läs mer

Vad är värdet/faran med att operera tidigt? Sofia Strömberg Kärlkirurg Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Vad är värdet/faran med att operera tidigt? Sofia Strömberg Kärlkirurg Sahlgrenska Universitetssjukhuset Vad är värdet/faran med att operera tidigt? Sofia Strömberg Kärlkirurg Sahlgrenska Universitetssjukhuset Symtomgivande Karotisstenos Naturalförloppet vid symptomgivande karotisstenos Results: There were

Läs mer

Utmattningssyndrom; identifikation, karakteristika och sjukdomsförlopp. Samlad, delvis ny kunskap om utmattningssyndrom

Utmattningssyndrom; identifikation, karakteristika och sjukdomsförlopp. Samlad, delvis ny kunskap om utmattningssyndrom Utmattningssyndrom; identifikation, karakteristika och sjukdomsförlopp. Samlad, delvis ny kunskap om utmattningssyndrom Kristina Glise, med dr, överläkare, enhetschef behandling Institutet för stressmedicin

Läs mer

Differentiell psykologi

Differentiell psykologi Differentiell psykologi Tisdag 24 september 2013 Confirmatory Factor Analysis CFA Dagens agenda Repetition: Sensitivitet och specificitet Övningsuppgift från idag Confirmatory Factor Analysis Utveckling

Läs mer

Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM)

Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM) Beslut i anmälningsärende Dnr. W482/02 2003-01-26 Ärende Schering Nordiska AB./. Biogen AB angående marknadsföring av Avonex i patientskrift. Avonex är ett interferon beta-1a preparat för behandling av

Läs mer

Karotisstenoser 30/1-13

Karotisstenoser 30/1-13 Karotisstenoser 30/1-13 Johan Sanner NR-kliniken CSK När skall vi utreda? Vilka skall vi behandla? Handläggning i praktiken Riksstrokedata 2011 Medelålder 76 år (K-d: 76 år, A: 78, T: 78) Män 73 år Kvinnor

Läs mer

UPPFÖLJNING AV LÄNDRYGGSKIRURGI I SVERIGE 2000

UPPFÖLJNING AV LÄNDRYGGSKIRURGI I SVERIGE 2000 UPPFÖLJNING AV LÄNDRYGGSKIRURGI I SVERIGE 2 AUGUSTI 21 FÖR SVENSK RYGGKIRURGISK FÖRENING BO JÖNSSON BJÖRN STRÖMQVIST 2 INTRODUKTION Denna publikation är en sammanställning av patientuppgifter från år 2

Läs mer

Bältros kan bryta ut när som helst

Bältros kan bryta ut när som helst Bältros kan bryta ut när som helst 10 brännande frågor om bältros 1. Vad är bältros? Bältros är en virussjukdom som orsakas av återaktivering av det virus som ger upphov till vattkoppor. För att drabbas

Läs mer

Hur vanligt är det med prostatacancer?

Hur vanligt är det med prostatacancer? PROSTATACANCER Hur vanligt är det med prostatacancer? Ålder Cancer 20 30 30 40 40 50 50 60 70 80 2% 29% 32% 55% 64% Sakr et al. In Vivo 1994; 8: 439-43. Prostatacancer i Sverige Nya fall 9263 1 nytt fall

Läs mer

Kvalitetsriktlinjer för behandling av patienter med reumatoid artrit

Kvalitetsriktlinjer för behandling av patienter med reumatoid artrit Translation into: Completed by: Email: SOC 1 SOC 2 SOC 3 SOC 4 SOC 5 SOC 6 Swedish Kvalitetsriktlinjer för behandling av patienter med reumatoid artrit Britta Strömbeck and Ingemar Petersson britta.strombeck@morse.nu

Läs mer

Ärftliga sjukdomar i perifera nerver-klinik och konsekvenser Barbro Westerberg 10 05 10 Tylösand HMSN - CMT CMT Charcot-Marie och Tooth HMSN hereditär motorisk-sensorisk sensorisk neuropati CMT används

Läs mer

DEPRESSION OCH DIABETES. Åke Sjöholm Professor, Överläkare

DEPRESSION OCH DIABETES. Åke Sjöholm Professor, Överläkare DEPRESSION OCH DIABETES Åke Sjöholm Professor, Överläkare Epidemiologi av depression och diabetes Patienter med diabetes har en prevalens för depressiva symptom på 31% och egentlig depression på 11%. Patienter

Läs mer

Barns smärta i tandvården - erfarenheter inom ortodontibehandling. Smärta i vården. Smärta-definitioner. Smärta i tandvården.

Barns smärta i tandvården - erfarenheter inom ortodontibehandling. Smärta i vården. Smärta-definitioner. Smärta i tandvården. Barns smärta i tandvården - erfarenheter inom ortodontibehandling Spec Ortodonti Spec Pedodonti Marianne Bergius Avf för ortodonti och Mun-H-Center Göteborg Mun-H-Center Smärta i vården Smärta i tandvården

Läs mer

Maria Bäck, Göteborg. Rörelserädsla. Ett hinder för lyckad hjärtrehabilitering?

Maria Bäck, Göteborg. Rörelserädsla. Ett hinder för lyckad hjärtrehabilitering? Kardiovaskulära Vårmötet XIVSvenska 25-27 april, 2012, Stockholm Maria Bäck, Göteborg Rörelserädsla Ett hinder för lyckad hjärtrehabilitering? Sahlgrenska Akademin, Institutionen för Medicin, Göteborgs

Läs mer

3. Vilka ytterligare diagnostiska prover och/eller undersökningar vill Du genomföra? (2p)

3. Vilka ytterligare diagnostiska prover och/eller undersökningar vill Du genomföra? (2p) MEQ- fall Johan Johan Johansson är 48 år och lantbrukare, icke rökare. Han är tidigare väsentligen frisk förutom lite reumatiskt, dvs vandrande ledvärk som smugit sig på i medelåldern och som han menar

Läs mer

Analysis of factors of importance for drug treatment

Analysis of factors of importance for drug treatment Analysis of factors of importance for drug treatment Halvtidskontroll 2013-09-25 Lokal: rum 28-11-026, CRC, Ing 72, SUS Malmö Jessica Skoog, distriktsläkare, doktorand vid institutionen för kliniska vetenskaper

Läs mer

Tillväxthormonbrist hos vuxna Charlotte Höybye, KS

Tillväxthormonbrist hos vuxna Charlotte Höybye, KS Tillväxthormonbrist hos vuxna Charlotte Höybye, KS Prevalens av tillväxthormonbrist (GHD) hos vuxna 300-350/ miljon (i norden) GHD finns hos cirka 50% av patienter med hypofystumör innan hypofys operation

Läs mer

Allmänt: Sammanfatta kort den bakgrundsinformation som insamlats vid bedömning av patienten inför behandling. Var koncis i beskrivningen!

Allmänt: Sammanfatta kort den bakgrundsinformation som insamlats vid bedömning av patienten inför behandling. Var koncis i beskrivningen! Fall: bakgrund, konceptualisering, behandlingsplan och utvärdering Utvecklad på Beck Institute for Cognitive Therapy and Research. www.beckinstitute.org Svensk översättning Skön&Zuber&Nowak I. Bakgrund

Läs mer

GynObstetrik. Endometrios. the33. Health Department

GynObstetrik. Endometrios. the33. Health Department GynObstetrik Endometrios Health Department Innehållsförteckning 1 Endometrios.......2 Definition och incidens........2 Orsaker.......2 Symtom..........2 Handläggning.......3 Att bekräfta diagnosen.....

Läs mer

Jönköping 20121025 } Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvalitén för patienter och familjer som drabbas av problem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. }

Läs mer

Den vidunderliga smärtan

Den vidunderliga smärtan Den vidunderliga smärtan Artros och annan långvarig smärta Stefan Bergman Distriktsläkare och Forskningschef Landstinget Halland och Spenshult Smärta är en upplevelse Smärta är en obehaglig sensorisk och

Läs mer

Prognos. Vid debutskov

Prognos. Vid debutskov Att studera MS-sjukdomens naturalförlopp och långsiktiga prognos är inte så enkelt som det kanske kan förefalla. För det första krävs att man studerar en representativ grupp av individer med MS. Om urvalet

Läs mer

ANALYSERANDE ÅRSRAPPORT

ANALYSERANDE ÅRSRAPPORT ANALYSERANDE ÅRSRAPPORT 1. Bakgrund och syfte Ryggsjukdomar beräknas kosta den svenska staten 30 miljarder kr årligen och orsakar således förutom stort lidande för den enskilde patienten också en mycket

Läs mer

88 Kraftnedsättning/förlamning Förkunskaper

88 Kraftnedsättning/förlamning Förkunskaper 88 Kraftnedsättning/förlamning Neuroanatomi och neurofysiologi Utbredningen av dermatom och myotom Nociceptiv och neurogen smärta Diagnostik och behandling vid perifer nervinklämning Diagnostik och handläggning

Läs mer

Studiedesign MÅSTE MAN BLI FORSKARE BARA FÖR ATT MAN VILL BLI LÄKARE? 2/13/2011. Disposition. Experiment. Bakgrund. Observationsstudier

Studiedesign MÅSTE MAN BLI FORSKARE BARA FÖR ATT MAN VILL BLI LÄKARE? 2/13/2011. Disposition. Experiment. Bakgrund. Observationsstudier Studiedesign eller, hur vet vi egentligen det vi vet? MÅSTE MAN BLI FORSKARE BARA FÖR ATT MAN VILL BLI LÄKARE? Disposition Bakgrund Experiment Observationsstudier Studiedesign Experiment Observationsstudier

Läs mer

Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006

Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006 Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006 Kursansvarig: Sara Nordkvist 2012-08-25 Skrivtid 300 min Totalpoäng: 67 Poängfördelning: Tentamen neurologi: Ulrika Fernberg

Läs mer

Symtomlindring i livets slutskede. Marit Karlsson Med dr, överläkare, LAH Linköping

Symtomlindring i livets slutskede. Marit Karlsson Med dr, överläkare, LAH Linköping Symtomlindring i livets slutskede Marit Med dr, överläkare, LAH Linköping Symtom i livets absoluta slutskede Sista två veckorna i livet Översiktsstudie baserad på 12 studier innehållande totalt 2412 patienter

Läs mer

Riktlinjer för telefonrådgivning vid akut ländryggssmärta baserade på SBU-rapport 145/1-2, 2000

Riktlinjer för telefonrådgivning vid akut ländryggssmärta baserade på SBU-rapport 145/1-2, 2000 Riktlinjer för telefonrådgivning vid akut ländryggssmärta baserade på SBU-rapport 145/1-2, 2000 Uppsala januari 2002 Telefonrådgivningsprocess för akut ländryggssmärta Identifiering Behov av Röd flagga?

Läs mer

EN BROSCHYR OM. en sjukdom med många ansikten

EN BROSCHYR OM. en sjukdom med många ansikten 2013 EN BROSCHYR OM en sjukdom med många ansikten INNEHÅLL Vad är MS? OM SJUKDOMEN OM SJUKDOMEN sid Vad är MS? 3 Det centrala nervsystemet 3 Vad händer vid MS? 4 OM ORSAKERNA TILL MS Varför får man MS?

Läs mer

Långvarig smärta hos barn och ungdom

Långvarig smärta hos barn och ungdom Långvarig smärta hos barn och ungdom Beskrivning av nuläge, resurser och organisatoriska behov Officiellt dokument för Arbetsgruppen för Återkommande Smärta hos Barn inom Svensk Barnsmärtförening (våren

Läs mer

Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006

Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006 Tentamen Medicin A, Sjukdomslära med inriktning arbetsterapi (15 p) Kurskod: MC1006 Kursansvarig: Sara Nordkvist 2010-12-14 Skrivtid 300 min Totalpoäng: 83 Poängfördelning: Tentamen neurologi: Sara Nordkvist

Läs mer

NeuroBloc Botulinumtoxin typ B lösning för injektion 5 000 E/ml

NeuroBloc Botulinumtoxin typ B lösning för injektion 5 000 E/ml NeuroBloc Botulinumtoxin typ B lösning för injektion 5 000 E/ml Viktig säkerhetsinformation för läkare Syftet med denna manual är att tillhandahålla läkare som är kvalificerade att ordinera och administrera

Läs mer

IBS Irritable Bowel Syndrome Colon Irritabile

IBS Irritable Bowel Syndrome Colon Irritabile IBS Irritable Bowel Syndrome Colon Irritabile Susanna Walter Sektionen för gastroenterologi och hepatologi EM-kliniken Universitetssjukhuset i Linköping IBS Definition och Symtom Kroniskt återkommande

Läs mer

Diane huvudversion av patientkort och checklista för förskrivare 17/12/2014. Patientinformationskort:

Diane huvudversion av patientkort och checklista för förskrivare 17/12/2014. Patientinformationskort: Patientinformationskort: Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Du kan hjälpa till genom att rapportera de

Läs mer

Mjukdelssmärtor. mot reumatisk sjukdom. Dr Göran Lindahl Reumatologkliniken Danderyds sjukhus

Mjukdelssmärtor. mot reumatisk sjukdom. Dr Göran Lindahl Reumatologkliniken Danderyds sjukhus Mjukdelssmärtor differentialdiagnoser mot reumatisk sjukdom Dr Göran Lindahl Reumatologkliniken Danderyds sjukhus Värk i rörelseorganen Ca 40% av befolkningen 50-70 år har värk en given tidpunkt (Malmö

Läs mer

HELVETES ELD. Vaccinet mot bältros och postherpetisk neuralgi (phn).

HELVETES ELD. Vaccinet mot bältros och postherpetisk neuralgi (phn). VAR FJÄRDE SVENSK 1,2 FÅR någon gång HELVETES ELD MEN NU finns VACCIN MOT BÄLTROS Vaccinet mot bältros och postherpetisk neuralgi (phn). En oförutsägbar sjukdom Ökad risk för bältros efter 50 7,9,10 Bältros:

Läs mer

Läkarprogrammet stad III 2013-05-20 KOD: Hälsouniversitetet i Linköping Bildtentamen

Läkarprogrammet stad III 2013-05-20 KOD: Hälsouniversitetet i Linköping Bildtentamen 1(12) Du är jour på akuten. Dit kommer Ingela Esitis 38 år som är född och uppvuxen i Estland. Hon hade reumatisk feber vid 15 års ålder och opererades med en mitralisklaffprotes vid 32 års ålder i Estland.

Läs mer

Scheriproct finns receptfritt på ditt apotek både som suppositorier och rektalsalva. www.scheriproct.se. för mer information och länk till webbshop

Scheriproct finns receptfritt på ditt apotek både som suppositorier och rektalsalva. www.scheriproct.se. för mer information och länk till webbshop Scheriproct finns receptfritt på ditt apotek både som suppositorier och rektalsalva L.SE.12.2014.1480 December 2014 Information om HEMORROJDER, TILLHÖRANDE KLÅDA OCH IRRITATION SAMT YTLIGA SPRICKBILDNINGAR

Läs mer

Epidemiologi. Definition sjukdomars utbredning i befolkningen och orsaker bakom sjukdomar. Epi = bland, mitt i Demo = befolkning

Epidemiologi. Definition sjukdomars utbredning i befolkningen och orsaker bakom sjukdomar. Epi = bland, mitt i Demo = befolkning Epidemiologi Definition sjukdomars utbredning i befolkningen och orsaker bakom sjukdomar Epi = bland, mitt i Demo = befolkning Logi= = läran l om Deskriptiv resp. Etiologisk inriktning Kan man mäta m hälsa?

Läs mer

Screening för cancer i tjock- och ändtarm (kolorektal cancer) med flexibelt sigmoideoskop

Screening för cancer i tjock- och ändtarm (kolorektal cancer) med flexibelt sigmoideoskop Detta är en uppdatering av ett svar från SBU:s. Denna uppdatering färdigställdes 20:e juni 2013. SBU:s svarar på avgränsade medicinska frågor. Svaret bygger inte på en systematisk litteraturöversikt, varför

Läs mer

Långdragen hosta. Birger Trollfors Barnmedicin SU Östra

Långdragen hosta. Birger Trollfors Barnmedicin SU Östra Långdragen hosta Birger Trollfors Barnmedicin SU Östra Ska man behandla långdragen hosta med antibiotika? NEJ Med enstaka undantag HOSTA enligt Wikipedia Hosta är en reflex som utlöses när slemhinnorna

Läs mer

Kosttillskott fo r att minska riskfaktorer

Kosttillskott fo r att minska riskfaktorer KAPITEL 3 Kosttillskott fo r att minska riskfaktorer Artiklar i Läkartidningen 201209 och 20120912 diskuterar livsstil och hjärtkärlsjukdomar. Denna genomgång kan fungera som bas för att belysa betydelsen

Läs mer

Underlag för psykiatrisk bedömning

Underlag för psykiatrisk bedömning 1 Underlag för psykiatrisk bedömning 1. Orsak till bedömningen (Remiss? Sökt själv? Huvudproblem?).. (TC: kontaktorsak) 2. Långsiktigt förlopp (Kartlägg förlopp från uppgiven symtomdebut. Ange besvärsperioder,

Läs mer

Esofagus och ventrikelns sjukdomar Jonas Alzén Medicinkliniken Danderyds sjukhus 2014-10-29

Esofagus och ventrikelns sjukdomar Jonas Alzén Medicinkliniken Danderyds sjukhus 2014-10-29 Esofagus och ventrikelns sjukdomar Jonas Alzén Medicinkliniken Danderyds sjukhus 2014-10-29 1 Disposition Gastroesofagal reflux -bakgrund, utredning, komplikationer, behandling Dysfagi -översiktligt orsaker

Läs mer

Aktuellt inom hormonbehandling av prostatacancer Professsor Jan-Erik Damber, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Föreläsning på kvartalsmöte 2005-12-03

Aktuellt inom hormonbehandling av prostatacancer Professsor Jan-Erik Damber, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Föreläsning på kvartalsmöte 2005-12-03 Aktuellt inom hormonbehandling av prostatacancer Professsor Jan-Erik Damber, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Föreläsning på kvartalsmöte 2005-12-03 Professor Jan-Erik Damber talade om vad som är aktuellt

Läs mer

FRÅGEFORMULÄR OM SMÄRTPROBLEM (3)

FRÅGEFORMULÄR OM SMÄRTPROBLEM (3) nr: FRÅGEFORMULÄR OM SMÄRTPROBLEM (3) Namn: Adress: Telenr: - Här följer några frågor och påståenden som kan vara aktuella för Dig som har besvär, värk eller smärta. Läs varje fråga och svara så gott Du

Läs mer

2. Vilken är den vanligaste vaskuliten i en svensk befolkning över 50 år? 3. Ge exempel på vaskuliter där aneurysm bildning får anses typisk

2. Vilken är den vanligaste vaskuliten i en svensk befolkning över 50 år? 3. Ge exempel på vaskuliter där aneurysm bildning får anses typisk KORTSVARSFRÅGOR Då vetenskapliga sanningar i många fall är relativa, ibland ändras över tid och i värsta fall kan vara rent lokala, är det viktigt att ha en norm för sanningen. Så, även om en del av nedanstående

Läs mer