Dok-nr 05254 Författare Version Göran Gyllenhammar, Apotekare, Klinisk farmakologi 3 Godkänd av Giltigt fr o m Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab 2018-02-01 Läkemedelskommitténs expertgrupp Andningsorganens rekommendation av läkemedel vid KOL Läkemedelsverket skriver i sina nya behandlingsrekommendationer från okt-2015 att behandlingsmålen för varje enskild KOL-patient kan grupperas i riskreduktion och symtomreduktion. Liknande gruppering beskrivs även i GOLD, det internationella konsensusdokumentet för KOL, i sin uppdatering för 2017. 1) Riskreduktion - Minska sjukdomsprogress - Förebygga och behandla exacerbationer - Minska mortalitet 2) Minska symtom, Symtomreduktion - Minska dyspné, hosta och andra kliniska symtom - Förbättra lungfunktionen - Förbättra ansträngningstoleransen - Förbättra hälsorelaterad livskvalitet/hälsostatus Rökning och rökavvänjning Rökstopp är det primära behandlingsmålet vid KOL och rökavvänjning måste ingå i den långsiktiga behandlingen. Rökning är den enskilt största riskfaktorn för ohälsa och förtida död i Sverige. Att sluta röka är det mest betydelsefulla någon kan göra för sin hälsa och att bedriva verksamhet som har till uppgift att uppnå rökstopp, oavsett om det handlar om små insatser med kort rådgivning eller mer strukturerad rökavvänjning, är oerhört kostnadseffektiv. Rökavvänjning minskar FEV1-förlusten, förbättrar prognos och livskvalitet, minskar risken för exacerbationer och sjukhusinläggningar samt minskar sjukdomsrelaterade kostnader. Samtliga rökare bör tillfrågas om sina rökvanor, uppmanas att sluta, informeras om nikotinläkemedel (i första hand) och/eller (i andra hand) erbjudas hjälp/rådgivning samt uppföljning. Nikotinersättningsmedel ingår inte i läkemedelsförmånen. Vareniklin ingår i förmånen förutsatt att behandlingen inkluderar aktivt rökavvänjningsstöd och kan bli aktuellt när man redan provat nikotinersättning. Riktlinjer - medicinska Sida 1/9 3. Allmänheten
Diagnostik KOL verifieras med spirometriundersökning där man finner en obstruktiv lungfunktionsnedsättning uppmätt som kvoten FEV1/FVC< 0,7 som kvarstår efter reversibilitetstest med inhalerad bronkvidgande medicin. Den tidigare 65-65-regeln (dvs att hos personer över 65 år gäller kvoten FEV1/FVC<0,65) saknar vetenskapligt stöd och gäller inte längre. Användning av FVC vid beräkning av kvoten FEV1/FVC följer internationell praxis som endast rekommenderar mätning av FVC. Spirometriresultat bör värderas i förhållande till klinisk bild vid diagnostik av KOL. Kvoten FEV1/FVC sjunker med ökande ålder. Således kan yngre personer med en kvot strax över 0,70 men ett FEV1 under 80% av beräknat normalvärde, misstänkas ha en KOL om kliniken i övrigt stämmer med detta. Upp till 50% av KOL-patienterna har en signifikant reversibilitet. Spirometrisk stadieindelning KOL och benämning av stadierna Gränser Benämning enligt GOLD, som föreslås för Sverige Benämning enligt GOLD Tidigare svensk benämning FEV1>80% pred Stadium 1 Mild COPD Preklinisk KOL FEV1 50-80% Stadium 2 Moderate COPD Lindrig KOL FEV1 30-49% Stadium 3 Severe COPD Medelsvår KOL FEV1<30% eller FEV1 <50% samt negativa prognosfaktorer (ökande ålder, fortsatt rökning, exacerbationer, låg fysisk aktivitet, po2<7,4, pc02>6,5, BMI<22, hypersekretion av slem, perifera ödem eller takykardi) Stadium 4 Very severe COPD Svår KOL Svårighetsgradering I det internationella KOL-dokumentet från GOLD har man gjort en svårighetsgradering (A- D), där symtom (mätt med CAT och/eller mmrc) och exacerbationsfrekvens ingår som delar. Dessa utgör också grund för de farmakologiska behandlingsalternativen. I stadium D befinner sig följaktligen patienter med mest symtom samt frekventa exacerbationer, oavsett lungfunktion. Även i Sverige börjar detta synsätt accepteras alltmer. Riktlinjer - medicinska Sida 2/9 3. Allmänheten
Underhållsbehandling vid KOL Rökstopp och oxygenbehandling vid kronisk andningssvikt är åtgärder som påverkar sjukdomsförsämring och överlevnad vid KOL. De senaste åren har också data från kliniska prövningar påvisat att sjukdomsförloppet kan påverkas av läkemedelsbehandling. Fysisk träning är en av hörnstenarna i behandlingen och bör rekommenderas till alla med KOL och FEV1<80% av förväntat värde, minst 30 min dag, 5-7 dagar vecka. Träning rekommenderas även i direkt anslutning till en exacerbation. Låg fysisk aktivitetsnivå är den starkaste prediktorn för mortalitet. Effekterna av träning är bl.a förbättrad livskvalitet, minskade symtom, ökad fysisk kapacitet, minskad risk för sjukhusinläggning och mortalitet. Vid KOL och FEV1 <80% av förväntat värde rekommenderas sex minuters gångtest för att mäta fysisk kapacitet. Gångsträcka <350 meter korrelerar till ökad risk för morbiditet och mortalitet. Effekterna av underhållsbehandling med läkemedel är mindre jämfört med astma. Individuella skillnader föreligger hur patienterna svarar på insatt medicin. Därför måste varje läkemedels effekt utvärderas. För utvärdering av den symtomatiska effekten rekommenderas något av de relativt kortfattade frågeformulär som tillkommit under de senaste åren för att utvärdera KOL-patienternas situation. Det formulär som rekommenderas är i första hand CAT (COPD assessment test). mmrc är ett skattningsinstrument för dyspné och anses vara ett komplement till CAT. Att med spirometri bedöma läkemedlens effekt vid ett reversibilitetstest är av begränsad betydelse, då subjektiv effekt kan föreligga trots negativt reversibilitetstest. Varje återbesök ska innehålla en genomgång av aktuell behandling, doser, följsamhet, inhalationsteknik, symtomkontroll och biverkningar. Förändring i behandling för att undvika onödig polyfarmaci rekommenderas. Behovet och nyttan av läkemedel är i huvudsak beroende av patientens symtom och frekvensen av exacerbationer. Långverkande antikolinergika (LAMA) Riktlinjer - medicinska Sida 3/9 3. Allmänheten
Tiotropium (Spiriva) har effekt på symtom och hälsorelaterad livskvalitet och är den LAMA som har bäst dokumentation, såväl avseende långtidsdata som exacerbationsdata. Tiotropium har även data på mortalitet. Pga ovanstående rekommenderas tiotropium fortfarande som förstahandsval, i synnerhet vid besvär av såväl symtom som exacerbationer. Tiotropium har under 2016 dykt upp i en annan inhalator, Braltus Zonda från Teva. Kapseln till denna är genomskinlig, de finns i en burk och är billigare jmf Spiriva Aklidinium (Eklira) doseras, till skillnad från övriga tre LAMA, två gånger dagligen, och kan övervägas vid besvärande muntorrhet på tiotropium samt vid signifikant sänkt njurfunktion (egfr<30). Förbättrar dyspné, livskvalitet samt sjukhuskrävande exacerbationer jmf placebo. Glykopyrronium (Seebri) ger förbättrad dyspné samt livskvalitet jmf placebo (2 studier) respektive tiotropium (1 studie på ett år). Ger färre exacerbationer jmf placebo. Umeklidinium (Incruse) ger förbättrad dyspné samt livskvalitet jmf placebo, men studier på exacerbationer saknas. Långverkande beta-2-agonist (LABA) Indakaterol (Onbrez) är den LABA som har bäst dokumentation och rekommenderas därför i första hand. Den har positiv effekt på såväl symtom, livskvalitet som exacerbationer. LABA ska dock inte användas som monoterapi vid exacerbationer. Indakaterol är något dyrare än formoterol (Oxis, Formatris) samt salmeterol (Serevent) i diskus, men ligger i samma prisnivå som olodaterol (Striverdi) respektive salmeterol i evohaler. Vid en indirekt metaanalys 2014 uppvisade indakaterol och olodaterol likvärdig effekt. På symtom (dyspné) har indakaterol visat sig ha bättre effekt än tiotropium (Spiriva), men sämre effekt på exacerbationer jmf samma preparat. LAMA eller LABA är förstahandsval vid underhållsbehandling av KOL och sätts in vid kontinuerliga symtom (CAT>10 eller mmrc>2). Långverkande antikolinergika + långverkande beta-2-agonist (LAMA+LABA) Fyra fasta kombinationer av LAMA+LABA finns nu på marknaden. Prismässigt är de jämbördiga. Dessa förbättrar FEV1 och hälsorelaterad livskvalitet samt ger liten förbättring av dyspné jämfört LAMA ensamt. Ultibro Breezhaler (glykopyrronium + indakaterol) ger en viss reduktion av lindriga exacerbationer jmf glykopyrron (Seebri Breezhaler) ensamt och är därmed bäst dokumenterad gällande just exacerbationer (det finns effekt även med Spiolto Respimat (tiotropium+olodaterol), Duaklir Genuair (aklidinium + formoterol) samt Anoro Ellipta (umeklidinium+vilanterol). Kombinationen LAMA+LABA ska i första hand ges med syfte att lindra symtom där behandling med enskild substans inte haft fullgod effekt. Expertgruppen rekommenderar i första hand Ultibro eller Spiolto utifrån dels att Spiriva i Spiolto samt Onbrez i Ultibro rekommenderas som LAMA respektive LABA, dels för att inhalatorn blir samma vid byte (Respimat respektive Breezhaler). Spiolto bör väljas där exacerbationer är huvudproblemet och där man först valt Spiriva, medan Ultibro rekommenderas när besvären domineras av dyspné och där man först valt Onbrez. Ultibro har effekt även på exacerbationer och i den under 2016 publicerade FLAME-studien visade sig Ultibro förhindra exacerbationer signifikant bättre än Seretide (salmeterol + flutikason). Riktlinjer - medicinska Sida 4/9 3. Allmänheten
I valet av LAMA+LABA-kombination föreslås Ultibro om en pulverinhalator önskas eller Spiolto om en spray föredras. Utifrån ovanstående rekommenderar expertgruppen inte Anoro Ellipta eller Duaklir Genuair i första hand. Tillägg av inhalationssteroid (ICS), ICS+LABA Inhalationssteroid har ingen indikation som monoterapi vid KOL utan ges i exacerbationsförebyggande syfte alltid i kombination med en LABA, antingen i fast kombination eller som två separata inhalatorer. Expertgruppen rekommenderar fortfarande val av fast kombination pga enkelheten, viss evidens samt att det prismässigt inte skiljer särskilt mycket jämfört tillägg av ICS till LABA. (Väljer man billigaste budesonid, t.ex. Novopulmon, i kombination med billigaste formoterol, Formatris, så blir dygnskostnaden i princip kostnadsneutral med Duoresp Spiromax. Skulle man istället välja den LABA som är rekommenderad, dvs indakaterol, så blir kombinationen budesonid + indakaterol t.o.m dyrare än Duoresp Spiromax). Tillägg av inhalationssteroid bör komma in sent i behandlingen och först när patienten börjat uppvisa frekventa exacerbationer där behandling med LAMA+LABA inte har tillräcklig effekt. Tillägget kan här ske på två sätt, endera genom att byta till ren LAMA (t.ex. Spiriva) och lägga till ICS+LABA i kombination (Duoresp) eller genom att lägga till en ICS till den redan befintliga LAMA+LABA-kombinationen. I det första alternativet är det dock viktigt att uppmärksamma förskrivaren på risken för dubbelbehandling med LABA om inte denna avlägsnas och LAMA bryts ut från den ursprungliga LAMA+LABA-kombinationen. Expertgruppen rekommenderar inte längre Bufomix Easyhaler samt Symbicort forte som kombination ICS+LABA. Bufomix Easyhaler behöver skakas före varje dos, den kan vara fuktkänslig och viss risk för dubbeldosering föreligger. Symbicort forte Turbuhaler har av expertgruppen bedömts vara en svårare inhalator med därmed risk för felhantering jämfört Duoresp Spiromax. Dessutom är Duoresp signifikant billigare. Den rekommenderade fasta kombinationen utgörs därmed av Duoresp Spiromax, som alltså innehåller budesonid + formoterol. Duoresp är synnerligen enkel att använda. Hos de patienter som har svårt med pulverinhalation, kan spray Innovair (beklometason + formoterol) väljas, gärna med spacer (Optichamber Diamond) för bättre deposition. Symbicort har också kommit med en spray under senare delen av 2016. Då denna inhalator är så pass ny och erfarenhet saknas av densamma har expertgruppen valt att inte rekommendera den i dagsläget. Utifrån tidigare data (bl.a. PATHOS-studien, kanadensisk studie, Cochrane-rapport 2014) med ökad pneumoni- och exacerbationsrisk för flutikason, har expertgruppen tidigare rekommenderat budesonid före flutikason som inhalationssteroid. Under hösten 2015 genomförde EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, en genomgång av data om pneumonirisk vid behandling med inhalationssteroider. Under 2016 har såväl EMA som FDA presenterat dessa resultat, där man inte gör någon skillnad mellan dessa två inhalationssteroider avseende pneumonirisk. Expertgruppen menar dock att det i ovanstående tidigare studier påvisats en ökad exacerbationsrisk för flutikason jmf budesonid, varför det fortfarande finns visst stöd i valet av budesonid som inhalationssteroid. Eventuellt byte av inhalator hos patient förutsätter att man försäkrat sig om att patienten klarar av att använda den nya inhalatorn. Att vid förskrivning av inhalator lägga ned tillräckligt med tid att förevisa densamma bedöms som oerhört viktigt! Riktlinjer - medicinska Sida 5/9 3. Allmänheten
Trippelbehandling (LAMA+LABA+ICS) Under 2017 har en ny grupp av kombinationsläkemedel kommit in på marknaden nämligen en trippelbehandling, bestående såväl av en långverkande antikolinergika (LAMA), en långverkande beta-2-agonist (LABA) samt en inhalationssteroid (ICS). Två preparat finns än så länge tillgängliga Trimbow samt Trelegy Ellipta från Chiesi resp GSK. Trimbow är en spray bestående av beklometason+formoterol+glykopyrronium och doseras 2x2. Trelegy Ellipta är ett pulver som tas 1x1 och innehåller fluticasonfuroat+vilanterol+umeclidinium. Fler trippelbehandlingar är på väg. Trippelbehandling kan innebära en fördel för patienterna genom sin enkelhet och kan även vara ekonomiska fördelaktig. Dock begränsar den också möjligheten till att justera dosen av enskild ingående komponent. Dokumentationen är därtill något begränsad. Expertgruppen anser att den ännu är för ny och oprövad för att rekommenderas allmänt utan vill avvakta tills det finns mer gedigen erfarenhet. Roflumilast (Daxas) Roflumilast är en fosfodiesterashämmare och ett peroralt läkemedel för behandling av KOL. Dokumentation finns som tilläggsbehandling till långverkande bronkdilaterare och kombinationen av inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist för KOL-patienter med kronisk bronkit i spirometristadium 3 och 4, med upprepade exacerbationer (>2/år) kan alltså vara aktuell i grupp D. Roflumilast ger en liten effekt på FEV1 men ingen signifikant effekt på symptom eller hälsorelaterad livskvalitet. Gastrointestinala biverkningar förekommer hos 10 % (främst illamående, kräkningar, diarré) och psykiska biverkningar är 2-3 ggr vanligare jmf placebo. Ett sätt att smyga in behandlingen för att minska risken för framför allt magtarmbiverkningarna, kan vara att första månaden ge Daxas varannan dag, gärna tillsammans med ett antiemetikum, och därefter utvärdera via telefonkontakt. Grupp C LAMA --> 1. LAMA+LABA el 2.LABA+ICS KOL Grupp D LAMA-->LAMA+LABA el LABA+ICS --> LAMA+LABA+ICS --> +Roflumilast om FEV1 <50% o kronisk bronkit Grupp A SABA / LABA / LAMA Grupp B LABA el LAMA --> LAMA+LABA Riktlinjer - medicinska Sida 6/9 3. Allmänheten
Hur ska vi då göra praktiskt? Patienter med 0-1 exacerbationer (ej sjukhuskrävande) 1. Lindriga eller sporadiska symtom (CAT<10 eller mmrc<2) Eventuellt kortverkande beta-2-agonist vb LAMA (tiotropium) om patienten haft någon enstaka ej sjukhuskrävande exacerbation senaste året, i annat fall LABA (indakaterol). Vid otillräcklig effekt = LAMA + LABA i fast kombination (Ultibro eller Spiolto) 2. Betydande symtom (CAT>10 eller mmrc>2) LAMA (tiotropium) om patienten haft någon enstaka ej sjukhuskrävande exacerbation senaste året, i annat fall LABA (indakaterol). Vid otillräcklig effekt = LAMA + LABA i fast kombination (Ultibro eller Spiolto) Patienter med exacerbationer (>2 behandlade i öppenvård eller >1 sjukhusvårdad senaste året), oavsett lungfunktion 1. Starta med LAMA (= tiotropium) 2. Vid otillräcklig effekt av LAMA och främst symtomproblematik byt till LABA+LAMkombination (Ultibro eller Spiolto). 3. Vid otillräcklig effekt av LAMA och främst exacerbationsproblematik byt till LAMA+LABA-kombination (Ultibro eller Spiolto) eller lägg till fast kombination av ICS+LABA (Duoresp/Innovair). 4. Vid otillräcklig effekt av LAMA+ICS+LABA med kronisk bronkit, FEV1<50% av förväntat värde samt exacerbationsproblematik lägg till roflumilast. 5. Vid kvarstående besvär med frekventa exacerbationer trots ovanstående, kan i utvalda fall, behandlingsförsök med makrolid-antibiotika (Azitromax) i lågdos under längre tid prövas. Detta finns med som en möjlighet i GOLD, medan svenska rekommendationer är något mer återhållsamma pga riskerna med långt QT-syndrom, hörselnedsättning samt resistensutveckling. I dessa fall bör diskussionerna tas med lungmedicinare samt infektionskollega. Specialistfall. Syrgas Vid kronisk respiratorisk insufficiens (po2<7,4 kpa vid artärblodgas) kan syrgasbehandling i hemmet (LTOT) bli aktuellt minst 16 timmar dygn. LTOT förbättrar överlevnaden och kan minska perifera ödem och intellektuell nivåsänkning, men har endast obetydlig effekt på dyspné. Äldreperspektiv på behandling av KOL Vid hög ålder, nedsatt motorisk förmåga och kognitiv svikt kan personer ha svårigheter att klara inhalationsteknik. I första hand bör man försöka hjälpa patienten att träna och eventuellt övervaka så att inhalationen sker på rätt sätt. Pulverinhalatorer kräver tillräckligt luftflöde så att pulvret virvlas upp för att fungera. Novolizer ger tydlig feedback, så att patienten själv, eller den som administrerar läkemedlet, vet om dosen tagits korrekt. Novopulmon (budesonid), Ventilastin (salbutamol) och Formatris (formoterol) är de läkemedel som ges med Novolizer. Om det är svårt för patienten att klara det kan byte till läkemedel i aerosolform göras och administreras via spacer. Riktlinjer - medicinska Sida 7/9 3. Allmänheten
Kortverkande beta-2-agonister salbutamol Airomir Ventoline Evohaler Långverkande beta-2- salmeterol Serevent Evohaler agonister Kombinationer beklometason/formoterol Innovair Spacer: Optichamber Diamond (varunummer 733084) passar till alla produkter. Tillhörande masker heter LiteTouch. Försämring av KOL (exacerbation) Patienter med KOL bör ha en individuell skriftlig behandlingsplan som bl a omfattar åtgärder som patienten skall vidtaga vid försämringsepisoder. I första hand tas ordinarie bronkvidgande läkemedel (kortverkande beta-2-agonister) tätare. Efter läkarkonsultation kan det vara aktuellt med antibiotika/kortisonbehandling. Utvalda patienter kan på eget initiativ starta sådan behandling. Om patienten försämras bör hon/han söka sjukvårdsinrättning för behandling. Majoriteten (2/3) av akuta KOL-exacerbationer är infektionsutlösta, med ungefär lika andel virus- och bakterieorsakade infektioner. För bakteriell genes, vilket indicerar antibiotikabehandling, talar förekomst av purulenta upphostningar samt endera eller båda av ökad mängd upphostningar och/eller ökad dyspné. Antibiotika rekommenderas också vid exacerbation som kräver intubation och respiratorbehandling eller NIV/Bilevel. CRP är ofta normalt vid akut infektiös exacerbation. Rekommenderade antibiotikaalternativ är i första hand amoxicillin 750 mg x 3 x 5-7 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 i 1-3 dagar följt av 100 mg x 1 till totalt 5-7 dagar. I andra hand väljs trim/sulfa 160/800 mg 1 x 2 x 5-7 dagar, amoxicillin/klavulansyra 875/125 mg 1x3 eller ciprofloxacin 500 mg 1x2, även dessa 5-7 dagar. Behandlingstiden kan ibland behöva förlängas. Vid behov av iv behandling ges i första hand cefotaxim. Vid mer avancerad KOL då Pseudomonas aeruginosa kan misstänkas, väljs ceftazidim eller piperacillin-tazobactam. Vid medelsvår, svår och livshotande exacerbation (se Läkemedelsverkets rekommendation 2015) är perorala steroider indicerade. Prednisolon 30-40 mg ges en gång per dag, med behandlingstid 5 dagar. Vid desaturation ges titrerad syrgasbehandling i sådan mängd att saturationen ligger på 88-92%. Viktigt dock att beakta risken för koldioxidretention. På sjukhusinrättning bör man vara frikostig med artärblodgaskontroll. Riktlinjer - medicinska Sida 8/9 3. Allmänheten
Övrig medicinering Vaccination mot influensa årligen och mot pneumokocker rekommenderas till alla med KOL. Acetylcystein peroralt är ej slemlösande men kan minska exacerbationsfrekvensen hos patienter med KOL och samtidig kronisk bronkit. Det har ej visat någon effekt vid samtidig behandling med inhalationssteroid. Senare data talar dock för att Acetylcystein kan ha en liten exacerbationsreducerande effekt i dosen 600 mg x 2 läkemedlet har dock inte denna indikation vid KOL. Teofyllin bör inte användas som underhållsbehandling vid KOL pga smal terapeutisk bredd, interaktioner samt biverkningar. Långtidsbehandling med perorala steroider eller makrolidantibiotika (se ovan) rekommenderas inte, bl.a pga biverkningar. Komorbiditet Bedöm och behandla samtidig kardiovaskulär sjukdom. Överväg alltid kontroll av EKG, probnp, lipider, P-glukos, hscrp samt alfa-1-antitrypsin (främst hos yngre med KOL), inte minst vid nybesök. Osteoporos är vanligt hos KOL-patienter och kotkompressioner kan påtagligt försämra situationen. Kalcium-D vitamin är indicerat på vida indikationer och bisfosfonater vid manifest osteoporos och/eller regelbunden peroral steroidbehandling. FRAX-instrumentet är här av värde. Ångest, depression och kognitiv svikt är också vanligt. Undervikt och viktnedgång är ett betydande problem vid KOL och innebär en ökad mortalitetsrisk (ssk vid BMI<22). Bedöm alltid nutritionsläget och mät vid varje besök längd, vikt samt BMI. KOL-patienter löper en 3-4-faldigt ökad risk att utveckla lungcancer. Var därför frikostig med lungröntgen i händelse av avvikande klinik. Sjukdomstillstånd associerade med det metabola syndromet, såsom lipidrubbningar, typ-2- diabetes och obstruktivt sömnapnésyndrom (OSAS) är också vanligt. Riktlinjer - medicinska Sida 9/9 3. Allmänheten