Diabetes Mellitus typ 2 Peter Fors Medicinkliniken Alingsås lasare: peter.fors@vgregion.se
Egypten 1552 f kr
Indien 600- talet f kr
Prameha (Pra = överskott, Meha = vatten) Ikshumeha (ej honung) Madhumeha (med honung) Symtom: Törst, honungssmakande urin, trötthet Krisha (smal) typ 1 Sthula (tjock) typ 2
Behandling Krisha (typ 1): Energirik mat. Ayrvedisk medicin. Dålig prognos Sthula (typ 2): Mycket grönsaker och fysisk träning
Grekland Diabetes = passera igenom Mellitus = honung
Orsak??? Religiösa magiska Obalans av kroppsvätskor Njursjukdom Hjärnskador Psykologiska Bukspottskörteln
Paul Langerhaan
KlassiXikation Början på 1900- talet Svår diabetes - barndiabetes (Typ 1) Lätt Diabetes vuxendiabetes (Typ 2) Medelsvår diabetes Sekundär Graviditetsdiabetes
Typ 2 William Bantings kur Ingen alkohol Energifattig kost Motion
William Banting 1796-1878
Karl Petréns fettkost 1900- talet (typ 1) Perioder med svält 85% fett Grönsaker (kål) Alkohol (energi och sänker blodsocker) (Opium) Ökade överlevnaden 3-6 år med hopp om bot!!! SOM VAR PÅ GÅNG?
Best and Banting and Marjorie
Insulin
KlassifikaAon WHO 1997 1.Typ 1 (10-15%) Defini2on: DestrukAon av de insulinproducerande betacellerna och samadigt bevarad god insulinkänslighet. 2. Typ 2 (70-80%) Defini2on: Nedsa: känslighet för insulin, med eller utan defekt insulinprodukaon och/eller frisä:ning. 3. Andra specificerade typer (5-10%) Monogene&ska rubbningar av insulinsekre&onen och insulinfunk&on (MODY 1-5) Sjukdomar i pankreas PankreaAter, CysAsk fibros, Hemokromatos m.fl. Läkemedels inducerad KorAson, NeurolepAka Endokrina sjukdomar Cushing, Akromegali, Tyreotoxikos, Feokromocytom Gene&ska syndrom Down s syndrom, Turner, Klinefelter mfl. PCOS (?) Infek&oner: Coxsackie, CMV, kongenitall rubella. 4. Graviditetsdiabetes (1-2% av alla graviditeter) Defini2on: Debut (eller upptäckt) av diabetes eller nedsa: glukostolerans under graviditet
Typ 2 Klinisk bild Äldre än 35 år Övervikt? Ingen viktnedgång Långsammare debut? Typ 2 i släkten Hypertoni, lipidstörning, aterosklerotisk sjd GAD (ICA IA-2A) negativa Faste-C-peptid vid debut 0,3-3,0? C-peptid sjunkande på 5-30 år
Utvecklingen av typ 2-diabetes
Ärftlighet (vad?) Positiv energibalans Låg fysisk aktivitet Orsak Typ 2? Abdominell fetma (lipotoxicitet mm) Snabba kolhydrater och vissa fettsyror (glucotoxicitet och lipotoxicitet Stress, depression Sekundärt till andra endokrina rubbningar? Autoimmuna inslag? GLP-1, PPY Tarmfloran
Typ 2 Rela2v insulinbrist Mycket heterogen typ 3,4,5 etc? Insulinresistens (Central och perifer) RelaAv insulinbrist BetacellsdysfunkAon. Problem a: frisä:a insulin Andra hormonella rubbningar (glukagon, adrenerga, inkreaner, somatostaan???) Succesiv total insulinbrist.
Fall 3 Leif 54 år (1) Diabetes 3 år. Medormin 850 mg x 3, AtorvastaAn 20 mg, Losartan/ hydrokloraazid 100/25. Gå: ner lite i vikt, må:ligt med moaon. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 Midjemå: 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (sni:: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 Vad är hans problem???är han sjuk?
KomplikaAoner MIKROVASKULÄRA Retinopati MAKROVASKULÄRA CVL Nefropati Koronär hjärtsjukdom Neuropati Perifer Kärlsjd HJÄRTSVIKT
MulAfaktoriell RiskfaktorintervenAon Halverar risken för hjärt kärlsjukdom Riskfaktor Rökning Fysiska akavitet Midjemå: BMI Lipider Blodtryck HbA1c Mål? 0 Minska sallasi:tande Kvinnor: 80 cm Män 94 cm ( halva längden ) < 25 (27)??? Behandla riskgrupper 1,8 mmol/l vid etablerad kärlsjuka 2,5 mmol/l 140/85 135/80 vid njursjukdom < 52 mmol/mol Individualisera
11-10- 03 LIPIDBEHANDLING Nya riktlinjer från LMV 2014 utgår från a: högriskpaaenter ska behandlas med staan. Kolesterolhypotesen?
Lipidbehandling LMV 2014 StaAner minskar risken för hjärt- och kärlsjukdom med ca 20-30%
Man Kvinna
DiagnosAk
Utvecklingen av typ 2-diabetes
Lönar det sig a: BEHANDLA blodsockret för a: förebygga hjäranfarkt, stroke och gangrän? Isåfall All vilken nivå?
Fall 3 Leif 54 år (2) Diabetes 3 år. Medormin 850 mg x 3, AtorvastaAn 20 mg, Losartan/ hydrokloraazid 100/25. Gå: ner lite i vikt, må:ligt med moaon. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 Midjemå: 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (sni:: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 HbA1c- mål? Hur behandla?
Åtgärder? Tar han sina mediciner? Alkohol? Thyreoidea? Hög insulinresistens (stillasittande och övervikt)? Andra läkemedel? Diabetesdiagnos? Betacellssvikt? Betacellsdysfunktion Kom ni på nåt mer?
Alkohol Höjer inte blodsockret (förbränns direkt eller omvandlas till fett). Sänker snarare blodsockret pga hämning av glykogennedbrytningen. Leder till leversteatos med sämre insulinkänslighet och stigande P-Glu och TG. 1 flaska starköl innehåller ca 150 kcl 1 flaska vin innehåller ca 600 kcal (en måltid) En 75.a innehåller ca 2200 kcal (dygnsbehov?) Fettlösande och leder till demens och neuropati
Thyreoidea Hyperthyreos höjer P-Glukos och kan förorsaka neuropati och kan leda till viktnedgång. Hypothyreos sänker blodsockret men kan leda till viktuppgång.
Fall 3 Leif 54 år (3) Diabetes 3 år. Medormin 850 mg x 3, AtorvastaAn 20 mg, Losartan/ hydrokloraazid 100/25. Gå: ner lite i vikt, må:ligt med moaon. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 Midjemå: 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (sni:: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 Vad vill vi veta mer?
Fall 3 Leif 54 år (4) C- pepad 1,1, TSH ua Promenader ibland på helgerna med hustrun FRUKOST Fika LUNCH Fika MIDDAG Kväll NATT Kaffe juice 2 smörgåsar Lagad mat Wichyvatten Kaffebröd ibland Lagad mat Lättöl Macka 11 14 8-10 10 12 9 9 Alkohol: Ibland en whiskey på kvällarna Vin eller öl på fredag och lördag. Inte godis men gillar chips och nö:er (kan man äta mycket!) Kan mo2on och kost och viktnedgång vara framgångsrikt?
Utvecklingen av typ 2-diabetes
Snabba kolhydrater Svårt med blodsockerregleringen Ingen näring = Hög energitäthet Ökar insulinpåslaget eller insulinbehovet. Snabb hungerkänsla. Sockerberoende??? Bra under och eser träning.
Effekter av 8% viktnedgång på överviktiga 20-åringar! Minskad fetthalt i levern 60% Leverns insulinkänslighet ökar 60% Musklernas insulinkänslighet ökar 97% Vitola et al. Obesity (Silver Spring). 2009 September; 17(9): 1744 1748.
Viktnedgång Energimängd (kcal) 1g Kolhydrat 1g Protein 1g Fe: 1g Alkohol 4 kcal 4 kcal 9 kcal 7 kcal
Energimängd (kcal) Exempel 1 1 fullkornssmörgås innehåller ca 20 g kolhydrat + 5 g fe: = 80 + 45 kcal = 125 kcal Ökar eller minskar vi födointaget med 1 smörgås per dag ger det 12 000 kcal på 3 månader vilket motsvarar 1,33 kg fe:. Dvs en viktuppgång eller minskning med ca ½ kg fe:/månad. Problemet är a: kroppens ämnesomsä:ning också ändras. Kroppen sparar energi under svältbeangelser. E: sä: a: bibehålla eller öka energiomsä:ningen är a: öka muskelmassan
Energimängd (kcal) Exempel 2 LunchbagueZen innehåller mellan 900 1300 kcal bestående av vi: bröd (snabba kolhydrater) och onyvgt fe:. Big Mac innehåller 27 gram protein, 26 gram fe: och 47 gram kolhydrater (plus halva dygnsbehovet av salt 2,4 g) = 530 kcal. 0,5 l Läsk innehåller 53 g socker = 141 kcal (extremt snabba kolhydrater). 1 poraon pommes frites innehåller 59 g kolhydrat och 23 g fe: = 443 kcal. TOTALT: 1113 kcal (2/3 av basalbehovet för en sallasi:ande individ)
Energimängd (kcal) ALKOHOL Höjer inte blodsockret (förbränns direkt eller omvandlas All fe:). Sänker snarare blodsockret pga hämning av glykogennedbrytningen I små mängder (1-2 E/dag) påverkar det lipiderna gynnsamt. I större mängder leder All leversteatos och sämre insulinkänslighet, sagande blodsocker och rubbningar i lipidmönstret (höga LDL och TG) Fe:lösande och leder All muskelatrofi, neuropaa och demens. Saknas långadsstudier rörande alkoholens gynnsamma effekter 1 starköl (33 cl) 150 kcal 1 flaska vin (75 cl) ca 700 kcal 1 flaska starksprit (75 cl) 2200 kcal
Energimängd (kcal) Exempel 3 2 starköl per dag eller ½ flaska vin = 300-350 kcal * 30/9 = 1000. Dvs leder All en viktökning med 1 kg ökad fe:massa/månad
Energibehov (kcal) Basalmetabolismen + Termogenes 20-30 kcal/kg/dygn (1000-2000 kcal/dygn) 75% i CNS, GI- kanal och inre organ Minskar ca 3% per åraonde eser 35 års ålder Minskar 15% om man slutar röka Ökar med ökad muskelmassa och bä:re kondiaon (syreupptagningsförmåga) Fysisk ak2vitet 100 kcal/h 8000 kcal/dygn
Energiåtgång (kcal) Man kan gå ner i vikt om man håller på Allräckligt länge och regelbundet. Kräver en viss grundkondiaon!!! Om muskelmassan ökar så ökar dessutom basalmetabolismen och insulinkänsligheten i muskulatur.
Energiåtgång (kcal) Exempel 4 1 Ammes snabb promenad 4 gånger per vecka bränner ca 5600 kcal/månad. Det motsvarar fakaskt drygt ½ kg fe:massa per månad. Om man dessutom räknar med a: basalmetabolismen ökar 5 % så ökar förbränningen för en 70 kg man med 0,05 * 30 * 70 * 30 = 3000 kcal/månad = knappt ½ kg fe: per månad. Totalt ½ - 1 kg fe: per månad om man inte äter annorlunda.
Trender sedan 70- talet SAllasi:ande arbeten Grädde har ökat från 6-7 l/pers och år All 10-11 liter Ost har mer än fördubblats från 7 All 18 kilo/pers och år Kakao, konfektyr, choklad har ökat från 7 All 17 kilo/ pers och år Läsk har ökat från 22 liter All 90 liter per person och år Andelen energi från kolhydrater är oförändrad men totala energimängden ökat med 7,5%.
Fall 3 Leif 54 år (5) Hur få med honom på tåget. Behöver han några farmaka? Tänkbar behandling som Allägg All Medormin: SU Repaglinide Pioglitazone DPP4- hämmare Glucosoxidashämmare LM mot övervikt Överviktskirurgi GLP- 1- analog SGLT2- hämmare Insulin (regim?)
Läkemedel typ 2 20-talet: 40-50-talet: 90-talet: 00-talet: 10-talet: Insulin Metformin SU (Glimepiride, Glibenklamid, Repaglinide) Acarbos (Glucobay) Xenical Pioglitazon (Actos) GLP-1 (Byetta, Victoza, Bydureon, Trulicity, Lyxumia) DPP-4 (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) SGLT-2 (Forxiga, Invokana, Jardiance)
Medormin Glucophage 1922: Extrakt från den franska ljusliljan 1950- talet: Glucophage 1997: UKPDS Viktneutralt, inga känningar Skyddar hjärtat Risk för laktatacidos 1-2 kr/dag
Sulfonylurea (SU) 40- talet Sulfa- preparat som testades på kaniner SAmulerar bukspo:körteln a: frisä:a insulin Viktuppgång 2 kg Risk för känningar Glibenklamid, Glimepiride Repaglinide (Novonorm) 1-4 kr/dag
Glucobay 1990- talet Hämmar nedbrytningen av stärkelse i tarmen Laxermedel. Inga känningar Viktneutralt Dålig effekt 6 kr/dag
Xenical 1990- talet Hämmar nedbrytningen av fe: i tarmen Viktnedgång Dålig effekt på blodsockret Kräver stor moavaaon hos paaenten 20 kr/dag
Actos/Avandia Pioglitazone 2000 VäteskeretenAon (hjärtsvikt) Viktuppgång Ökad frakturrisk? Inga känningar Lärt oss mycket om fe:cellerna i buken 0.80 Kr/dag
Bye:a Bydureon Victoza Trulicity Lyxumia -, Från Gilaödlans saliv Liknar e: kroppseget protein GLP- 1 Viktnedgång och blodsockersänkande Inga känningar 25-50.- kr/dag
Januvia Galvus Onglyza - Trajenta Hämmar enzymet DPP4 som bryter ner GLP- 1. Viktneutralt Inga känningar 12-14 kr/dag
Forxiga, Invokana, Jardiance (SGLT- 2 hämmare) 2013 Sänker njurtröskeln för glukos Man kissar ut socker Viktnedgång Inga känningar
Insulin Viktuppgång Risk för känningar 40 E: 6-10 kr/dag
600 f kr Prameha Madhumeha Sthula (typ 2): Mycket grönsaker och fysisk träning
2014 Typ 1 Typ 2 Komplikationer: 30 st (bl a nya insuliner) 100 st 52 st (ögon, njurar) Pumpar CGM Stamceller (tansplantation) + immunmodulering Virus Vaccination
Baseline characterisacs Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Age, years 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Male 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Region Europe 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) North America* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Asia 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) LaAn America 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Africa 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Data are n (%) or mean (SD) in paaents treated with 1 dose of study drug *Includes Australia and New Zealand 69
Baseline characterisacs: type 2 diabetes Glucose- lowering medicaaon* Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Time since diagnosis of type 2 diabetes, years 5 423 (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to 10 571 (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) >10 1339 (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Medormin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Insulin 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Mean daily dose, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Data are n (%) or mean (SD) in paaents treated with 1 dose of study drug *MedicaAon taken alone or in combinaaon **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=1120 70
Baseline characterisacs: CV complicaaons Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Any CV risk factor 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) Coronary artery disease 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) MulA- vessel coronary artery disease 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) History of MI 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Coronary artery bypass gras 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) History of stroke 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Peripheral artery disease 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Single vessel coronary artery 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) disease Cardiac failure* 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Data are n (%) in paaents treated with 1 dose of study drug *Based on narrow standardised MedDRA query cardiac failure 71
HbA1c Adjusted mean (SE) HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 6,0 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 All paaents (including those who disconanued study drug or iniaated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent- to- treat) X- axis: Amepoints with reasonable amount of data available for pre- scheduled measurements 72
3- point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 CumulaAve incidence funcaon. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raao 73
CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 CumulaAve incidence funcaon. HR, hazard raao 74
CV death, MI and stroke Pa2ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p- value 3- point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Non- fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Non- fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 0,25 0,50 1,00 2,00 Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raao; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarcaon *95.02% CI Favours empagliflozin Favours placebo 75
All- cause mortality, CV death and non- CV death Pa2ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR 95% CI p- value All- cause mortality 269/4687 194/2333 0.68 (0.57, 0.82) <0.0001 CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Non- CV death 97/4687 57/2333 0.84 (0.60, 1.16) 0.2852 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Cox regression analysis. CV, cardiovascular; HR, hazard raao 76
EMPA- Reg