Farmakologi FARMAKODYNAMIK Farmakologin syftar till att besvara 1. Hur kommer läkemedelsmolekylen till avsedd verkningsplats? FarmakoKinetiken beskriver vad Kroppen gör med drogen 2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan? FarmakoDynamiken hanterar frågan om vad Drogen gör med kroppen Farmakodynamik Ett läkemedels verkan kan följas genom att betrakta 1. Läkemedlets effekt i kroppen (organism i helhetsperspektiv) 2. Läkemedlets effekt på organnivå 3. Läkemedlets effekt på vävnadsnivå 4. Läkemedlets effekt på cellnivå 5. Läkemedlets effekt på molekylnivå 1
Farmakodynamik Vet man exakt hur alla läkemedel verkar/ är verkningsmekanismen känd? Eftersträvansvärt är: en substans som påverkar så få processer som möjligt. De flesta läkemedel har både önskade och oönskade effekter, de flesta dosberoende! Farmakodynamik Receptorer och ligander De flesta läkemedel påverkar aktiveten av specifika proteinstrukturer Receptorer Jonkanaler Transportproteiner Enzymer Målmolekyler som inte är proteiner ex. DNA, RNA, H + Farmakodynamik Undantagen Röntgenkontrast inte tänkt interagera med omgivande struktur Antacida- samlingsnamn för basiska salter med buffrande effekt Antivirala, antibakteriella antimykotiska läkemedel som ju inte heller är tänkta att verkar på humana strukturer 2
Farmakodynamik: Receptor - Läkemedel Läkemedel kan användas för att Blockera receptorer Härma endogena signalsubstanser och aktivera receptorn Exempel: Nikotin stimulerar nikotinreceptorn (Ach) som kan blockeras med t.ex curare eller suxameton (eg.agonist-depolariserande block). Exempel: morfin stimulerar μ (my) receptor som blockeras av Naloxon. Receptorer Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler Läkemedel riktade mot specifik receptor konkurrerar med naturliga ligander Därför: Behandling mot t.ex hypertoni (högt blodtryck) tar ett par veckor innan systemet ställt in sig och den blodtryckssänkande effekten blir synlig. Detsamma gäller antidepressiv behandling - initiativlösheten stämningsläge! Receptor Bindningsställe Det aktiva stället - där liganden binder till receptorn Receptorn har en specifik struktur (ett lås: receptorn, med nyckelhål: bindningsställe) där endast molekyler med en bestämd struktur kan passa (som en nyckel). Olika receptorer är olika fördelade i olika typer av vävnader. Även inom samma organ kan fördelningen variera. Receptorer kan vara olika men dela en hel del karakteristika (same, same but different) 3
Receptor- ligand komplex Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi Affinitet, selektivitet, specificitet Benägenhet att binda till receptor Affinitet Fall: Lars är 28 år och känd heroinmissbrukare. Han hittas medvetslös av en polispatrull som tar honom till akuten. Lars har en Af på 5/ min och hans pupiller är knappnålsstora och man misstänker en överdos heroin. Han får en injektion med Naloxon och blir inom ett par minuter allt piggare och Af ökar. Samtidigt blir han aggressiv och beskyller personalen för att ha förstört hans liv. Han går ut från sjukhuset! Affinitet Heroin/ Morfin binder till μ-receptorn Naloxon binder också till μ-receptorn men blockerar responsen. Naloxon har Större Affinitet och kan Tränga undan morfin (även i små mängder) från receptorn 4
Selektivitet och Specificitet Selektivitet: Om en läkemedelsmolekyl har stor affinitet för en receptortyp men betydligt lägre affinitet för övriga kan man tala om Selektivitet. Specificitet: Ett läkemedel med ungefär lika stor affinitet för flera olika receptorer = låg specificitet Läkemedel som används mot PSYKOSER binder till flera olika typer av receptorer (dopamin, serotonin, histamin ). Således låg specificitet. Specificitet, selektivitet Är dos/ koncentationsberoende Fall: Gertrud Lund är en 70-årig kvinna med en känd angina pectoris (kärlkramp) och en pollenallergi som resulterar i astmaanfall. För sin angina har Gertrud av sin husläkare, i förebyggande syfte, blivit ordinerad 100 mg metoprolol (beta-receptor blockerare) per dag. Som tillägg har Gertrud blivit ordinerad att, vid behov (vb), ta en resoriblett av glyceroltrinitrat (nitroglycerin). Vb tabletten tas för att kupera ett anginaanfall. Under en längre period har Gertrud med hjälp av den förebyggande behandlingen med metoprolol endast behövt ta nitrotabletterna sporadiskt (max en i veckan). Under de senaste veckorna har dock angina anfallen ökat i frekvens och Gertrud har fått använda betydligt mer glyceroltrinitrat än tidigare. Gertruds läkare bestämmer sig för att sätta in en högre dos med metoprolol (150 mg/dag) i ett försök att motverka angina anfallen. Gertrud ringer till sin vårdcentral (VC) efter en vecka med den nya doseringen och berättar att anginaanfallen (bröstsmärtorna) inte har minskat i frekvens och att hon nu upplever en skrämmande andnöd också (liknar astma). För att kunna verka måste ju substansen kunna binda in och bilda ett reversibelt drug-receptor complex. Lagen om massverkan: respons står i proportion med antalet upptagna receptorer. Fri läkemedelsmolekyl (L) stöter på en fri receptor (R) binder till denne och bildar komplex: L + R LR 5
1. Mängd läkemedel (L) 2. Koncentration av fria receptorer (R) 3. Läkemedlets förmåga att binda till receptorn (associationskonstanten, K ass ) 4. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn (dissociationskonstanten, K diss ) Lagen om massverkan: [L] x [R] x K ass [LR] x K diss Ockupans Den andel av totala antalet receptorer som ockuperats (bundit in ligand/ läkemedelsmolekyl). Scenario: När en tillräcklig mängd lm givits så att alla receptorer är upptagna då kan inte större effekt uppnås genom att tillföra mer lm. I denna fiktiva, tanke har maximal respons uppnåtts när 100% av receptorerna ockuperats Receptorreserv Forts I verkligheten: maximalt vävnadssvar LÅNGT innan alla receptorer tagits i anspråk. överblivna receptorer: receptorreserven. Sålunda: Receptorer i överskott l/t att sändarcellen inte behöver skicka så många signalsubstanser för att förmedla en respons Funktionellt! 6
Agonister och antagonister Ett läkemedel som binder till en specifik receptor och utlöser en maximal effekt är en Agonist Ett läkemedel som binder till en specifik receptor utan att effekt utlöses är en Antagonist Efficacy - effekt helt enkelt Egenstimulerande effekt Förmågan hos ett lm att påverka receptorn Både agonister och antagonister Vid stor påverkan har läkemedelsmolekylen en hög efficacy En antagonist utlöser ingen respons och har därmed en efficacy på 0 Potens Ett läkemedel med stor affinitet till receptorn räcker med låg dos för att binda tillräckligt med receptorer för att ge respons Ett läkemedel med stor affinitet hög potens Således: Hög potens för en agonist utlösa respons vid låg koncentration Hög potens för en antagonist: vid låg koncentration blockera en respons. Ett mått att beskriva ett läkemedels potens är EC 50 7
EC 50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva maximalsvaret Olika läkemedel kan på så sätt jämföras. Ett vanligare uttryck är dock ED 50 bara för att det är lättare att veta vad som ges Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi Om vi jämför två antidepressiva läkemedel av SSRI typ Citalopram och Sertralin Vanlig daglig dos citalopram ligger kring 20-30 mg för sertralin ligger dagsdosen kring 100-150 mg Med dessa olika doser uppnås lika effekt Citalopram är således den mest potenta men de är lika effektiva 8
Agonist Full agonist: har potential att utlösa ett maximalt svar vid inbindning till receptorn. Om efficacy beskrivs med ett värde mellan -1 och 1 så har den fulla agonisten en efficacy på 1. Partiell agonist: binder till receptorn men lyckas inte utlösa maximalt svar oavsett dos/ koncentration. Efficacy > 0 men < 1. och Partiell agonist konkurrerar med en full agonist om inbindningsstället på receptorn (i praktiken antagonistisk) Morfin och buprenofin är båda starka narkotiska analgetika. Morfin är en ren/full agonist och buprenorfin är en partiell agonist. Om man först ger morfin för att stilla en patients smärtor och sedan fyller på med buprenorfin kommer effekten inte bli potentierad eller ens additiv utan buprenorfinet kommer att hindra morfinet från att ge maximal smärtstillande effekt (antagonistisk verkan) Efficacy Samma potens (EC 50 ) men olika efficacy Invers agonist: medverkar till minskad receptoraktivitet (blockerar inte men räknas till antagonister). 9
Antagonist Reversibel antagonist Binder till och släpper lika lätt igen. Tiden det tar innan molekylen släpper till sitt inbindningsställe (dissociationskonstanten) varierar och påverkar de olika preparatens verkningstid. Irreversibel antagonist Väl fäst vid inbindningsstället sitter den där och kan inte konkurreras bort. 10
Antagonist Kompetitiv antagonist Tävlar om samma inbindningsställe (nyckelhål) som agonisten. Icke kompetitiv antagonist En sådan binder till ett ANNAT inbindningsställe (annat nyckelhål) än agonisten och konkurrensfenomenet existerar således inte 11
För att en antagonist ska kunna trängas undan av en agonist krävs det att 1. Antagonistens inbindning är reversibel 2. Antagonisten konkurrerar om samma inbindningsställe som agonisten Ytterligare ett begrepp Modulator Substans som binder till receptorn utan att själv påverka dess aktivitet men som påverkar hur receptorn reagerar på en agonist. Normalt binder modulatorn till ett ställe skilt från agonisten. Ex. Bensodiazepiner binder till GABA A receptorn och gör den mer känslig för GABA Samband mellan dos & respons Dosrelaterad respons är vanligast och eftersträvansvärt Dos-responskurvor illustrerar fenomenet Alla läkemedelseffekter - avsedda respektive ej avsedda dos-responskurvor Kliniska Fas 2 studier - terapeutiska dosen 12
Terapeutisk bredd Förhållandet mellan ED 50 och TD 50 talar om det finns ett stort eller litet intervall mellan effekt och bieffekt (eller lite värre). En större bredd är att föredra! Förhållandet mellan ED 50 och LD 50 kallas terapeutiskt index (TI) och måste alltid vara > 1 (LD 50 /ED 50 > 1). Stort terapeutiskt index är att föredra! Men ex cytostatika har ofta litet TI se nästa bild 13
Terapeutiskt fönster = Terapeutiskt område Rekommenderat terapeutiskt område För vissa läkemedel anges ett visst koncentrationsintervall inom vilket man förväntar sig att patienter får effekt men slipper bieffekter Genom att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet kan doseringen styras. Ex antibiotika, immunosupprimerande, antikoagulantia (waran blodets koagulationsförmåga) Tolerans och Abstinens Tolerans Oavbrutet bruk av vissa läkemedel l/t minskad effekt med tiden. Målmolekylen har anpassat sig (reglerats ner, desensiterats) och kräver ökad dos för respons. Även mot biverkning kan toleransutveckling ses Abstinens Uppkommer när läkemedel sätts ut för snabbt (troligen via samma fenomen som orsakar tolerans) Abstinens forts Oftast blir utsättningssymtomen samma som de som föranledde insättandet av läkemedlet Även koffein och nikotin ger abstinenssymtom, koffein inte lika starka som nikotin, men ändå Mest talar man om abstinens i samband med substanser som kan l/t beroende. Även andra typer av läkemedel ger upphov till abstinensbesvär men då kallas de istället för reboundfenomen eller reboundeffekter, ex nässpray 14
Tackyfylaxi När effekten av läkemedlet relativt hastigt försvinner. Ett klassiskt exempel är just näsdroppar (oxymetazolin, Nezeril) där effekten av desamma avtar relativt fort och där utsättandet l/t reboundeffekt ( i detta fall nästäppa). 15