Vårdprogram för malignt melanom

Vårdprogram för malignt melanom Diagnostik, behandling och uppföljning i södra sjukvådrsregionen 2009 Tillägg maj 2011 Nya studier. Se sid 8, 55 och 58 Vårdprogrammets giltighetstid: 2009 09 01 2011 09 30

ISBN 91-85738-84-0 (pdf) Onkologiskt centrum, Lund 2009 2

Förord Föreliggande vårdprogram ersätter tidigare vårdprogram för melanom, utgivet 2004, och har godkänts av Regionalt medicinskt råd för tumörsjukdomar. Det är en kortfattad och uppdaterad sammanfattning som ansluter till Nationella vårdprogrammet för malignt hudmelanom 2007 (www.ocsyd.se). Det speciella för Sydsverige har lyfts fram där lokala anvisningar, nätverk och fakta prioriterats. I många fall hänvisas enbart till det nationella programmet. I programmet finns en lista över specialintresserade läkare på sjukhusen i södra sjukvårdsregionen samt dessutom en förteckning över de studier som är aktuella inom regionen. Någon detaljerad referenslista finns inte, utan vi har endast angivit några få nyckelreferenser och hänvisar i övrigt till Nationella vårdprogrammet. Vårdprogrammet omfattar i huvudsak hudmelanom. Beträffande de mer ovanliga formerna, som ögon- och slemhinnemelanom, berörs dessa översiktligt i två separata avsnitt. Det prospektiva nationella kvalitetsregister, som startade 2004 omfattande kirurgi, PAD och uppföljning, har nu börjat regenerera data som presenteras. Vårdprogrammet finns på Onkologiskt centrums hemsida (www.ocsyd.se) i PDF-format. Lund 2009-09-01 Christian Ingvar Docent, överläkare, VO Kirurgi Universitetssjukhuset i Lund Lotta Lundgren Överläkare, Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund/Universitetssjukhuset MAS Arbetsgrupp: Docent, överläkare, Mats Bjellerup, VO Huvud-Hals-Hud, Helsingborgs lasarett Överläkare, Nils Hamnerius, Hudkliniken, Universitetssjukhuset MAS Docent, överläkare, Annika Håkansson, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS Medicine doktor, överläkare, Margareta Lirvall, Klin patologi och cytologi, Länssjukhuset, Halmstad och Hudkliniken, Carema Specialistvård, Lund Överläkare, Anna Måsbäck, VO Klin patologi, Universitetssjukhuset i Lund Överläkare, Heitti Teder, Kirurgiska kliniken, Centralsjukhuset, Kristianstad Överläkare, Irena Vrana, VO Klin patologi, Universitetssjukhuset i Lund 3

Innehållsförteckning Sammanfattning - hudmelanom...5 Kontaktpersoner i södra sjukvårdsregionen...10 1. Epidemiologi och etiologi...11 2. Diagnostik och utredning...14 3. Histopatologisk bedömning...16 4. Stadieindelning...19 5. Behandling...21 6. Prognos...26 7. Remitteringsvägar...27 8. Uppföljning...29 9. Psykosociala aspekter...30 10. Uveala melanom...31 11. Slemhinnemelanom, huvud-halsmelanom och genitala melanom...32 12. Omhändertagande av familjer med misstänkt/hereditärt melanom...32 13. Kvalitetsregister...33 14. Referenser och hänvisningar...34 Bilagor Kvalitetsregisterblanketter A. Anmälan...36 B. Histopatologi primärtumör...38 C. Histopatologi lymfkörtelkirurgi...39 D. Recidivanmälan...40 Studieprotokoll - sammanfattningar MSLT-2...41 DERMA...42 AZD6244...45 Tillägg 2010 10 08 BRIM 3...48 SUMMIT-1...50 Tillägg 2010 11 12 TEAM...52 Tillägg 2011 05 02 METRIC...55 MO25515...58 4

Sammanfattning Hudmelanom Anamnes: Hud: Diagnos: Dysplastiskt naevus syndrom (DNS), familjärt malignt melanom. Solkänslig, ljus, många naevi, fräknar, solbrännskador. Hudförändringar med hastig tillväxt eller som ändrar karaktär ska misstänkas. Dermatoskopi ökar diagnostiska säkerheten. Hela förändringen ska excideras med makroskopisk marginal (3 mm) och sändas till PAD. Använd aldrig laser och undvik shaving och stans! Glöm inte att undersöka regionala lymfkörtlar. Minnesregel: A symmetry, B order, C olour, D iameter, E xamine other lesions. PAD: Primärtumörens lokal, storlek (diameter i mm), tumörtjocklek (enl Breslow), tumörtyp (SSM, NM, ALM, eller LLM), invasionsdjup (enl Clark I-V), ulceration, radikalitet, sidomarginal, ev regressionsfenomen och mitosaktivitet. Primär kirurgisk behandling: Melanoma in situ Makroskopisk marginal med 3 mm. Vanligen behövs inte utvidgad excision. Invasivt hudmelanom (tjocklek) 1 mm Utvidgad excision med 1 cm marginal till ärr och primärsutur. >1 mm Utvidgad excision med 2 cm marginal till ärr med primärsutur. Hudtransplantat någon gång. Sentinel Node diagnostik samtidigt. Remiss till kirurgisk klinik. Lokal och intransit metastasering: Behandling: Makroskopisk radikal kirurgi eftersträvas och generalisering uteslutes (CT, PET/CT). Sentinel node förfarande kan övervägas då ofta samtidig regional subklinisk metastasering förekommer. Regional hyperterm perfusion vid recidiverande extremitetsmelanom utan generalisering (Sahlgrenska, Göteborg). Klinisk regional metastasering: Utredning: Bekräfta misstanken med finnålbiopsi (FNA). Undersök primära op-ärret och hudkostymen. CT buk/thorax (retroperitoneala körtlar) och ev CT/MR skalle/ct PET. Diskussion vid regional onkologisk konferens. 5

i Behandling: Radikal utrymning, i axillen nivå I III och i ljumske även iliacala körtlar på vida indikationer. Modifierad radikal neck dissektion vid ÖNH-melanom. Regional hyperterm perfusion kan övervägas vid inoperabilitet (extremiteter). Strålbehandling kan övervägas postoperativt vid infiltration av många körtlar och periglandulär växt. Diskussion på onkologisk konferens. Generalisering: Utredning: Bekräfta med finnålsbiopsi (FNA). CT buk/thorax och ev CT/MR skalle. Behandling: Diskussion vid regional onkologisk konferens. Ingen kurativ behandling är känd. DTIC ger remission i 20 % av fallen. All annan behandling (Interferon, IL-2, annan cytostatika/kombinationer, tyrokinashämmare, antikroppar, vaccination) är experimentell och deltagande i studier skall alltid övervägas. Palliativ kirurgi rekommenderas efter diskussion (framför allt hjärn- och intraabdominella metastaser). Körtelmetastaser bör ofta opereras för att undvika hudgenombrott. Strålbehandling mot hjärnmetastaser och skelettmetastaser kan övervägas. Uppföljning: Syftar främst till att 1 år postoperativt sammanfatta sjukdomen, ge råd och svara på frågor och klargöra vart patienten skall vända sig framöver om problem uppstår. Kontroll sker av huden (op-område) och regionala körtlar samt allmäntillstånd för ev nya melanom eller metastaser och samtidigt utbildas patienten i egenkontroll. Är patienten en riskpatient* bör kontinuerlig uppföljning ske på dermatologmottagning. Kontroll efter terapeutisk körtelutrymning eller vid generell sjukdom får planeras individuellt på kirurgisk eller onkologisk mottagning. Melanom 1 mm Kontroll enbart 1 år postop Riskpat* till Hudmottagning Melanom >1 mm Studiepatienter SNneg enbart 1 år postop SNpos var 6:e månad i 2 år Enligt protokoll Riskpat* till Hudmottagning *) Riskpatient: Ärftligt melanom, många naevi, dysplasi eller multipla melanom. Kvalitetsregister: Anmälan görs till kvalitetsregistret på blankett, se bilaga, som kan hämtas från Onkologiskt centrums hemsida (www.ocsyd.se). Alternativt kan anmälan göras via det webbaserade INCA-systemet (www.incanet.se). Kontaktperson: Gertrud Andersson, Onkologiskt centrum/tumörregistret, Universitetssjukhuset i Lund. 6

Allmänspecialist Malignt melanom i huden flödesschema Klin misstanke Malignt melanom Excisionsbiopsi Malignt melanom Misstanke på Malignt melanom med spridning Malignt melanom Breslow <1,0 mm Malignt melanom Breslow >1,0 mm Hudklinik Klinisk u-sökn Dermatoskopi Annat Hudklinik/ Kirurgklinik/ ÖNH Misstänkt Malignt melanom Excision 3 mm Tumörkonferens Hudklinik/kirurgisk klin/ ÖNH-klinik Malignt melanom Breslow <1,0 mm Kirurgisk klin Malignt melanom Breslow >1,0 mm Onkologisk klin Utvidgad excision 1 cm Utvidgad excision 2 cm SNB Ej riskpatient Kontroll 6 veckor Hud Riskpatient Individuell plan SNB neg SNB pos Individuell planering Individuell planering: -Kirurgi -Radioterapi -Klinisk prövning -Perfusion -Medikamentell terapi Kontroll 12 mån Avslutas 7

Studier i södra sjukvårdsregionen per 2009-09-01 Studier kirurgisk behandling MSLT-2: Gäller patienter med påvisad metastas i sentinel node. Patienterna randomiseras till antingen klinisk kontroll med ultraljud av aktuell körtelstation eller regional lymfkörtelutrymning. Körtelutrymning skall ske inom 120 dagar efter primär excision. I kontrollgruppen sker uppföljningen med täta ultraljudskontroller ( se bilaga, sammanfattning av studieprotokoll). DERMA: Gäller patienter som opererats radikalt för lymfkörtelmetastaser (Stadium III). Patienterna randomiseras till adjuvant behandling med recmagea3 + Adjuvans eller kontroll (se bilaga, sammanfattning av studieprotokoll). Randomisering inom 8 veckor efter operation. AZD6244: (se bilaga, sammanfattning av studieprotokoll) Studie Nationell Inklusion Randomisering/grupper Information MSLT-2 Lund SN-pos pat Rand: Körtelutrymning mot enbart kontroll av körtelstation med ultraljud DERMA Malmö Lymfkörtelpos stadium III MAGEA3 uttryckande AZD6244 Malmö Stadium IV BRAF-muterade Rand: RecMAGEA3+ Adj vs kontroll Rand: DTIC +/- MEKinhibitor Avslutade studier: AZD6244 stängd okt 2010. DERMA stängs juni 2011. Tillägg 2010 10 08 C Ingvar eller onkologkonsult Kir klin USiL 046-172013 L Lundgren Onk klin UMAS 040-338112 L Lundgren Onk klin UMAS 040-338112 Studie Nationell Inklusion Randomisering/ grupper Information Brim 3 Lund Icke beh. pat. med icke operabelt stad IIIC eller stad IV melanom med V600E BRAF mutation (mutationtest görs inom studie). SUMMIT-1 Malmö Andra linjens beh. för pat. med icke operabelt stad III eller stad IV melanom som progredierat på DTIC/Temozolomide. Rand: icke maskerad, kontrollerad, fas III studie Rand: öppen, fas III studie L Lundgren Onk klin Sus 046-17 77 07 L Lundgren Onk klin Sus 040-338112 8

Avslutade studier: Brim 3 och SUMMIT stängda hösten 2010. Tillägg 2010 11 12 Studie Nationell Inklusion Randomisering/ grupper TEAM Malmö Första linjens behandling för stadium III ( ej operabel), IV, akrala, mucosala,solexp. Hud med ckitmutation Randomiserad fas III: DTIC vs Tasigna, crossover vid progress Information L Lundgren Onk klin Sus 046-17 77 07 Tillägg 2011 0502 Studie Nationell Inklusion Randomisering/ grupper METRIC Lund Första linjens behandling vid stadium III ( ej operabel) IV med V600 BRAFmutation MO25515 Lund Andra linjens behandling vid stadium III ( ej operabel) IV med V600BRAF mutation Avslutade studier: METRIC stängs juni 2011. Randomiserad fas III: DTIC vs MEKinhibitor, crossover vid progress Fas IIIB studie, EAP, alla pat får BRAF-inhibitor - Vemurafenib Information L Lundgren Onk klin Sus 046-17 77 07 L Lundgren Onk klin Sus 046-17 77 07 9

Kontaktpersoner i södra sjukvårdsregionen Sjukhus Klinik Namn Halmstad Kirurgiska kliniken Lars Åhlund Klinisk Patologi o Cytologi Margareta Lirvall Helsingborg, Ängelholm Kirurgiska kliniken Rickard Pawlowski Hudkliniken Mats Bjellerup, Kari Nielsen Karlskrona, Karlshamn Kirurgiska kliniken Bengt Jernby, Torben Navne Hudkliniken Kari Dunér Kristianstad, Hässleholm Kirurgiska kliniken Heitti Teder Hudkliniken Lars-Erik Wirestrand Lund, Landskrona Kirurgiska kliniken Christian Ingvar, Pia Lindblom Hudkliniken Mikael Klinker Onkologiska kliniken Lotta Lundgren GynOnk kliniken Kjell Bergfeldt Cytopatologen Irena Vrana, Anna Måsbäck Ögonkliniken Vesna Ponjavic Öronkliniken Peter Wahlberg Regionala Tumörregistret Gertrud Andersson, Håkan Olsson Carema Specialistvård Margareta Lirvall Malmö, Trelleborg Plastikkirurgiska kliniken Henry Svensson, Martin Öberg Hudkliniken Åke Svensson, Nils Hamnerius, Ragnar Carstam Onkologiska kliniken Lotta Lundgren, Annika Håkansson Växjö Kirurgiska kliniken Torbjörn Ambré Onkologiska kliniken Thomas Edekling Hudkliniken Lars Hjort Ystad Kirurgiska kliniken Britten Klöfver-Ståhl 10

1. Epidemiologi och etiologi Malignt hudmelanom utgår från hudens melanocyter (totalt två till tre miljarder). Dessa celler producerar melanin, som har en fotoprotektiv roll i huden. Hudfärgen beror inte på antalet melanocyter utan på deras morfologi och funktion. Feomelanim är rött och eumelanin är svart. I Sverige registrerades 2333 nya fall av invasivt hudmelanom år 2007 (Cancer Incidence in Sweden 2007), vilket innebär att nästan 2 av hundra svenskar drabbas av sjukdomen. Dessutom registrerades 1146 in situ-tumörer. 1960 registrerades bara 250 nya melanomfall, vilket innebär en nästan tiofaldig ökning under 50 år. I södra regionen har de senaste åren registreras kring 400 fall, något fler män än kvinnor. Hudmelanom förekommer i alla åldrar från puberteten och uppåt men är mycket sällsynt hos barn. Medianåldern vid insjuknandet är 60 år, något yngre för kvinnor. Incidensen verkade minska kring milleniumskiftet men på senare år har ökningstakten återgått till en oroväckande hög nivå (c:a 3 % per år). Trenden att äldre män ofta kommer sent har förstärks, dvs de diagnostiseras med tjocka tumörer som därmed har en sämre prognos. Antal fall 160 Antal fall år 2007 140 120 100 80 60 40 20 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Ålder Män-Riket Kvinnor-Riket Män-Södra sjukvårdsregonen Kvinnor-Södra sjukvårdsregonen Hela Hallands län inräknat Källa: SoS 11

Incidens/100 000. Medelvärde om 5-års grupper från 1973 2007 Inc per 100 000 30 Män 25 20 15 10 5 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 År Riket Kronobergs län Blekinge län Skåne län Hallands län Källa: SoS Inc per 100 000 Kvinnor 30 25 20 15 10 5 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 År Riket Kronobergs län Blekinge län Skåne län Hallands län Källa: SoS 12

Antal 80 Antal döda, män och kvinnor 70 60 50 40 30 20 10 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 År Kronobergs län Blekinge län Skåne län Hallands län Källa: SoS Antalet melanom med annan lokalisation än huden (öga och slemhinnor) är cirka 100 per år i hela Sverige. Dessa ovanliga melanom ökar ej. Majoriteten, drygt 80, sitter primärt i ögats druvhinna (uvea). Ca 400 patienter avlider numera årligen av malignt melanom i Sverige. En viss liten ökning har noterats senaste åren men inte alls på samma nivå som incidensökningen, varför aktuell statistik talar för att cirka 80 % av alla patienter som får hudmelanom botas. Arv I ett fåtal familjer med ett stort antal melanom (i framför allt södra Sverige och Stockholmsregionen) har en speciell germline mutation, CDKN2A, identifierats i kromosom nr 9, exon 2. I dessa familjer vet man nu att individer som bär på denna mutation löper en c:a 60 % risk att under sin livstid utveckla melanom. Utanför dessa familjer är mutationen mycket ovanlig varför dessa individer bidrar med bara någon få procent av det totala antalet melanomfall. I några av dessa CDKN2A-familjer finns även en ökad risk att drabbas av pankreascancer och eventuellt bröstcancer (Borg et al, JNCI 2000). Möjlighet till utredning rådgivning och testning föreligger nu via de onkogenetiska mottagningarna i varje region. Individer som testar positivt bör erbjudas regelbunden uppföljning eftersom de även har en större risk att utveckla flera primärtumörer. Konstitutionella faktorer har också visat sig vara av stor betydelse för uppkomst av hudmelanom även om dessa risker är betydligt mindre än för den kända mutationen ovan. Individer med ljus hud, fräknar och blont eller rött hår, dvs individer med sämre pigmenteringsförmåga (styrs av MC1R genen), uppvisar en klart ökad risk för melanom. Vidare finns det i litteraturen entydiga data talande för att antalet naevi, både vanliga (banala) och atypiska/dysplastiska se kap 2), innebär en ökad melanomrisk. 13

Miljö Solen med sitt ultravioletta ljus är den viktigaste kända omgivningsfaktorn för uppkomst av malignt melanom och bedöms svara för c:a 80 90 % av alla hudmelanom. Sambandet är komplext då det är intermittent intensiv exponering, med akut solbrännskada, som tycks vara skadligast till skillnad från hur det förhåller sig för basaliom och skivepitelcancer där den samlade (kumulativa) UV-dosen är avgörande. Många studier har pekat på att solbrännskador som uppkommit under uppväxtåren skulle medföra en större risk för att insjukna i melanom, men även solbrännskador i vuxen ålder medför en riskökning. UV-strålning indelas i UVA (320 400 nm), UVB (280 320 nm) och UVC (100 280 nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan bortse från denna strålning på jordytan. Man har länge trott att det bara var UVB som var cancerframkallande, men det är nu fastslaget att även UVA spelar en roll. Förutom solen finns i vår omgivning andra UV strålkällor. Ur klinisk synvinkel torde solarier (producerar huvudsakligen UVA-strålning) vara viktigast då det finns ett flertal studier som påvisar ett starkt positivt samband mellan solariebruk och melanom. Speciellt yngre flickor/ kvinnor verkar vara benägna att använda solarier regelbundet. I denna åldersgrupp har man noterat en 8 gånger ökad risk vid en så pass måttlig solarieanvändning som 10 gånger per år. Europeiska strålskyddet liksom svenska myndigheter avråder från att använda solarier helt pga risken för melanom, utom vid rekommendation av läkare för behandling av annan sjukdom. 2. Diagnostik och utredning Malignt melanom kan i typiska fall diagnostiseras kliniskt i ett tidigt stadium med hjälp av okulär besiktning av den pigmenterade hudförändringen. Ett tränat öga ställer rätt diagnos i cirka 70 % av fallen. Den diagnostiska träffsäkerheten kan hos en van undersökare öka med upp till 15 % om dermatoskopi används (Menzies et al 2002). En helt säker diagnos kan bara ställas histopatologiskt. Hela den pigmenterade hudförändringen måste därför avlägsnas genom excisionsbiopsi. Med en incisionsbiposi, stans eller shaving, riskerar man att en icke representativ del av lesionen undersöks. Defokuserad laser har heller ingen plats i handhavandet av pigmenterade hudförändringar då lasern orsakar en evaporisering av vävnaden och därmed ingen möjlighet till histopatologisk diagnos. 2a. Naevus Det finns två huvudtyper av förvärvade benigna naevi, nämligen banala och dysplastiska. Banala naevi är jämnt pigmenterade och välavgränsade hudförändringar som nybildas under uppväxten upp till 20 30 års ålder. De finns hos praktiskt taget alla individer. Svenskar anses i genomsnitt ha knappt 70 naevi totalt på hudkostymen. Det totala antalet naevi korrelerar väl med antalet naevi på överarmens lateralsida, lårens framsida respektive ryggen. 2b. Dysplastiskt naevus Till skillnad från banala naevi är dysplastiska naevi ojämnt pigmenterade med oregelbunden avgränsning som ofta nybildas i vuxen ålder. Kliniskt dysplastiska naevi finns hos knappt 20 % av normalbefolkningen, men hos upp till hälften av alla patienter med malignt melanom. 14

Någon säker överensstämmelse mellan den kliniska och histopatologiska bilden vad gäller dysplasi (atypi) finns dessvärre ej. Differentialdiagnostiska tips Färg Form Banala naevi Jämn brun färg, många lika, homogent pigmentnätverk Rund, slät, regelbunden, makulär eller papulär Dysplastiska naevi Varierande bruna färgnyanser, rodnader, oregelbundet pigmentnätverk Oregelbunden, oskarpa gränser, makulär eller makulo-papulär olikstora, stekt ägg Storlek Ofta <5 mm Många >5 mm Antal Oftast inte så många Ofta många och stora Lokalisation Solexponerade ytor, perifert Vanligen bålen, centralt 2c. Melanom De tidiga formerna av malignt melanom (in situ melanom) går oftast inte att kliniskt skilja från dysplastiskt naevi. Anamnestiska uppgifter om att ett naevus förändrat sig, med tillväxt eller i färg eller form bör alltid leda till excisionsbiopsi för histopatologisk diagnostik. 2d. ABCDE-kriterierna, hjälp vid diagnos av malignt melanom A Asymmetri B Border (ojämn kant) C Colour (ojämn pigmentering, många färger, 5 6) D Diameter (vanligen >5 mm) E Examine other lesions (många snarlika, dysplasi) 2e. Dermatoskopi. (Dermoscopi) En högre grad av diagnostisk säkerhet vid bedömning av pigmenterade förändringar kan uppnås genom att använda ett dermatoskop, som är ett handhållet förstoringsglas med inbyggd ljuskälla som medger en noggrannare bedömning av en pigmenterad hudförändring. Olja läggs på förändringen för att minska ljusabsorptionen i stratum corneum när linsen tryckes mot huden. Ett symmetriskt jämnt pigmentnätverk med en eller två färgsättningar är sällan associerade med malignt melanom, medan asymmetri, 5 6 färger, blåvit slöjbildning, oregelbundna pigmentansamlingar med stråkighet framförallt i periferin gör diagnosen malignt melanom mer sannolik. Det måste dock understrykas att det inte finns någon hundraprocentig diagnostisk säkerhet med dermatoskopi, även om det är dokumenterat överlägset enbart ögat. Störst diagnostisk svårighet ger de melanom som har en mycket begränsad eller avsaknad pigmentering (amelanotiska) och därmed regelmässigt missbedöms (Menzies et al 2002). 15

Familjärt malignt melanom Mutation i kromosom nr 9 (CDKN2a genen) har fastställts i c:a 25 familjer i Sverige med ärftligt melanom. Penetransen för genbärarna att utveckla melanom under sin livstid uppskattas till cirka 70 %. Sålunda utgör dessa familjer en extrem högriskgrupp, värd att screena. I södra Sverige har vi 12 kända familjer där alla intresserade familjemedlemmar har utretts via onkogenetiska mottagningen och hudmottagningen i Lund med gentest och klinisk genomgång. Speciella fall vid diagnos Ett mycket litet antal av patienterna (<5 %) med primärt malignt melanom har en klar spridning av sjukdomen vid diagnostillfället. Den vanligaste metastaslokalisationen är de regionala lymfkörtlarna, men ibland ser man vid avancerade primära tumörer en utsådd av små tumörhärdar runt den primära lesionen, så kallade satellithärdar. Det förekommer också att man finner spridd sjukdom utan att man kan återfinna någon primär tumör. Primärtumören har i dessa fall sannolikt gått i regress. Det primära melanomet kan sakna pigmentering ibland (amelanotiskt melanom). Diagnostiken av dessa tumörer är naturligtvis mycket svår och kommer i de flesta fall som en överraskning först när förändringen exciderats, oftast pga tillväxt. Metastaser saknar pigmentering i större utsträckning än primärtumörerna. Radiologisk utredning Vid in situ melanom, lentigo maligna och melanom med en tjocklek <1,0 mm (enligt Breslow) finns ingen indikation för rutinmässig radiologisk utredning. I övriga fall med nydiagnostiserat malignt melanom rekommenderas röntgen pulm som en utgångsbild, dels för att utesluta generalisering, dels att ha för jämförelse om kliniska symtom som föranleder ny röntgen uppkommer framöver. Någon indikation för att rutinmässigt följa patienten med lungröntgen finns inte. Vid misstanke om generaliserad sjukdom vid det primära diagnostillfället eller senare i förloppet rekommenderas förutom klinisk undersökning CT-thorax/buk (retroperitonela körtlar)/(pet-ct) om radikal kirurgi överväges och ev CT-skalle/MRT. Det senare på grund av att melanom har en speciell benägenhet för spridning till CNS. 3. Histopatologisk bedömning För att underlätta den histopatologiska diagnostiken med radikalitetsbedömning bör preparatet suturmärkas. Rita gärna en liten bild av förändringens lokalisation på PADremissen. Den histopatologiska bedömningen av melanom och andra oklara pigmenterade hudförändringar bör om möjligt (antingen primärt eller vid en eftergranskning) utföras av patolog med särskild erfarenhet av malignt melanom. 16

3a. Primär tumör Tumörtjockleken mätt i millimeter enligt Breslow är i avsaknad av lymfkörtelstatus (se nedan) den viktigaste prognostiska parametern och styr därför behandling och uppföljning. Uppgift om ulceration (ja/nej) skall alltid anges då denna variabel numera påverkar melanomklassifikationen enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sammanfattningsvis bör varje PAD över malignt melanom innehålla: 1. Tumörtjocklek enligt Breslow (mm) 2. Ulceration (Ja/Nej) 3. Histogenetisk typ (SSM, NM, LMM, ALM eller annan variant) 4. Invasiondjup enl Clark I V (Clark I = melanoma in situ) 5. Radikalitet, med sidomarginal i mm Dessa fem parametrar är att anse som obligata och går det av någon anledning inte att bedöma någon eller några av dessa måste detta anges i PAD-svaret. Annan information av intresse är: 6. Förekomst av markerade regressionsfenonom i övre dermis: ökad vaskularisering, ökad lymfocytförekomst interstitiellt och/eller perivaskulärt, fibros 7. Förekomst av pre-existerande naevus 8. Mitosfrekvens/10 HPF (1 mm 2 ) (40 ggr objektiv) 9. Invasion i lymf- eller blodkärl 3b. Sentinel node Göres då tumörtjockleken, enligt Breslow, överstiger 1 mm. Subklinisk spridning till regionala lymfkörtlar har visat sig vara en ännu kraftigare markör för dålig prognos än tumörtjockleken enligt Breslow. Introduktionen av sentinel node- (portvaktkörtel) tekniken har givit förutsättningar för enkel diagnostik av subklinisk metastasering. Bedömning av sentinel node bör företrädesvis göras av patolog med erfarenhet inom området. Handläggning av sentinel node/portvaktslymfkörtel vid malignt melanom 1. Sentinel node (SN) lymfkörtel rensas från fett och mätes (längd och bredd). 2. Enligt litteraturen är metastaserna vanligen lokaliserade i ett område centralt i sagittalplanet och klyvning i detta plan rekommenderas därför. Lymfkörtel med största mått respektive tjocklek i sagittalplanet <5 mm bäddas i sin helhet. Lymfkörtel med tjocklek i sagittalplanet 5 10 mm klyves i sagittalplanet och delas i två delar, snitt tas enligt anvisningar från båda lgll halvor. Lymfkörtel större än 10 mm skivas i 4 mm tjocka skivor och bäddas enligt anvisningar nedan. Vid makroskopiskt synlig metastas räcker det att ta en skiva per lymfkörtel. 3. Samtliga skivor snittas förslagsvis i fem konsekutiva snitt: a) H-E, b) S-100, c) ofärgat snitt, d) ofärgat snitt (för ev; Melan A, HMB-45), e) H-E. Immunhistokemin nödvändig för identifiering av melanocytära celler, rutinfärgningen nödvändig för bedömning av cellmorfologin, eftersom helt benigna melanocytära nevi kan ge upphov till melanocytära aggregat, vars utseende och distribution är snarlik en melanommetastas! 17

Immunfärgning med S-100 har 100 % sensitivitet men sämre specificitet då dendritiska retikelceller, makrofager och nerver också färgas. Dessutom ses S-100 positiva naevusceller i c:a 4 % av sentinel nodes. HMB-45 har lägre sensitivitet än S-100, c:a 80 90 %, men högre specificitet med negativ eller endast svag infärgning av nodala naevusceller. Dock kan HMB-45 bli positivt i hayliniserade eller calcifierade lymfkörtlar, framför allt i ljumskregionen. Melan A/MART 1 har eventuellt lite högre sensitivitet än HMB-45, men i övrigt liknande infärgningsspektrum. 4. Svarsutformning: 1. Antal lymfkörtlar 2. Antal lymfkörtlar med metastas 3. Storleken av den största metastasen 4. En eller flera härdar 5. Periglandulär växt 5. SN kodas på följande sätt: T08000 eller närmare specificerad lymfkörtellokal T 08X samt M87206. 6. Referenser: Sentinel Node Biopsy for Melanoma, Seminars in Diagnostic Pathology: May 2008, vol 25, no 2. Handläggning av lymfkörtelutrymning vid malignt melanom Minst en bit från varje lymfkörtel bäddas. Uppgifter som kan innebära ytterligare behandling för patienten är antalet lymfkörtlar med metastas, bristande radikalitet och periglandulär växt. I svaret skall man därför kunna utläsa: 1. Antal lymfkörtlar totalt 2. Antal lymfkörtlar med metastas 3. Icke radikal tumörväxt (genomskuren tumör) 5. Förekomst av periglandulär växt Handläggning av utvidgad hudexcision vid malignt melanom 1. Nödvändiga remissuppgifter: primärtumörens tjocklek och radikalitet. Preparatet ska vara suturmärkt och med lägesangivelse (se bild). 2. Tuscha preparatets resektionsytor, för orientering vid ev kvarvarande tumör. 3. Bädda centrala delar av ärret för att få med vävnaden närmast primärexcisionen. Vid tidigare radikal excision bädda 1 2 bitar. Vid tidigare ej radikal excision bädda hela ärret (se efter ärrförändringar i dermis och bädda dessa, ändarna av den epidermala ärrskåran är mindre intressanta). Utvidgad hudexcision med suturmärkning 18

4. Stadieindelning Då diagnosen malignt melanom är ställd och eventuell misstänkt spridning utretts radiologiskt och verifierats genom punktion kan tumören stadieindelas. Från och med den 1 januari 2002 finns en ny stadieindelning som utarbetats av International Union Against Cancer (UICC) (TNM Classification of Malignant Tumours, 6 th Edition, 2002, 126-130). Den består av en klinisk och en patologisk del och ger en mer differentierad stadieindelning. Den kliniska stadieindelningen grundar sig på mikroskopisk undersökning av det primära melanomet och en klinisk/radiologisk utvärdering av metastaser. I den patologiska stadieindelningen ingår även histopatologisk information avseende de regionala lymfkörtlarna, exempelvis efter sentinel node diagnostik. I år (2009) skall en ny version av AJCC:s klassifikation komma men föreligger inte i september. Melanom TNM-klassifikation enligt Sobin L, Wittekind C: TNM Classification of Malignant Tumours, 6 th Edition, 2002, s 126 130. T-klassifikation T Tjocklek TX djupinvasion kan ej bedömas T0 primärtumör okänd, inget fynd av primärtumör Tis 1 in situ eller LM (eller Clark I) T1a 1,0 mm a) ingen ulceration T1b b) ulceration eller Clark IV eller Clark V T2a 1,01 2,0 mm a) ingen ulceration T2b b) ulceration T3a 2,01 4,0 mm a) ingen ulceration T3b b) ulceration T4a >4,01 mm a) ingen ulceration T4b b) ulceration N-klassifikation N Antal patologiska lymfkörtlar Typ NX Lymfkörtlar ej undersökta N0 0 inga lymfkörtelmetastaser N1a 1 a) mikrometastaser 2 N1b b) makrometastaser 3 N2a 2 3 a) mikrometastaser N2b b) makrometastaser N2c c) in transit/satellit(er) utan regionala lymfkörtelmetastaser N3 4 eller konglomerat av lymfkörtlar eller in transit/satellit(er) med regionala körtelmetastaser 19

M-klassifikation M Läge LD MX Ej undersökt Ej undersökt M0 Inga metastaser M1a Fjärrmetastas i hud, subkutana eller Normal körtelmetastaser M1b Lungmetastaser Normal M1c Alla andra viscerala metastaser Normal Fjärrmetastaser Förhöjt LD-värde vid två mätningar 1 Tis ger automatiskt N0 och M0 2 Mikrometastaser diagnostiserade efter sentinel node eller elektiv lymfkörtelutrymning 3 Makrometastaser definieras som kliniskt detekterbara bekräftade med lymfkörtelutrymning eller när metastasen trängt igenom kapseln Klinisk stadieindelning Stadium T-klass N-klass M-klass 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b T2a N0 N0 M0 M0 IIA T2b T3a N0 N0 M0 M0 IIB T3b T4a N0 N0 M0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-4a N1b M0 IIIB T1-4a N2b M0 IIIC T1-4a-b T1-4a-b N2c N3 M0 M0 IV T1-4a-b N1-3a-c M1-3 Obs! N1a-patienter med subklinisk lymfkörtelmetastasering diagnostiseras enbart med hjälp av sentinel node teknik och histopatologisk undersökning. De rekommenderas samma behandling som N1b-patienter, dvs utrymning av regional lymfkörtelstation. 20

5. Behandling Kirurgisk behandling Pigmenterade hudförändringar Vid borttagning av pigmenterade hudförändringar bör man alltid eftersträva att hela förändringen avlägsnas radikal excisionsbiopsi. Om förändringen är mycket stor och/eller sitter i ett kosmetiskt känsligt område eller där det är tekniskt svårt att operera, t.ex ansikte, händer eller fötter, kan man för diagnostik tillåta partiell excision- incisionsbiopsi eller stansbiopsi. Sådan biopsi av pigmenterade förändringar bör utföras av specialist. Vid stark misstanke på malignt melanom bör primär excision göras av specialist. Laserbehandling av naevi är inte tillåtet då avlägsnade pigmentförändringar alltid skall undersökas mikroskopiskt (Socialstyrelsens författningssamling 1991:8). Teknik för excisionsbiopsi Innan anestesi och incision skall man mäta förändringens storlek och tänkt excisionsmarginal. Hudsnittet skall läggas vinkelrätt mot hudytan med 2 3 mm marginal runt hela förändringen. På djupet skall man ta med ett tydligt skikt av subcutant fett. När man lägger incisionslinjerna skall man ta hänsyn till att det primärt är möjligt att försluta såret väl, men även överväga hur en eventuell utvidgad excision kan ske på bästa sätt. Vanligtvis gör man en s k ovalär excision, dvs en oval som är spetsig i båda ändarna, med slutliga ärret i hudens sprickriktning. Sprickriktningen sammanfaller med hudens rynkor. Kunskap om muskelanatomi och bedömning av kroppsrörelser i området ger också en god vägledning för att bestämma ärrets riktning. Speciella förhållanden gäller i ansiktet med dess komplexa mimiska muskulatur, samt på handflator och och fotsulor där huden är fast förankrad mot underlaget. Om man finner det svårt att avgöra i vilken riktning ärret skall ligga så kan man alltid börja med att göra en incision med önskad marginal omkring hudförändringen. Vanligtvis blir det en cirkulär defekt, som sedan försluts på bästa sätt. Ärret blir med denna metod oftast kortare än vad är fallet vid ovalär excision, även i fall där man gör excision av eventuella hundöron. Det är oftast bäst att försluta såret i två nivåer. För att kunna bedöma radikalitet och eventuell fortsatt kirurgisk åtgärd är det viktigt att hantera preparatet rätt. Suturmärk preparatet och rita på PAD-remissen en bild som visar förändringens lokalisation på kroppen och suturens läge. Ange förändringens exakta storlek och den uppmätta excisionmarginalen. 21

Den primära behandlingen av malignt melanom är kirurgisk. Rekommenderade excisionsmarginaler styrs framför allt av primärtumörens tjocklek i mm (enligt Breslow) men även histologiskt invasionsdjup (enligt Clark) och eventuell förekomst av ulceration. Brett konsensus råder i världen om rådande excisionsmarginaler efter ett flertal randomiserade studier. Marginalerna för den utvidgade excisionen skall uppmätas på ärrets båda sidor och ändar (fig ovan). Excisionen skall göras ned till fascia. Om primärsutur ej kan utföras efter utvidgad excision måste hudtransplantation (vanligen delhud) eller ev. lambåplastik användas. Lambåer bör dock ej användas om man ej är helt säker på att radikalitet uppnås vid den utvidgade excisionen. Vid maligna melanom som är mer än 1 mm tjocka enl Breslow eller Clark IV eller V eller ulcererade rekommenderas även samtidig sentinel node diagnostik för bedömning av en eventuell subklinisk metastasering till regionala lymfkörtlar. Excisionsmarginaler Bål och extremiteter (utom hand och fot) In situ melanom Om radikal excision gjorts med 3 mm marginal primärt behövs ingen utvidgad excision Tumörtjocklek <1 mm Marginal 1 cm. SN-diagnostik vid Clark IV V eller ulceration Tumörtjocklek >1 mm Marginal 2 cm samt sentinel node diagnostik Okänd tjocklek Marginal 2 cm samt sentinel node diagnostik Huvud och hals Marginal 1 cm oberoende av tjocklek. Dock måste hänsyn tagas till läget, speciellt i ansiktet. Bedömning av ÖNH-specialist och/eller plastikkirurg skall övervägas. För tjockare (>1 mm) kan SN-diagnostik övervägas. Kontakt - remiss till Öronkliniken, Lund. Hand och fot Resektionsmarginaler anpassas för att bevara funktion så långt som möjligt. Amputation av finger eller tå kan vara aktuellt, vanligtvis i höjd med leden närmast proximalt om tumören. Desmoplastiskt malignt melanom Marginal 2 cm (pga hög lokal recidivfrekvens). Anala melanom Opereras med lokalt radikal excision med bevarande av sfinkter. Abdominoperineal rectumamputation rekommenderas ej då dessa patienter generellt sätt har en dålig prognos där ett stort ingrepp inte tycks förbättra prognosen. 22

Multipla melanom Vid samtidiga eller konsekutiva epidermala/cutana melanom ange läget noga i förhållande till tidigare/samtidigt annat melanom för optimalt ställningstagande till ny primärtumör alternativt epidermalt/cutant recidiv. Sentinel node diagnostik Sentinel node tekniken används för bedömning av eventuell subklinisk spridning till regionala lymfkörtlar vid kutana bål- och extremitetsmelanom vilka har tjocklek mer än 1 mm, eller Clark stadium IV V och/ eller är ulcererade. Vid malignt melanom inom huvud-halsregionen har inte metoden rekommenderats tidigare pga ett mer oförutsägbart lymfavflöde. Dock har man vid ÖNH-kliniken i Lund provat tekniken sedan 2006 och har jämförbara resultat/fynd som vid större utländska ÖHN-centra, dvs 15 20 % fynd av mikrometastasering till sentinel node. Sentinel node diagnostiken utförs bäst i samband med den utvidgade/slutliga excisionen av primärtumören. Man använder både isotop och färg för att identifiera sentinel node(s). Innan operationen utförs ett lymfscintigram genom att injicera radioaktivt märkt kolloid i anslutning till operationsärret/tumören. På bålen och huvud/hals är det helt nödvändigt med scintigram, eftersom lymfdränage kan ske till flera regionala lymfkörtelstationer. Vid operationens inledning injiceras färg, Patent Blue V (E 131), i anslutning till ärret. Injektion sker efter narkos för god övervakning, då anafylaktisk reaktion noterats, om än sällsynt. Sentinel node(s) identifieras med intraoperativ gammaprobe och/eller färg. Precis som vid bröst sentinel node diagnostik palperas lymfkörtelstationer intraoperativt för att inte missa en hård genomsatt körtel utan lymfdränage. Körteln/körtlarna sänds för undersökning med rutinfärgning och immunhistokemi. Till skillnad från operation för bröstcancer är det vid malignt melanom inte lämpligt att bedöma eventuell metastasering med fryssnitt, pga svårighet att skilja benigna inklusioner av naevusceller i körtlar från maligna celler. Om PAD visar tecken på lymkörtelmetastasering rekommenderas regional lymförtelutrymning i en senare operation. (Alternativet är inklusion i MSLT-2-studien via Lund. Se studier.) Lymfkörtelutrymning Utrymning av regional lymfkörtelstation skall göras vid kliniskt klar lymfkörtelmetastasering samt vid metastasering till sentinel node(s). Profylaktisk lymfkörtelutrymning rekommenderas inte. Patienter med metastas i sentinel node kan ev inkluderas i studien MSLT-2, där patienterna randomiseras till antingen lymfkörtelutrymning eller kontroll med ultraljud. En del patienter undrar då om man inte kan välja kontroll med ultraljud direkt men detta bör man inte göra utanför studier då det ännu ej är vedertagen behandling. Vid palpabla körtlar bör finnålsbiopsi göras för att bekräfta regional spridning innan operation. Dessutom skall utredning ske med tanke på eventuell generaliserad sjukdom. CT thorax, buk och hjärna eller PET-CT kan även övervägas. Inguinal lymfkörtelutrymning innebär utrymning av samtliga körtlar i trigonum inguinale (femorale), upp mot os pubis medialt och mot spina iliaca lateralt, samt körtlar utmed proximala v.saphena magna. Iliacal lymfkörtelutrymning rekommenderas endast om CT eller PET-CT visar infiltration/metastasering. Morbiditet i form av problem med såret, serom, infektion och hudnekroser är tämligen vanlig vilket man bör informera patienten om 23

preoperativt. Långsiktigt ser man ibland lymfödem, varför kompressionsstrumpa provas ut preoperativt och får ofta bäras mer eller mindre frekvent under 6 månader postoperativt. Axillutrymning vid malignt melanom skall omfatta nivå I III, vilket är en betydligt mer omfattande operation än axillutrymning vid bröstcancer. Morbiditeten efter dessa ingrepp är påfallande liten men långsiktigt kan armödem uppstå, liksom nedsatt kraft och rörelsesmärta. Adjuvant behandling För att minska risken för recidiv har man genom åren genomfört ett stort antal studier med adjuvant behandling. Ingen adjuvant behandling har dock ännu gett sådana positiva effekter att den accepterats som standardbehandling. Kirkwood och medarbetare publicerade 1996 en studie med adjuvant behandling med Interferon alfa-2b för högriskpatienter (patienter med tjocka melanom, >4 mm eller lymfkörtelmetastasering) (Kirkwood et al 1996). Studien påvisade en förlängd tid till återfall och en förlängd överlevnad för de patienter som erhöll alfa interferon jämfört med en kontrollgrupp. Senare studier med alfa interferon har dock haft svårt att upprepa detta resultat med förlängd överlevnad i jämförelse med en kontrollgrupp. De initialt positiva resultaten resulterade i ett stort antal efterföljande adjuvantstudier med Interferon där man kunnat visa en förlängd tid till recidiv men inte en statistiskt säkerställd påverkan på den totala överlevnaden. (eg. Eggermont et al 2008, Hansson et al ESMO 2008). 2006 publicerades en adjuvant studie där naturligt alfa interferon (Multiferon ) kombinerades med DTIC (Stadler et al 2006). Studien visade en borderline signifikans avseende överlevnad. Läkemedelsverket bedömde dessa data och regimen godkändes för adjuvantbehandling. Data har dock varit diskuterade och Läkemedelsverket rekommenderade en uppföljande studie. Ett nytt adjuvant protokoll med Multiferon kommer att diskuteras under 2009. Baserat på ovanstående svårigheter att visa klara effekter på överlevnad med adjuvantbehandling är behovet av fortsatta studier stort och olika substanser testas i nuläget i kliniska prövningar (EORTC-18071 med anti-ctla4). Malmö/Lund deltar i DERMA-studien, en randomiserad fas III studie med MAGE-A3 vaccin i kombination med adjuvans (AS15) för patienter med kliniskt stadium III. 1300 patienter ska randomiseras under 3 år. Studien startade under 2009. Lokalt recidiv Patienten skall utredas med tanke på ev generaliserad sjukdom. Lokalt radikal excision skall eftersträvas. Extremitetsperfusion Regional hyperterm cytostatikaperfusion kan övervägas vid upprepade eller multipla recidiv i extremiteter. Detta kan ske som enda behandling eller i kombination med lokal kirurgi. Man ser ofta tumörremission i upp till 75 % av dessa fall. Behandlingen går att upprepa några gånger. Biverkningarna är ibland kännbara med svullnad, nedsatt känsel, smärta och i något fall nekroser av hud och muskulatur. Det senare är emellertid numera mycket ovanligt. Åtgärden är centraliserad till Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg (doc Jan Mattsson). 24

Vid samtidig generaliserad sjukdom kan man överväga lymfkörtelutrymning i tumörreducerande syfte för att undvika hudgenombrott och obehagliga infekterade cancersår. En del patienter opereras då tillväxten är snabb och ger lokala besvär (smärta, tryck). Strålbehandling Malignt melanom har en relativt låg känslighet för strålbehandling då melanomcellerna har en stor förmåga att reparera subletal skada. Studier har visat att höga stråldoser på 4 5 Gy/ fraktion ger den bästa effekten. Detta innebär färre antal strålbehandlingar (hypofraktionering). Höga doser kan dock ge mer senbiverkningar, varför man även ger konventionell fraktionering. Postoperativ strålbehandling kan vara aktuell vid bristande radikalitet efter lymfkörtelkirurgi, fler än 4 lymfkörtlar med metastas eller periglandulärt engagement för att minska regionala recidiv (Guadagnolo et al 2009). God palliation kan ses vid strålbehandling av hjärnmetastaser och skelettmetastaser. Vid solitära hjärnmetastaser bör kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling övervägas då det kan innebära långa tumörremissioner. Hudmetastaser med hotande ulceration eller körtelmetastaser som ger trycksymtom kan också ha god nytta av strålbehandling. Elektrokemoterapi kan ge bra palliation vid besvärande hudmetastaser. Vid slemhinnemelanom i framför allt näsan finns ett särskilt behandlingsupplägg med hyperfraktionerad strålbehandling i kombination med cytostatika (cisplatin) (Albertsson et al 1992). Behandling i samråd med tumörteamet på ÖNH/ Onkologkliniken i Lund. Behandling vid generaliserad sjukdom Malignt melanom med fjärrmetastaser har generellt dålig prognos. Bäst prognos föreligger vid spridning till hud, subcutis, lymfkörtlar, sämre vid spridning till lungor och sämst prognos vid spridning till övriga viscera eller vid förhöjt LD. De vanligaste lokalerna för fjärrspridning är hud, lungor, skelett, lever samt hjärna. Enstaka symtomgivande metastaser kan avlägsnas kirurgiskt men att avlägsna många små metastaser är föga meningsfullt utan det är bättre att dessa lämnas och att annan behandling provas. Metastaserna kan då tjäna som indikatorer på vald behandlingseffektivitet. God palliation och även lång överlevnad finns rapporterad för patienter som opererats för symptomatiska enstaka (1 2) metastaser i lunga och hjärna. 10-års överlevnad finns faktiskt rapporterad. Patienter med ileus av intraabdominella metastaser har också ofta mycket god palliation av kirurgi. Då endast en liten andel av patienterna svarar på medicinsk behandling med befintliga regimer bör man eftersträva att behandla inom ramen för kliniska studier. Dakarbazin (DTIC) är det cytostatikum som haft den bästa effekten vid behandling av hudmelanom med responser från 5 20 %. I randomiserade studier har kombinationer av olika cytostatika inte visat sig vara effektivare, trots att antalet responser kan vara större har den totala överlevnadstiden inte förlängts. Temozolomid, en peroral analog till dakarbazin, har visat sig vara lika effektiv som dakarbazin.(patel el al ESMO 2008, Quirt et al 2007). 25

Fördelen med temozolmide är att läkemedlet kan penetrera till hjärnvävnaden och kan därför användas vid hjärnmetastaser. Dakarbazin i kombination med cisplatin och immunterapi (IL-2 och interferon) har visat sig vara effektivare med fler responser än singeldrogbehandling. Randomiserade studier har dock inte kunnat påvisa någon skillnad i överlevnad. (Atkins et al 2008). Vid symtomgivande metastasering, framför allt levermetastasering kan dock kombinationsbehandling vara att föredra pga större möjlighet till tumörminskning. Interleukin-2 (IL-2) har använts vid generaliserat melanom och i kliniska studier med högdosbehandling rapporteras objektiva remissionsfrekvenser på 16 %. I kombination med kemoterapi, IFN och IL-2 har man i fas II-studier sett remissioner hos 40 60 % och CR i 8 10 % (Atkins et al 1999). Problemet är dock att denna behandling ger mycket biverkningar. En målsättning är att välja ut de patienter som har störst förutsättning att svara på immunterapi. Förekomsten av CD4+ lymfocyter (finnålspunktat) korrelerar till respons vid behandling med IFN-alfa enbart eller i kombination med cytostatika (Håkansson et al 2001). Ett flertal studier har utförts med T-lymfocyt antigen-4 antikropp (antictla4). CTLA4- antikroppen orsakar en inre T-cellsmedierad immunreaktionskaskad mot tumörcellerna. Preliminärt har man visat långvariga responser från studier där man behandlat patienter med metastaserat hudmelanom. Efter långvariga perioder av stabil sjukdom har sent uppträdande responser rapporterats. En randomiserad studie har däremot inte kunnat påvisa någon överlevnadsvinst. Behandlingen kan ge upphov till autoimmuna biverkningar som behöver kontrolleras med medicinsk intervention (Ribas et al 2008, Powderly et al 2008). Nya molekyler har studerats antingen i kombination med cytostatika eller IFN-alfa t ex bevacicumab eller sorafenib som påverkar angiogenes genom att blockera VEGF. Sorafenib är en multikinasinhibitor som även inhiberar BRAF. Randomiserade studier av dessa behandlingar har dock inte kunnat påvisa överlevnadsvinst jämfört med enbart cytostatika trots förlängd tid till sjukdomsprogress (McDermott et al 2008, Hauschild et al 2009). Genom att kombinera med mtor inhibitor har man kunnat påverka cytostatikaresistensen och påvisat signifikant respons hos enstaka patienter (Meier et al 2008). Hos behandlingsrefraktära patienter har prövats en specifik immunterapi som benäms adoptiv cellterapi. Genom att expandera tumörreaktiva T-lymfocyter från tumörvävnaden och därefter ge tillbaka dessa till patienten som förbehandlats med cytostatikabehandling har man uppnått mycket långvariga responser hos över 50 %. (Rosenberget al 2008). 6. Prognos Den svenska nationella uppföljningen visar på mycket god prognos för melanom med en relativ 5-årsöverlevnad på 90 %. I avsaknad av långtidsuppföljning i Sverige av sentinel node-diagnostik är tumörens tjocklek enligt Breslow den starkaste prognostiska markören. Relativa risker som är större än 2 för dålig prognos är en tumörtjocklek på mer än 2 mm samt ett invasionsdjup Clark III eller mer. Den förväntade 5-årsöverlevnaden vid melanom <0,8 mm är cirka 95 % medan den bara är cirka 40 % om melanomet är tjockare än 4 mm. Lokalt recidiv eller in-transit metastasering innebär ett dåligt prognostiskt tecken och den förväntade 5-årsöverlevnaden sjunker till 15 30 %. På samma sätt är regional lymfkörtelmetastasering 26

också ogynnsam. Antalet engagerade lymfkörtlar är av betydelse för prognosen, ju fler desto sämre prognos. I princip kan man inte räkna med någon kurativ behandling vid generaliserad sjukdom och få patienter lever två år efter konstaterad spridd sjukdom. 7. Remitteringsvägar Tidig diagnostik och en kirurgisk behandling är avgörande för prognosen vid malignt melanom. Det är därför väsentligt med enhetliga behandlingsprinciper. Patienter med misstänkt melanom skall handläggas utan dröjsmål. Flertalet patienter uppsöker distriktsläkare/husläkare eller privatläkare. Vid stark misstanke på malignt melanom skall patienten, beroende på vilket upptagningsområde han/hon tillhör, remitteras vidare till dermatolog eller specialintresserad kirurg. Detta gäller framför allt förändringar i ÖNH-regionen, på händer, fötter, över leder och i övrigt svårttillgängliga delar på kroppen. Vid misstanke på malignt melanom skall biopsier (stans) i tumörvävnaden undvikas. Det diagnostiska ingreppet bör därför utföras som en excision av hela förändringen. Om excision skett och diagnos erhållits, skall patienten skyndsamt informeras (OBS! ej i telefon) och remitteras till kirurgisk klinik eller hudklinik. Remissen skall innehålla uppgifter om: - hereditet för melanom - datum för operation - tumörens lokalisation - excisionsmarginal - kopia av PAD skall bifogas där, förutom tjockleksbedömningen enligt Breslow, även uppgift om ulceration, radikalitet (marginal), histopatologisk typ, invasionsdjup enligt Clark samt tecken på regression skall angivas. Alla patienter som uppvisar dysplastiska naevi bör tillfrågas om det förekommer familjärt melanom (minst två släktingar som har eller har haft malignt melanom). Individer med multipla dysplastiska naevi kan även i avsaknad av hereditet för malignt melanom remitteras till hudklinik (pigmentmottagning) för bedömning, information och rekommendation om hur patienten bäst bör följas. Majoriteten av maligna melanom upptäcks i primärvården. Flödesschemat beskriver översiktligt logistiken kring melanompatienten, rekommenderat patientflöde och fördelningen av åtgärder mellan primärvård, hudklinik, kirurgisk klinik, ÖNH-klinik och onkologisk klinik. Sjukvårdens uppbyggnad varierar inom olika delar av södra regionen, exempelvis utförs den utvidgade melanomkirurgin vid vissa sjukhus på hudklinik, vid andra på kirurgklinik. Ett lokalt tilläggsprogram som beskriver det egna sjukhusets patientförlopp kan behövas. 27