Malignt melanom Män 1 av 95 Kvinnor 1 av 91. Gunnar Wagenius

Transkript

1 Malignt melanom Gunnar Wagenius 180 Utvecklingen av malignt melanom i Uppsala/Örebroregionen Ökning med 40% sedan år 2000! 1800 Risk för att före 80 års ålder drabbas av malignt melanom Män 1 av 95 Kvinnor 1 av 91 1

2 Riskfaktorer för att utveckla malignt melanom Etiologi Ärftliga faktorer 5-10% UV-exponering och/eller konstitution Fräknar, ljus hud, blont eller rött hår Antal nevi (normalt 70) Dysplastiska nevi (18% av normalpop) Allmän rekommendation Undvik brännskador av sol, skydda barn Skydd mot UV-skador Förtjockning av överhuden Pigmentering (brunhet) 2

3 Solarium Solljus UVA 100% UVA 95% UVB 5% UV-strålning UVA Djup pigmentering Ger ffa brunhet UVB Mer ytlig pigmentering Förtjockning av överhud Brunhet och rodnad 50% av all UV-strålning i livet fås före 18 års ålder 50% av all UV-strålning dagligen kommer mellan kl UV-skydd Reflexion Motsvarar SF Solariebränna 1.5 Molnig dag 2 T-shirt 7 Solkräm SF 15 5 Snö 80% Sand 25% Vatten någon % Indirekt strålning från himlen 3

4 Prognos Prognos 1. Kan man förutsäga hur det ska gå för patienten? 2. Har överlevnaden förbättrats eller försämrats? Prognostiska faktorer Tumörtjocklek i mm viktigast Clarknivå, starkt korrelerad till tumörtjocklek Kön kvinnor bättre Lokalisation armar / ben bättre än bål Histologisk ulceration Tumörtjocklek 5-års överlevna <0.8mm 99% % % % % >7.0 18% Thörn et al. 4

5 Prognos 1. Kan man förutsäga hur det ska gå för patienten? 2. Har överlevnaden förbättrat eller försämrats? Orsaker till förbättrad överlevna 1. Ändring av diagnostiska kriterie 2. Bättre behandling 3. Ändrad tumörbiologi 4. Tidigare diagnostik Ändring av diagnostiska kriterier? Stort antal maligna melanom från 9 olika länder Diagnos 1930, 1955 resp 1980 Mycket få diagnoser ändrades d De diagnostiska kriterierna har ej förändrats Van Der Esch et al: Int J Cancer 47: , 1990 Bättre behandling? 1. Primärt Kirurgin har gått mot allt mindre excisioner. Förebyggande operation av lymfkörtlarna görs inte längre 2.Vid metastaser Inget stort genombrott i den onkologiska behandlingen Tidigare diagnostik? Andelen tunna melanom <0.8 mm har ökat från 9% till 31% Clark II har ökat från 3% till 22% 5

6 Ändrad tumörbiologi? Ytspridande melanom har ökat från 35% till 51% Ulceration (sårighet) har minskat från 53% till 33% Orsaker till förbättrad överlevnad 1. Inga hållpunkter för ändrade diagnoskriterier 2. Inga bevis för bättre behandling 3. Möjligen ändrad tumörbiologi 4. Mest sannolikt tidigare diagnostik och kirurgisk behandling A Asymmetri B Border C Colour D Diameter Asymmetri Border 6

7 Colour Diameter A Assymetri B Border C Colour D Diameter 7

8 Kliniska situationer Kliniska situationer vad kan vi lära oss från litteraturen? 1. Excisionsmarginaler 2. Högriskpatienter adjuvant behandling 3. Lymfkörtelmetastas 4. Solitär metastas 5. Generaliserad sjukdom 1. Excisionsmarginaler 1. Excisionsmarginaler Tumörtjocklek <1.0mm mm >2.0mm Excmarginal 1 cm 2 cm 4 cm alt studie Tumörtjocklek <1.0mm mm >2.0mm Excmarginal 1 cm 2 cm 4 cm alt studie Andel pat 48% 23% 29% Overall survival 1 0,9 Randomiserad studie för tumörer >2 mm tjocka 2 vs. 4 cm marginal Survi val 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Narrow excision Wide excision Years 8

9 Recurrence free survival 1 0,9 0,8 1. Excisionsmarginaler 0,7 Survi val 0,6 0,5 0,4 0,3 Tumörtjocklek <1.0mm >1.0 mm Excmarginal 1 cm 2 cm Andel pat 48% 52% 0,2 0,1 Narrow excision Wide excision Years 2. Högriskpatienter adjuvant behandling? Högriskpatienter Melanom > 4mm tjocka Lymfkörtelmetastaser Tumörtjocklek 5-års överlevna <0.8mm 99% Lymfkörtelmetastasering % % % % >7.0 18% Thörn et al. Antal körtlar 10-års överlevnad % 10 20% Lee et al: Int J Rad Oncol Biol Phys 46(2): ,

10 Interferonbehandling-varför? Melanompat - Lägre nivåer av Interferon Regressionsfenomen Interferonbehandling av högriskpatienter Förlänger tid till relaps Ingen förlängd total överlevnad Kirkwood et al: JCO 1(14):7-17, 1996 Wheatly et al: Proc ASCO 20, Lymfkörtelmetastasering Patient kommer till mottagningen med en väl palpabel lymfkörtel i vänster axill. Punktion visar på metastas av malignt melanom. Hur skulle Du göra? 3. Lymfkörtelmetastasering Enstaka palpabel körtel opereras bort Total Ttlkötlt körtelutrymning Ytterligare metastaser i 75% av fallen Karakousis et al: Am J Surg 168(1):69-70, Lymfkörtelmetastasering Postoperativ strålbehandling? Inga randomiserade d studier! Om strålbehandling: ge >4 Gy Overgaard: Int J Rad Oncol Biol Phys 12: , Solitär metastas 70 årig man med trombos vänster arm. CT thorax visar på 2 cm stor metastas höger lunga. Hur skulle Du göra? 10

11 4. Solitär metastas: kirurgi Organ Andel botade Lunga 20% Hjärna 20% Lever? Harpole et al: J Thorac Cardiovasc Surg 103: , Ziegler et al: Int J Radiol Oncol 12: , Generaliserad sjukdom Cytostatika Interferon Interleukiner Vaccinationer Kombinationsbehandlingar Ovanstående Tamoxifen Histamin 5. Generaliserad sjukdom Få randomiserade studier! DTIC vs. Temodal Temodal längre tid till progress 1. Excisionsmarginaler 2. Högriskpatienter adjuvant behandlin 3. Lymfkörtelmetastas 4. Solitär metastas 5. Generaliserad sjukdom Middleton e al: Proc ASCO, Immunterapi Framtid 11

12 Antikropp mot CTLA-4 Ticilimumab enhances the T cell response Resultat Without therapy With CP-675,206 TC R CD2 8 CTLA 4 B7 DC Attenuated T-cell Proliferation Adapted from: Egen JG, Nature Immunol 2002 Processed Tumor Antigens DC Unrestrained T-cell Proliferation Peptide- MHC Anti- CTLA4 CP- 675,206 Toxicitet Immune breakthrough events Cholit, hypofysit, rash, autoimmun thyreoidit, autoimmun hepatit 12

13 Cellterapi T cells aktivering Melanom är en av de mest undersökta tumörtyperna vad gäller cancervacciner. Immunsystemet känner igen flera olika melanomproteiner, t ex MART- 1/Melan-A,,gp gp100, Tyrosinase, NY-ESO-1. imd C Activati on CD8 + T cell Tumor or virus infected cell Cytolysis IL-2 CT L IL-2 CD4 + T celler förser CD8+ T celler med cytokiner. Därmed kan de CD8+ T cellerna utöva sin effekt - mdc CD4 + T cell Costimulati on IL-12 CD4 + T-eff CD8 + T celler ser till att destruering/cytolys av tumörcellen genomförs Antigen Presentin g Cell B7 CD28 ICA LFA M MH TC 1 C CD8/C R LFAD4 CD2 CD4 3 CD40 0 L T Cell Signal 2 Signal 1 Adoptive T cellterapi vid malignt melanom Analys av T-cells funktionen IL-2 (Proleukin) TILs Antigen stim INFγ INFγ 1. Tumörmaterial via kirurgi eller biopsi. 2. Tumörbitar (2x2x2 mm) kultiveras med IL-2 (Proleukin). T cellerna I tumörvävnaden migrerar ut och börjar prolifiera 3.Efter 2 veckor är antalet T celler I de olika brunnarna över 1 miljon 4. Individuella id kulturer analyseras avseende melanomreaktivitet. Frisättning av IFN-γ efter stimulering med HLA-matchade cellinjer eller autolog tumör. Tetramerer används också för att identifiera melanompeptidspecifika T-celler. Frisättning av Interferon HLA melanom antigen peptid match/mismatch Tetramerer Rapid expansion OKT3, IL-2 and irradiated allogenic feeder cells (PBMCs) Patient 5. Melanom-reaktiva T-cellspopulationer expanderas 1000-falt med hjälp av anti-cd3 antibody (OKT3 TM ), IL-2 och strålade allogena PBMCs. 6. Patienten får cytostatikabehandling och blir lymfocytopen. T-cellerna ges åter till patienten, (1x celler). Patienten får också IL-2 subcutant. Carlsson, B 2006 Adoptive T cellterapi vid malignt melanom Adoptive Cell Transfer (ACT) terapi efter cytostatikabehandling medförande en kraftig sänkning av patientens egna lymfocyter 1. Tumörmaterial via kirurgi eller biopsi. IL-2 (Proleukin) TILs 2. Tumörbitar (2x2x2 mm) kultiveras med IL-2 (Proleukin). T cellerna I tumörvävnaden migrerar ut och börjar prolifiera 3.Efter 2 veckor är antalet T celler I de olika brunnarna över 1 miljon CD34 CELL BACKUP CY 60mg/kg xii + Flud 25mg/m 2 xv Antigen stim INFγ INFγ Rapid expansion OKT3, IL-2 and irradiated allogenic feeder cells (PBMCs) Patient 4. Individuella id kulturer analyseras avseende melanomreaktivitet. Frisättning av IFN-γ efter stimulering med HLA-matchade cellinjer eller autolog tumör. Tetramerer används också för att identifiera melanompeptidspecifika T-celler. 5. Melanom-reaktiva T-cellspopulationer expanderas 1000-falt med hjälp av anti-cd3 antibody (OKT3 TM ), IL-2 och strålade allogena PBMCs. 6. Patienten får cytostatikabehandling och blir lymfocytopen. T-cellerna ges åter till patienten, (1x celler). Patienten får också IL-2 subcutant. Carlsson, B 2006 TUMÖR BIOPSI EXPANDE- RADE CD4 CD8, TILs 6 x TILs i.v. Högdos IL-2 i.v. 13

14 Efterbehandling Patienter Täckning för virus, bakterier, svamp och pneumocystis. IL-2 ges subcutant t Toxicitet Toxicitet Vilka svarar på behandlingen? Ingen prediktiv faktor kunde identifieras 14

15 Våra erfarenheter 35 patienter behandlade 18 (51%) responser 3 CR 15 PR Responsduration 11.5 månader Dudley et al: JCO 22 (10), 2005 Tumörmaterial från 60 patienter som expanderats och frusits ned för eventuell framtida behandling 24 patienter har behandlats Logistiken i laboratoriet och kliniken fungerar Vårdtid dagar Leukopeni och trombocytopeni störst problem Ingen sepsis Biverkningar av IL-2 Närmare 50% har svarat på behandlingen på något sätt varav 2 där vi inte kan se någon sjukdom längre Sammanfattning Malignt melanom är en tumörsjukdom med en generellt sett god prognos Vid metastaserad sjukdom har den onkologiska behandlingen väsentligen varit oförändrad de senaste åren Nya rön inom immunterapin verkar lovande 15