Perspektiv på hiv ges ut av föreningen Läkare mot AIDS och Stiftelsen Noaks Ark-Röda Korset i samarbete. Adressen är Perspektiv på hiv Stiftelsen Noaks Ark-Röda korset Eriksbergsgatan 46 114 30 Stockholm. Telefon 08 700 46 00 för vidare hänvisning till redaktionsgruppens medlemmar. Fax 08 700 46 10. e-post till redaktören via www.pphiv.org redaktör och ansvarig utgivare lars moberg Överläkare vid Infektionskliniken på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge samt ledamot i styrelserna för föreningen Läkare mot AIDS, Stiftelsen Noaks Ark-Röda Korset och Stiftelsen Läkare mot AIDS forskningsfond. redaktionsgrupp jan albert Docent. Smittskyddsinstitutet, ledamot i styrelsen för Stiftelsen Läkare mot AIDS Forskningsfond. jukka aminoff Stiftelsen Noaks Ark-Röda Korset. anders sönnerborg Infektionsläkare och virolog, verksamhetschef vid infektionskliniken på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Professor i infektionssjukdomarnas virologi. Ordförande för Stiftelsen Läkare mot AIDS Forskningsfond. formgivning a4 text & form ab tryckning Almqvist & Wiksell Uppsala 2004 issn 1400 0911
Ledare le I da re augusti 1994 ägde i Yokohama den tionde internationella aidskonferensen rum. Under konferensen skrev jag för det första numret av Perspektiv på hiv den inledning, som något egensinnigt kallas för ledare. Det numret innehöll endast en liten del av material från konferensen i Yokohama, eftersom det mesta hade ställts samman före konferensen. Men under rubriken Noterat nämns några väsentligheter, som jag fäster mig vid, när jag nu bläddrar i detta tio år gamla nummer av Perspektiv på hiv.: Väsentligt för framtiden AZT förebygger mor till barn-smitta, något som fortfarande är en sanning om än inte hela sanningen. Men hur viktig profylax mot perinatal smitta än är, så hade den upptäckten en långt vidare betydelse: Den visade att antiretrovirala läkemedel, som vid aidskonferensen i Berlin 1993 var omgivna med så mycket tvivel och frågetecken, har en odiskutabel effekt, även om vi fortfarande inte visste hur de skall användas. I Yokohama diskuterades huruvida det är bäst att kombinera eller alternera mediciner, dvs huruvida man skall ge flera mediciner samtidigt eller använda dem en efter en och jag lyfte fram den frågeställningen i en annan notis Kombinera eller alternera medicinerna? Mitsuya och medarbetare visade att resistensutvecklingen mot de använda läkemedlen (AZT och DDI) var mycket mindre vid samtidig användning av tidigare behandlingsnaiva patienter än vid alternerande. Inte mindre viktigt var detta: Effekten mättes med en kvantitativ PCR. Att kombinera flera olika läkemedel, fler än två, och att mäta effekten med kvantitativ PCR är två av de åtgärder som har banat vägen för den moderna kombinationsbehandlingens exempellösa fram gångar. Tyvärr hade vi inte det redskapet i våra händer, när vi 1993 behandlade ett drygt dussin patienter, av vilka knappt hälften var behandlingsnaiva, med tre mediciner samtidigt. Och utan möjlighet att mäta virusmängd var det svårt eller omöjligt att påvisa någon sorts proof of concept. Nästa företeelse som betytt mycket för framgången, när det gäller att behandla hivinfektion, är proteashämmare. Jag hade i Perspektiv på hiv nr 1 en notis med den hovsamma men ändå hoppfulla rubriken: Genombrott för proteashämmare? Inte tillbakablick för tillbakablickandets skull Jag är inte nostalgisk i mitt tillbakablickande. Tvärtom. Alldeles väldigt mycket tvärtom, ty 1980-talet och det tidiga 90-talet var i hivhänseende en förskräcklig tid. Lidande, sjukdom och ond ibland bråd men långt oftare långsam och plågsamt utdragen död.. Nej, jag lyfter med tillbakablickandet fram några få men centrala företeelser som kommenterades i det första numret av Perspektiv på hiv, för att visa att slumpen ville, att tidskriften skulle komma att följa de mest expansiva åren i hivforskningens och då framför allt då i hivbehandlingens historia. Bläddra igenom de Perspektiv på hiv som du har eller ännu bättre bläddra på webbsajten www. pphiv.org igenom de gångna fjorton numrens innehållsförteckning. Där finns en krönika av det mesta av det som varit centralt i hivvårdens utveckling från ibland nog så heroisk behandling av opportunistiska infektioner och tumörer men där slutet ändå kändes avgjort på förhand genom att hivbehandlingen inte kunde erbjuda ett rejält förbättrat immunförsvar till en modern spetssjuksvård av en rimligt hanterbar om än potentiellt farlig och fortsatt smittsam sjukdom som i sinom tid kräver medicinering med läkemedel som inte saknar sitt pris i biverkningar och för all del pengar. Härifrån framåt Här föreligger nu nummer 15 av Perspektiv på hiv. Det är ett nummer med blandat innehåll och allt är inte lätt att läsa och allt torde inte ens vara läsvärt för alla. Så finns det ett par artiklar som innehåller material som är viktigt för personer, som arbetar med hivvård och som kanske kan vara av intresse för andra också men som inte alldeles säkert är det. Dit hör exempelvis en artikel om insulinresistens vid hivbehandling och en annan om det som brukar kallas Therapeutic Drug Monitoring eller TDM. Men även andra artiklar kan ha ett begränsat intresse för en större allmänhet. Den som läser kommer att upptäcka hur det förhåller sig. Men låt oss börja från början. Två vittnesbörd Att man kan uppleva saker olika är något vi alla känner till. Om detta fenomen handlar vittnespsykologi och Rohrschach-test och mycket annat. Det är inte bara enstaka episoder eller händelser som kan upplevas, tolkas eller ses olika. Också längre skeenden kan beskrivas olika. Vi ser, hör och upplever det vi vill och kan se, höra och uppleva. Men eftersom detta inte är en artikel om nytestamentlig exegetik, behöver vi inte fördjupa oss i varför fyra evangelister skildrar samma skeende delvis olika även om det är intressant. Det som vi nu måste konstatera utan att några psykologiska subtiliteter alls behöver dras fram i ljuset är det enkla faktum, att två deltagare på en och samma konferens med ett flertal delvis samtidiga föreläsningar hör och ser olika saker men också delvis samma saker. Två herrar och kollegor har som så ofta annars varit på en och samma konferens, nämligen CROI nr 11. Om vad de där har sett och hört, berättar de i var sin artikel och dessa båda artiklar inleder detta nummer av Perspektiv på hiv. Webbadressen till CROI Läsare som intresserar sig för ämnen som diskuterats på CROI genom åren, kan gå in på dess hemsida och hitta tidigare års konferens- 856 perspektiv på hiv nr 15/2004
Ledare material och även detta års. Webbadressen är www.retroconference.org och därifrån kan man leta sig dit man vill komma. När jag nu skriver denna webbadress, påminns jag om en annan skillnad mellan 1994 och 2004: Då fanns väldigt lite att hämta hem om hiv och hivbehandling på nätet. Och om det fanns något, så saknade de flesta av oss datorer med internet-uppkoppling. Nu skulle det kunna vara en heltidssysselsättning att följa med det som skrivs om hiv på nätet. Där finns numera hela läroböcker i ämnet, med frekvent uppdatering. Då fick man köpa dyra böcker, som snabbt blev föråldrade. Just detta var ytterligare en anledning att då och då samla ihop väsentligheter och presentera i tryck. Brott och straff en gång till I förra numret av Perspektiv på hiv ägnade jag viss uppmärksamhet både i ledaren och inne i numret åt den 27-årige man som i första instans dömts till fyra års fängelse, i hovrätten till tre och som väntade på att Högsta domstolen skulle ta upp hans sak. Jag anser som många andra men alls icke alla, att det är fel att ha sex utan att berätta om sin hivinfektion. Det hindrade inte, att jag fann både brottsrubricering och straff högst otillfredsställande. Fyra år är ett absurt straff för det han gjort och tre år är också väldigt mycket. Glädjande nog sänkte Högsta domstolen straffet till en fjärdedel av de ursprungliga fyra åren. Däremot har jag svårt att köpa argumentet, att med effektiv behandling av hiv behöver man inte bekymra sig om sina partner och därför inte berätta för dem, eftersom smittsamheten är upphävd eller näst intill obefintlig. I denna fråga måste ändå en seriös diskussion föras med hjälp av bästa möjliga tillgängliga fakta och en avvägning måste göras mellan olika intressen. Smittsamhet Professor Anders Sönnerborg har kanske inför den ovan nämnda rättegången i Högsta domstolen - gjort en genomgång av smittsamheten vid hivinfektion utan och med behandling. De följande sex sidorna i detta nummer ägnas åt den artikeln, som presenterar vad litteraturen kan lära oss ifråga om smittsamhet. Detta är ett område, där det är svårt att ange procentsatser och riskanalyser som ger besked om risk per samlag av vad slag det vara må, per sprutdelning eller med andra ord per risktillfälle. Det är lättare att visa vad som kan medföra risk eller ej än hur stor risken är. Den som är intresserad finner emellertid i Anders Sönnerborgs artikel en redovisning av de data som finns. Alla referenser redovisas, så att den som önskar fördjupa sig i ämnet kan ta sig till de olika originalartiklar som använts vid genomgången. Perinatal profylax Hiv kan smitta från en havande kvinna till hennes foster under tiden i livmodern, till barnet under perspektiv på hiv nr 15/2004 själva passagen genom födelsekanalen och även efter förlossningen genom bröstmjölk. För tio år sedan visades, att AZT (zidovudin, Retrovir ) givet under den senare tredjedelen av graviditeten minskade risken för smitta till barnet med cirka två tredjedelar. Sedan dess har mängden tillgängliga preparat ökat och många gravida kvinnor har behandling för sin egen skull och får fortsätta att ha den behandling de har. Det enda hivläkemedel som har en påvisad fosterskadande (teratogen) effekt är efavirenz (Stocrin ), som alltså inte skall användas till kvinnor med graviditetsönskan och/eller utan effektivt skydd mot graviditet. I den artikel som följer har Anders Sönnerborg gått igenom studier som redovisar effekt och biverkningar av olika regimer, som syftar till att förebygga perinatal smitta från mor till barn. Hur skall man uppnå maximalt skydd för barnet före, under och efter partus utan att riskera biverkningar hos modern, utan att hon får resistensmutationer som äventyrar framtida behandling? Hur kan man skydda barn i miljöer, där inte bröstmjölksersättning är ett realistiskt och säkert alternativ? Dessa frågor kan man fundera på utifrån de data som professor Sönnerborg redovisar. Insulinresistens Hivepideminsförsta femton år kännetecknades naturligt nog av de effekter som hiv hade på dem som smittats. Av dess förmåga att skapa förutsättningar för sjukdom som på sikt förde till döden. Det mest visuellt påtagliga var det som skrämde mest, det som var mest spektakulärt. Jag tänker på Kaposis sarkom i första hand men också på extrem avmagring, på hivencefalopati/aidsdemens som gav hjärnskador som tvingade också unga människor att gå med käpp. De senaste årens uppmärksamhet har allteftersom minnet av hivbetingad sjukdom och död bleknat undan kommit att alltmer fästas på biverkningar till hivbehandling eller på sådant som förmodats vara sådana. Mest har uppmärksamheten naturligt nog riktats mot det som är mest synligt och påfallande. Dit hör den förändrade fördelning av kroppsfettet, som inte sällan kallas lipodystrofi. Stor uppmärksamhet har också de blodfettsförändringar fått, som kan ses vid hivbehandling. Mindre uppmärksamhet har riktats mot ett fenomen som jag tror har minst lika stor betydelse som blodfettsrubbningarna och som dessutom troligen är mer primär i betydelsen att den ifråga om tid och om patogenes föregår blodfettsstörningarna, nämligen insulinresistensen. Begreppet står för det fenomen som uppstår när kroppens insulinkänsliga celler, som normal svarar på insulinutsöndring till exempel efter det vi ätit genom att ta upp socker eller glukos från blodet för att lagra det eller använda det som energi, blir allt trögare att ta upp socker. Bukspottkörtelns betaceller reagerar då på det stigande blodsockret med att producera mer insulin och den högre 857
Ledare insulinkoncentrationen resulterat i önskad glukostransport, dock till priset av ökad insulinproduktion. Diabetes typ II börjar i regel genom något som kallas metabolt syndrom. Mustafa A. Noor, en av auktoriteterna på metabola störningar vid hivbehandling, har tillsammans med mig skrivit en artikel, som belyser den insulinresistens som ofta ses vid hivbehandling. Vilken är målgruppen? Ja, det bestämmer faktiskt läsarna. Många av de inte särskilt många men dock som svarade på läsarenkäten i förra numret påstod sig läsa allt och utan några större svårigheter och det känns utmanande och lite provocerande: var går läslighetens gräns? Preparatförteckning Antalet hivläkemedel ökar dessbättre stadigt. Vi behöver dem alla, eftersom resistensutveckling, korsresistens, biverkningar och en del annat ställer till problem. Låt oss hoppas på en framtida utveckling inom helt nya klasser av hivmediciner. De som nu finns har jag försökt räkna upp i bokstavsordning efter substansnamnet, eftersom det är det namn som i regel anges i Perspektiv på hiv liksom i konferensrapporter. Förteckningen upptar två sidor som utgör mittuppslaget för att det skall vara lätt att hitta. Vaccination med levande vacciner Levande vacciner låter farligare än det är. För hivpositiva personer har det dock verkligen ansetts vara farligt och för den som är ordentligt immundefekt är det säkert också farligt. Men för hivpositiva utan immmunbrist verkar det inte vara så farligt att vaccineras med levande vacciner. Jag tar i artikeln upp två nyligen publicerade artiklar i ämnet. Allt går igen Ännu en skillnad mellan 1994 och 2004 är situationen, när det gäller sexuellt överförda infektioner, numera ofta förkortat STI. För tio år sedan var STI-situationen jämfört med i dag ganska beskedlig. Framför allt hade vi under hivepidemins första tio år sett en kraftig minskning av STI bland män som har sex med män (MSM). Under de senaste tio åren har utvecklingen varit den motsatta. Bland heterosexuella män och kvinnor har klamydia ökat sedan snart tio år, gonorré under de senaste åren och i viss mån syfilis. Bland MSM har gonorré kommit tillbaka, på sina håll med uttalad resistens för de vanliga läkemedlen. Klamydia är också åter och sedan 1999 även syfilis. En liten men inte betydelselös epidemi med hepatit A föranleder en del information och en del reflexioner. Får man verkligen skämta om Homifilien, som numera med rätta kallas Menwhopotamien? Ens om man skämtar på allvar? Ens om man själv bor i detta ubiquitära landet Överallt? Läsarna avgör för sin del, själv har jag redan svarat för min del genom att skriva det jag skriver. South Africa revisited Om hiv i Sydafrika har flera artiklar handlat i de senaste årens Perspektiv på hiv. Två göteborgska sjuksköterskor har varit i Sydafrika och ägnat sig åt sydafrikanska människor och deras problem. De bidrar i detta nummer med två enligt min mening högst intressanta artiklar. Jag hoppas och önskar att dessa båda damer fortsätter sitt engagemang, sina studier och sitt skrivande. Jag vet att de har mycket mer material och hoppas att få tillfälle att publicera mer av deras pennor. Sydostasien Erik Wågberg har haft ett uppdrag att se på det samhälleliga svaret mot hiv i Sydostasien. Han rapporterar högst övergripande om vad som görs och vilka som ger ekonomiska resurser. Han försöker också se var sårbarheten i dessa länder är mest påtaglig. Språket är som läsaren kommer att upptäcka engelska. Sist men inte minst Sist i detta nummer men förstås före Ord & begrepp, som inte bör glömmas bort som möjlig hjälp vid läsningen, och före det allra sista som är innehållsförteckningen finns en artikel som förvisso inte är minst. Det är Filip Josephson som gått igenom dokumentation för det som numera kallas Therapeutic Drug Monitoring (TDM) och som kort och gott handlar om att dosera läkemedel med hjälp av koncentrationsbestämningar. I en inledande flersidig essä går han igenom den vetenskapsfilosofiska bakgrunden för TDM. Därefter följer en genomgång av preparat efter preparat inom klasserna NNRTI (efavirenz och nevirapin) och proteashämmare, varefter han avslutar med ett tentativt ad hoc-förslag till rekommendationer för användning av TDM. Filip Josephson är intresserad av en dialog med de läsare som har synpunkter och erfarenheter av de aktuella frågorna och alldeles särskilt på de rekommendationer som han här ger. Han nås på e-postadress filip.josephson@kus.se Dialog med läsarna Fyrtioåtta svar har inkommit på läsarenkäten, knappt hälften på papper, drygt hälften på e-post. Det senaste svaret hittills kom den 28 maj 2004. Det är väldigt välvilliga läsare som svarat. Jag skall försöka beakta inkomna synpunkter. Dialog med tidskriften önskas av många och jag vågar lova, att alldeles särskilt starkt önskas en sådan dialog från min sida. Skriv till mig via webbsajten www.pphiv.org så får jag era mejl. Jag är tacksam för förslag och synpunkter, för kritik, både positiv och negativ. Lars Moberg 858 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Flamholc LEO FLAMHOLC Leo Flamholc behöver för de flesta läsarna av Perspektiv på hiv inte någon presentation. Han har bidragit med en hel del artiklar genom årens gång. Leo Flamholc är infektionsläkare i Malmö sedan många år. Han har skött hivinfekterade patienter sedan epidemins tidiga år, engagerat sig i både kliniskt arbete och forskning men är fortfarande infektionsläkare med minst en fot kvar i den infektionsmedicinska vardag som inte bara handlar om hiv och föralldel numera också alltmer hepatiter och deras behandling hos dem som har mer än en av dessa virussjukdomar. Tillsammans med sina båda hivkollegor i Malmö, Eva Wallmark och Per Björkman, belönades Leo Flamholc under 2003 av Svenska Läkarsällskapet med ett pris i medicinsk etik i klinisk verksamhet för deras strävan att långt utöver det vanliga göra gott och visa respekt för sina patienters autonomi. I det efter hand allt större utbudet av hiv-konferenser framstår Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections eller CROI allt mer som den viktigaste och den ur vetenskaplig synpunkt mest innehållsrika konferensen. Årets konferens var den elfte i ordningen och arrangerades denna gång i San Francisco. Liksom tidigare år fanns ett rikligt utbud av vetenskaplig information. Till skillnad mot tidigare år var det dock ganska tunt med presentationer av stora kliniska läkemedelsprövning i fas 3. Däremot presenterades en hel del information om läkemedel under preklinisk eller tidig klinisk utveckling. Ett ämne som tog stort utrymme var samtidig infektion (=coinfektion) med hiv och heptit C, vilket avspeglar den ökade betydelse som coinfektion med dessa båda smittämnen har och då inte minst när det gäller mortalitet. Flera stora och länge emotsedda behandlingsstudier av hepatit C hos dubbelinfekterade personer presenterades. Med närmare ett tusen presentationer under konferensen kan en rapport av detta slag inte göra anspråk på annat än att ge glimtar av allt det som avhandlades. Samtidig infektion med hiv & hepatit C Efter att HAART (=kombinationsbehandling med tre eller fler antiretrovirala läkemedel) introducerades under 1995-96, sjönk den hivrelaterade mortaliteten dramatiskt bland dem som fått sådan behandling. I takt med perspektiv på hiv nr 15/2004 detta har det efter hand framkommit data som otvetydigt visar, att förloppet av hepatit C hos en hivsmittad person är mer ogynnsamt än hos en person som är infekterad med enbart hepatit C på grund av snabbare utveckling av fibros och cirrhos och större risk för allvarlig och fatal leversjukdom (end stage liver disease =ESLD) hos dem som har båda infektionerna. I en fransk undersökning, där man tittade på dödsorsaker hos hivsmittade patienter som avled under år 2000 vilkas hepatitstatus var känt, fann man att 31 procent av dubbelinfekterade med hiv och hepatit C dog i leversjukdom medan 29 procent i denna grupp avled av AIDS. Bland dubbelinfekterade personer är således leversjukdom en viktigare dödsorsak än AIDS. I gruppen trippelinfekterade, dvs personer som var smittade med såväl hepatit B som C förutom hiv, fann man att inte mindre än 44 procent av dödsfallen berodde på leversjukdom (abstract 798). Andelen dubbelinfekterade visar stor geografisk variation med betydligt fler coinfekterade i Sydeuropa än i Nordeuropa. I en rapport från EURO-SIDA redovisades att 34 procent av patienterna i kohorten är dubbelinfekterade. I Spanien är andelen dubbelinfekterade över 50 procent. Beträffande hepatit B fann man i samma studie att 9 procent hade en kronisk hepatit B. Vidare fann man inte någon skillnad i hivinfektionens förlopp eller i behandlingseffekt av HAART mellan dem som var enbart hivinfekterade och dem som var dubbelinfekterade (abstract 799). Tre stora studier av behandling av hepatit C 859
CROI enligt Flamholc med standardinterferon givet tre gånger per vecka. I båda armarna gavs 800 mg Ribavirin dagligen. Också i denna studie fann man att pegylerat interferon är signifikant bättre (abstract 117LB). Sammanfattningsvis kan man tveklöst dra slutsatsen att pegylerat interferon givet en gång i veckan är överlägset bättre än standardinterferon. Behandling till coinfekterade patienter bör kombineras med ribavirin och ska pågå i 48 veckor. Man fann också att frånvaro av respons i form av icke mätbart HCV-RNA eller en minskning av virusmängden på mindre än 2 log efter 12 veckors behandling har ett högt negativt prediktivt värde för sustained viral response på samma sätt som för monoinfekterade. APRICOT-studien sustained viral response ( procent) n=860 standardinteferon α-2a pegylerat interferon α-2a pegylerat interferon α-2a + ribavirin + ribavirin Totalt 12 20 40 genotyp 1 7 14 29 genotyp 2/3 27 36 64 hos hivinfekterade presenterades. Den största och viktigaste av dessa var APRICOT-studien, där 860 dubbelinfekterade patienter randomiserades till tre olika behandlingsarmar. I den första armen gavs standardinterferon 3 miljoner internationella enheter (MIU) tre gånger i veckan tillsammans med 800 mg Ribavirin dagligen. I den andra armen gavs pegylerat interferon (α-2a interferon=pegasys 180 mikrog) utan ribavirin en gång i veckan och i den tredje armen gavs pegylerat interferon en gång i veckan tillsammans med ribavirin 800 mg dagligen. Behandlingstiden var 48 veckor för alla tre armarna, oberoende av vilken genotyp som patienten var infekterad med. Resultaten var klart bäst i den tredje armen, där pegylerat interferon gavs tillsammans med ribavirin. Man uppnådde i denna arm sustained viral response, dvs negativt HCV-RNA mätt 24 veckor efter avslutad behandling, hos 40 procent av patienterna. För genotyp 2 och 3 var motsvarande siffra 64 procent och för genotyp 1 endast 29 procent. Dessa resultat är klart bättre än några tidigare publicerade behandlingsresultat men når inte upp till de resultat som man ser hos icke hivinfekterade. Studiearmen med kombinationen pegylerat interferon och ribavirin var bättre än de båda övriga armarna oberoende av genotyp. ACTG 5071 är en annan jämförande studie mellan pegylerat α-2a interferon och standard interferon, där man i båda armarna gav en eskalerande ribavirindos på 600-1000 mg dagligen. Även i denna undersökning fann man att pegylerat interferon givet en gång per vecka var signifikant bättre än standardinterferon (abstract 110). I den tredje studien med beteckningen RIBAVIC använde man istället pegylerat interferon α-2b (=Pegintron ) givet en gång i veckan jämfört Samtidig infektion med hiv & hepatit B Det tycks som om även hepatit B har ett sämre förlopp med större risk för allvarlig sjukdom hos hivsmittade jämfört med dem som har enbart hepatit B. Lamivudin har en god effekt på hepatit B men det har tyvärr visat sig att risken för resistensutveckling är mycket stor. Tenofovir har likaså en god effekt på hepatit B. I hittillsvarande studier av tenofovir som hepatit-b behandling till icke hiv-infekterade har man funnit mycket få fall av resistensutveckling. I en retrospektiv studie av 119 patienter med hepatit B som i 97 procent behandlats med lamivudin och som sattes in på tenofovirbehandling fann man att HBV-DNA i genomsnitt minskade med 3,8 log från ett genomsnittligt baselinevärde på 8.0 log. Den genomsnittliga observationstiden efter insatt tenofovir var åtta månader. Ingen tendens till resistensutveckling noterades (abstract 834) Av detta kan man dra slutsatsen att tenofovir har effekt på 860 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Flamholc hepatit B som är resistent mot lamivudin och att risken för resistensutveckling mot tenofovir förefaller vara mindre än för lamivudin. Man kan fråga sig, hur man ska använda dessa preparat hos patienter som är dubbelinfekterade med hiv och hepatit B. Det förefaller mest tilltalande och logiskt att kombinera tenofovir och lamivudin för att om möjligt minimera risken för resistensutveckling. Någon praxis eller några behandlingsrekommendationer har ännu inte etablerats. Atazanavir Atazanavir är en ny proteashämmare som registrerades i USA förra året och som nyligen har blivit godkänt även i Europa. Det europeiska godkännandet gäller ritonavir-boostrat atazanavir till behandlingserfarna patienter. De 48-veckorsresultat av studien som ligger till grund för godkännandet redovisades. I en randomiserad studie jämfördes atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg med sedvanlig dos lopinavir/ritonavir (Kaletra ). I en tredje behandlingsarm kombinerades atazanavir och saquinavir. I alla tre armarna gavs tenofovir och en valfri NRTI. Patienterna var alla behandlingserfarna och hade sviktat på minst två behandlingsregimer för att kunna inkluderas i studien. Sammanlagt 358 patienter inkluderades. Den primära frågeställningen var minskning av virusmängd efter 48 veckors behandling. Virusminskningen efter 48 veckor var 1,93 log för boostrat atazanavir dvs. atazanavir 300 mg tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen; 1,87 för lopinavir/ritonavir och 1,55 för atazanavir/ saquinavir. Den sistnämnda kombinationen gav signifikant sämre resultat, medan de båda övriga var jämförbara. På samma sätt var atazanavir/saquinavir sämre avseende antal patienter som uppnådde virusmängd under detektionsgränsen medan de båda övriga armarna var jämförbara. Ur biverkningssynpunkt var diarré signifikant vanligare i lopinavirgruppen, medan förhöjt bilirubin var den vanligaste biverkningen i atazanavirgrupperna. Bilirubinstegringen var dock inte associerad till någon leverskada utan är ett uttryck för försämrad glukoronidering jämförbart med Gilberts syndrom och ledde inte i något fall till att behandlingen avbröts. perspektiv på hiv nr 15/2004 Atazanavirs gynnsamma profil ur lipidsynpunkt bekräftades med sjunkande nivåer av kolesterol och triglycerider i motsats till lopinavirgruppen, där både triglycerider och kolesterol ökade liksom också användningen av lipidsänkande läkemedel. Sammanfattningsvis kunde man visa jämförbara resultat ur effektivitetssynpunkt mellan ritonavirboostrat atazanavir och lopinavir/ritonavir till måttligt behandlingserfarna patienter med en gynnsam lipidprofil och få gastrointestinala biverkningar för atazanavir (abstract 547). Det finns flera förklaringar till att den tredje armen med atazanavir/saquinavir hade sämre resultat. För det första är den boostrande effekten av atazanavir inte tillräcklig för att få adekvata nivåer av saquinavir. För det andra så föreligger en interaktion mellan tenofovir och atazanavir där koncentrationen av atazanavir sänks av tenofovir. Slutsatsen man kan dra av detta är att om atazanavir används tillsammans med tenofovir, måste man alltid boostra med ritonavir. Detsamma gäller för kombinationen atazanavir/saquinavir som potentiellt skulle kunna vara ett alternativ i salvage-terapi. Det är välkänt att proteashämmare kan påverka förekomsten av insulinresistens. Den sannolika mekanismen är en hämning av ett enzym (GLUT4) som transporterar glukos in i cellerna. I en undersökning på 30 friska, icke hiv-smittade försökspersoner mätte man förmågan att ta upp glukos (glucose disposal rate). Metoden går ut på att tillföra så mycket glukos som möjligt samtidigt som man har en konstant blodsockernivå. I studien jämfördes lopinavir/ritonavir med atazanavir (utan ritonavir) och placebo. Man fann inte någon skillnad mellan placebo och atazanavir, medan förmågan att ta upp glukos minskade signifikant vid lopinavirtillförsel (abstract 702). Kaletra en gång om dagen? Etthundranittio behandlingsnaiva individer randomiserades till att ta lopinavir/r (Kaletra ) antingen en gång dagligen (800/200 mg x 1) eller i standarddos 400/100 mg två gånger dagligen. De fick dessutom emtricitabin (FTC, Emtriva ) och tenofovir (Viread ) i sedvanlig dos en gång dagligen. Efter 48 veckor var behandlingsresultaten enligt ITT 861
CROI enligt Flamholc jämförbara i de båda armarna med 70 respektive 64 procent och 90 respektive 85 procent as treated under 50 viruskopior. Skillnaden var ej signifikant. Liksom i tidigare studier av Kaletra till naiva patienter sågs ingen resistensutveckling mot Kaletra, ej heller fick någon K65R som är den karakteristiska mutationen mot tenofovir. Däremot utvecklade en patient i vardera armen M184V som ger höggradig resistens mot emtricitabin (och lamivudin). Diarréfrekvensen var klart högre i endosgruppen 15 procent jämfört med 5 procent. I övrigt förelåg inga signifikanta skillnader i biverkningar mellan grupperna (abstract 570). Efavirenz farmakokinetik I ACTG 5097 undersöktes koncentrationen av efavirenz hos 190 patienter som behandlats med detta läkemedel. Det visade sig att efavirenzkoncentrationerna var 32 procent högre bland svarta och hispanics jämfört med kaukasier. Man tror att skillnaden betingas av att varianten CYP2B6 är vanligare hos icke vita och medför en jämförelsevis långsammare nerbrytning av efavirenz (abstract 132, 133). I den så kallade STOP-studien följde man efavirenzkoncentrationen hos patienter som slutade med preparatet. Man fann att det åtminstone hos en del av patienterna gick att påvisa signifikanta koncentrationer av läkemedlet tre veckor efter utsatt behandling (abstract 131). Den uppenbara risken med detta är ju förstås, att detta i praktiken motsvarar monoterapi med efavirenz, när de andra läkemedlen i en kombination upphört att verka, och därmed risk för resistensutveckling, om man gör behandlingsuppehåll. BHIVA (British HIV Association) rekommenderar på grundval av detta att man vid planerat utsättande av behandling slutar med efavirenz en vecka före övriga preparat. Fosamprenavir & lopinavir Kombinationen fosamprenavir & lopinavir skulle kunna vara en tänkbar dubbelproteaskombination vid sviktande behandling och salvageterapi. Emellertid måste man hissa varningsflagg för denna kombination på grund av att man kunnat påvisa att det föreligger en interaktion. Frivilliga försökspersoner tog fosamprenavir/ritonavir och efter en wash out period kombinationen fosamprenavir och lopinavir/r med eller utan tillägg av 100 mg ritonavir. Man påvisade en signifikant sänkning av fosamprenavirkoncentrationen då man kombinerade med lopinavir/r med eller utan extra ritonavir. Utifrån dessa resultat kan man för närvarande inte ge några dosrekommendationer för denna kombination och tills sådana rekommendationer finns bör kombinationen undvikas (abstract 612). Colate-studien - att fortsätta eller inte fortsätta med lamivudin Mutationen M184V ger en höggradig resistens mot lamivudin (Epivir ). Man har också menat att denna mutation även påverkar virusets fitness och att fortsatt behandling med lamivudin trots resistens har en positiv effekt genom att man på så vis bevarar mutationen och försämrar virusets replikationsförmåga. För att få svar på frågan om detta är korrekt randomiserades 133 patienter som sviktade på lamivudininnehållande behandling och började annan behandling till att utöver sin nya behandling fortsätta respektive inte fortsätta med lamivudin. Efter 48 veckor fann man att minskningen av viral load var likvärdig med eller utan fortsatt lamivudin. Således kunde man inte visa att det förelåg någon nytta med fortsatt lamivudinbehandling vid svikt (abstract 549). Trippel-NRTI Flera tidigare presenterade studier har visat att man fått dåliga resultat då man behandlat naiva patienter med kombinationer av tre nukleosidanaloger (NRTI). Flera undersökningar som redovisades under CROI bekräftade detta. I en pilotstudie på 24 veckor fick 22 naiva patienter en trippelkombination med lamivudin, didanosin och tenofovir. Tjugo av 22 fick avbryta på grund av virologisk svikt. Hos samtliga fann man mutationen M184V som således ger höggradig resistens mot lamivudin och hos 10 av patienterna hittade man K65R mutationen som är associerad till behandlingsvikt med tenofovir. Således var resultaten urusla och trots undersökningens lilla format måste man definitivt avråda från denna kombination (abstract 51). Även med kombinationen abacavir, lamivudin 862 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Flamholc och tenofovir fick man dåliga resultat, när man behandlade 38 naiva patienter. I studien gavs alla tre preparaten en gång om dagen, en dosering som för abacavir avviker från den hittills rekommenderade. Av 38 patienter sviktade 12 inom 3-6 månader. Detta trots att man uppmätte adekvata läkemedelskoncentrationer. Av tolv sviktande patienter hade elva resistensmutation K65R och samtliga hade M184V. Av dem som svarade med nedgång av virusnivån hade en stor andel virusnivåer under 10 000 vid baseline, de hade alltså låg virusmängd redan behandlingen sattes in. Även denna kombination får alltså uppfattas som ineffektiv (abstract 52). Om inte tre NRTI räcker, varför inte prova fyra? I en icke-kontrollerad öppen studie fick 88 behandlingnaiva patienter kombinationen tenofovir och Trizivir (zidovudin + lamivudin + abacavir). Alla fyra substanserna gavs en gång om dagen (väl att märka!). Tio av 88 patienter hade en tidig virologisk svikt och 54/88 patienter hade nått 24 veckors observationstid. Av dessa 54 patienter hade 36 (67 procent) virusnivå <50 (on treatment). Om man delade upp patienterna efter baseline viral load så var motsvarande siffror för patienter med färre än 100 tusen viruskopior 79 procent jämfört med 60 procent för patienter med fler än 100 tusen kopior (abstract 53). Denna kombination förefaller åtminstone efter 24 veckor ge bättre resultat än olika trippel NRTI-kombinationer men det sämre behandlingsresultatet vid höga virusnivåer är dock ett observandum och allmän försiktighet måste helt visst anses tillrådlig, när det gäller kombinationer med enbart nukleosidanaloger. Läkemedel under utveckling PA 547 är ett läkemedel i preklinisk fas. Det mest spännande med detta läkemedel är att den underliggande verkningsmekanismen är av en ny typ. Den benämns maturation inhibitor och förhindrar bildningen av kapsiden (abstract 545). TMC 114 är en proteashämmare med effekt på virus som är resistent mot nu existerande proteashämmare. Preparatet gavs under två veckor i olika doser till 38 patienter med olika grader av resistens mot proteashämmare. perspektiv på hiv nr 15/2004 På dessa två veckor minskade virusmängden med 1,4 log (abstract 553). Reverset eller D-D4FCI är en cytidinanalog med lång intracellulär halveringstid. Den har effekt på virus som är resistent mot andra NRTI-preparat. Mutationer i 65, 69 och 151 nedsätter effekten. Behandlingsnaiva patienter behandlades i tio dagar med varierande doser av preparatet. Minskningen av viral load var i median 1,7 log. Efter tio dagars behandling kunde man ej finna några nytillkomna genotypiska förändringar (abstract 17). SPD 754 är ytterligare en cytidinanalog med effekt på NRTI-resistent virus. Monoterapi ger en minskning av viral load på 1,4 log. I en interaktionsstudie med lamivudin påvisades en kraftig minskning av intracellulärt trifosforylerat SPD 754. Däremot sågs ingen påverkan på plasmakoncentrationen. Således tycks fosforyleringen av SPD754 minskas av lamivudin (abstract 138). BMS 488043 är en attachement inhibitor som blockerar bindningen mellan gp120 och CD4. Gavs i två olika doser till naiva patienter under sju dagar. Maximal effekt sågs på dag 9 då viral load minskade med 0,8 respektive 1,1 log (abstract 141). Schering D är en CCR5 1 -inhibitor som kan ges per os (i tablettform). Gavs i varierande dos till behandlingsnaiva patienter under två veckor. Minskningen av viral load var dosberoende och störst minskning (-1,6 log) fick man av den högsta dosen (abstract 140LB). GW8 73140 är en CCR5-inhibitor som absorberas per os. Absorptionen förbättras av intag tillsammans med föda. Substansen gavs till frivilliga, friska försökspersoner. Som ett indirekt sätt att bedöma effekten mätte man CCR5 occupancy rate. Med detta menas att man kunde mäta hur stor andel av CCR5 1 CCR5 är en av de så kallade coreceptorer som hiv behöver använda sig av för att kunna ta sig in i en målcell. En annan coreceptor för hiv är CXCR-4. CD4-receptorn var den först upptäckta receptorn för hiv. I Perspektiv på hiv nr 5 från december 1996 skrev Jan Albert och undertecknad var sin artikel om beta-kemokiner och om de då identifierade kemokin-receptorerna som coreptorer. LM 863
CROI enligt Flamholc som blockerades. Man fann att 99 procent av CCR5 blockerades. Detta är ett nytt och innovativt sätt att försöka förutsäga ett preparats kliniska effekt men ännu så länge vet man inte hur den angivna siffran korrelerar till preparatets effekt (abstract 139). Hypertoni inte associerat till HAART DAD-studien är en internationell studie där ett flertal kohorter från många länder ingår. Man har tidigare rapporterat ökad risk för hjärtsjukdom för patienter som behandlas med HAART. Över 8000 patienter med normalt blodtryck följdes under i genomsnitt 1/2 år. Sammanlagt 487 av dessa utvecklade högt blodtryck definierat som blodtryck över 140/90. Risken för att utveckla högt blodtryck var inte större bland dem som fick HAART jämfört med dem som var utan behandling och slutsatsen som drogs var att man inte kunde finna något samband mellan HAARTbehandling och hypertoni (abstract 75). Rosiglitazon mot lipoatrofi? Glitazoner är en typ av antidiabetika som hos typ 2 diabetiker ger en ökning av underhudsfettet och minskar fettet inne i buken och med denna bakgrund har man tänkt sig att behandling med gliatazoner skulle ha en positiv effekt på lipoatrofi utlöst av hiv-läkemedel. Tidigare studier har givit divergerande resultat. Drygt 100 patienter med lipoatrofi och stabil hivbehandling innehållande en tymidinanalog randomiserades till 4 mg rosiglitazon eller placebo under 48 veckor med oförändrad HAART-behandling. Mängden extremitetsfett undersöktes med DEXA-scan vid studiens början och efter 48 veckors behandling. Man fann ingen som helst skillnad mellan grupperna, när det gäller subcutant fett. Däremot steg kolesterol och triglyceridnivåerna i behandlingsgruppen med 16 respektive 40 procent. Man fick också en förbättrad insulinkänslighet i behandlingsgruppen (abstract 79). Således gav inte behandlingen någon förbättring av lipoatrofin och samtidigt orsakade behandlingen förhöjda blodfetter. K65R och TAM-mutationer K65R-mutationen var en tidigare ovanligt förekommande mutation som med den ökande användningen av tenofovir blivit allt vanligare. I VIRCO:s databas fanns den 1998 i 0,8 procent av proverna mot 3,8 procent 2003. Det finns två principiella resistensmekanismer för nukleosidanaloger. Den första typen är en förändring av transkriptaset så att det är svårare för nukleosidanalogen att inkorporeras i DNA-kedjan. Den andra mekanismen är att i DNA inkorporerade nukleosidanaloger avlägsnas från DNA-kedjan. Resistensen mot zidovudin medieras i huvudsak genom bortklippning från DNA-kedjan medan resistensmekanismen för t.ex. lamivudin är exempel på den förstnämnda mekanismen d.v.s. försvårad inkorporering. I flera olika presentationer diskuterades den tenofovirassocierade mutationen K65R. Mutationen K65R försvårar inkorporeringen av nukleosidanaloger i DNA-kedjan men har samtidigt den omvända effekten, när det gäller avlägsnande av redan inkorporerat DNA-material. Detta är förklaringen till att K65R i viss mån kan revertera resistens mot zidovudin och ger således en ökad känslighet för zidovudin (abstract 54, 55). Vaccination Vid varje CROI har man minst en plenary session om vaccination. I varje sådan session ställer man ungefär samma hittills obesvarade frågor om den relativa betydelsen av cellmedierat försvar kontra neutraliserande antikroppar. Likaså kvarstår frågan vilka surrogatmarkörer som korrelerar med protektiv immunitet. Den hittills största genomförda fas-3 studien AIDSVAX gav inte någon protektiv immunitet alls. Tidigare har man i subgruppsanalyser kommit fram till att vaccinet skulle kunna ha en viss protektiv effekt hos afro-amerikaner. Detta har man nu kunnat dementera (abstract 106). I studien användes en variant av gp120. Förutom protektiv effekt av vaccin har man också som en något mindre ambitiös målsättning hoppats att vaccinet även om det inte förhindrar infektionen åtminstone skulle ha en gynnsam inverkan på infektionens förlopp. I AIDSVAX-studien infekterades 347 av 5403 deltagare med hiv. I förhoppning om en gynnsam påverkan av vaccinet jämfördes set-point mellan vaccinerade och icke-vaccinerade serokonvertiter. Resultatet var att det inte förelåg någon som 864 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Flamholc helst skillnad (abstract 284). Således fann man att vaccination inte hade någon inverkan på infektionsförloppet. Vissa förhoppningar har knutits till användningen av DNA-vaccin. Det är dock lång väg kvar, innan man kan visa att detta är en i sammanhanget framkomlig väg. Förhoppningarna om ett snart genombrott kommenterades under plenary session på ett illustrativt sätt av Susan Buchbinder: Enthusiasm is inversely proportional to available data (abstract 119). Ska primärinfektioner behandlas? Bruce Walker var den som från början framförde tanken att behandling under primärinfektionen med efterföljande strukturerade behandlingsuppehåll (STI) skulle bevara den specifika immuniteten för hiv och medföra ett gynnsammare förlopp. Han presenterade uppföljande data från den ursprungliga kohorten av primärinfekterade där han jämförde dem som fick behandling under primärinfektionen med en grupp patienter som fick behandling senare. Behandlingen i de båda grupperna sattes in 27 respektive 164 dagar efter symptomdebuten. Efter 3 år fann han ingen som helst skillnad mellan grupperna (abstract 23). I ljuset av dessa resultat framstår det som högst osäkert om det är meningsfullt att påbörja behandling under primärinfektion. Högre cancerincidens? Efter introduktionen av HAART fick man en dramatisk minskning av hivrelaterade maligniteter, möjligtvis med undantag av non-hodgkin lymfom. Incidensen av fem vanliga cancerformer jämfördes mellan patienter i HOPS-cohorten, hivpatienter från två kliniker i Chicago och den allmänna befolkningen. Efter korrektion för rökning, ras, ålder och kön fann man att den relativa risken för lungcancer var 2,13 respektive 3,63 i de två grupperna av hivsmittade, 4,58 respektive 77,4 för Hodgkins sjukdom, 10,1 och 5,0 för anorectal cancer, 3,0 och 4,1 för malignt melanom och för head and neck -cancer var risken ökad endast i den ena gruppen 10,0. Incidensen för andra tumörer som bröstcancer, coloncancer och prostatacancer var dock inte högre än för befolkningen i stort (abstract 81). Således fann man att den relativa risken för att drabbas av någon av dessa cancerformer förefaller vara kraftig förhöjd. Denna artikel är skriven för den hemsida som företaget Bristol-Myers Squibb har på sin webbsajt med adressen www.bms.se och den publiceras med företagets tillåtelse. Vi framför här vårt tack både till författaren och till företaget. Lars Moberg perspektiv på hiv nr 15/2004 865
CROI enligt Gisslén MAGNUS GISSLÉN Magnus Gisslén är vid det här laget välbekant för de flesta läsarna av Perspektiv på hiv genom bidrag till flera av de senaste numren. Han är docent i infektionsmedicin och överläkare på Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra. Här rapporterar han från en av årets viktigaste konferenser, den som i vanligt tal i regel kallas för CROI och som i år ägde rum i San Francisco under första hälften av februari. Färre läkemedelstudier än vanligt Resultaten från många kliniska läkemedelsstudier brukar presenteras för första gången vid det årliga amerikanska retrovirusmötet CROI. Vid årets konferens i San Francisco presenterades färre studier än normalt av nya läkemedel och läkemedelsregimer. Jag vet inte om detta är en tillfällighet eller ett tecken på att utvecklingen börjat mattas inom detta område. Däremot redovisades många virologiska och immunologiska studier som bidrar till att öka förståelsen av hivinfektionens patogenes, vilket ökar möjligheterna att så småningom utveckla ännu bättre behandlingsmodeller och en dag kanske också en botande behandling. Ett område där utvecklingen tyvärr går mycket långsamt trots enormt stora ekonomiska investeringar är vaccinforskningen och de vaccinstudier som presenterades i San Francisco kan sammanfattas med att vi famlar i blindo utan något genombrott i sikte. Det kommer sannolikt krävas någon helt ny princip för vaccinering och vi får hoppas att en sådan upptäckt inte dröjer alltför länge. Men här följer ett axplock av några intressanta studier som presenterades vid årets CROI. Resistensmutationer kan kvarstå länge efter smitta med resistent virus Vid virologisk svikt muterar hiv på vissa nyckelpositioner i polymerasgenens två delar, som vi brukar kalla RT- och proteasgenen, där RT står för omvänt transkriptas. På senare tid har vi också fått anledning att beakta mutationer i envelop-genen, sedan fusionshämmarbehandling introducerats. I vilka av dessa gener mutationer uppkommer beror på vilka läkemedel patienten behandlas med. När behandlingen sätts ut, återkommer oftast det omuterade vildtypviruset snabbt som dominerande klon, då det i regel har en bättre replikativ förmåga i frånvaro av läkemedel jämfört med det muterade viruset. Vid smitta med resistent hiv kan dock den muterade klonen dominera under lång tid, eftersom vildtypsvirus inte redan finns hos patienten utan hiv måste mutera för att återfå sin vildtyp I en studie från San Diego följdes elva patienter som blivit smittade med resistent virus, sju med NNRTI- (103N ± 181C), två med NRTI- (70R, 74V/I,184V, 215Y) och PI- (46I, 82A, 84V, 90M), en med NNRTI- (188L) och PI-resistens (30N) och en med resistens mot tre klasser (103N, 215Y, 84V, 90M). Det tog i median hela 196 dagar, innan hiv muterade tillbaka till vildtyp NNRTI (103K) och hos de fyra patienter som hade PI-resistens sågs ingen reversion under uppföljningstiden på mellan 64 och 342 dagar. Komplett reversion sågs bara hos en patient efter 1019 dagar. I en annan studie från Birmingham, England, följdes sexton patienter som smittats med resistent virus och de flesta mutationer kvarstod under hela uppföljningstiden på upp till tre år. Hos tre patienter med signifikant resistens mot alla tre läkemedelsgrupperna (NRTI, NNRTI och PI) kvarstod resistensen under de två år dessa patienter följdes. Deras virusmängd var låg, sannolikt beroende på nedsatt fitness hos det muterade viruset. Man kan således hitta resistensmutationer lång tid efter smitta med resistent virus och det finns också risk att patienter som smittats med resistent virus i sin tur kan föra resistensen vidare. 866 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Gisslén Risk för resistensutveckling vid behandlingsavbrott Olika hivläkemedel har olika lång halveringstid och när en behandlingsregim avbryts tar det olika lång tid för läkemedlen att försvinna ur kroppen. Läkemedel med lång halveringstid kan finnas kvar lång tid efter att de satts ut och om då övriga läkemedel i den utsatta regimen har kortare halveringstid kan det i praktiken medföra en tids monoterapi. Man har till exempel tidigare beskrivit resistens mot 3TC (M184V), som har lång intracellulär halveringstid efter behandlingsavbrott. NNRTI-preparat har lång halveringstid och i den s.k. Stop-studien sågs halveringstider för efavirenz på >100 timmar hos 5/10 patienter som avbröt hivbehandling inkluderande efavirenz. Tre afrikanska kvinnor hade terapeutiska koncentrationer av efavirenz två veckor efter avslutad behandling. I en substudie till ACTG A5095/A5097s bekräftades att clearence av efavirenz var starkt associerat till ras med >30 procent högre clearence hos kaukasier än hos svarta afro-amerikaner, en genetiskt varierande polymorfism i genen som kodar för enzymet Cyp2B6 kan troligtvis till stor del förklara denna skillnad. Om man av någon anledning avslutar en behandling, där en NNRTI ingår (nevirapin eller efavirenz), kommer höga koncentrationer av dessa att finnas kvar länge vilket innebär en risk för resistensutveckling. Därför innehåller t.ex. brittiska guidelines (BHIVA 2003) rekommendationen att fortsätta med NRTI en vecka efter det att NNRTI satts ut. Skillnader också i intracellulär halveringstid mellan NRTI gör dock saken än mer komplicerad. Behandlingsavbrott bör endast ske när så bedöms helt nödvändigt och man bör då tänka igenom hur man skall avbryta behandlingen. Det är alltså inte riskfritt ur resistenssynpunkt att göra behandlingsavbrott. NNRTI-resistens trots negativ resistensbestämning I en substudie av ACTG 398, där behandlingserfarna patienter behandlades med en läkemedelskombination i vilken efavirenz (Stocrin ) ingick, var virologisk svikt bland perspektiv på hiv nr 15/2004 annat associerad med tidigare NNRTI-behandling, resistens mot NNRTI vid baseline och utveckling av NNRTI-resistens under behandlingen. Det visade sig dock att behandlingsutfallet inte var bättre för NNRTI-erfarna patienter som saknade resistensmutationer mot NNRTI vid baseline jämfört med de som hade påvisbara mutationer. När man med en mycket känslig metod letade efter NNRTIresistens, fann man dock NNRTI-associerade resistensmutationer hos sex av elva undersökta patienter, där man med standardmetod inte kunde påvisa någon resistens. Ett negativt resistenstest utesluter inte att resistensmutationer finns i subpopulationer av viruset. Behandlingshistorik och resultat av resistensbestämning måste båda beaktas vid val av antiretroviral terapi. God effekt av tenofovir på hepatit B vid co-infektion Tenofovir (Viread ) har inte bara effekt på hiv utan också på hepatit B. I en studie av 119 patienter coinfekterade med hiv och hepatit B (TECOVIR-studien) sjönk HBV-DNA med i median 3,9 log efter nio månaders behandling, 32 procent blev HBV-DNA negativa. Hos nästan samliga patienter var hepatit B resistent mot lamivudin, som 97 procent av dem stod på vid baseline. Adefovir (Hepsera ), föregångaren till tenofovir, som vid tidigare försök att behandla hivinfektion gav hög frekvens njurbiverkningar, används i låg dos för behandling av hepatit B. Många anser att adefovir utan risk kan användas för behandling av hepatit B också hos co-infekterade patienter på grund av att koncentrationen är så låg att den inte medför någon risk för resistensutveckling mot hiv. Enligt min mening är det dock svårt att helt utesluta denna risk och tycker att vi hos coinfekterade patienter vid behandling av hepatit B skall använda tenofovir i kombination med lamivudin (300 mg/dag), då vi därigenom också säkerställer effekten mot hiv. Det undantag jag kan se är patienter på en antiretroviral regim i vilken tenofovir är olämplig t.ex. på grund av interaktioner. Vilka interaktioner adefovir har med hiv läkemedel är dock i stort sett okänt. 867
CROI enligt Gisslén Överföring av resistent virus vanligt i Brasilien och Israel men minskar i Amsterdam och Montreal Brasilien har genom egen tillverkning av antiretrovirala läkemedel kunnat behandla många hivinfekterade patienter i landet och på så sätt lyckats minska dödligheten i aids och också minska smittspridningen i landet. En oroväckande hög förekomst av läkemedelsresistens hos nysmittade patienter rapporterades dock från Santos i Brasilien, där mer än 30 procent hade primära resistensmutationer inom minst en läkemedelsklass, också multiresistens förekom relativt ofta. Också från Israel rapporteras hög förekomst av smitta med resistent virus, 28 procent av de som nysmittats inom landet hade virus med signifikant resistens. Förekomsten av resistens hos nysmittade i Montreal och Amsterdam rapporterades dock ha minskat signifikant under de senaste åren. Anledningen bedömdes vara att man blivit bättre på att behandla hiv framför allt genom att arbeta med behandlingsföljsamhet. Ökad förekomst av maligniteter Medan aidsdefinierande maligniteter såsom Kaposis sarkom och cervixcancer markant minskat i förekomst efter 1996, har icke-aidsdefinierande maligniteter som lungcancer, Hodgkins lymfom, malignt melanom och anorektalcancer påtagligt ökat bland hivinfekterade patienter. I två stora hiv-kohorter i Chicagoområdet har visats, att risken för en hivinfekterad att insjukna i lungcancer var dubbelt så stor som hos en hivnegativ kontrollpopulation (korrigerat för bland annat rökning, ålder och kön). Risken att insjukna i malignt melanom var sex gånger större och i anorektalcancer upp till 70 gånger större. Vi bör alltså vara uppmärksamma också på andra typer av tumörer än de vi tidigare såg hos aidspatienter. Det är troligt att en långvarig måttlig immunosuppression har betydelse i sammanhanget och man såg också att de patienter som fick maligniteter i snitt hade lägre antal CD4-celler än de som inte insjuknade. Även andra faktorer som t.ex. coinfektioner (EBV med flera virus) kan ha betydelse. Behandling av hepatit C hos hivinfekterade Tre studier som avhandlade behandling av hepatit C hos patienter med samtidig hivinfektion presenterades. Den största av dessa var den s.k. APRICOT-studien där 860 co-infekterade patienter randomiserades till en av tre armar: 1. Interferon alfa-2a (Roferon ) + ribavirin 800 mg / dygn 2. Peg-IFN alfa-2a (Pegasys ) + placebo7 pkt 3. Peg-IFN alfa2a + ribavirin 800 mg /dygn Cirka 60 procent av patienterna hade genotyp 1 och behandlingstiden var 48 veckor oavsett genotyp. Vid biopsi hade 15 procent histologiska tecken på cirrhos. CD4 var i median över 500 x 10 6 /L. Arm 3 var inte oväntat bättre än övriga armar och av patienter med andra genotyper än 1 uppnådde 62 procent kvarstående behandlingseffekt sustained virologic response (SVR) vecka 72 och av dem med genotyp 1 uppnådde 29 procent ett sådant svar vid en ITT-analys 1. I ACTG-A5071 randomiserades patienterna till: 1. Interferon alfa-2a (Roferon) + ribavirin (n=67) 2. Peg-IFN alfa2a (Pegasys) + ribavirin (n=66) Ribavirin gavs i ökande dos, initialt 600 till 1000 mg efter en månad, och behandlingen gavs i totalt 48 veckor. CD4 var knappt 500, cirka 10 procent av patienterna hade cirrhos och 78 procent genotyp 1. 14 procent av patienterna med genotyp 1 i arm 2 uppnådde SVR vecka 72 och 73 procent av de med annan genotyp (ITT). Virologiskt svar vecka 12, nedgång av HCV-RNA >2 log eller till negativ HCV-RNA, var på samma sätt som tidigare visats för HCV-monoinfekterade starkt prediktivt för SVR i bägge studierna. Negativt prediktivt värde var nära 100 procent, d.v.s. vid avsaknad 1 ITT intention to treat, se Ord & begrepp sid 926 868 perspektiv på hiv nr 15/2004
CROI enligt Gisslén av virologiskt svar vecka 12 kan behandlingen avslutas. Den tredje behandlingsstudien som presenterades var HC02-RIBAVIC. I denna studie randomiserades 412 patienter till: 1. Interferon alfa-2b (Introna)+ ribavirin 800 mg / dygn 2. Peg-IFN alfa 2b (Pegintrona) + ribavirin 800 mg / dygn Behandling gavs också här i 48 veckor. En något större andel av patienterna hade cirrhos i denna studie (18 procent) och fler patienter avbröt studien, sannolikt p.g.a. en större andel intravenösa missbrukare. Resultaten i denna studie var sämre än i de övriga två med 45 procent SVR för genotyp 2/3 och 15 procent för genotyp 1/4 av dem som fått Peg-IFN (ITT). 36 procent av alla patienter som fått behandling i 48 veckor hade SVR vecka 72 (OT ). Kommentar: Behandlingsresultaten är sämre för coinfekterade patienter än för patienter med hepatit C utan hiv, detta trots att patienterna i dessa studier hade relativt bra CD4-celltal, medianvärdet låg omkring 500 x 10 6 /L i alla studierna. Resultaten är sannolikt ännu sämre för patienter med lägre CD4-celltal. Ribavirin gavs i något låg dos och eventuellt kan bättre resultat nås med högre ribavirindos, ingen påtaglig toxicitet sågs när ribavirin gavs samtidigt med antiretrovirala läkemedel och intracellulära koncentrationer av 3TC-, d4t- och AZT-trifosfat var stabila under ribavirinbehandling. Tills vidare bör coinfekterade patienter behandlas 48 veckor oavsett genotyp och behandlingen kan avbrytas om inte tillfredställande virologiskt svar har uppnåtts efter tolv veckors behandling. De studieresultat som hittills presenterats gör att Pegasys får anses vara förstahandsval vid behandling av coinfekterade patienter för närvarande, även om inga jämförande studier av Peg-IFN alfa-2a och 2b har gjorts. 2 OT = On treatment, se intention to treat Ord & begrepp sid 924 perspektiv på hiv nr 15/2004 Progressiv hjärnförändringar trots effektiv behandling? Innan vi hade tillgång till effektiv antiretroviral terapi, var aidsdemens en vanlig och fruktad komplikation till hivinfektion. Numer ser vi som tur är mycket sällan patienter med demens, framför allt inte hos dem som står på behandling. I en latebreaker från UCSF rapporterades dock att även hos patienter med effektiv behandling fanns en fortgående förlust av vit substans i hjärnan. Vid upprepade MR sågs en större förlust av vit substans hos hivpatienter (n=59) än hos hivnegativa kontroller (n=69), grupperna matchade avseende alkoholkonsumtion. Patienter med hög virusmängd i blod drabbades värst, men även hos patienter med virustal under 400 kopior/ ml blod sågs en progressiv förlust av vit substans. Tyvärr redovisades inte resultat på hur det såg ut för patienter med odetekterbart virus, med hiv-rna färre än 50 kopior/ml. Andra skillnader mellan patienter och kontroller än hivstatus kan inte uteslutas och en eventuell påverkan på vit substans har troligtvis ingen större klinisk signifikans. I studien kunde inte heller hjärnskadans omfattning korreleras till någon försämring av patienternas kognitiva förmåga. Perifer neuropati I en state-of-the-art -föreläsning hävdade David Simpson från New York att perifer neuropati mycket ofta missas av kliniskt verksamma hivläkare. Över en tredjedel av alla hivpatienter har perifer neuropati, en del av dessa dock i mycket lindrig form. Bland riskfaktorer för att utveckla hivassocierad perifer neuropati återfinns hög ålder, låga CD4 celltal, alkohol, diabetes mellitus och hepatit C. Det är välkänt att perifer neuropati som också kan ses som biverkan till hivläkemedel, framför allt. d4t, ddi och ddc. Till skillnad från hivassocierad neuropati, har patienter med neuropati utlöst av d4t ofta förhöjt serum-laktat som kan användas för att skilja de två åt. Om inte den NRTI som orsakar neuropatin snabbt sätts ut, kan besvären bli bestående. Det är ofta svårt att behandla smärtorna och dåliga resultat har uppnåtts med nu tillgängliga läkemedel. Några nya placebokontrollerade studier av behandling 869
CROI enligt Gisslén av smärtsam perifer neuropati har dock påbörjats, bl.a. av capsaicin (finns i chilifrukt) lokalt i hög dos. En tidigare öppen studie med lokalt capsaicin visade mycket lovande resultat. Simpson sammanfattade också den relativt nyligen beskrivna NRTI-komplikationen HIV associated Neuromuscular Weakness Syndrome som företrädesvis drabbat patienter med d4t-behandling. Syndromet liknar Guillain-Barré och är liksom NRTI-utlöst neuropati associerat med hyperlaktatemi och sannolikt en följd av mitokondrietoxicitet av NRTI. Jag hade själv en patient för något år sedan som efter flera års framgångsrik behandling med en regim innehållande d4t inom loppet av några månader utvecklade en svaghet och onormal uttröttbarhet av muskulaturen. Han fick smärta och kraftig ömhet i muskulaturen som accentuerades av träning. Hans serum-laktat var förhöjt och efter seponering av hans antiretrovirala behandling förbättrades han snabbt och serum-laktat sjönk. Han hade sannolikt detta syndrom. Denna artikel har tidigare publicerats på www.hivrapport.nu som är en hemsida, publicerad av läkemedelsföretaget Glaxo SmithKline, med vars tillåtelse vi här publicerar den. Här framförs ett tack både till författaren och till företaget. Lars Moberg 870 perspektiv på hiv nr 15/2004
Smittorisk hos obehandlade och behandlade patienter ANDERS SÖNNERBORG Hur hiv smittar har forskningen under de drygt tjugo år som viruset varit känt bidragit med att låta oss veta. Först genom de epidemiologiska iakttagelser som gjordes under epidemins allra tidigaste år, senare genom virologiska studier som kartlagt vilka potentiella målceller som hiv har, vilka receptorer och co-receptorer som krävs för att hiv skall kunna infektera målceller, hur hiv på olika sätt kan transporteras genom slemhinnor och genom dessa studier har infektionsförloppet blivit relativt väl känt för oss ner på detaljnivå. Hur smittsamt hiv är hos olika individer med hivinfektion var länge omöjligt att bedöma. Epidemiologiska metoder gjorde det möjligt att bedöma statistiska samband mellan smittsamhet och antal hjälparceller. Under de senaste snart nog tio åren har alltmer sofistikerade metoder att kvantifiera mängden viruspartiklar i första hand i blod, som dock inte är den kroppsvätska som överför hiv vid sexuell transmission, men också i genitalsekret gjort det möjligt att med större sannolikhet bedöma risken för hivspridning. Professor Anders Sönnerborg är i egenskap av klinisk virolog och erfaren hivläkare sällsynt lämpad av sammanfatta vad vi vet om riskerna för smitta med hiv. Lars Moberg Humant immunbrist virus typ 1 (hiv) kan spridas från människa till människa på tre sätt: sexuell spridning, från mor till barn samt genom blod. Hiv kan påvisas i celler i sädesvätska (i CD4-positiva makrofager och lymfocyter) och i den cell-fria delen av sädesvätskan. Det är inte klarlagt om hiv smittar via den cell-bundna och/eller den cell-fria fraktionen. Samma situation råder för slidsekret. Det är rimligt att antaga att både den cell-fria virusdelen och den cell-bundna virusdelen är potentiellt smittsamma. Inuti cellen förekommer hiv både i RNA- (mrna/strukturellt RNA) och DNA-form (integrerat i värdcellens arvsmassa). I den cell-fria fraktionen förekommer hiv i RNA-form. Effekten av hivbehandling är olika vad gäller den cell-bundna och den cell-fria fraktionen av hiv, vilket bör beaktas vid diskussion om smittsamhet ur ett biologiskt perspektiv. Cell-bundet virus-dna har en avsevärt längre halveringstid än de cell-fria virusvarianterna. Uppskattningar av risken för sexuell smitta kommer från epidemiologiska studier (Tabell 1; Royce, 1997) men överväganden om smittsamhet baseras även på biologiska studier. I de flesta undersökningar har partnerstudier använts för att kalkylera per-partner risk eller perspektiv på hiv nr 15/2004 per-sexualkontakt-risk för smitta. Dessa kalkyleringar av smitta antar oftast att risken för smitta är konstant under en längre tidsperiod av infektionen (Devincenzi, 1994; Jacquez, 1994). Detta är dock sannolikt inte korrekt. Data från partnerstudier bygger sålunda på matematiska modeller som tar hänsyn till den stora heterogeniciteten eller variationen i smittsamhet med hiv hos individer (Hyman, 1999). Det har hävdats att risken för smitta minskar i ett stabilt förhållande då den icke-infekterade individen, hypotetiskt, kan utveckla lokal partiell immunitet mot hiv (Shiboski, 1998). Avsevärt högre risk bedömningar (3-8 procent) har gjorts efter enstaka sexuella exponeringar från kommersiella sexarbetare (Mastro, 1994; Cameron, 1989). Det stora heterogeniciteten i smittsamhet gör dock att försiktighet måste iakttagas vid extrapolering från epidemiologiska data till enskilda patienter. Tre huvudfaktorer bestämmer heterogeniciteten av smittsamheten hos hiv: 1. mottaglighet hos den exponerade; 2. varierande smittsamhet hos den infekterade; 3. typ av sexual aktivitet, en faktor som avgör graden av exposition. 871
Smittorisk hos obehandlade och behandlade patienter Mottagligheten hos den exponerade beror framför allt på dennes immunologiska och genetiska faktorer. Även lokala genitala faktorer påverkar, exempelvis förekomsten av sår och andra sexuellt överförbara infektioner. Anala samlag överför hiv lättare än andra sexuella aktiviteter men överföring kan exempelvis också ske genom orala samlag (Schacker, 1996) Hivnivåer i blodplasma Ett flertal studier har visat att det föreligger en korrelation mellan virusnivån i blodplasma och risk för smitta (Operskalski, 1997; Ragni, 1998, Pedraza, 1999). En studie av 15 000 individer i Uganda visade att hivmängden i blodplasma korrelerade till risken för hiv smitta i heterosexuella parförhållanden, där den ena partnern var hivnegativ (Quinn, 2000). Generellt var överföringsfrekvensen hög: tolv överföringar per 100-studerade personår. Personer (n= 53) med virusnivåer under 1500 hiv-rna kopior/ml överförde dock inte hiv i denna studie. För varje ökning av hiv-rna i blodplasma med tio gånger ökade risken för överföring två gånger. Den största risken observerades hos individer med mer än 50 000 kopior/ml. I en annan studie från Uganda visades att när nivån av hiv-rna i blodplasma var under 3 500 kopior/ml var risken för överföring vid heterosexuellt samlag en på 10 0000 (Gray, 2001). När virusnivån var över 50 000 kopior/ml i blodplasma var sannolikheten för transmission 5,1 på 1000 samlag. Vertikal transmission (från mor till barn) och yrkessmitta via nålstick ökar om indexfallet har en hög virusnivå i blodet (O`Shea, 1998; Gerberding, 1996). Kunskapen om virusnivåers betydelse vid intravenöst missbruk är, mig veterligen, obefintlig men gissningsvis följer den samma mönster. Även andra faktorer hos viruset har föreslagits vara av betydelse för risk för smitta, såsom subtyp av hiv, men detta kan inte anses vara solitt vetenskapligt bevisat. En mycket begränsad erfarenhet från patienter med primär hiv-infektion har visat att smitta kan ske i denna patient-grupp så tidigt som två dagar före symtomdebut eller 10-18 dagar efter smitta (Pilcher, 2001; Yerly, 2001). Hivnivåer i genitalsekret Hivsmitta är sålunda beroende på mängden hiv i kroppsvätskorna (Vernazza, 2001). Det anses att virusmängden i genitala sekret är den viktigaste faktorn, som avgör om smitta sker vid samlag (Vernazza, 2001). Mängden hiv i genitalsekret korrelerar till den i blod. Ett antal faktorer kan dock leda till ökad produktion i genitala organ, såsom hormoner som påverkar slidans ytliga celler (Marx, 2000) och lokala infektioner. Resultaten gäller både för sädesvätska och slidsekret även om variabiliteten vid mätningar av hiv i slidsekret är högre, troligen framför allt på grund av tekniska faktorer (Hart, 1999). Menstruationscykeln påverkar ytterligare variabiliteten (Money, 2001). Baserat på en matematisk model (och därmed teoretiska överväganden) har det föreslagits att hiv-transmission är osannolik (en smitta på 10 000 vaginala samlag) om hiv-rna i sädesvätska är låg (mindre än 500 kopior/ml) och att risken ökar till tre smittöverföringar per 100 samlag, om hiv- RNA i sädesvätska var hög (10 6 kopior/ml) (Vernazza et al, 2001). Korrelationen mellan hivmängden i sädesvätska och blodplasma var statistiskt signifikant men relativt låg (r= 0.55-0.60) i tidiga studier. I och med att förbättrade mätningsmetoder för hiv-rna har introducerats har en avsevärt högre korrelation visats (r= 0.80) (Vernazza, 2000). Dessa data är i linje med epidemiologiska data och stödjer uppfattningen att den viktigaste faktorn som bestämmer hivmängden i sädesvätska är virusmängden i blodplasma. Koncentrationen av hiv-rna är i medeltal en tiondedel av den i blodplasma (Vernazza, 2001). Vissa patienter har dock avsevärt högre nivåer av hiv i sädesvätska än i blodplasma (Eron, 1999; Tachet, 1999; Barrosso, 2000). En sådan hög utsöndring av hiv-rna i sädesvätska har associerats till asymptomatisk urethrit eller med andra ord en urinrörskatarr som inte ger symptom (Winter AJ, 1999). Symptomatiska könsinfektioner (STD eller på senare tid också STI) är också välkända för att öka risken för sexuell transmission av hiv (Wasserheit, 1992; Fleming, 1999). Exempelvis har man funnit att personer med gonorré i Malawi har tio gånger högre virusnivå i 872 perspektiv på hiv nr 15/2004
Smittorisk hos obehandlade och behandlade patienter sädesvätska jämfört med personer utan urethrit på grund av gonorré (Cohen, 1997). Även genitala sår befanns vara associerade med en ökad mängd hiv i sädesvätska (Dyer, 1998). Denna ökning av hivmängden i sädesvätska återfanns ej i blodplasma hos dessa personer med lokala infektioner. Flera ytterligare studier har visat ett sådant samband mellan genitala inflammatoriska tillstånd och ökade virusnivåer både i sädesvätska och slidsekret (Marx, 2000; Ghys, 1997; Gadkari, 1998). Behandling av kvinnor med cervicit (inflammation på livermodertappen) har visats leda till en sexfaldig minskning av mängden hiv-rna i cervixsekret (McClelland, 2001). I en annan studie har man försökt uppskatta riskerna för smitta vid olika nivåer av hiv-rna i sädesvätska (Chakraborty, 2001). Man fann då, att när mängden hiv-rna i sädesvätska var under 5000 kopior/ml var risken för smitta låg, cirka en på 10 000 heterosexuella samlag. Om koncentrationen i sädesvätskan var hög (>10 6 hiv RNA kopior/ ml) var risken tre per 100 samlag. Sådana höga nivåer i sädesvätska har återfunnits hos män med diverse könsinfektioner. Mätning av virus hos behandlade individer perspektiv på hiv nr 15/2004 Monitorering av behandlingseffekten sker rutinmässigt av hivinfekterade personer med hjälp av mätning av mängden hiv-rna i blodplasma men också genom mätning av mängden immunförsvarsceller (CD4-positiva T-celler eller hjälparceller). Intervallet mellan provtagningar varierar mellan patienter och mellan svenska hiv-mottagningar. Hos en välbehandlad patient med icke-detekterbart hiv-rna i blodplasma (<50 kopior/ml) är antalet besök vanligtvis 2-4 gånger per år. Det är visat i stora patientmaterial att patienter som vid rutinbesök saknar tillräckligt mycket virus i blodplasma för att virus skall kunna mätas kan ha tillfälligt upptäckbar viremi mellan mätningarna (Havlir, 2001; Greub, AIDS 2002). Nivåerna av denna tillfälliga viremi är oftast låga men förekomsten är associerad med ökad risk för senare terapisvikt (Greub, AIDS 2002). Huruvida, eller i vilken utsträckning, dessa patienters smittsamhet ökar är ej vetenskapligt studerat men det finns anledning att antaga att smittsamheten relaterar till grad av viremi även hos dessa individer. Motsvarande studie av variationer i virusmängd i genitala sekret är, mig veterligen, inte utförda på större longitudinella patientmaterial. Virusmängden kan också öka hos behandlade patienter av annan anledning i blod, såsom annan infektion eller sjukdom, exempelvis lunginflammation. Hur virusmängden i genitalsekret påverkas av dylika händelser vet man ej men det föreligger dock en risk att mängden kan öka även i dessa områden av kroppen. Sålunda ger mätning av hiv-rna i blodplasma en ögonblicksbild av behandlingseffekten och det går inte att med bestämdhet utesluta att patienterna mellan dessa mätningar skulle kunna ha en mätbar virusmängd i blodet även om en sådan viremi (mängd virus i blod) i de flesta fall (under förutsättning att patienten inte har avbrutit sin behandling) torde vara låg och därför rimligen borde medföra en låg smittsamhet. Minskning av hiv-smittsamhet vid behandling Ett flertal studier har visat att potent antiretroviral behandling (ART) minskar förökningen av hiv inte bara i blod utan också i sädesvätska och slidsekret (Vernazza, 1997; Gilliam 1997; Evans, 1998; Zhang, 1998; Cu-Uvin, 1998; Eron 1999; Liuzzi, 1999; Speck, 1999; Kovacs, 1999; Cu-Uvin, 2000; Vernazza, 2000; Barosso, 2000). En del av dessa studier är utförda med suboptimal behandling, dvs behandling med ett eller två hiv-läkemedel jämfört med de 3-4 som oftast används nu. I en studie utförd med effektiv ART, studerades 114 patienter med hiv-rna i blodplasma på färre än 400 kopior/ml (som var den lägsta detektionsgränsen för den använda metoden) (Vernazza, 2000). Av dessa personer hade två stycken detekterbart hiv -RNA i sädesvätskan medan övriga ej hade det. Det är dock av vikt att notera att även om hiv-rna inte kan påvisas i den cell-fria fraktionen av sädesvätska kan stundom hiv-dna påvisas i den cellulära fraktionen. I en studie påvisades hiv-dna i cellerna i sädesvätskan hos 17 procent av de behandlade individerna. 873
Smittorisk hos obehandlade och behandlade patienter Motsvarande siffra var 38 procent hos obehandlade (Vernazza, 2000). I en annan studie visades att infektiöst virus kunde isoleras från lymfocyter, som hade tagits från sädesvätskan efter månaders framgångsrik ART (Zhang, 1998). I ytterligare en studie hade två av 22 patienter mer än 50 kopior av hiv- DNA per ejakulat efter ett års ART med 3-4 läkemedel (Vernazza, 2000). Det finns även indikationer på att hivbehandling kan leda till diskrepanta behandlingsresultat i blod och i slidsekret, särskilt om en samtidig slidinfektion förekommer (Stephens 1998). Det är inte klarlagt hur lågt virusmängden i blod och/eller genitalt måste gå ner för att helt transmissionrisken helt skall upphävas. Den sannolikt bästa studien på detta område har refererats till ovan men den gällde dock obehandlade patienter (Quinn, 2000). Kunskapen om effekten av hivbehandling på mängden hiv-rna/dna i anorektal slemhinna är begränsad. En studie har visat att icke-detekterbart hiv-rna i blodplasma korrelerade till icke-detekterbart hiv-rna i anorektal slemhinna (Lampinen, 2000). Dock hade 28 procent av männen med icke-detekterbart hiv-rna i blodplasma fortfarande detekterbart hiv-dna i anorektal slemhinna. Anatomisk avgränsning av hivreplikationen ( compartmentalization ) Hiv förökar sig lokalt i olika organ, inklusive i genitalkanalen hos kvinnor och män. Hivläkemedel penetrerar vävnader olika och kan därmed ge varierande grad av effekt i genitalkanalen (Kashuba 1999; Taylor, 2001). Sålunda finns det beskrivet att hiv icke kan upptäckas i blodplasma men påvisas i genitalkanalen, liksom att virusnivåerna kan vara högre i genitalkanalen än i blodplasma (Tachet 1999), vid behandling som inte har full effekt genitalt. Mig veterligt finns det inga studier av graden av smittsamhet hos sådana patienter men det finns ingen anledning att antaga att dessa patienter inte skulle vara potentiellt smittsamma. Penetrationen av hiv-läkemedel ut i genitalkanalen skiljer sig åt mellan olika klasser av hiv-läkemedel och också inom klasserna. Exempelvis kunde man i en studie inte i en studie påvisa proteashämmaren nelfinavir i sädesvätska (Reijers, 2000). Data har rapporterats där resistensmönstret mot hiv-läkemedel skiljer sig åt i blod och i cervixsekret/sädesvätska vilket starkt talar för en nedsatt läkemedelspenetration hos dessa individer med sekundär resistensutveckling (Byrn, 1997: Mayer, 1998; Eron, 1998; Yamamura, 2001; De Pasquale, 2001). Smittsamhet vid utsättning av hiv behandling Utsättning av behandling kan ske på grund av ett flertal skäl, exempelvis biverkningar och/eller behov av behandlinguppehåll. Patienten kan även sätta ut behandlingen utan läkarens vetskap eller glömma bort att ta en eller flera doser. Även om virus ej varit detekterbar under mycket lång tid kommer viruset tillbaks till detekterbara nivåer, vanligtvis inom loppet av några dagar till veckor till någon månad (Birk, AIDS 2001). Inga studier finns, mig veterligen, av patienter som glömt ett fåtal doser men data talar för att det krävs dagar utan behandling, innan virus i blodet tidigast återkommer i mätbar mängd. Fallbeskrivningar har rapporterat att sexuell smitta kan ske kort tid efter utsättning av behandling, där patienten tidigare haft ickedetekterbart virus (Bernasconi, 2001). Det är också visat att virus kommer tillbaks även i sädesvätska efter utsättning av behandling (Liuzzi, 2003) men kunskapen om virusnivåer i genitala sekret efter utsatt behandling är mycket begränsad. I den senare studien nådde nivåerna i sädesvätska högre värden än de i plasma hos två av tolv testade patienter efter utsättning. Tabell 1. Risk för hiv smitta Samlag Risk för infektion Kvinna till man 1/700 till 1/3000 Man till kvinna 1/200 till 1/2000 Man till man 1/10 till 1/1600 Oral svårt att få säkra uppskattningar Nålar Nålstick (sjukvård) 1/200 Dela nålar (narkomani) 1/150 Transfusion smittat blod 95/100 Referens: Royce, 1997. 874 perspektiv på hiv nr 15/2004