Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Behandlingsrekommendation

Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Behandlingsrekommendation För uppdatering av tidigare behandlingsrekommendationer som publicerades 1994 genomförde Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika) den 25 26 januari 2005 en workshop gällande profylax och behandling av invasiva svampinfektioner. Nytillkomna läkemedel sedan föregående behandlingsrekommendationer är vorikonazol, posakonazol och caspofungin. Rekommendationerna omfattar såväl jäst- som mögelsvamp. Jästsvamp består av encelliga, runda till ovala svamporganismer, som förökas genom knoppning. arter är typiska jästsvampar medan kryptokocker brukar benämnas jästliknande. Mögelsvamp, eller trådsvamp, formar långstäckta grenade hyfer (trådar) och förökar sig med sporer. Aspergillusarter och zygomyceter är typiska mögel. Dimorfa svampar växer i sin mögelform i naturen vid cirka 25 C men byter skepnad i värdorganismen vid 37 C och uppträder då som patogen jästsvamp. Epidemiologi Incidensen invasiva svampinfektioner har ökat under de senaste decennierna. Majoriteten av svampisolat utgörs av candidaarter, följt av Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii) och aspergillusarter, medan t.ex. Cryptococcus neoformans är betydligt mer sällsynt. I Skandinavien är albicans den vanligaste jästsvampen i blododlingar (cirka 70 %), följt av C. glabrata (cirka 15 %), därnäst C. parapsilosis och C. tropicalis. I högre åldersgrupper ses en ökad andel C. glabrata, medan C. parapsilosis är relativt vanligare hos nyfödda. I flera internationella studier har man sett en relativ ökning av arter med naturligt nedsatt känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata. Denna ekologiska förändring har i vissa studier kunnat kopplas till en ökad flukonazolanvändning. infektioner är endogena och har oftast sitt ursprung i gastrointestinalkanalen. kan kolonisera kroppsfrämmande material och ge upphov till kateterinfektioner. Pneumocystis jiroveci klassificeras idag som svamp och ses uteslutande som opportunist-infektion hos immundefekta patienter. Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är exogena patogener, som kan ge svåra infektioner, framför allt hos individer med nedsatt immunförsvar. Histoplasmos, coccidioidomykos, blastomykos och penicilliosis marneffei är exempel på dimorfa mykoser, som kan förekomma i enstaka fall som importsmitta, framför allt från Nord- och Sydamerika samt Sydost-asien. Expositionen kan då ha skett åratal tidigare och reaktivering skett i anslutning till nedsatt immunförsvar. Viktiga riskfaktorer för invasiv svampinfektion Den relativa betydelsen av kända riskfaktorer varierar mellan olika svamparter och i olika patientgrupper. Eftersom kolonisering med jäst- eller mögelsvamp i de flesta fall föregår en infektion utgör kolonisering en additiv riskfaktor hos patienter med risk för invasiv svampinfektion. Mikrobiologisk diagnostik Den mikrobiologiska diagnostiken vid invasiv svampinfektion baseras i första hand på odling. Med tanke på den varierande känsligheten för olika antimykotika är identifiering på artnivå väsentlig. Vid sidan av odling intar sedan länge direktmikroskopi och histopatologiska metoder en viktig plats. Därtill finns nu ytterligare ett antal diagnostiska metoder såsom påvisande av antigen/cellväggskomponenter eller metaboliter, liksom molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering). Flera av dessa metoder är för närvarande under utveckling och/eller utvärdering. För detaljer v.g. se bakgrundsinformationen. Antigen Aspergillus-antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. En ELISA-metod för galaktomannan, Platelia Aspergillus: BioRad, har i några studier visat en sensitivitet på 90 % och en specificitet på 85 %, när en serie av serumprover analyserats. Resultaten mellan olika laboratorier varierar dock betydligt. Falskt positiva reaktioner kan förekomma, bl.a. vid behandling med Tazocin (piperacillin/tazobaktam). Den bäst validerade antigentesten är Cryptococcus neoformans-antigentest på likvor och serum. Den kan ibland också utnyttjas på urin och BAL-vätska. Cirka 90 % av patienterna med kryptokockmeningit har ett positivt Latexagglutinationstest. Titrarna är oftast högre hos AIDS-patienter än hos andra patienter med kryptokockmeningit. Antikroppar Hos immunkompetenta individer kan fynd av höga eller stigande antikroppstitrar tala för aktiv infektion. Antikroppsbestämning är mindre användbar för immunsupprimerade patienter. Precipiterande Aspergillus-antikroppstester är användbara vid de icke-invasiva formerna av aspergillos, ABPA (allergic bronchopulmonary aspergillosis) och aspergillom, samt vid subakut/kronisk aspergillos hos patienter med inte alltför nedsatt infektionsförsvar. 4 Information från Läkemedelsverket 6:2005

Riskfaktorer Neutropeni Hiv-relaterad immunsvikt Glukokortikoider GVHD/kronisk rejektion Cytostatika Immunosuppressiv medicinering CMV-sjukdom Omfattande kirurgi (abdominal, thorax) Centrala venkatetrar Total parenteral nutrition Bredspektrumantibiotika-terapi Prematuritet (<1000 g) Defekt NADPH-oxidas Omfattande brännskada Njursvikt Ketoacidos Deferoxaminterapi Malnutrition Byggnadsarbete i omgivningen Svamp, Aspergillus, Zygomycetes Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Zygomycetes Aspergillus, Pneumocystis, Pneumocystis, Cryptococcus, Cryptococcus, Aspergillus, Pneumocystis Aspergillus, Aspergillus, Aspergillus Zygomycetes Zygomycetes Aspergillus Kombinerade antikropp-antigen-tester Platelia Antikropp-test (Biorad) är en ELISA-metod som detekterar anti-mannan antikroppar i humant serum och Platelia Antigentest (Biorad) en ELISA-test som detekterar mannan i humant serum. Om resultaten av bägge testerna kombineras uppges en sensitivitet på 80 % och en specificitet på cirka 90 %. Känsligheten av de kombinerade testerna varierar med svampart. D/L-arabinitolkvot L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. C. albicans, samt i varierande grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol. Såväl D- som L-arabinitol kan påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol. Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos neutropena patienter och inom neonatologin. B-1,3-D-glucan B-1,3-D-glucan (Fungitell, Associates of Cape Cod Inc) är en cellväggskomponent som kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon och Acremonium species. Metoden skiljer dock inte mellan dessa svampar. Molekylärbiologiska metoder Realtids-PCR för detektion av aspergillus- och candida-dna i blod, BAL (bronko-alveolärt lavage/bronksköljvätska) och i ett flertal andra kroppsvätskor samt vissa biopsier har en känslighet på 1-5 CFU (colony forming units)/ml. Metoderna är under utvärdering. Sekvensering av svampisolat kan i utvalda fall vara av diagnostiskt värde. Klinik och diagnostik Candidos Invasiv candidos definitioner A) Lokala infektioner Exempelvis bukhåla, pleura, urinvägar, skelett B) Hematogent disseminerade infektioner Candidemi Akut disseminerad candidos Kronisk disseminerad candidos (framför allt C. albicans) förekommer naturligt på slemhinnor som en del av normalfloran. Orofaryngeal och esofageal candidos är vanligen inte invasiv. kan passera tarmepitel, i särskilt hög grad hos patienter med skadad slemhinna. Mag-tarmkanalen är därför oftast ingångsporten vid disseminerad candidainfektion hos immundefekta patienter. Patienter med tarmperforation (spontan eller efter kirurgi) har också betydligt ökad risk för candidemi. Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv candidos, men kolonisering kan förekomma, främst i samband med KAD. Positiv odling vid blåspunktion hos nyfödda anses bero på hematogent spridd infektion och indikerar då invasiv candidos. Vid akut disseminerad candidos (ADC) är de kliniska symtomen vanligen ospecifika och domineras ofta av antibiotikarefraktär feber. Ibland kan den kliniska bilden utvecklas mot svår sepsis, eventuellt med chockutveckling. Ett flertal organ kan drabbas, t.ex. ögon (endoftalmit/chorioretinit), hud, njurar, lungor, hjärta (endokardit), skelett och CNS. Information från Läkemedelsverket 6:2005 5

Diagnostiken vid ADC bygger främst på upprepade blododlingar. Dessa har dock låg sensitivitet. Utbytet vid blododling kan förbättras genom användandet av särskilda odlingsmedier och/eller större provtagningsvolymer. Vid organaffektion är ultraljud, CT (computed tomography) och MR (magnetic resonance imaging tomography) vanligen negativa i tidigt skede. Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik histologisk och/eller immunhistologisk detektion kan eventuellt verifiera diagnosen. Påvisande av endoftalmit/chorioretinit är en viktig diagnostisk ledtråd hos icke-neutropena patienter. Kronisk disseminerad candidos (CDC) ger abscesser i lever och mjälte, men kan även drabba andra organ t.ex. njurar och lungor. Tillståndet karakteriseras av låggradig feber, sjukdomskänsla, buksmärtor samt stegring av alkaliska fosfataser i serum. Ultraljud, CT och MR visar ofta abscesser av varierande storlek. Vid CDC är odlingar från blod och biopsier oftast negativa. Diagnosen kan konfirmeras genom direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat. PCR på abscess/biopsimaterial är en ny lovande metod. Vid såväl ADC som CDC är antikroppstester av litet värde. Antigentester samt PCR-metoder är för närvarande under utveckling och utvärdering. Test för D/L-arabinitol i urin som markör för invasiv infektion är ännu otillräckligt utvärderad. Kolonisationsodlingar kan vara av värde för att bedöma risken för invasiv infektion hos vissa riskgrupper, samt i vad mån patienten är koloniserad med resistenta stammar. Aspergillos Invasiv aspergillos definitioner Akut invasiv aspergillos Invasiv pulmonell aspergillos Sinuit Trakeobronkit Disseminerad aspergillos Subakut /kronisk aspergillos Vanligen pulmonell infektion Aspergillusinfektion kan vara lokaliserad till lungor, sinus eller trakeobronkialträd, men kan även vara disseminerad med engagemang av ett flertal organ. Patofysiologiskt utgör tromboser i de infekterade vävnaderna en viktig komponent. Kliniken vid lunginfektioner är ibland helt ospecifik med antibiotikarefraktär feber som enda symtom. I övrigt förekommer ett brett spektrum av symtom, såsom hosta, hemoptys och andningskorrelerade bröstsmärtor. Konventionell lungröntgen är i tidigt skede ofta negativ, varför CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör utföras vid klinisk misstanke. Halo -tecken ses endast tidigt i förloppet medan air crescent sign kan ses senare. CNS är en vanlig och mycket allvarlig lokalisation utanför luftvägarna. Aspergillus kan ge upphov till hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNS-symtom. Hos lungtransplanterade ses ibland trakeobronkit med ulcerationer och pseudomembranbildning. Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller likvor. Positiv odling från BAL, i samband med bronkoskopi inkl. borstprov, kan i förening med misstänkta lungförändringar stödja diagnosen. Ett positivt odlingsfynd vid BAL kan dock vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation, varför fyndet måste ställas i relation till övrig klinik. Eftersom negativ odling är vanligt förekommande vid invasiv aspergillos krävs ofta riktad biopsi med histopatologi för att säkerställa diagnosen. Sådan undersökning möjliggör även differentialdiagnostik mot andra mögelsvampar med bl.a. immunhistokemiska metoder. Antigentest (galactomannan) har ett visst värde. Såväl falskt positiva som falskt negativa resultat förekommer och sensitiviteten varierar i olika kliniska material. PCR-metoder är under utvärdering. Vid subakut/kronisk aspergillusinfektion hos ickeneutropena patienter kan antikroppsbestämning vara av värde. Infektion med Pneumocystis jiroveci Pneumocystis jiroveci ger upphov till pneumoni (PCP). Hos hiv-patienter med immundefekt (CD4+ <200/ µl) ses oftast en långsam symtomutveckling över veckor månader med tilltagande torrhosta, låggradig feber samt gradvis ökande dyspné. Hos andra immundefekta patienter ses i regel ett mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild. Lungröntgen kan vara negativ i det tidiga skedet, varför HRCT då är av värde. Påvisande av organismen med immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum konfirmerar diagnosen. Sputum har dock lägre sensitivitet. Hos icke-hiv-patienter är känsligheten för bägge dessa metoder lägre. PCR-diagnostik har utvecklats, men tolkningen av positiva resultat är vansklig eftersom asymtomatisk kolonisation är vanlig. Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt negativt prediktivt värde. Kryptokockos Ingångsporten är lungorna. Patienter med nedsatt infektionsförsvar får ofta lungsymtom. Spridning, först och främst till CNS, är vanligt. Kliniken vid CNSaffektion domineras av subakut meningit med feber, långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt tryck samt personlighetsförändring. Även andra organ, t.ex. urogenitalorganen, skelett och hud, kan drabbas. Diagnosen kryptokockos baserar sig främst på direktmikroskopi, odling (likvor, blod) samt antigenpåvisning i likvor. Sistnämnda metod är mycket känslig och specifik. Den kan också användas på serum, men sensitiviteten är då lägre. 6 Information från Läkemedelsverket 6:2005

Sällan förekommande svampinfektioner Zygomycetes, Fusarium och Scedosporium spp. är grupper av mögelsvampar som i sällsynta fall kan orsaka aspergillosliknande invasiv sjukdom. Riskfaktorerna är huvudsakligen desamma som för infektioner orsakade av Aspergillus spp. Saccharomyces, som kan orsaka candidosliknande infektioner, och Malassezia, som kan ses vid kateterrelaterade infektioner hos små barn, är exempel på andra invasiva infektioner, vars incidens i Skandinavien emellertid är låg. Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) Dessa infektioner kan drabba individer med normalt infektionsförsvar. Efter genomgången infektion kan risk för reaktivering finnas om infektionsförsvaret senare i livet skulle försämras. Patienter som kommer från eller har besökt andra världsdelar och har långdragna symtom med hosta, feber och lunginfiltrat, kan vara smittade med en primärpatogen dimorf svamp. Det är därför alltid viktigt att vid denna symtomatologi efterfråga eventuell utlandsvistelse. Smittan sker via mögelsporer i naturen, vilka i lungan omvandlas till patogen jästsvamp. Vanligaste importerade dimorfa mykosen är histoplasmos, vilken förekommer i sydöstra USA, Centralamerika, Sydamerika, Sydasien och Ostasien m.fl., även sällsynt i Europa. Diagnosen ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Coccidioidomykos är särskilt vanlig i Arizona, USA och finns bara på västra halvklotet. Sputumodling, ev. biopsi rekommenderas. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Penicilliosis marneffei förekommer i norra Thailand, Indien och södra Kina. Inhalerade mögelsporer ger sjukdom hos främst immunsupprimerade personer, vanligast hiv-patienter. Blododlingar är ofta positiva, liksom luftvägsprov och lymfkörtelbiopsi. Serologisk diagnostik finns men utförs inte i Sverige. Farmakologisk översikt Tillgängliga svampmedel innefattar fyra läkemedelsklasser, se Tabell I. Nyligen har den första substansen, caspofungin, i en helt ny läkemedelsklass (echinocandiner), med svampens cellvägg som angreppspunkt godkänts. Triazolklassen har utökats med ett nytt läkemedel, vorikonazol, som har ett utvidgat antimykotiskt spektrum. Triazoler Tre medel, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol används idag för behandling av invasiva svampinfektioner. Gemensamt för dessa medel är att alla har en hämmande effekt på olika isoenzym av enzymsystemet cytokrom P450, vilket ger en fungistatisk effekt. Graden av hämning varierar mellan triazolerna. Eftersom detta enzymsystem är betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel är risken för interaktioner stor. Interaktionsproblematiken är mer uttalad för itrakonazol och vorikonazol än för flukonazol. Listan på läkemedelsinteraktioner är lång, inklusive ett antal kontraindicerade läkemedel. Detta gör att all samtidig medicinering, inklusive senare insatt, hos en patient som behandlas med triazoler måste noga övervakas. Tabell I. Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner Klass/Läkemedel Påverkan på svampens cellmembran Polyener Amfotericin B (Fungizone ) Lipidformuleringar av amfotericin B (AmBisome, Abelcet ) Triazoler Flukonazol (Diflucan, Fluconazol + företagsnamn) Itrakonazol (Sporanox ) Vorikonazol (Vfend ) Posakonazol (Noxafil ) Påverkan på svampens cellvägg Echinocandiner Caspofungin (Cancidas ) Inverkan på svampens RNA-syntes Nukleosidanalog 5-Flucytosin (5-FC) (Ancotil ) Verkningsmekanism Interaktion med ergosterolsyntesen, bildande av vattenkanaler/porer, ökad membranpermeabilitet, celldöd Interaktion med cytokrom P450; hämning av 14α-demetylering av lanosterol vilket leder till brist på ergosterol och ansamling av aberranta toxiska steroler i cellmembranet Hämning av syntesen av β-1,3- D-glukan, vilket leder till brist på cellväggsglukan innebärande osmotisk instabilitet, lys och celldöd Intracellulär konversion till 5-fluorouracil; interferens med RNA-syntes/funktion Information från Läkemedelsverket 6:2005 7

För detaljerad information (inklusive om den nya triazolen posakonazol) var god se bakgrundsmanus och produktresumé/fass. Flukonazol Flukonazol har ett förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum innefattande olika candida- och cryptococcusarter. C. albicans är oftast känslig medan C. glabrata-stammar har nedsatt känslighet eller är resistenta. C. krusei, C. norvegensis och C. inconspicua är resistenta. Medlet saknar effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp. Flukonazol har nästan fullständig biotillgänglighet efter oral tillförsel och medlet kan även ges intravenöst. Flukonazol metaboliseras i mycket liten omfattning och utsöndras huvudsakligen via njurarna. Halveringstiden är cirka 30 timmar och förlängs vid njurinsufficiens. Detta föranleder dosminskning vid kreatininclearance <50 ml/min. På grund av den långa halveringstiden bör dubbel startdos ges för att förkorta tiden till steady state. Flukonazol tolereras i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma. Kontroll av koncentrationen i serum kan övervägas vid dialysbehandling. Itrakonazol Itrakonazol har ett bredare antimykotiskt spektrum än flukonazol och har effekt både mot candidaarter och en del mögelsvampar, inklusive Aspergillus spp. Medlet saknar effekt mot zygomycetes. Vissa nonalbicans candidaarter såsom C. glabrata har nedsatt känslighet för itrakonazol. Flukonazolresistenta candidaarter är i allmänhet inte känsliga. Den orala biotillgängligheten för kapslar är mycket variabel, både inter- och intraindividuellt. En oral lösning med förbättrad biotillgänglighet finns tillgänglig och rekommenderas i första hand. Halveringstiden är 24 36 timmar. Intravenös beredning är inte godkänd i Sverige. Leverpåverkan kan förekomma och hjärtsvikt har rapporterats. Vid behandling av allvarliga infektioner med itrakonazol bör med hänsyn till den variabla biotillgängligheten koncentrationen i serum kontrolleras. Vorikonazol Vorikonazol har ett bredare spektrum än tidigare azoler med aktivitet mot flertalet candidaarter, inklusive flukonazolresistenta stammar. Kliniska isolat med nedsatt känslighet för vorikonazol har dock identifierats och viss korsresistens föreligger mellan triazolerna. Medlet har också fungicid effekt mot mögelsvampar såsom aspergillus-, scedosporium- och fusariumarter. Medlet saknar effekt mot zygomycetes. In vitro-studier har visat att vorikonazol också har aktivitet mot vissa endemiska mykoser. Vorikonazol finns som tabletter, oral suspension och infusionslösning. Medlet doseras med en laddningsdos första dygnet. Vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min) sker en ackumulering av vehikeln i infusionslösningen, varför dessa patienter i första hand bör ges peroral behandling. Dosjustering behöver eventuellt ske för patienter med nedsatt leverfunktion (se produktresumé/fass). Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt. Det bör tas en timme före eller efter måltid. På djur har god penetration in i CNS visats. Medlet elimineras via levermetabolism. Den terminala halveringstiden är dosberoende och är cirka sex timmar vid 200 mg. Långsamma metaboliserare (CYP2C19, prevalens 3 5 %) får i genomsnitt fyra gånger högre exponering av vorikonazol. Generellt var vorikonazol i kliniska studier i högre grad associerat med biverkningar än flukonazol. Tre typer av biverkningar bör särskilt beaktas vid behandling med vorikonazol: synstörningar, leverfunktionspåverkan och hudreaktioner. I de kliniska studierna upplevde cirka 30 % av patienterna förändrad syn, såsom dimsyn, förändrat färgseende eller fotofobi. Synstörningarna var i regel övergående inom 60 minuter, reversibla och resulterade sällan i avbrytande av terapin. Leverpåverkan, vanligen som förhöjda leverenzymer, förekom hos 12 20 % av patienter i de kliniska studierna. Sällsynta fall med allvarlig leverreaktion har rapporterats. Hudreaktioner är vanliga (19 %), men i regel milda. Fototoxiska reaktioner är inte ovanliga. Sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner finns också rapporterade. Biverkningar som yrsel, hallucinationer och psykiska reaktioner, liksom påverkan på blodbilden, kan också förekomma. Koncentrationsbestämning kan vara av intresse i enstaka fall, främst vid interaktionsfrågeställningar och nedsatt leverfunktion. Echinocandiner Echinocandiner är en helt ny klass av svampmedel med en ny verkningsmekanism involverande hämning av cellväggssyntesen. Det första läkemedel från denna klass som har godkänts innehåller caspofungin som aktiv substans. Caspofungin Caspofungin har fungistatisk effekt mot aspergillusarter och vissa dimorfa mögelsvampar, samt fungicid effekt gentemot albicans och andra candidaarter, inkluderande azol-resistenta isolat. Det finns ingen risk för korsresistens med triazoler pga. skilda verkningsmekanismer. Medlet saknar effekt mot kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och Zygomycetes spp. Caspofungin finns bara i intravenös formulering. Medlet doseras med en laddningsdos. För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas en reducerad daglig dos. Caspofungin elimineras via kemisk degradering. Den terminala halveringstiden är cirka 45 timmar. Endast en mycket liten del av caspofungin utsöndras oförändrat i urinen. Läkemedlet har en låg risk för interaktion med andra läkemedel. Vid samtidig administration med ciklosporin har dock leverenzymstegringar observerats. Caspofungin påverkar takrolimus (sänkt nivå med ~20 %) och blodkoncentrationer av takrolimus måste alltid 8 Information från Läkemedelsverket 6:2005

kontrolleras om läkemedlen ges samtidigt. Vid samtidig administrering av vissa läkemedel som inducerar transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz bör en höjning av caspofungindosen övervägas (se produktresumé/fass). Caspofungin förefaller ha en fördelaktig säkerhetsprofil, men ännu är den kliniska erfarenheten begränsad. Att notera är att histaminmedierade symtom kan förekomma, inklusive i sällsynta fall anafylaxi. Polyener Amfotericin B Amfotericin B har ett brett spektrum och fungicid effekt, innefattande de flesta patogena jäst-och mögelsvampar som är av kliniskt intresse. species är i regel fullt känsliga, liksom Cryptococcus neoformans och de vanligaste aspergillusarterna. Vissa nonalbicans candidaarter kan vara mindre känsliga, såsom C. lusitaniae, och Aspergillus terreus, scedosporium och fusariumarter är ofta primärt resistenta. Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt. Amfotericin B distribueras väl ut i vävnaderna, men penetrationen till CNS är dålig. Halveringstiden i plasma är 15 dagar i eliminationsfasen. Amfotericin B metaboliseras sannolikt ej och vävnadskoncentrationen kvarstår därför i många veckor. Endast en mindre del elimineras via njurarna (2 5 %). Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel är få. Koncentrationsbestämning av amfotericin B i serum görs ej i klinisk praxis. Biverkningar är vanliga vid behandling med amfotericin B. I samband med infusion förekommer ofta feber, muskel- och ledvärk, illamående och huvudvärk. Riklig vätsketillförsel och premedicinering kan minska de infusionsrelaterade symtomen. Under behandling är dosrelaterade toxiska effekter på njurarna vanliga, med minskad glomerulär filtration, kreatininstegring och hypokalemi. Behandlingen bör följas med regelbunden kontroll av njurfunktion och elektrolyter. Extra tillförsel av kalium, natrium och magnesium är ofta nödvändig. I många fall kan höga doser kalium behövas. Njurtoxiciteten är som regel reversibel. Den totala dosen avgörs av det kliniska förloppet, men bör i regel inte överstiga 3 g. Med totaldoser på 5 g eller mer finns en påtaglig risk för permanenta njurskador. Njurtoxiciteten ökar vid samtidig tillförsel av andra njurtoxiska läkemedel t.ex. ciklosporin, takrolimus och aminoglykosider. Barn tolererar i allmänhet amfotericin B bättre än vuxna. Infusion över 24 timmar har föreslagits för att minska risken för infusionsrelaterade symtom. Detta administrationssätt kan dock för närvarande inte rekommenderas med tanke på att man ej säkert visat att den kliniska effekten vid 24-timmarsinfusion är likvärdig med den man ser vid kortare infusionstid. Mot 24-timmarsinfusion talar att den farmakodynamiska effekten har visats vara beroende av toppkoncentration/mic. Behandling med amfotericin B inleds vanligen med en mindre testdos på 1 5 mg given på 20 30 minuter för att utröna den individuella känsligheten. Därefter ges, efter eventuell premedicinering, resterande dos upp till 0,5 mg/kg. Varierande infusionstider har använts och vanligen rekommenderas infusionstider på någon till ett par timmar. Infusion på en timme har fördelen av en högre toppkoncentration men innebär ökad risk för infusionsrelaterade biverkningar och kräver tillgång till central ven. Fulldos 0,6 1,0 mg/kg 1 bör nås så snart som möjligt, helst inom ett till två dygn. Med antipyretika, antiemetika, petidin och eventuell annan symtomatisk behandling kan de infusionsrelaterade biverkningarna avsevärt reduceras. Med ökat antal doser minskar de infusionsrelaterade biverkningarna. Lipidberedningar av amfotericin B AmBisome är en sammansatt produkt av amfotericin B inkapslat i liposomer. Abelcet innehåller amfotericin B i komplex med fosfolipider. Båda medlen är godkända för invasiva svampinfektioner hos patienter som har refraktär infektion, inte tolererar konventionellt amfotericin B eller där kontraindikationer bedöms föreligga pga. nedsatt njurfunktion eller samtidig administrering av andra njurtoxiska läkemedel. AmBisome är också godkänt för empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Farmakokinetiska skillnader finns mellan preparaten. I jämförelse med konventionellt amfotericin B har lipidberedningarna lägre toxicitet, men biverkningarna är fortfarande dosberoende. Infusionsrelaterade biverkningar är färre och mindre uttalade med AmBisome än Abelcet. En nackdel med bägge preparaten är det höga priset. I Sverige finns störst klinisk erfarenhet med AmBisome, som på många sjukhus i stort sett kommit att ersätta konventionellt amfotericin B. Nukleosidanaloger Flucytosin Flucytosin (5-FC) som är ett äldre svampmedel används numera sällan, men kan vara ett komplement till amfotericin B vid mycket svåra invasiva candidainfektioner. Flucytosin ges enbart i kombination med andra svampmedel på grund av risk för resistensutveckling. Medlet har fungicid effekt men ett begränsat antimykotiskt spektrum som huvudsakligen omfattar jästsvampar inkluderande Cryptococcus neoformans. Flucytosin absorberas mycket bra från tarmen. Penetrationen till CNS är god. Medlet elimineras genom njurarna utan föregående metabolisering. Halveringstiden är cirka tre timmar, men förlängs vid nedsatt njurfunktion. Det är viktigt att koncentrationen i serum kontrolleras under behandling och lämpligt terapeutiskt intervall är vanligen 25 75 mg/l. Koncentrationer över 100 mg/l kan medföra toxiska effekter på benmärgen. Flucytosin finns både som intravenös beredning och tabletter men i Sverige är numer endast den intravenösa beredningen registrerad. Information från Läkemedelsverket 6:2005 9

Kombinationsbehandling Kombinationsbehandling av flucytosin och amfotericin B har dokumenterad effekt på kryptokockmeningit. Annan kombinationsbehandling av preparat med olika verknings-mekanismer prövas i ökande utsträckning hos svårt sjuka patienter med terapisvikt, men det saknas evidens från kontrollerade kliniska studier. Doseringsrekommendationer De doseringar som rekommenderas för olika antimykotiska läkemedel presenteras i Tabell II. Denna ska ses som en riktlinje och gäller enbart för invasiva svampinfektioner. Doseringar av läkemedlen måste ofta anpassas individuellt med hänsynstagande till många olika faktorer. För svampinfektioner lokaliserade i hud och slemhinnor rekommenderas andra doser (se produktresumé/fass och behandlingsrekommendationer om dermatomykoser och vulvo-vaginit på www.mpa.se). Vad avser läkemedel för behandling av pneumocystisinfektioner hänvisas till bakgrundsmanus. Också för dosering av posakonazol hänvisas till bakgrundsmanus. Antimykotiska medel utvärderade hos barn Generellt gäller för flertalet medel att dokumentationen för användning hos barn är mera sparsam än hos vuxna. Endast ett fåtal medel är godkända för behandling av barn. För vissa medel finns dock både klinisk erfarenhet och publicerade data, som stöder sådan användning. Tabell III är ett försök att sammanfatta kunskapsläget. Resistensförhållanden Det finns idag standardiserade metoder för resistensbestämning av jäst- och mögelsvamp. De flesta jästoch många mögelsvampar har förutsägbar känslighet för antimykotika (Tabell IV). Korrekt artidentifiering ger värdefull information om känslighet. För mögelsvampar finns inga fastställda brytpunkter för något antimykotikum och därför är tolkningen av resistensbestämning svårare. Resistensbestämning är viktig för identifiering av resistenta stammar, påvisning av resistensutveckling under behandling och epidemiologisk övervakning. Resistensbestämning rekommenderas på isolat från sterila lokaler och även på andra isolat från allvarligt sjuka patienter. Resistensutveckling är idag i Sverige ett relativt litet problem, men kan uppstå vid långvarig behandling, både för och Aspergillus spp. Många olika resistensmekanismer finns beskrivna för antimykotika. Vad gäller azoler är effluxpumpar viktiga eftersom de kan ge korsresistens mellan olika preparat. Profylax och behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi Profylax Risken för utveckling av invasiv candidainfektion ökar med antalet riskfaktorer. Små kontrollerade studier talar för att flukonazolprofylax till patienter med hög risk utan pågående infektionssymtom kan minska frekvensen av invasiv svampinfektion (Evidensgrad 3). Av detta skäl kan profylax vara motiverat till högriskpatienter, t.ex. med återkommande episoder av tarmläckage. I de få fall detta kan bli aktuellt, ges flukonazol under den tid problemen kvarstår. Oral lokalbehandling med nystatin minskar inte risken för invasiv svampsjukdom (Evidensgrad 1). Indikation för behandling Patienter med säkerställd invasiv jästsvampinfektion Nedanstående fynd indikerar invasiv infektion och bör alltid leda till behandling (Rekommendationsgrad A): Växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl eller från CVK. Växt av jästsvamp i normalt steril vätska; t.ex. likvor, led- eller pleuravätska. Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från ej dränerad abscess. Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit. Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal. Patienter med kliniska infektionssymtom utan säkerställd invasiv jästsvampinfektion Behandlingseffekten vid starkt misstänkt men ej säkerställd invasiv svampinfektion har inte varit föremål för systematiska studier men mot bakgrund av den allvarliga prognosen och svårigheterna att ställa diagnos, föreligger relativt stor internationell konsensus om att vissa patientgrupper bör erhålla behandling även om svampdiagnosen ej säkerställts (Evidensgrad 5). Behandling bör övervägas vid: Växt av jästsvamp på CVK-spets. Växt av jästsvamp i peritonealvätska från patient med peritonit. Växt av jästsvamp från icke steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion, t.ex. dränagevätska från en bukabscess. 10 Information från Läkemedelsverket 6:2005

Tabell II. Dosering av antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna patienter Läkemedel Laddningsdos Daglig underhållsdos Flukonazol Intravenös beredning/kapslar 800 mg 1 dag 1 400 mg 1 Itrakonazol Kapsel/oral lösning 200 mg 3 4 i 4 dagar 200 mg 2 Vorikonazol Intravenös beredning Tabletter/oral suspension Kroppsvikt >40 kg Kroppsvikt <40 kg Se även Tabell III 6 mg/kg 2 dag 1 400 mg 2 dag 1 200 mg 2 dag 1 4 mg/kg 2 200 mg 2 100 mg 2 Caspofungin Intravenös beredning 70 mg 1 dag 1 50 mg 1 Flucytosin Intravenös beredning Ingen laddningsdos 100 200 mg/kg (uppdelat på 4 doser) Amfotericin B Intravenös beredning Testdos 1 5 mg följt av dosökning till fulldos inom 1 2 dagar 0,6 1 mg/kg 1 AmBisome Intravenös beredning Ingen laddningsdos 3 5 mg/kg 1 Observanda/varningar (se SPC/FASS) Beakta läkemedelsinteraktioner! Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Beakta läkemedelsinteraktioner! Ev. dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Pga. variabel biotillgänglighet bör serumkoncentrationer bestämmas vid invasiva infektioner. Beakta läkemedelsinteraktioner! IV-beredning bör ej användas vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <50 ml/min). Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Vid otillräcklig behandlingseffekt kan underhållsdosen ökas, se SPC/FASS. Ökad daglig dos (70 mg) hos patienter som väger >80 kg och vid samtidig behandling med vissa interagerande läkemedel. Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion. Interaktion med takrolimus. Koncentrationsbestämningar bör göras regelbundet (terapeutiskt intervall 25 75 mg/l). Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Infusionsrelaterade biverkningar Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med andra nefrotoxiska läkemedel. Regelbunden kontroll av serum-kreatinin och elektrolyter. Mindre infusionsrelaterade biverkningar och lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Vid invasiv aspergillos rekommenderas 5 mg/kg. Abelcet Intravenös beredning Ingen laddningsdos 5 mg/kg 1 Lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Tabell III Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Amfotericin B AmBisome och Abelcet Caspofungin Flucytosin Godkänt för behandling av barn i alla åldrar Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad. Godkänt för behandling av barn i åldern 2 till <12 år*. Utvärdering saknas för barn yngre än 2 år. Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Utvärdering saknas för barn <12 år, men klinisk erfarenhet och publicerade data finns. Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad. Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. * Intravenös beredning: 7 mg/kg 2 (ingen laddningsdos), tabletter/oral suspension: 200 mg 2 (ingen laddningdos) Information från Läkemedelsverket 6:2005 11

Tabell IV. Sannolik in vitro-känslighet för olika antimykotika* Art Amfotericin B Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Caspofungin C. albicans S S S S S C. glabrata S I/R I/R S S C. parapsilosis S S S S S C. tropicalis S S S S S C. krusei S R I/R S S C. lusitaniae S/I/R S S S S C. neoformans S S/I S S R A. fumigatus S R S S S A. flavus S R S S S A. terreus R R S S S Rhizopus spp. S R R R R Mucor spp. S R R R R * Fastställda brytpunkter finns bara för candidaarter för flukonazol och itrakonazol. För amfotericin B, vorikonazol och caspofungin har arter med MIC 1 mg/l ansetts som känsliga. In vitro-känslighet har angivits som S, I och R: S betyder sannolikt känslig, R resistent och I betyder förhöjt MIC-värde. Vid intermediär (I) känslighet bör dosen höjas om läkemedlet bedöms vara indicerat alt. annat läkemedel väljas. Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad patient med multipla riskfaktorer utan annan påtaglig inflammationsorsak. Riskfaktorer i denna patientgrupp utgörs främst av föregående större kirurgi särskilt bukkirurgi, nekrotiserande pankreatit, akut eller kronisk njursvikt, neutropeni, mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning, CVK (högre risk vid flerlumen CVK), total parenteral nutrition och behandling med bredspektrumantibiotika. Kolonisering med svamp kan förekomma t.ex. i sår, faeces, urin, dränage och luftvägar. Risken för invasiv svampinfektion ökar med antalet koloniserade lokaler. Påvisande av candidaantigen, positiv candida-pcr, positiv glucantest och förhöjd D/L-arabinitolkvot i urin kan ge ytterligare information, men saknar för närvarande avgörande diagnostiskt värde. För övriga patientgrupper saknas indikation för systemisk behandling med antimykotika. Positiv urinodling (>10 4 CFU/mL) från patienter utan KAD kan såväl hos vuxna som barn utgöra tecken på disseminerad candidemi, vilket i så fall bör bli föremål för utredning och behandling. Patienter med enbart kolonisering av KAD-urin skall däremot inte behandlas (Rekommendationsgrad B). Val av antimykotikabehandling Candidemi och ADC Förstahandsläkemedel vid påvisad eller misstänkt invasiv infektion med albicans utan allvarlig septisk bild är flukonazol (Rekommendationsgrad C). Vid svår sepsis eller septisk chock föredras fungicida medel som caspofungin eller liposomalt amfotericin B (AmBisome) (Rekommendationsgrad D). Vid fungemi med C. glabrata eller C. krusei rekommenderas i första hand caspofungin eller liposomalt amfotericin B (Rekommendationsgrad D). Konventionellt amfotericin B och vorikonazol utgör alternativ om njurfunktionen ej är nedsatt. Behandlingen bör inledas intravenöst. Om peroralt intag är möjligt, kan efter förbättring övergång ske till peroral behandling med flukonazol. I och med vorikonazol finns nu även en peroral behandlingsmöjlighet i fall med resistenta candidaarter. Behandlingen följs upp med blododlingar. I allmänhet utfaller blododling negativt inom två till fem dagar. Generellt bör antimykotisk behandling pågå minst två veckor efter den första negativa odlingen. Oftalmologisk undersökning utförd av ögonspecialist i syfte att utesluta endoftalmit/chorioretinit bör genomföras efter två veckor, eller tidigare om patienten snabbt förbättrats. Vid konstaterad endoftalmit/chorioretinit bör den antifungala behandlingen fortsättas till dess ögonförändringarna försvunnit eller stabiliserats, vilket i allmänhet tar sex till tolv veckor. Patientens CVK bör avlägsnas. Vid behov av ny CVK bör denna läggas i ett annat kärl (Rekommendationsgrad B). Detsamma gäller troligen för övriga intravasala katetrar men dokumentationen för detta är svag. Om möjligt, bör det gå något dygn mellan borttagande av CVK och inläggning av ny (Rekommendationsgrad D). Barn, inklusive nyfödda, kan behandlas med flukonazol, konventionellt amfotericin B eller liposomalt amfotericin B. Lokalt invasiv candidainfektion Klinisk erfarenhet talar för att flukonazol och liposomalt amfotericin B (AmBisome) vid abscess, peritonit etc. ger god utläkning om etiologiskt agens är känsligt för given behandling (Evidensgrad 4). Förhöjda doseringar kan övervägas vid svåråtkomliga foci. 12 Information från Läkemedelsverket 6:2005

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation Profylax Primär profylax Profylax mot candida- och aspergillusinfektioner rekommenderas inte generellt till mottagare av solida organtransplantat. Profylax mot candidainfektioner är dock indicerat till särskilda patientgrupper med förhöjd risk såsom mottagare av tunntarms- och pankreastransplantat, samt för vissa levertransplantationspatienter med hög risk (Rekommendationsgrad B). Flukonazol (Rekommendationsgrad A) eller liposomalt amfotericin B (Rekommendationsgrad B) kan användas för profylax. Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla organtransplanterade patienter (Rekommendationsgrad A). Förstahandsmedlet är trimetoprim-sulfa (Rekommendationsgrad A). Flera olika doseringsregimer är bevisat effektiva. Pentamidininhalationer är det rekommenderade alternativet vid sulfaallergi (Rekommendationsgrad B). Gott stöd i litteraturen finns för profylaktisk behandling med flukonazol till mottagare av allogena stamcellstransplantat i det tidiga efterförloppet till transplantationen (Evidensgrad 1). Resultaten baseras på utländska patientmaterial, där invasiva svampinfektioner förekommer i högre frekvens än i Sverige. Itrakonazol lösning och liposomalt amfotericin B är andrahandsalternativ för denna patientkategori (Rekommendationsgrad C). Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla mottagare av allogena stamcellstransplantat (Rekommendationsgrad A). Hos patienter med hematologiska maligniteter, då främst akuta leukemier, har studier med flukonazol givit motsägelsefulla resultat beträffande skydd mot invasiva svampinfektioner. Itrakonazollösning har i en metaanalys visats minska risken för invasiv svampinfektion. Båda preparaten är säkra och troligen likvärdiga vid låg aspergillusincidens. Profylax kan övervägas till högriskpatienter men generell profylax rekommenderas ej (Rekommendationsgrad B). PCP-profylax rekommenderas till högriskgrupper såsom vid autolog SCT (stamcellstransplantation) och ALL. Det bör även ges till patienter med lymfoproliferativa sjukdomar, inkl KLL och myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel (t.ex. fludarabin, alemtuzumab) eller högdos steroider (Rekommendationsgrad B C). Hos barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion ges profylax mot PCP (Rekommendationsgrad A) och candida (Rekommendationsgrad C). Riktad profylax mot aspergillos med inhalerat amfotericin B bör ges till lungtransplantationspatienter med påvisad slemhinnekolonisation (Rekommendationsgrad D). Patienter med kronisk granulomatös sjukdom (CGD) riskerar aspergillusinfektioner. Itrakonazol har i en studie visats vara en effektiv profylax (Evidensgrad 1b). Incidensen i Norden förefaller dock vara relativt låg, varför primär profylax främst rekommenderats till patienter med titerstegring mot aspergillus eller som befinner sig i en speciell risksituation (Rekommendationsgrad D). Sekundär profylax Patienter som har haft en sannolik eller bevisad aspergillos och som skall genomgå allogen SCT eller få ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundär profylax (Rekommendationsgrad C). Vorikonazol och liposomalt amfotericin B är möjliga alternativ (Rekommendationsgrad C). Granulocyttransfusioner har även provats till patienter med sannolik/bevisad invasiv aspergillos som skall genomgå allogen SCT (Rekommendationsgrad C). Barn med CGD skall ges sekundär profylax med itrakonazol. Sekundär profylax bör ges efter PCP-infektion under minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedöms ha restituerats i tillräcklig utsträckning (Rekommendationsgrad C). Empirisk behandling Empirisk behandling av svampinfektion innebär att neutropena eller andra tungt immunosupprimerade patienter med långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med antimykotika. Två små äldre randomiserade studier hos neutropena cancerpatienter har visat lägre dödlighet med empirisk behandling jämfört med placebo (Evidensgrad 2). När behandling skall sättas in är fortfarande oklart men varierar rimligen beroende på patienternas riskfaktorer (Evidensgrad 4). Amfotericin B, liposomalt amfotericin B och caspofungin har jämförts i stora, randomiserade studier. Effekterna av dessa preparat är jämförbara men biverknings- och interaktionsprofiler skiljer sig (Evidensgrad 1). Flukonazol kan övervägas hos patienter med låg risk för aspergillusinfektion. Preemptiv behandling Preemptiv behandling är en strategi som förutsätter monitorering med validerat diagnostiskt test av riskpatienter. De patienter som har positivt test behandlas utan att kliniska symtom föreligger. Det mest använda testet har varit aspergillusantigen men även PCR och arabinitoltestet har studerats. Ytterligare studier behövs innan denna strategi kan rekommenderas. Behandling av invasiv svampsjukdom Vid misstanke på svampinfektion bör man sträva efter en mikrobiologisk diagnos, då den kliniska bilden ofta är ospecifik och många olika infektiösa agens kan ge liknande sjukdomsbilder. Vävnadsmaterial är av stort värde för att differentiera mellan olika svampar. Såväl histopatologisk som validerad mikrobiologisk metodik bör användas. Vid misstänkt lungaffektion bör bronkoskopi med lämplig teknik utföras (Rekommendationsgrad B). Information från Läkemedelsverket 6:2005 13

Behandling av invasiv candidainfektion Alla invasiva candidainfektioner inklusive candidemier skall behandlas (Rekommendationsgrad A). Behandling av invasiv candidainfektion bör anpassas efter olika arters känslighet för antimykotika. Om candidemi föreligger bör en central infart om möjligt avlägsnas (Rekommendationsgrad C). Amfotericin B eller amfotericin B i lipidberedning har god effekt på de flesta candidaarter. Dock kan C. lusitaniae och C. guilliermondii vara resistenta. Ingen jämförande studie har gjorts mellan konventionellt amfotericin B och lipidberedning av amfotericin B vid behandling av invasiv candidos. Flukonazol har jämförts med amfotericin B för behandling av candidemi och kan vara ett alternativ om inte flukonazolprofylax givits eller infektionen orsakas av stam med nedsatt känslighet (Rekommendationsgrad B). Caspofungin är effektivt mot det stora flertalet candidaarter och har använts för behandling av invasiv candidos och hade i en randomiserad studie likartad effekt och färre biverkningar än konventionellt amfotericin B (Evidensgrad 3). Behandling av invasiv aspergillusinfektion Vorikonazol rekommenderas idag som förstahandsmedel vid behandling av invasiv aspergillos (Rekommendationsgrad A). Läkemedelsinteraktioner är viktiga att beakta. Försiktighet måste iakttas vid intravenös behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen måste vanligtvis fortgå under lång tid. Andrahandsmedel är liposomalt amfotericin B i hög dos, >5 mg/kg och caspofungin (Rekommendationsgrad C). Behandling av infektioner orsakade av andra mögelsvampar Infektioner med andra mögelsvampar än Aspergillus spp. är ofta svårbehandlade. Liposomalt amfotericin B i hög dos har effekt mot flertalet arter med undantag av Scedosporium spp. Voriconazol kan prövas mot Fusarium spp. och Scedosporium spp., medan posakonazol (ej registrerat i Sverige eller Europa) förefaller ha effekt på zygomyceter (Evidensgrad 2). Behandling av Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) Trimetoprimsulfa i hög dos är förstahandsbehandling (Rekommendationsgrad A). Klindamycin-primaquin har visats ha en klinisk aktivitet som är jämförbar med den hos trimetoprimsulfa vid mild till måttligt svår PCP (Evidensgrad 2). Flera andra regimer har visats ha effekt, men jämförande studier saknas (se Tabell i bakgrundsdokumentationen). Dessa preparat kan behöva användas vid trimetoprim- eller sulfa-allergi (Rekommendationsgrad C). Vid allvarlig infektion med påverkad andningsfunktion bör prednisolon ges samtidigt som antibiotika (Rekommendationsgrad A hos hiv-patienter; rekommendationsgrad D hos andra patientgrupper). Behandling av kryptokockinfektioner De flesta studier av kryptokockinfektionsbehandling är utförda på AIDS-patienter. Den rekommenderade behandlingen är en kombination av amfotericin B och 5-flucytosin som induktionsbehandling följt av flukonazol givet under minst tio veckor (Rekommendationsgrad B). Ett särskilt problem är att 5-flucytosin är benmärgstoxiskt och koncentrationsbestämningar är därför nödvändiga. Kombinationsbehandling med antimykotika av andra infektioner än kryptokocker In vitro-studier och djurstudier har givit divergerande resultat. Inga kontrollerade studier har genomförts med kombinationer av antimykotika och den kliniska erfarenheten är hittills begränsad. Kombinationsbehandling kan idag inte generellt rekommenderas. Icke-medikamentell behandling av invasiv svampinfektion Kirurgi för lungaspergillos är idag vanligen inte indicerat, men vid solitärt aspergillom bör det övervägas (Rekommendationsgrad D). Kirurgisk intervention för sinusaspergillos är vanligen indicerat (Rekommendationsgrad D). Då antimykotika vid zygomycetinfektion generellt sett förefaller ha mindre effekt än vid aspergillusinfektion, är indikationen för kirurgi vid zygomykos starkare. Granulocyttransfusioner från G-CSF stimulerade givare har prövats hos patienter med långdragen neutropeni och svårbehandlade svampinfektioner. Kontrollerade studier saknas. Gynnsam effekt har rapporterats i okontrollerade studier (Evidensgrad 3). 14 Information från Läkemedelsverket 6:2005

Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket. Professor Tore G Abrahamsen Barneklinikken Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Professor Rune Andersson FoU-centrum Skaraborgs sjukhus Kärnsjukhuset 541 85 Skövde Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Seniorrådgiver Magnhild Berge Statens legemiddelverk Avd. for legemiddelbruk, Seksjon for legemiddelovervåking Sven Oftedals vei 8 09050 Oslo Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Mikrobiolog, med dr Erja Chryssanthou, Mykologi/Mykobakteriologi Avd för klinisk mikrobiologi L2:02 Karolinska Universitetslaboratoriet Karolinska Universitetssjukhuset/Solna 171 76 Stockholm Professor Bo G Ericzon Transplantationskliniken, B 56 Karolinska universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Professor Anders Fasth Avdelning för pediatrik Göteborgs universitetssjukhus Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus 416 85 Göteborg Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Magnus Björkholm Centrum för hematologi Karolinska universitetssjukhuset/solna 171 76 Stockholm Överläkare Vanda Friman SU/Östra 416 85 Göteborg Professor Stig Frøland Infeksjonsmedisinsk avd. Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Information från Läkemedelsverket 6:2005 15

Specialistläkare Barbro Gerdén Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Bengt Gårdlund, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Docent Hans Holmberg USÖ 701 85 Örebro Docent Martin Höglund Verksamhetsområde Hematologi OTM-divisionen Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Professor Mats Kalin Karolinska universitetssjukhuset/solna 171 76 Stockholm Överläkare Lena Klingspor Klin Bakt. Lab Karolinska universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Professor Per Ljungman Hematologiskt centrum Karolinska universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Professor Gudmar Lönnerholm Akademiska barnsjukhuset 751 85 Uppsala Biträdande överläkare Gisela Otto Infektions kliniken Universitetssjukhuset 221 85 Lund Docent Björn Petrini Avd Klinisk Mikrobiologi Karolinska universitetssjukhuset/solna 171 76 Stockholm Overlege Per Sandven Mikrobiologisk institutt Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Överläkare Jan Sjölin Akademiska 751 85 Uppsala Överläkare Elda Sparrelid Karolinska universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala och Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Docent Johan Wiström Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå Överläkare Gunnar Mårtensson Avd för lungmedicin och Allergi Sahlgrenska universitetssjukhuset 413 45 Göteborg 16 Information från Läkemedelsverket 6:2005