BILAGA 3 ÖGONMELANOM - FÖRDJUPNING

BILAGA 3 ÖGONMELANOM - FÖRDJUPNING Riktlinjer för Behandling av Melanom i Sverige - Uvealt och konjunktivalt melanom: Supplement Sammanställt av Charlotta All-Ericsson våren 2012 1. Författarkommentar... 1 2. Introduktion... 2 3. Uvela melanom... 2 3.1 Förstadier till uvealt melanom (atypiska chorioidala nevi)... 2 3.2 Primärt chorioidalt melanom och melanom i strålkroppen (corpus ciliaremelanom)... 3 3.3 Irismelanom... 3 3.4 Prognostiska faktorer för patienter behandlade för uvealt melanom. 4 3.5 Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom... 5 3.6 Metastaserande uvealt melanom... 5 4. Konjunktivalt melanom... 5 4.1 Förstadier till konjunktivalt melanom... 5 4.2 Primärt konjunktivalt melanom... 6 4.3 Prognostiska faktorer efter behandling av konjunktivalt melanom... 6 4.4 Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt melanom... 7 4.5 Behandling av patienter med spridning till lokoregionala lymfkörtlar 7 4.6 Metastaserande konjunktivalt melanom... 8 Referenser... 12 1. FÖRFATTARKOMMENTAR Uveala, konjunktivala och kutana melanom är maligna förändringar som utgår från melanocyter. Trots gemensamt ursprung från neurallisten skiljer de sig åt i epidemiologi, molekylärbiologi, patogenes och metastasmönster. Detta supplement är fokuserat på evidensbaserade aspekter av behandling av uvealt och konjunktivalt melanom. Antalet nya fall av ögonmelanom i Sverige är få och behandlingen av de flesta patienter är sedan många år tillbaka centraliserad till S:t Eriks Ögonsjukhus i Stockholm. Sedan 2010 har S:t Eriks Ögonsjukhus riksansvar för behandling med brachyterapi av uvealt melanom.

2. INTRODUKTION Det finns två typer av primärt ögonmelanom: konjunktivalt och uvealt melanom. Uvealt melanom är den vanligaste typen med en incidens på fyra till sex fall per miljon invånare och år i de flesta västländer. 1 I Sverige är incidensen cirka 70 80 nya fall per år. 2 Nittio procent av alla uveala melanom utgår från chorioidea, sju procent från strålkroppen och tre procent från iris. 3 Incidensen av konjunktivalt melanom är bara 0,1 0,3 per miljon invånare i de flesta västländer och i Sverige innebär det cirka 2 3 nya fall per år. 4-5 Periokulära melanom inkluderar ögonlocksmelanom och orbitala melanom. Primära ögonlocksmelanom har en liknande incidens som konjunktivala melanom 6 medan primära orbitala melanom är mycket sällsynta. Melanommetastaser till ögat eller periokulärt förekommer men är mycket ovanliga. The Collaborative Ocular melanoma Study (COMS) från 1985 är den enda evidensbaserade nivå II-studien av behandling av primära uveala melanom. Deltagarna var indelade i tre grupper, en för små, en för medelstora och en för stora tumörer. Studien kunde bekräfta att brachyterapi bör vara förstahandsbehandling av små och medelstora chorioidala tumörer samt att strålbehandling innan enukleation hos patienter med stora tumörer inte förlänger överlevnaden.7-9 Vidare har man nyligen kunnat identifiera en rad riskfaktorer för små chorioidala tumörer 10 vilket bidragit till att man tidigare kan kliniskt identifiera och bestämma vilka tumörer som ska behandlas. Målsättningen med dessa riktlinjer är att försöka besvara de olika frågor som kan uppstå i samband med behandling av ögonmelanom. 3. UVELA MELANOM 3.1 Förstadier till uvealt melanom (atypiska chorioidala nevi) Uveala melanom kan uppkomma de novo eller som malignifiering av tidigare existerande nevus, men hur många som tillhör respektive grupp är okänt. Sex procent av befolkningen har chorioidala nevi och av dem genomgår cirka en på 5 000 en maligndegeneration. 11 Mycket arbete har lagts ned på att försöka utröna vilka chorioidala nevus som har malign potential eller vilka små melanom som kräver behandling, men diagnosen är fortfarande kontroversiell. Specifika förstadier till melanom i strålkroppen och iris är inte lika väl studerade men man bedömer att de sannolikt liknar chorioidala melanom. Rent allmänt räknas tillväxt under en kort period (månader) som ett typiskt kännetecken för chorioidalt melanom. En arm av COMS-studien följde 204 patienter med små chorioidala melanocytära förändringar (<3mm i tjocklek, <10 mm i diameter) under fem år och man fann då att 31 procent uppvisade tillväxt. 10,12,13 Dock kan nevus också tillväxa men då vanligtvis långsammare under en period av år. Dessutom har en rad kvalitativa riskfaktorer kunnat identifieras som tecken på malign transformation, såsom tumör tjocklek (>2mm), orange pigment, frånvaro av drusen, synstörningar, närhet till papillen och subretinal vätska. 10,12-14 Förändringar som uppvisar dessa tecken brukar kallas atypiska chorioidala nevi. Omhändertagandet av atypiska chorioidala nevi är fortfarande kontroversiellt och kan variera. Ibland väljer man att behandla atypiska chorioidala nevi men man kan också endast följa nevus med ultraljud och foto, speciellt om det gäller förändringar med endast en eller två riskfaktorer. Ibland kan man också överväga transvitreal biopsi för att bättre kunna säkerställa diagnosen. 15 Behandlingen av atypiska chorioidala nevi

liknar den behandling som ges små uveala melanom. (Se Primära chorioidala melanom och melanom i strålkroppen) Uveala melanom är vanligare hos personer med ljus ögonfärg och ökar i frekvens hos äldre, men det förekommer ingen skillnad mellan könen. Till skillnad från hudmelanom är kopplingen mellan uvealt melanom och exposition för solljus svag. Vissa tillstånd predisponerar för uvealt melanom såsom okulodermal melanocytos, neurofibromatos typ I, familjärt hudmelanom och kutant dysplastiskt nevus-syndrom. 3.2 Primärt chorioidalt melanom och melanom i strålkroppen (corpus ciliare-melanom) Den kliniska bilden av chorioidala melanom och melanom i strålkroppen i beror på storlek och placering. Den kliniska diagnosen underlättas av ultraljuds undersökning som visar ett karaktäristiskt utseende vid uvealt melanom och som också kan upptäcka extrabulbär utbredning. Studier har visat att klinisk undersökning i kombination med ultraljud ger en mycket hög diagnostisk precision förutsatt att bedömaren är van. 16 Ultraljudsbiomikroskopi (UBM) är speciellt värdefull vid misstanke om melanom i strålkroppen. Fluorescein angiografi kan ge kompletterande information medan indocyaningrönt (ICG) kan visa mikrovaskulära mönster som tecken på tillväxt. 17 Datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT) kan användas för att utesluta extrabulbär utbredning. 3,4 Dessutom kan utredning göras med avseende på eventuella metastaser, i första hand används då ultraljud med kontrast alternativt datortomografi. Tumörbiopsi används framför allt när annan undersökning inte lyckats fastställa diagnosen. Tekniken som används är transvitreal. 18 Metoden kommer sannolikt att bli vanligare i takt med att cytogenetisk analys blir mer tillgänglig för kliniskt bruk. 19 Möjligheten till att ställa diagnos är hög men tekniken är förknippad med en del biverkningar såsom glaskroppsblödningar och näthinneavlossning. Behandlingen av chorioidalt melanom har förändrats avsevärt de senaste åren. Fram till 70-talet var enukleation det enda behandlingsalternativet. 20-21 I dag är det vanligast med ögonsparande behandling såsom brachyterapi, observation, transpupillärtermoterapi (TTT), protonstrålbehandling eller lokal tumörresektion. 14,22-23 Valet av behandlingsmetod beror på tumörstorlek, placering och växtsätt, synförmåga, intraokulärt tryck i det sjuka ögat, patientens ålder och allmäntillstånd och patientens egna önskemål. 3,5,23 De olika behandlingsmöjligheterna är beskrivna i detalj i litteraturen. 3.3 Irismelanom Nittio procent av alla irismelanom är välavgränsade förändringar med en utmärkt prognos. 24 De kvarvarande är diffusa melanom eller ringmelanom med sämre prognos. Välavgränsade förändringar brukar observeras fram till det att man ser tydliga tecken på tillväxt. För att dokumentera tillväxt är UBM och fotografering är speciellt värdefulla. Förutom tillväxt är stor tumörutbredning, multifokala tumörer, tumörrelaterat glaukom, spontant hyfema, engagemang av strålkroppen eller extraskleral utbredning viktiga faktorer som kan leda till behandling. Förstahandsbehandlingen är kirurgi eller strålbehandling. Enukleation används

när ögonsparande behandling inte är möjlig. Irismelanom metastaserar framför allt när tumören även involverar strålkroppen eller när tumören växer diffust. 3.4 Prognostiska faktorer för patienter behandlade för uvealt melanom Cirka 50 procent av alla patienter med uvealt melanom utvecklar metastaser. De viktigaste prognostiska faktorerna är följande: Storlek: Chorioidala melanom och melanom i strålkroppen indelas primärt i små (< 3mm höjd, 5 10 mm diameter), mellanstora (3 5 mm höjd, 10 15 mm diameter) och stora (>5mm höjd, >15mm diameter) tumörer. 25 Risken att utveckla metastaser ökar med tumörstorlek, där största tumördiameter är viktigare än höjd. Små, mellanstora och stora tumörer har en relativ femårsmortalitet på 16, 32 respektive 53 procent och en tioårsmortalitet på 35, 60 respektive 81 procent. 7 Dessutom fann man i COMS-studien att för gruppen mellanstora tumörer är tumörstorlek den viktigaste prognostiska faktorn för överlevnad. 7 Engagemang av strålkroppen: Strålkroppstumörer ger symtom senare, är större och har en större risk att engagera kammarvinkeln. 26 Ringmelanom som involverar både strålkroppen och iris metastaserar oftare och har en sämre prognos. 27 I kontrast har irismelanom en mindre risk att utveckla metastaser än andra uvela melanom samt har en tumörrelaterad mortalitet på mindre än 2 procent. 2,4 Celltyp: Två melanomcelltyper är vanliga: epiteloid- och spolcell. Epiteloidceller har en sämre prognos än spolceller, och en blandad celltyp har en intermediär prognos. 28 Histopatologi: Markörer associerade med en sämre prognos är ökad mikrovaskulär densitet, extravaskulära matrixmönster, hög proliferationhastighet eller mitoser, lymfocytär tumörinfiltration och tumörinfiltration av makrofager. 3 Human leukocyte antigen-uttryck (HLA) klass I- och II: Högt uttryck av HLA på cellmembranet hos uveala melanom är associerade med en försämrad prognos och kan tyda på att natural killer-lymfocyter har en skyddande effekt. 29 Kromosomavvisningar: Genetiska skillnader hos uveala melanom har studerats med comparativ genom hybridisering (CGH). 30 Avsaknad av kromosom tre uppträder tidigt, och är starkt korrelerad med utveckling av metastaser. Mutationer i BRAF och NRAS är, till skillnad mot hudmelanom, mycket ovanliga. I stället har man funnit att cirka 80 procent av alla uveala melanom har mutationer i GNAQ och GNA11. Troligtvis uppträder dessa mutationer tidigt medan den nyligen upptäckta mutationen i BAP-1 sannolikt spelar roll vid metastasering. 31,32 Andra genetiska skillnader har också visat sig vara korrelerade med prognos och genetisk analys kan nu tillhandahållas för att ge prognos. Lokalt tumöråterfall efter konservativ behandling: Lokalt tumöråterfall efter konservativ behandling är förenat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser. 3

3.5 Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom Det finns för närvarande ingen konsensus när det gäller uppföljning och screening av uvealt melanom. Screening har visat sig associerat med en något förlängd överlevnad jämfört med behandling insatt vid redan symptomgivande metastaser. 33,34 Det finns i dag ingen effektiv behandling av metastaserande uvealt melanom (se Metastaserande uvealt melanom), undantaget en liten subgrupp av patienter med solitära eller flera levermetastaser som har visat förlängd överlevnad efter kirurgi och/eller intraarteriell kemoterapi. 35,36 Konsensus är dock ultraljud av levern med kontrast, alternativt datortomografi var sjätte månad under de första fem åren efter diagnos. 3.6 Metastaserande uvealt melanom Det är ovanligt med detekterbara metastaser vid diagnostillfället men efter fem år har nästan en tredjedel av patienterna kända metastaser och efter 25 år har hälften utvecklat metastaser. 33,37,38 Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 procent av fallen är det levern som drabbas. 34,39 När det redan finns metastaser i levern kan spridning även ske till lungor (20 %), skelett (16 %), hud (12 %), njurar och hjärna. 34 Den dominerande behandlingen har varit systemisk kemoterapi, som visat sig ge viss respons men ingen förlängd överlevnad. 40 Då patienterna initialt oftast har isolerade levermetastaser har flera lokala behandlingsregimer prövats. Om patienten har unilobära metastaser är leverresektion ett alternativ. Sådan behandling har visat en medianöverlevnad på cirka 2 år vid radikal kirurgi. 41 Flera andra experimentella metoder har utvärderats i fas I-studier, dock utan att påvisa någon överlevnadsvinst, exempelvis intraarteriell leverinfusion av fotemustine, chemoembolisering och yttrium-90 mikrosfärinjektion. 42-44 I Sverige har Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg behandlat patienter med isolerade levermetastaser med goda resultat. En pilotstudie visade lovande resultat och därefter har en fas II-studie genomförts med 34 patienter. 45 Studien är nyligen avslutad och resultaten visar tumörreduktion hos 68 procent (varav 12 procent komplett respons) och en medianöverlevnad på 27 månader. 4. KONJUNKTIVALT MELANOM 4.1 Förstadier till konjunktivalt melanom Cirka 75 procent av alla konjunktivala melanom uppträder i områden med primär förvärvad melanos (PAM) med atypi. 46-48 Återstoden av de konjunktivala melanomen uppkommer antingen de novo (12 procent) eller från en malign degeneration av nevi (12 17 procent). Studier har visat att 13 50 procent av PAM med atypi kommer att malignifiera 49,50 men som koroidala nevi kommer de flesta konjunktivala nevi inte att omvandlas till melanom. 47,48 Hos följande förändringar bör man misstänka att de kan omvandlas till konjunktivala melanom: pigmenterade förändringar som uppträder de novo hos vuxna, förändringar som ökar i storlek, eller förändringar som är lokaliserade på högriskområden såsom, palpebrala konjunktiva, plica semilunaris eller karunkel. Dock är andelen maligna förändringar på dessa områden under fem

procent. 51 En pigmenterad förändring på konjunktiva (vertikal växt) ska alltid betraktas som malign tills motsatsen är bevisad. Förändringar som är lätta att ta bort bör avlägsnas kirurgiskt. Metoden är densamma som för konjunktivalt malignt melanom, se nedan, men utan vida marginaler. Utbredda förändringar med atypier ska behandlas med Mitomycin C topikalt. 52 UV-ljus har föreslagits som orsak till uppkomsten av konjunktivala nevi men det har inte kunnat fastställas. 46 Det finns dock flera studier som har visat ett samband mellan konjunktivala melanom och xeroderma pigmentosum. 53 4.2 Primärt konjunktivalt melanom Konjunktivala melanom är vanligare hos vita, ljushåriga personer och uppträder vanligtvis i medelåldern och hos äldre. 47 Liksom vid uvealt melanom är fördelningen lika mellan könen. Konjunktivala melanom uppträder vanligtvis på bulbära konjunktiva och cornea, men kan också förekomma på palpebrala konjunktiva eller i fornix, på plica semilunaris, på ögonlockskanter eller karunkel, då med en sämre prognos. 54 Konjunktivala melanom är vanligtvis pigmenterade, men ibland även amelanotiska, och kan växa diffust eller som en välavgränsad förändring. Konjunktivala melanom har en tendens att uppträda multifokalt och återfall är vanliga. 55 Vid misstanke om konjunktivalt melanom ska en fullständig ögonundersökning samt metastasutredning utföras. Preoperativt ska tumörområdet utmarkeras för att säkerställa att förändringen exstirperas med marginal. 56 Till skillnad från uveala melanom ska en klinisk undersökning av lokoregionala lymfkörtlar ske samt remiss skrivas för cervikalt ultraljud, DT eller MRT med frågeställning metastaser. Betydelsen av portvaktskörtelbiopsi är för närvarande under utredning. 57-59 Vanligtvis tas ingen biopsi innan operation utan förändringen excideras med kompletterande kryoterapi direkt och därefter sker histopatologisk bedömning. Liksom vid uvealt melanom går utvecklingen mot att man allt mer försöker att behandla konservativt. 60 Förstahandsbehandlingen är lokal excision med kompletterande kryobehandling. 56,61 Rekommendationen är kirurgi med 5 mm marginal men den ska avvägas mot möjligheten att behålla god synfunktion. Behandlingen kan kompletteras med topikal kemoterapi och strålbehandling 62,63. Biopsi och inkomplett kirurgi är förenat med stor risk för återfall jämfört med kirurgi med marginal. 64 Ibland kan man behöva komplettera med ett slemhinnegraft för att täcka den konjunktivala defekten. Då används framför allt amnionhinna som är tunn, transparent och icke immunogen. 65 4.3 Prognostiska faktorer efter behandling av konjunktivalt melanom En rad prognostiska faktorer för uppkomsten av återfall och metastaser (se nedan) har identifierats. Dessutom föreligger en hög risk för nya lesioner. En studie har visat att incidensen för återfall eller ny ögontumör är 56 procent 7,5 år efter den primära behandlingen. 55

Tumörplacering: De flesta tumörer uppträder på bulbära konjunktiva, som har bäst prognos. Tumörer på papebrala konjunktiva eller i fornix, på plica semilunaris, karunkel eller ögonlockskanter har en 2,2 gånger ökad risk att utveckla metastaser. 54 Tumörutbredning: Tjocklek och diameter är viktiga prognostiska faktorer, trots att något klart tröskelvärde inte har identifierats. Enligt det svenska nationella cancerregistret har tumörer med en tjocklek på 10 mm eller mer en särskilt dålig prognos. 46 Diffusa eller multifokala tumörer har också en sämre prognos än cirkumskripta. 5,48 Celltyp: Liksom vid uvealt melanom har tumörer med en epiteloidcelltyp en sämre prognos än spolcellstumörer. Förekomst av epiteloidceller har en tre gånger ökad risk att utveckla metastaser jämfört med om tumören enbart består av spolceller. 5 Histologiskt utseende: Den viktigaste prognostiska faktorn är att tumören inte är radikalt exciderad. Andra ogynnsamma prognostiska faktorer är invasionsdjup, ett pagetoid tillväxtmönster eller melanoma in situ, PAM utan pigment, lymfocytär invasion (associerat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser), invasion i blodkärl eller högt mitosindex (>5 mitoser per 10 high power field). 5,48 Lokalt tumöråterfall efter konservativ behandling: Lokalt tumöråterfall är associerat med en ökad risk för lokoregionala metastaser och fjärrmetastaser. 55 Ursprunget för konjunktivalt melanom (t.ex. de novo, från PAM med atypi eller nevus) påverkar inte prognosen. 4.4 Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt melanom På grund av den höga risken för återfall eller nya förändringar rekommenderas kontroller var sjätte månad eller tätare. 4.5 Behandling av patienter med spridning till lokoregionala lymfkörtlar Det finns inte specifika data tillgänglig för behandling av körtel-positiv sjukdom från konjunktivalt melanom. Behandlingen följer samma princip som utarbetats för lokoregional spridning av kutant melanom (se Nationella vårdprogrammet för kutantmelanom). Behandlingsalternativ innefattar bl.a körtelexcision med adjuvant strålterapi, orbital exenteration med total körtelutrymning eller enbart strålbehandling. Ingen metod är bevisat mer effektiv än någon annan och resultatet är ofta dåligt, varför konservativ behandling rekommenderas. Lymfkörtelexcision med adjuvant strålbehandling är vanligast, och det ger också histopatologisk diagnos och minskar risken för strålinducerade komplikationer. 66 Portvaktskörtelbiopsi har prövats och kan öka möjligheten till tidig upptäckt av lokoregional sjukdom. 57,67

4.6 Metastaserande konjunktivalt melanom Det finns sparsamt med specifik data om behandlingen av konjunktivalt melanom med fjärrmetastaser (se Kapitel 11.2, Systemisk behandling mot spridd sjukdom). Tabell 1. Evidens i sammanfattning och rekommendationer för atypiska chorioidala nevi och förstadier till konjunktivalt melanom. Evidens i sammanfattning Nivå Referens Chorioidala pigmenterade förändringar med en tumörtjocklek på >2 mm, orange pigment, synpåverkan, frånvaro av drusen samt närhet till synnerven har en ökad risk för tillväxt. Tillväxt är i sin tur associerat med en ökad risk för malign transformation. Det är inte känt om behandling av atypiska chorioidala nevi verkligen är förenad med en bättre prognos jämfört med att vänta tills det finns dokumenterad tillväxt. Rekommendation II-IV 10,12,13 Små chorioidala melanocytära förändringar med någon av riskfaktorerna för tillväxt bör följas med fotodokumentation och ultraljudsundersökning med täta intervall. De förändringar som uppvisar snabb tillväxt bör behandlas liksom övriga förändringar med flera riskfaktorer. Evidens i sammanfattning Nivå Referens Konjunktivala pigmenterade förändringar kan vara PAM med atypi vilka har en risk för malign subepitelial spridning på 13 50 procent. Rekommendation IV 39,47,48,51,68 Konjunktivala pigmenterade förändringer som uppkommer de novo hos vuxna, som ökar i storlek, ökar i tjocklek och är lokaliserade i riskområden (palpebrala konjunktiva eller i fornix, plica semilunaris, karunkel) bör excideras för histopatologisk undersökning, om möjligt, annars följas med täta intervall.

Tabell 2. Evidens i sammanfattning och rekommendationer för chorioidalt melanom Evidens i sammanfattning Nivå Referens De flesta chorioidala pigmenterade förändringar behöver inte någon behandling om det inte finns dokumenterad tillväxt eller förekomst av riskfaktorer som tecken på potentiell tillväxt. Xenon och argon laser ger en ytlig penetration och dålig behandlingseffekt. Transpupillär termoterapi har en god precision och ger en snabb tumörregress. Som förstahandsbehandling, jämfört med brachyterapi, har metoden dock en förhöjd risk för återfall. Brachyterapi har en effekt när det gäller överlevnad och synförmåga som är jämförbar med enukleation för medelstora tumörer. Lokal tumörkontroll erhålls i 95 procent av fallen. Strålinducerad synnedsättning är vanlig speciellt när tumören finns i närheten av nervus opticus eller macula. För stora tumörer utgör brachyterapi en relativ kontraindikation p.g.a. den stora risken för strålinducerade komplikationer och risken för återfall. Behandling med prontonstrålning har en liknade överlevnadsprognos men en något bättre lokal tumörkontroll än brachyterapi. Dock ger behandlingen mer strålningsinducerade biverkningar i främre kammaren. Behandlingen är framför allt användbar vid tumörer intill nervus opticus eller hos patienter som inte önskar enukleation*. Behandling med protonstrålning är för närvarande inte tillgänglig i Sverige. Merparten av medelstora och stora chorioidala melanom invaderar omgivande vävnad i ögat och är inte lämpliga för lokal tumörresektion. Transskleral resektion av chorioidala melanom är associerad med en ökad risk för lokala återfall jämfört med brachyterapi, men har färre komplikationer på lång sikt. Endoresektion är synbevarande men data för överlevnad och återfallsfrekvens är begränsad. Behandling med lokal tumörresektion utförs för närvarande inte i Sverige III 10,12-14,22 III 14,22,69,70 III 3,14,22,23,71-73 II 3,7,9,14,22,23,71, 74-76 III 3,5,23,77-80 III 3,14,22,23,24, 75,76, 82-90 *Stereotaktisk strålbehandling används ibland som alternativ till enukleation men inte i Sverige. 36

Tabell 3. Evidens i sammanfattning och rekommendationer för chorioidalt melanom Rekommendationer Regelbunden uppföljning av chorioidala nevi med riskfaktorer rekommenderas. Transpupillär termoterapi kan användas som adjuvant terapi hos patienter behandlade med brachyterapi. Transpupillär termoterapi kan också i enstaka fall användas som enda behandling, framför allt då hos patienter med atypiska chorioidala nevi. Relativa indikationer är små starkt pigmenterade förändringar extramakulärt eller vid återfall efter tidigare behandling. Brachyterapi är förstahandsbehandling vid små och medelstora chorioidala melanom, melanom i strålkroppen, melanom hos patienter med bara ett seende öga och hos patienter med minimal extraskleral utbredning. Protonstrålebehandling kan användas som alternativ till brachyterapi och har en liknande effekt och överlevnadsprognos. Behandlingen är dock inte tillgänglig i Sverige. Lokal transskleral tumörresektion är inte rekommenderad för de flesta fall av chorioidalt melanom p.g.a. av risken för tumörspridning till omkringliggande vävnad. Behandlingen är reserverad för mellanstora och stora tumörer, främre uveala melanom där enukleation och strålbehandling är olämpligt eller kontraindicerat. Behandlingen kan också användas vid återfall efter strålbehandling för att rädda ögat. Transskleral resektion är förstahandsbehandling vid irismelanom. Transskleral tumörresektion utförs inte i Sverige. Enukleation är förstahandsbehandling av stora chorioidala melanom, tumörer som invaderar annan ögonvävnad eller nervus opticus och när synprognosen är dålig.

Tabell 4. Evidens i sammanfattning och rekommendationer för konjunktivalt melanom Evidens i sammanfattning Nivå Referens Konjunktival excision med vida marginaler kombinerat med korneal alkohol epitelektomi ger god lokal tumörkontroll med 50 procent återfall inom 10 år. Peroperativ kryoterapi av resektionsränder minskar risken för återfall, dock finns det ingen evidens för dess roll primärt, sekundärt eller som adjuvans. Exenteration är inte mer fördelaktigt än lokal resektion i termer av årterfall, metastasutveckling och tumörrelaterad mortalitet. Konventionell strålbehandling är inte att föredra framför kirurgi när det gäller behandling av konjunktivalt melanom och ska bara användas hos patienter där kirurgi är kontraindicerad. Brachyterapi kan användas som adjuvansbehandling och vid återfall, dock kan strålinducerade komplikationer ge synförlust. Topikal mitomycin C ger dålig lokal tumörkontroll som primärbehandling och har inte visats ge någon ytterligare effekt som adjuvans. (Det finns dock evidens som stöder lokal mitomycin C-behandling av PAM med atypi). Rekommendationer IV 54,58,62 IV 51,53,63,91 IV 58,92 IV 46,60,93 IV 50,94-96 Konjunktival resektion är förstahandsterapi vid behandling av konjunktivalt melanom. Kryoterapi av resektionsränder direkt efter resektion rekommenderas. Exenteration ska användas i palliativt syfte vid smärtsamma tumörer där ingen synpotential finns. Strålbehandling kan användas när lokal resektion är kontraindicerad och ibland vid återfall. Dess roll som adjuvans är inte utredd. Topikalt mitomycin C ska reserveras för enstaka fall av konjunktivalt melanom samt för primär förvärvad melanos med atypi. Tabell 5. Evidens i sammanfattning och rekommendation för uppföljning av konjunktivalt melanom Evidens i sammanfattning Nivå Referens Konjunktivalt melanom har en hög risk för primärt återfall och nya ögonförändringar. Rekommendation Patienter med konjunktivalt melanom ska följas livet ut. IV 39,46,53,68, 91

Referenser 1. Char DH. Tumors of the eye and adnexa. Toronto BC:Decker, 2001 2. Bergman L, Seregard S, Nilsson, B, Ringborg U, Lundell G, Ragnarsson-Olding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Aug;43(8):2579-83. 3. Damato B. Treatment of primary intraocular melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6(4):493.506. 4. Char DH. Ocular melanoma. Surg Clin North Am 2003; 83(2):253.74, vii. 5. Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. Br J Ophthalmol. 2009 Nov;93(11):1524-8. 6. Margo CE, Mulla ZD. Malignant tumors of the eyelid: a population-based study of non-basal celland nonsquamous cell malignant neoplasms. Arch Ophthalmol 1998; 116(2):195-198. 7. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiationof large choroidal melanoma II: initial mortality findings. COMS report no. 10. Am J Ophthalmol 1998; 125(6):779.796. 8. Melia BM, Abramson DH, Albert DM, Boldt HC, Earle JD, Hanson WF et al. Collaborative ocular melanoma study (COMS) randomized trial of I-125 brachytherapy for medium choroidal melanoma.i. Visual acuity after 3 years COMS report no. 16. Ophthalmology 2001; 108(2):348.366. 9. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, Hawkins BS, Moy CS, Reynolds SM et al. The COMSrandomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings.coms Report No. 18. Arch Ophthalmol 2001; 119(7):969.982. 10. Shields CL, Shields JA. Clinical features of small choroidal melanoma. Curr Opin Ophthalmol2002; 13(3):135.141. 11. Ganley JP, Comstock GW. Benign nevi and malignant melanomas of the choroid. Am J Ophthalmol 1973; 76(1):19.25. 12. Factors predictive of growth and treatment of small choroidal melanoma: COMS Report No. 5. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Arch Ophthalmol 1997; 115(12):1537.1544. 13. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P, Cater JR. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions. Ophthalmology 1995; 102(9):1351.1361. 14. Shields CL, Shields JA. Recent developments in the management of choroidal melanoma. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15(3):244.251. 15. Augsburger JJ, Corrêa ZM, Schneider S, Yassin RS, Robinson-Smith T, Ehya H, Trichopoulos N.Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small melanocytic choroidal tumors in nevusversus melanoma category. Trans Am Ophthalmol Soc 2002; 100:225-232. 16. Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1. Arch Ophthalmol 1990; 108(9):1268.1273. 17. Mueller AJ, Freeman WR, Schaller UC, Kampik A, Folberg R. Complex microcirculation patterns detected by confocal indocyanine green angiography predict time to growth of small choroidal melanocytic tumors: MuSIC Report II. Ophthalmology 2002; 109(12):2207-2214. 18. Char DH, Miller T. Accuracy of presumed uveal melanoma diagnosis before alternative therapy. Br J Ophthalmol 1995; 79(7):692.696. 19. Damato B, Duke C, Coupland SE, Hiscott P, Smith PA, Campbell I, Douglas A, Howard P. Cytogenetics of uveal melanoma: a 7-year clinical experience. Ophthalmology 2007; 114(10):1925-1931. 20. Zimmerman LE, McLean IW, Foster WD. Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells. Br J Ophthalmol 1978;62(6):420.425. 21. Zimmerman LE, McLean IW. An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. Am J Ophthalmol 1979; 87(6):741.760. 22. Aarberg TM. Current clinical management options for uveal melanoma. Ophthalmol Clin North Am 1999; 12(2):177.182. 23. Bell DJ, Wilson MW. Choroidal melanoma: natural history and management options. Cancer Control 2004; 11(5):296.303.

24. Conway RM, Chua WC, Qureshi C, Billson FA. Primary iris melanoma: diagnostic features and outcome of conservative surgical treatment. Br J Ophthalmol 2001; 85(7):848.854. 25. Shields JA, Shields CL, Donoso LA. Management of posterior uveal melanoma. Surv Ophthalmol 1991; 36(3):161-195. 26. Simpson ER. Ciliary body melanoma: a special challenge. Can J Ophthalmol 2004; 39(4):365-371. 27. Demirci H, Shields CL, Shields JA, Eagle RC Jr, Honavar S. Ring melanoma of the anterior chamber angle: a report of fourteen cases. Am J Ophthalmol 2001; 132(3):336-342. 28. McLean IW, Saraiva VS, Burnier MN Jr. Pathological and prognostic features of uveal melanomas. Can J Ophthalmol 2004; 39(4):343-350. 29. Ericsson C, Seregard S, Bartolazzi A, Levitskaya E, Ferrone S, Kiessling R, Larsson O. Association of HLA class I and class II antigen expression and mortality in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42(10): 2153-2156. 30. Naus NC, van Drunen E, de Klein A, Luyten GP, Paridaens DA, Alers JC et al. Characterization of complex chromosomal abnormalities in uveal melanoma by fluorescence in situ hybridization, spectral karyotyping, and comparative genomic hybridization. Genes Chromosomes Cancer. 2001; 30(3):267-273. 31. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, Garrido MC, Vemula S, Wiesner T et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010;363(23):2191-2199. 32. Harbour JW, Onken MD, Roberson EDO, Duan S, Cao L, Worley LA et al. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science 2010; 330: 1410-1413 33. Kujala E, Makitie T, Kivela T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44(11):4651.4659. 34. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmol Clin North Am 2005; 18(1):143. 50, ix. 35. Salmon RJ, Levy C, Plancher C, Dorval T, Desjardins L, Leyvraz S, Pouillart P, Schlienger P, Servois V, Asselain B. Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combined surgerychemotherapy. Eur J Surg Oncol 1998; 24(2):127-130. 36. Kodjikian L, Grange JD, Rivoire M. Prolonged survival after resection of liver metastases from uveal melanoma and intra-arterial chemotherapy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005; 243(6):622-624. 37. Singh AD. Uveal melanoma: implications of tumor doubling time. Ophthalmology 2001; 108(5):829.831. 38. Pach JM, Robertson DM. Metastasis from untreated uveal melanomas. Arch Ophthalmol 1986; 104(11):1624-1625. 39. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Assessment of metastatic disease status and death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001; 119(5):670-676. 40. Pons et al.: Metastatic uveal melanoma: is there a role for conventional chemotherapy? - A single center study based on 58 patients. Melanoma Res. 2011 Jun;21(3):217-22. 41. Mariani, et al.: Surgical management of liver metastases from uveal melanoma: 16 years' experience at the Institut Curie. Eur J Surg Oncol 2009;35:1192-1197. 42. Leyvraz S et al.: Randomized phase III trial of intravenous (IV) versus hepatic intra-arterial (HIA) fotemustine in patients with liver metastases from uveal melanoma: Final results of the EORTC 18021 study. J Clin Oncol 2012;30 (15 suppl):abstract 8532. 43. Schuster et al.: Transarterial chemoembolization of liver metastases from uveal melanoma after failure of systemic therapy: toxicity and outcome. Melanoma Res. 2010 Jun;20(3):191-6. 44. Klingenstein et al.: Radioembolization as Locoregional Therapy of Hepatic Metastases in Uveal Melanoma Patients. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012 Apr 21. [Epub ahead of print] 45. Rizell et al.: Isolated hepatic perfusion for liver metastases of malignant melanoma. Melanoma Res 2008;18:120-126. 46. Seregard S. Conjunctival melanoma. Surv Ophthalmol 1998; 42(4):321.350. 47. Brownstein S. Malignant melanoma of the conjunctiva. Cancer Control 2004; 11(5):310.316. 48. Layton C, Glasson W. Clinical aspects of conjunctival melanoma. Clin Experiment Ophthalmol 2002; 30(2):72.79.

49. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Primary acquired melanosis of the conjunctiva. Hum Pathol 1985; 16(2):129.135. 50. Shields JA, Shields CL, Mashayekhi A, Marr BP, Benavides R, Thangappan A, Phan L, Eagle RC Jr. Primary acquired melanosis of the conjunctiva: risks for progression to melanoma in 311 eyes. The 2006 Lorenz E. Zimmerman lecture. Ophthalmology 2008; 115(3):511-519. 51. Shields CL, Fasiuddin AF, Mashayekhi A, Shields JA. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol 2004; 122(2):167.175. 52. Chalasani R, Giblin M, Conway RM. Role of topical chemotherapy for primary acquired melanosis and malignant melanoma of the conjunctiva and cornea: review of the evidence and recommendations for treatment. Clin Experiment Ophthalmol 2006; 34(7):708.714. 53. Aoyagi M, Morishima N, Yoshino Y, Imagawa N, Kiyosawa M, Ito M, et al. Conjunctival malignant melanoma with xeroderma pigmentosum. Ophthalmologica 1993; 206(3): 162-167. 54. Paridaens AD, Minassian DC, McCartney AC, Hungerford JL. Prognostic factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a clinicopathological study of 256 cases. Br J Ophthalmol 1994; 78(4):252.259. 55. De Potter P, Shields CL, Shields JA, Menduke H. Clinical predictive factors for development of recurrence and metastasis in conjunctival melanoma: a review of 68 cases. Br J Ophthalmol 1993; 77(10):624.630. 56. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997; 115(6):808.815. 57. Baroody M, Holds JB, Kokoska MS, Boyd J. Conjunctival melanoma metastasis diagnosed by sentinel lymph node biopsy. Am J Ophthalmol 2004; 137(6):1147.1149. 58. Esmaeli B, Reifler D, Prieto VG, Amir AM, Hidaji L, Delpassand E et al. Conjunctival melanoma with a positive sentinel lymph node. Arch Ophthalmol 2003; 121(12):1779.1783. 59. Esmaeli B, Eicher S, Popp J, Delpassand E, Prieto VG, Gershenwald JE. Sentinel lymph node biopsy for conjunctival melanoma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2001; 17(6):436.442. 60. Paridaens AD, McCartney AC, Minassian DC, Hungerford JL. Orbital exenteration in 95 cases of primary conjunctival malignant melanoma. Br J Ophthalmol 1994; 78(7):520.528. 61. Jakobiec FA, Brownstein S, Wilkinson RD, Katzin HM. Adjuvant cryotherapy for focal nodular melanoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1982; 100(1):115.118. 62. Kurli M, Finger PT. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: 12 years' experience. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2005; 243(11):1108.1114. 63. Stannard CE, Sealy GR, Hering ER, Pereira SB, Knowles R, Hill JC. Malignant melanoma of the eyelid and palpebral conjunctiva treated with iodine-125 brachytherapy. Ophthalmology 2000; 107(5):951.958. 64. Shields CL, Shields JA, Gunduz K, Cater J, Mercado GV, Gross N et al. Conjunctival melanoma: risk factors for recurrence, exenteration, metastasis, and death in 150 consecutive patients. Arch Ophthalmol 2000; 118(11):1497.1507. 65. Paridaens D, Beekhuis H, van den Bosch W, Remeyer L, Melles G. Amniotic membrane transplantation in the management of conjunctival melanoma and primary acquired melanosis with atypia. Br J Ophthalmol 2001; 85(6): 658-661. 66. Tatla T, Hungerford J, Plowman N, Ghufoor K, Keene M. Conjunctival melanoma: the role of conservative surgery and radiotherapy in regional metastatic disease. Laryngoscope 2005; 115(5): 817-822. 67. Tuomaala S, Kivela T. Metastatic pattern and survival in disseminated conjunctival melanoma: implications for sentinel lymph node biopsy. Ophthalmology 2004; 111(4):816.821. 68. Gragoudas ES, Egan KM, Seddon JM, Glynn RJ, Walsh SM, Finn SM et al. Survival of patients with metastases from uveal melanoma. Ophthalmology 1991; 98(3):383.389. 69. Shields JA, Glazer LC, Mieler WF, Shields CL, Gottlieb MS. Comparison of xenon arc and argon laser photocoagulation in the treatment of choroidal melanomas. Am J Ophthalmol 1990;109(6):647.655. 70. Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS, Chang S, Abramson DH. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2003; 135(6):898.899.

71. Harbour JW, Meredith TA, Thompson PA, Gordon ME. Transpupillary thermotherapy versusplaque radiotherapy for suspected choroidal melanomas. Ophthalmology 2003; 110(11):2207.2214. 72. Shields CL, Shields JA, Perez N, Singh AD, Cater J. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations. Ophthalmology 2002; 109(2):225.234. 73. De Potter P, Jamart J. Adjuvant indocyanine green in transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma. Ophthalmology 2003; 110(2):406.413. 74. Shields CL, Naseripour M, Cater J, Shields JA, Demirci H, Youseff A, Freire J. Plaque radiotherapy for large posterior uveal melanomas (> or =8-mm thick) in 354 consecutive patients.ophthalmology 2002; 109(10):1838-1849. 75. Bechrakis NE, Bornfeld N, Zöller I, Foerster MH. Iodine 125 plaque brachytherapy versus transscleral tumor resection in the treatment of large uveal melanomas. Ophthalmology 2002; 109(10):1855-1861. 76. Puusaari I, Heikkonen J, Summanen P, Tarkkanen A, Kivelä T. Iodine brachytherapy as an alternative to enucleation for large uveal melanomas.ophthalmology 2003; 110(11):2223-2234. 77. Finger PT. Radiation therapy for choroidal melanoma. Surv Ophthalmol 1997; 42(3):215.232. 78. Char DH, Quivey JM, Castro JR, Kroll S, Phillips T. Helium ions versus iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. A prospective, randomized, dynamically balanced trial. Ophthalmology 1993; 100(10):1547.1554. 79. Daftari IK, Char DH, Verhey LJ, Castro JR, Petti PL, Meecham WJ et al. Anterior segment sparing to reduce charged particle radiotherapy complications in uveal melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39(5):997.1010. 80. Conway RM, Poothullil AM, Daftari IK, Weinberg V, Chung JE, O'Brien JM. Estimates of ocular and visual retention following treatment of extra-large uveal melanomas by proton beam radiotherapy. Arch Ophthalmol. 2006; 124(6):838-843. 81. Emara K, Weisbrod DJ, Sahgal A, McGowan H, Jaywant S, Michaels H, Payne D, Pintilie M, Laperriere NJ, Simpson ER. Stereotactic radiotherapy in the treatment of juxtapapillary choroidal melanoma: preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59(1): 94-100. 82. Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. Am J Ophthalmol 1998; 125(6):745.766. 83. Damato B. Adjunctive plaque radiotherapy after local resection of uveal melanoma. Front Radiat Ther Oncol 1997; 30:123.132.Char DH, Miller T, Crawford JB. Uveal tumour resection. Br J 84. Ophthalmol 2001; 85(10):1213. 1219. 85. Damato BE, Paul J, Foulds WS. Risk factors for residual and recurrent uveal melanoma after transscleral local resection. Br J Ophthalmol 1996; 80(2):102.108 86. Damato B, Wong D, Green FD, Mackenzie JM. Intrascleral recurrence of uveal melanoma after transretinal.endoresection.. Br J Ophthalmol 2001; 85(1):114-115. 87. Damato B, Lecuona K. Conservation of eyes with choroidal melanoma by a multimodality approach to treatment: an audit of 1632 patients. Ophthalmology 2004; 111(5):977.983. 88. De Potter P, Shields CL, Shields JA, Cater JR, Tardio DJ. Impact of enucleation versus plaque radiotherapy in the management of juxtapapillary choroidal melanoma on patient survival. Br J Ophthalmol 1994; 78(2):109.114. 89. Rousseau AP. Uveal melanoma: update and future directions. Can J Ophthalmol 2004; 39(4):335. 342. 90. Mortality in patients with small choroidal melanoma. COMS report no. 4. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Arch Ophthalmol 1997; 115(7):886.893. 91. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of circumscribed conjunctival melanomas. Ophthal Plast Reconstr Surg 1998; 14(3):208.215. 92. Brownstein S, Jakobiec FA, Wilkinson RD, Lombardo J, Jackson WB. Cryotherapy for precancerous melanosis (atypical melanocytic hyperplasia) of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1981; 99(7):1224.1231. 93. Jakobiec FA, Rini FJ, Fraunfelder FT, Brownstein S. Cryotherapy for conjunctival primary acquired melanosis and malignant melanoma. Experience with 62 cases. Ophthalmology 1988; 95(8):1058. 1070.

94. Shields JA, Shields CL, Gunduz K, Cater J. Clinical features predictive of orbital exenteration for conjunctival melanoma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2000; 16(3):173.178. 95. Lommatzsch PK, Lommatzsch RE, Kirsch I, Fuhrmann P. Therapeutic outcome of patients suffering from malignant melanomas of the conjunctiva. Br J Ophthalmol 1990; 74(10):615.619. 96. Demirci H, McCormick SA, Finger PT. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: clinical experience with histopathologic observations. Arch Ophthalmol 2000; 118(7):885.891.