Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer som planeras för kurativt syftande behandling Åtgärd: Kontrastförstärkt datortomografi av torax för att visa spridning till lymfkörtlar i mediastinum Rad: A12 Granskad: 2009-02-11 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 61 SÖ, 49 RCT [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Karakterisering av regionala lymfkörtlar som metastaser Övrigt 1 Toloza m fl, 2003 [1] 2 Birim m fl, 2005 [2] 3 Gould m fl, 2003 [3] 4 Silvestri m fl, 2007 [4] Systematisk översikt Systematisk översikt Metaanalys Systematisk översikt Metaanalys Systematisk översikt 20 studier 3438 patienter N0+N1 vs N2+N3 17 studier 833 patienter N0 vs N1+N2+N3 15 studier 757 patienter med misstänkt eller verifierad NSCLC N0+N1 vs N2+N3 N0 vs N1+N2+N3 35 studier 5111 patienter N0+N1 vs N2+N3 N0 vs N1+N2+N3 Datortomografi av torax Datortomografi av torax Datortomografi av torax Datortomografi av torax Sensitivitet medel 57% (KI 49 66) Specificitet medel 82% (KI 77 86) Positivt prediktivt värde 56% (spännvidd 26 84) Negativt prediktivt värde 83% (spännvidd 63 93) Cancerprevalens 28% (spännvidd 18 50) Positiv likelihoodkvot 3,17 Negativ likelihoodkvot 0,52 Sensitivitet medel 59% (KI 50 67, spännvidd 20 81) Specificitet medel 78% (KI 70 84, spännvidd 44 100) Positiv likelihoodkvot 2,68 Negativ likelihoodkvot 0,53 Sensitivitet medel 58% (KI 51 65) Specificitet medel 82% (KI 78 86) Positiv likelihoodkvot 3,23 (KI 2,50 4,17) Negativ likelihoodkvot 0,51 (KI 0,43 0,61) Prevalens mediastinala lymfkörtelmetastaser median 37% (spännvidd 5 50) Sensitivitet medel 51% (KI 47 54) Specificitet medel 86% (KI 84 88) Positiv likelihoodkvot 3,4 Negativ likelihoodkvot 0,6 Cancerprevalens 28% (spännvidd 12 70) 95-procentiga konfidensintervall 95-procentiga konfidensintervall 95-procentiga konfidensintervall Studiens syfte var att jämföra PET med datortomografi. Studier som evaluerade enbart datortomografi ingick inte i sökningen. Populationen är justerad utifrån att vissa av studierna i Gould m fl 2003 även ingår i Silvestri m fl 2007. 95-procentiga konfidensintervall 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Karakterisering av regionala lymfkörtlar som metastaser För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Överlevnad, livskvalitet, biverkningar Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Nej Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Låg tillförlitlighet utifrån testkarakteristika Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? 4
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer Karakterisering av regionala lymfkörtlar som metastaser 10139 (87) Sensitivitet 51 58% Specificitet 78 86% Måttlig (+++) Gold standard i form av PAD och followup. 5
Effektmått: Karakterisering av regionala lymfkörtlar som metastaser Evidensformulär för effektmått A Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 87 Antal pt: 10139 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Inte alla körtlar verifierade med cytologisk eller histologisk diagnos utan i vissa fall har man korrelerat resultaten till follow-up. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 6
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Hög heterogenitet för sensitivitet och specificitet i översikt omfattande 20 studier, ej rapporterad heterogenitet i två översikter omfattande tillsammans 50 studier och endast i en översikt och metaanalys omfattande 17 studier rapporteras att heterogeniteten ej är signifikant. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera grundvalen för nedgradering 7
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej -1 Ej avdrag Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 8
Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2010-10-07 Dokumentation av litteratursökning Ämne: Person med icke småcellig lungcancer som planeras för kurativ terapi Datortomografi med kontrast av torax för att påvisa spridning till mediastinala körtlar (rad A13) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. MeSH Mediastinum 3. MeSH Neoplasm Staging 4. 2. AND 3. 5. MeSH Positron-Emission Tomography 6. MeSH Fluorodeoxyglucose F18 explode with qualifier: DU 7. 5. AND 6. 8. 1.AND 4. AND 7. 9. 1.AND 4. AND 5. 10. 1. AND 2. AND 5. 11. 1.AND 3. AND 5. 12. FT "mediastinal staging" OR "mediastinal nodes" OR "mediastinal lymph nodes":ti,ab,kw and "PET/CT" OR "FDG-PET/CT" OR "PET CT":ti,ab,kw 13. FT (mediastinal NEXT staging OR mediastinal NEXT nodes OR mediastinal NEXT lymph NEXT nodes):ti,ab,kw and (PET NEXT CT OR FDG NEXT PET NEXT CT):ti,ab,kw *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = Sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks (de mer specifika, underordnade termerna utesluts) Qualifier: DU = avgränsning av termen med diagnostic use 9
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2010-10-05 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer som planeras för kurativ terapi Datortomografi med kontrast av torax för att påvisa spridning till mediastinala körtlar (rad A13) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH "Positron-Emission Tomography"[Mesh] AND "Fluorodeoxyglucose F18/diagnostic use"[mesh] 3. MeSH "Mediastinum"[Mesh] AND "Neoplasm Staging"[Mesh] 4. 1.AND 2. AND 3. 5. MeSH "Positron-Emission Tomography"[Mesh] 6. 1.AND 3. AND 5. 7. MeSH "Mediastinum"[Mesh] 8. 1.AND 7. AND 5. 9. FT (mediastinal staging[tiab] OR mediastinal nodes[tiab] OR mediastinal lymph nodes[tiab]) AND (PET/CT[tiab] OR FDG- PET/CT[tiab] OR PET CT[tiab]) 10. MeSH "Neoplasm Staging"[Mesh] 11. 1.AND 10. AND 5. 12. FT staging[tiab] AND lung cancer[tiab] AND (PET/CT[tiab] OR FDG- PET/CT[tiab] OR PET CT[tiab]) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten 10
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Referenser 1. Toloza, EM, Harpole, L, McCrory, DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest. 2003; 123(1 Suppl):137 46. 2. Birim, O, Kappetein, AP, Stijnen, T, Bogers, AJ. Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 79(1):375 82. 3. Gould, MK, Kuschner, WG, Rydzak, CE, Maclean, CC, Demas, AN, Shigemitsu, H, et al. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2003; 139(11):879 92. 4. Silvestri, GA, Gould, MK, Margolis, ML, Tanoue, LT, McCrory, D, Toloza, E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):178 201. 12