Farmakologi FARMAKODYNAMIK & FARMAKOKINETIK Farmakologin syftar till att besvara 1. Hur kommer läkemedelsmolekylen till avsedd verkningsplats? FarmakoKinetiken beskriver vad Kroppen gör med drogen 2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan? FarmakoDynamiken hanterar frågan om vad Drogen gör med kroppen Farmakodynamik Toradol Ketorolak är ett icke steroidbesläktat antiinflammatoriskt medel med övervägande analgetiska egenskaper. Det har även antiinflammatorisk och antipyretisk effekt. Ketorolak är ett racemat, där såväl den analgetiska som den antiinflammatoriska effekten är knuten till S(-)enantiomeren. R(+)enantiomeren är farmakologiskt inaktiv. Verkningsmekanismen för den analgetiska, antiinflammatoriska och antipyretiska effekten är hämning av prostaglandinsyntesen. Ketorolak hämmar trombocytaggregationen och kan förlänga blödningstiden. Ketorolak hämmar den renala prostacyklinsyntesen. Hos patienter med normal njurfunktion är denna effekt utan väsentlig betydelse. Hos patienter med kronisk njurinsufficiens, hjärtinsufficiens eller leverinsufficiens samt tillstånd med förändringar i plasmavolymen kan den hämmade prostaglandinsyntesen leda till akut njurinsufficiens, vätskeretention och hjärtsvikt. Se under avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet. Ketorolak verkar perifert och binder sålunda ej till opiatreceptorer. Effekten av 30 mg ketorolak givet intramuskulärt är likvärdig med 12 mg morfin. Ketorolak har längre duration än morfin. Efter 6 timmar kvarstår 50% av den maximala analgetiska effekten av 30 mg ketorolak. För 12 mg morfin är motsvarande tid 2-3 timmar. Ketorolak ger ingen centralt medierad sedering eller illamående, påverkar ej tarmmotiliteten och saknar andningsdeprimerande effekt. 1
Farmakodynamik Ett läkemedels verkan kan följas genom att betrakta 1. Läkemedlets effekt i kroppen (organism i helhetsperspektiv) 2. Läkemedlets effekt på organnivå 3. Läkemedlets effekt på vävnadsnivå 4. Läkemedlets effekt på cellnivå 5. Läkemedlets effekt på molekylnivå Farmakodynamik Vet man exakt hur alla läkemedel verkar/ är verkningsmekanismen känd? Eftersträvansvärt? Farmakodynamik Receptorer och ligander Receptorer Jonkanaler Transportproteiner Enzymer DNA, RNA 2
Farmakodynamik Undantagen Röntgenkontrast Antacida- basiska salter med buffrande effekt Antivirala Antibakteriella Antimykotiska läkemedel Farmakodynamik: Receptor - Läkemedel Läkemedel kan användas för att Blockera receptorer Härma endogena signalsubstanser och aktivera receptorn Receptorer Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler Receptorspecifikt lm konkurrerar med naturlig ligand Därför: Behandling mot t.ex hypertoni tar ett par veckor innan systemet ställt in sig och den blodtryckssänkande effekten blir synlig. Antidepressiv behandling - initiativlösheten stämningsläge! 3
Receptor Bindningsställe Det aktiva stället - där liganden binder till receptorn Specifik struktur ett lås: receptorn nyckelhål: bindningsställe Substans/molekyler - bestämd struktur kan passa (som en nyckel). Receptor- ligand komplex Affinitet, selektivitet, specificitet Benägenhet att binda till receptor Affinitet Fall: Philip är 28 år och känd heroinmissbrukare. Han hittas medvetslös av en polispatrull som tar honom till akuten. Lars har en Af på 5/ min och hans pupiller är knappnålsstora och man misstänker en överdos heroin. Han får en injektion med Naloxon och blir inom ett par minuter allt piggare och Af ökar. Samtidigt blir han aggressiv och beskyller personalen för att ha förstört hans liv. Han går ut från sjukhuset! 4
Affinitet Heroin/ Morfin binder till μ-receptorn Naloxon binder också till μ-receptorn Naloxon har Större Affinitet Selektivitet och Specificitet Selektivitet: Specificitet: Specificitet, selektivitet Är dos/ koncentrationsberoende Fall: Gertrud Lund är en 70-årig kvinna med en känd angina pectoris (kärlkramp) och en pollenallergi som resulterar i astmaanfall. För sin angina har Gertrud av sin husläkare, i förebyggande syfte, blivit ordinerad 100 mg metoprolol (beta-receptor blockerare) per dag. Som tillägg har Gertrud blivit ordinerad att, vid behov (vb), ta en resoriblett av glyceroltrinitrat (nitroglycerin). Vb tabletten tas för att kupera ett anginaanfall. Under en längre period har Gertrud med hjälp av den förebyggande behandlingen med metoprolol endast behövt ta nitrotabletterna sporadiskt (max en i veckan). Under de senaste veckorna har dock angina anfallen ökat i frekvens och Gertrud har fått använda betydligt mer glyceroltrinitrat än tidigare. Gertruds läkare bestämmer sig för att sätta in en högre dos med metoprolol (150 mg/dag) i ett försök att motverka angina anfallen. Gertrud ringer till sin vårdcentral (VC) efter en vecka med den nya doseringen och berättar att anginaanfallen (bröstsmärtorna) inte har minskat i frekvens och att hon nu upplever en skrämmande andnöd också (liknar astma). 5
Lagen om massverkan 1. Mängd läkemedel (L) 2. Koncentration av fria receptorer (R) 3. Läkemedlets förmåga att binda till receptorn (associationskonstanten, K ass ) 4. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn (dissociationskonstanten, K diss ) Lagen om massverkan: [L] x [R] x K ass [LR] x K diss Ockupans och Receptorreserv Den andel av totala antalet receptorer som ockuperats (bundit in ligand/ läkemedelsmolekyl). överblivna receptorer: receptorreserven. Agonister och antagonister Ett läkemedel som binder till en specifik receptor och utlöser en effekt är en Agonist Ett läkemedel som binder till en specifik receptor utan att effekt utlöses är en Antagonist 6
Efficacy - effekt helt enkelt Egenstimulerande effekt Förmågan hos ett lm att påverka receptorn Både agonister och antagonister Vid stor påverkan har läkemedelsmolekylen en hög efficacy En antagonist utlöser ingen respons och har därmed en efficacy på 0 Potens Ett läkemedel med stor affinitet till receptorn räcker med låg dos för att binda tillräckligt med receptorer för att ge respons Ett läkemedel med stor affinitet hög potens Således: Hög potens för en agonist utlösa respons vid låg koncentration Hög potens för en antagonist: vid låg koncentration blockera en respons. Ett mått att beskriva ett läkemedels potens är EC 50 EC 50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva maximalsvaret Olika läkemedel kan på så sätt jämföras. Ett vanligare uttryck är dock ED 50 bara för att det är lättare att veta vad som ges 7
Jämförelse: Potens % Respons 100 A B 50 0 EC50 Log koncentration EC50 Agonist Full agonist: har potential att utlösa ett maximalt svar vid inbindning till receptorn. Om efficacy beskrivs med ett värde mellan -1 och 1 så har den fulla agonisten en efficacy på 1. Partiell agonist: binder till receptorn men lyckas inte utlösa maximalt svar oavsett dos/ koncentration. Efficacy > 0 men < 1. Partiell agonist konkurrerar med en full agonist om inbindningsstället på receptorn (i praktiken antagonistisk) Morfin och buprenofin är båda starka narkotiska analgetika. Morfin är en ren/full agonist och buprenorfin är en partiell agonist. 8
A B Potens & Efficacy Tre olika substanser Vad kan man säga om deras potens respektive efficacy? 50 för A 50 för B C 50 för C EC 50 Log konc. Agonister & Antagonister? Respons % 100 Full agonist 75 50 Partiell agonist 25 0 Neutral antagonist -25-50 Log koncentration Invers agonist Antagonist Reversibel antagonist Irreversibel antagonist 9
Antagonist Kompetitiv antagonist Icke kompetitiv antagonist Med & utan kompetitiv antagonist För att en antagonist ska kunna trängas undan av en agonist krävs det att 1. Antagonistens inbindning är reversibel 2. Antagonisten konkurrerar om samma inbindningsställe som agonisten 10
Ytterligare ett begrepp Modulator Substans som binder till receptorn utan att själv påverka dess aktivitet men som påverkar hur receptorn reagerar på en agonist. Normalt binder modulatorn till ett ställe skilt från agonisten. Samband mellan dos & respons Dosrelaterad respons är vanligast och eftersträvansvärt Dos-responskurvor illustrerar fenomenet Alla läkemedelseffekter - avsedda respektive ej avsedda dos-responskurvor Kliniska Fas 2 studier - terapeutiska dosen Dos & Responskurvor ger information Antal som uppvisar effekt (%) 100 Effekt efterfrågad Bieffekt toxisk effekt Letal effekt dödlig 50 ED 50 TD 50 LD 50 Log dos ED 50 den dos som ger önskad effekt hos 50% av de som använder läkemedlet (lm1) TD50 den dos som ger upphov till biverkning hos 50% av de som använder lm1 LD50 den dos vid vilken 50% av användarna dör 11
Plasmakoncentration 2016-05-19 Terapeutisk Bredd & Terapeutiskt Index Terapeutisk bredd: TD 50 /ED 50 Terapeutiskt index (TI): LD 50 /ED 50 Vad är att föredra? Stor bredd, liten bredd? Stort TI, litet TI? Dosering av Metotrexat Antal som uppvisar effekt (%) 100 Psoriasis doser Leukemi doser 50 ED 50 ED 50 LD 50 Log dos Terapeutiskt fönster & Terapeutiskt område MTC (Minimum Toxic Concentration) Terapeutiskt område MEC (Minimum Effective Concentration) Effekt startar Tid Genom att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet kan doseringen styras. Ex antibiotika, immunosupprimerande, antikoagulantia (waran blodets koagulationsförmåga) 12
Toleransutveckling Gradvis minskad effekt av upprepad tillförsel av given dos läkemedel Takyfylaxi/ Desensitisering Snabbt minskad effekt av en given dos läkemedel Orsaker till tolerans/ takyfylaxi Nedreglering av receptor Förändrad receptorrespons Slut på mediator Fysiologisk anpassning Ökad läkemedelsmetabolim (enzyminduktion) Abstinens och abstinensbesvär Reboundeffekt 13
FARMAKOKINETIK Farmakokinetik Toradol Den farmakokinetiska informationen är baserad på racematet, men återspeglar farmakokinetiken för den aktiva S(-) enantiomeren efter samtliga administreringsvägar. Biotillgängligheten är 100% efter intramuskulär administrering. Efter en intramuskulär dos på 30 mg uppnås efter ca 50 minuter en maximal plasmakoncentration av 5,8 mikromol/l. Den analgetiska effekten inträder inom ½ timme och når maximal effekt inom 1-2 timmar. På grund av skillnad i verkningsmekanismen kan effekten av intravenöst givet ketorolak sätta in långsammare än för morfinanalgetika givet intravenöst. Effektdurationen är i medeltal 4-6 timmar. Ketorolak är till mer än 99% bundet till plasmaproteiner. Efter en intravenös dos var distributionsvolymen 0,25 l/kg och total plasmaclearance 0,55 ml/min/kg. Farmakokinetiken för ketorolak är linjär. Efter dosering var 6:e timme i ett dygn uppnås steady state nivån. Inga förändringar i clearance sker efter upprepad dosering. Halveringstiden i plasma för ketorolak är i genomsnitt 5,3 timmar. Ketorolak metaboliseras till en inaktiv p-hydroximetabolit. Ketorolak och dess metaboliter (konjugat och p-hydroximetabolit) utsöndras till största delen (91%) i urin och återstoden i feces. Som oförändrad ketorolak utsöndras 58%, 11% utsöndras som p-hydroximetabolit och resten (31%) troligen som konjugat. Begränsad farmakokinetisk dokumentation för de enskilda enantiomererna visar att R(+) enantiomeren har lägre clearance än S(-) enantiomeren. Farmakokinetik drogens rörelse genom kroppen För att kunna verka: tillräcklig koncentration vid biofasen 1. Transport av läkemedel Absorption (upptag av läkemedel) Distribution (fördelning av substansen/ transporten av läkemedlet till biofasen) 2. Biokemisk omvandling: Metabolism 3. Utsöndring Exkretion som tillsammans med metabolismen utgör Elimination 14
Farmakokinetik Absorption Ponera! En tablett som tas peroralt Hinder # 1är svalg och matstrupe: ssk: vätska: inte ligga ner: fråga!: annan läkemedelsform? Peristaltik och sväljförmåga avtar med stigande ålder och saliv # 2: Magsaft, HCl # 3 Ventrikelns tömningshastighet påverkar Farmakokinetik Absorption Illamående kan minska ventrikelns tömning. Vissa läkemedel (t. ex antikolinergika) minskar tömningshastigheten. Ventrikeltömning har betydelse om man önskar snabbt insättande effekt. Farmakokinetik Absorption För absorptionen spelar biologiska membraner en betydande roll Absorption - passage över biologiskt membran - skyddsbarriärer. Cellmembranets utseende 15
Farmakokinetik Absorption Vaskulärt endotel varierande, Gap junctions med proteinmatrix CNS, placenta; tight junctions mellan endotelcellerna + periendotel Lever, njure; uppluckrat fenestrerat endotel Farmakokinetik Absorption Läkemedlets kemiska natur Mindre betydelse vid bulktransport Däremot: större roll för Diffusionsprestanda speciellt förmåga passera hydrofoba barriärer fettlösligheten! Molekylstolek (flesta 200-1000 g/mol = mindre) Farmakokinetik - absorption 4 huvudvägar för mindre molekyler att passera 1. Diffusion direkt genom cellmembran 2. Via aquaporiner 3. Genom att lifta med transportproteiner 4. Pinocytos 16
Farmakokinetik Absorption Transportproteiner Grovt kan transportproteinerna delas in i Transporterar med koncentrationsgradienten FACILITERAD transport Transport mot koncentrationsgradienten - åtgår energi AKTIV transport Transporten är specifik och kan mättas Farmakokinetik Absorption De flesta läkemedel passerar passivt över biologiska membran Korrelationen mellan molekylens fettlöslighet och membranets permeabilitet viktig determinant för passage En komplicerande faktor vad gäller diffusionsförmåga är ph och jonisering Läkemedel; svaga syror eller svaga baser som kan laddas genom att ta upp eller avge H +. Allt beroende på omgivningens ph. Farmakokinetik Absorption Baser är laddade i sur miljö (tar upp H + ) men inget händer i basisk miljö. B + H + BH + Det motsatta gäller för syror. En syra (HA) kan avge H + till omgivningen: HA H + + A - Viktigt! Den joniserade varianten - låg fettlöslighet diffusionsfrågan 17
Farmakokinetik Absorption Scenario: Ett svagt basiskt läkemedel (omeprazole) Absorberas Når parietalcellens sekretoriska kanal (attans surt) B + H + BH + Absorption Varför tas sura läkemedel i huvudsak upp i tarmen (ph 5-8)? Övriga faktorer som kan inverka på absorptionen Farmakokinetik Absorption Biologisk tillgänglighet I.v. kontra p.o Tarmepitel, v. portae, lever 18
Plasmakoncentration Läkemedelskoncentration i plasma 2016-05-19 Farmakokinetik Absorption 1:a passage effekten/ 1:a passage metabolismen Patientfall Agne Svensson är 64 år och har fått diagnosen småcellig lungcance (långt gångnen). Han blir inlagd på avdelningen r/t en ohållbar hemsituation. Agne är smärtpåverkad men på avdelningen får han morfin intravenöst (in-titrerad dos). Agne uppger sig efter ett tag vara bra smärtlindrad. Dygnsdosen morfin är nu uppe i 30 mg. Han uppger även att biverkningarna är acceptabla. Han kan sköta magen och kan återigen få i sig lite mat. Äldsta barnbarnet ska ta studenten och farfar vill verkligen vara med om denna händelse. Sprutor med hem? Avdelningsläkaren bestämmer att försöka sätta över Agne på tablett morfin istället, i tid innan permission. Den nya ordinationen lyder: Tablett Morfin 30 mg x 3 (90 mg totalt) (och laxantia). Sjuksköterskestudenten Magnus undrar varför dosen för morfin ökas så dramatiskt när läkemedlet sätt över från intravenös till peroral administrering. AUC Biotillgänglighet = AUC Oral/AUC i.v X 100 Tid AUC i.v admin AUC p.o LM administrering Tid 19
Farmakokinetik Distribution Bulktransport Plasma är ju allt som inte är celler I denna plasma finns förutom vatten även tex elektrolyter och viktigt i detta sammanhang proteiner av vilka Albumin utgör den största delen. I terapeutiska doser är de flest lm bundna till plasmaprotein Farmakokinetik Distribution Hur mycket lm som binder till plasmaprotein beror på: 1. Koncentration av fritt läkemedel 2. Läkemedlets affinitet till proteinet 3. Koncentration av plasmaprotein Ett läkemedels proteinbindningsgrad ger: 1. Spridning albumin är en stor molekyl som håller sig i cirkulationen (för det mesta) 2. Bundet läkemedel kan inte ta sig till sin biofas r/t storlek vilket innebär att både effekt och elimination fördröjs. Farmakokinetik Fördelningsrum Kroppsvattnet är fördelat på 4 större sammankopplade fördelningsrum (om inte gravid) Inom ett fördelningsrum kan läkemedlet lösa sig jämnt En obunden läkemedelsmolekyl kan vanligen transporteras mellan de olika rummen/ barriärerna Rörelseförmågan över barriärer bestämmer 1. Hur lätt kommer över (permeabilitet) 2. Hur lång tid de stannar (bindning inom fördelningsrum, ph) 20
Farmakokinetik Fördelningsrum och distribueringsvolym Blodplasma har ett fördelningsrum på ca 4L (vuxen) och i princip alla läkemedel kan spridas i detta fördelningsrum. Obundna läkemedel som dessutom kan passera mellan endotelcellena når interstitiet vilket utgör ca 12 L Sålunda ett läkemedel som kan fördelas till intestitiet beräknas ha en distribueringsvolym (Vd) på 16 L (4 L blodplasma + 12 L interstitiella vätskan) Farmakokinetik Fördelningsrum Kan läkemedelsmolekylen dessutom passera ett biologiskt membran och ta sig intracellulärt sprids läkemedlet även i det intracellulära fördelningsrummet (med en volym på ~ 24 L). Ett sådant läkemedel får en Vd på (4 + 12 + 24) 40 L Även kroppsfettet är ett fördelningsrum (icke polärt) individuell volym. Med kroppsfettet kommer det klassiska farmakokinetiska begreppet skenbar distribueringsvolym Farmakokinetik Fördelningsrum Definitionsmässigt är Vd den volym vätska som behövs för att rymma den totala mängden läkemedel i samma koncentration som i plasma 21
Farmakokinetik Fördelningsrum Om vi då istället tar ett läkemedel och ger 1g av detta i.v. Blodprovet visar på en koncentration på 1 mg/l Farmakokinetik Fördelningsrum En stor (skenbar) distribueringsvolym innebär att ett läkemedel ansamlas i hög koncentration i någon vävnad Ackumulerings risk (fettväv) vid upprepad dosering (ej vid akut). Tänk genomblödning Vd på ~ 50 L visar att läkemedlet är så pass fettlösligt att det kan passera ett biologiskt membran men att det inte i större utsträckning lagras i fettväv. En stor Vd: BBB eller BPB Endotelcellerna i bbb och bpb saknar mellanrum, allt måste kunna passera över cellmembran/ obs ex bakteriell meningit Farmakokinetik Displacement Är ytterligare ett farmakokinetiskt begrepp Proteinbundna molekyler kan trängas undan av andra substanser från plasmaproteinerna vilket ger en fri läkemedelsmolekyl 22
Farmakokinetik Elimination Irreversibel förlust av läkemedel från kroppen 1. Metabolim: enzymatisk omvandling från en kemisk existens till en annan 2. Exkretion: utsöndringen av a. kemiskt oförändrad substans eller b. metabolit Farmakokinetik Elimination Substanser lämnar kroppen i huvudsak via 1. Njurar de allra flesta via urinen oförändrade/ som polära metaboliter 2. Lever/ gallvägar fettlösliga ffa via CYP450 familjen (ut 3. Lungor via urin/ faeces) Farmakokinetik Elimination Varje CYP enzym har förmåga att omvandla ett större antal substanser till reaktiva metaboliter Två typer av biokemiska reaktioner; Fas I och Fas II Fas I: katabol (oxidation, reduktion, hydrolys) oftast en mer reaktiv metabolit (ofta mer toxisk än moder) Fas II: anabol (konjugering) I huvudsak i lever oftast inaktiv substans Ålder - enzymatiska aktivitet inte nämnvärt men levern kan vara skadad (tex EtOH) - dosjustering eller annat läkemedel. Paracetamol glutation - Acetylcystein 23
Farmakokinetik Elimination Leverenzymerna kan induceras Leverenzymerna kan även hämmas (enzyminhibition) Leverenzymerna kan mättas Vilka läkemedel som inducerar respektive inhiberar olika leverenzymer är tämligen diger. Farmakokinetik Elimination Prodrug Substanser som via metabolismen omvandlas till sin aktiva form. Ex prednison som omvandlas till prednisolon. Eller Levodopa som efter passage över BBB omvandlas till dopamin. Farmakokinetik Elimination Njuren Både fettlösliga och vattenlösliga substanser filtreras i njuren (passivt) Alternativt via tubulär sekretion till nefronet (aktiv transport i proximala tubuli) Fettlösliga läkemedel - återabsorberas till blodet via tubulär reabsorption (passiv diffusion i distala tubuli) Vattenlösliga läkemedel följer med urinen ut Fettlösliga läkemedel reabsorberas, metaboliseras till mer vattenlösliga substanser och utsöndras sedan via urin eller galla 24
Farmakokinetik Elimination Med stigande ålder minskar njurens funktionalitet Njursjukdom Graviditet Viktigt dosjustera när patienten behandlas med läkemedel som utsöndras via njurarna (vid sviktande njurfunktion) Farmakokinetik Elimination Fler farmakokinetiska begrepp Biliär exkretion och enterohepatisk cirkulation 25
Farmakokinetik: Compartmentmodell (Fördelningsrumsmodell) Eliminationen påbörjas redan vid givandet. 1:a ordningens eliminationskinetik Plasmakoncentration Plasmakoncentration (log skala) 100 100 75 50 50 25 25 10 0 5 T1/2 0 4 10 Tid 2 6 8 0 0 2 4 6 8 10 Tid Farmakokinetik 1: ordningens eliminations kinetik inom farmakologi beskriver processer där hastigheten är proportionell med läkemedelskoncentrationen. De flesta lm följer 1:a ordningens kinetik (obs vid lägre koncentrationer) Halveringstid T1/2 Lika lång tid att eliminera 100 mg/l till 50 mg/l som det tar för plasmakoncentrationen att sjunka från 1 mg/l till 0.5 mg/l. 26
Plasmakoncentration 2016-05-19 Farmakokinetik Clearance (Cl ml/minut) Den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet. 150 ml primärurin per minut Enbart elimination via njurarnas filtration (utan reabsorption) då har givet lm en plasmaclearance på 150 ml/min. Halveringstid är beroende av Vd T1/2 = 0.69 x Vd/Cl 2.50 Upprepad (intermittent) dos vid T1/2 Upprepad dosering- kontinuerlig infusions Steady state koncentration 3-5 T1/2 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Halveringstider STEADY STATE Bolusdos Farmakokinetik Mättnadskinetik eller 0:e ordningens kinetik. Mättade enzymsystem kan inte hetsas Konstant eliminationshastighet en viss mängd per tidsenhet försvinner Ackumulationsrisk Ex på lm Fenytoin, Acetylsalicylsyra, teofyllin och även EtOH (4 mmol/h eller ca 0.1 g/kg/h oavsett dos! I frisk lever) 27
28