State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftlig ökad risk för tumörsjukdom Pankreascancer

2004-12-10 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftlig ökad risk för tumörsjukdom Pankreascancer som diskussionsunderlag

Innehållsförteckning sid Introduktion, definitioner och tumörbiologi 3 Gener vid hereditär pankreascancer 5 Epidemiologi 6 Identifiering av riskindivider 7 Övervakningsmöjligheter för pankreas 7 Förslag till kontrollprogram för högriskindivider 9 Hälsoekonomiska överväganden 10 Dokumentansvarig 11 Referenser 13 Sammanfattning 15 UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 2

Introduktion I Sverige insjuknar ca 900 personer varje år i pankreascancer 1. De allra flesta fallen av pankreascancer, ca 90%, utgörs av adenocarcinom. Det histopatologiska spektrat innefattar också neuroendokrina tumörer (ärftliga former: von Hippel-Lindau, MEN-1, von Recklinghausen), cystadenocarcinom samt papillära mucinösa tumörer 2. Denna sammanställning berör endast adenocarcinom i pankreas. Genom fall-kontroll studier har det uppskattats att 5-10% av pankreascancer orsakas av ärftliga faktorer 3. Två nya studier från Tyskland och Sverige där mera strikta kriterier tillämpades och diagnoserna verifierades via histologiska och medicinska journaler visade en familjär ansamling i 3,5 resp 2,7% av pancreascancerfallen 4,5. Hereditär pankreascancer (HPAC) är en heterogen sjukdom vilken ibland associeras med olika ärftliga syndrom såsom: hereditär nonpolypös colorektalcancer (HNPCC), hereditär bröstcancer i familjer med BRCA2-mutation, hereditär pankreatit, Peutz-Jeghers polypos (PJS) och ärftligt malignt melanom (FAMMM). Majoriteten av fall med HPAC verkar inte vara kopplat till något känt ärftligt syndrom 6. I dessa familjer ser man en anhopning av pankreascancer (PAC) oberoende av kända syndrom: hereditär familjär pankreascancer 7 Definitioner HPAC kan delas in i två generella grupper: (1) syndromatiska: de fall som associeras till kända syndrom, och (2) icke-syndromatiska: de fall som uppträder med en familjär anhopning men utan association till kända syndrom 8,9. Det finns ingen vedertagen standardiserad definition för HPAC vilket beror på syndromets heterogenitet samt svårigheten att skilja HPAC från sporadisk PAC genom klinisk presentation, inkl. debutålder, eller histologiska fynd 10,11. En undersökning av 212 patienter införda i National Familial Pancreas Tumor Registry visade att 80 patienter definierades som hereditär pankreascancer då det fanns minst en förstaoch/eller andragradssläkting med pankreascancer. Övriga 132 patienter med PAC betraktades som sporadiska då det inte fanns någon släkthistoria. I båda grupperna var medelåldern för insjuknandet 65 år 10. Tumörbiologi Det finns fall som tyder på att pankreasadenocarcinom utvecklas från en intraduktal hyperplasi till en invasiv cancer. Hos tre beskrivna patienter fanns histologiskt atypisk papillär hyperplasi i pankreas dokumenterad från 17 månader upp till 10 år före en invasiv pankreascancer utvecklades 12. Tumörutveckling involverar gener som om de är mutaterade leder till störd cellcykelkontroll. Dessa gener indelas i två grupper: tumörsuppressorgener samt onkogener. Generellt uttryckt kodar tumörsuppressorgener för protein som bromsar cellproliferationen och onkogener kodar UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 3

för proteiner som stimulerar celldelning. En del av dessa genförändringar kan vara konstitutionella medan andra är somatiskt förvärade. Den första genetiska förändringen som uppstår vid pankreasdysplasi är en mutation i KRAS2 (K-ras) onkogenen. Dock fortsätter inte alla lesioner med denna mutation till cancer. KRAS2 mutationer har också upptäckts i benigna tillstånd som pankreatit. Det har gjorts försök att använda KRAS2 som tumörmarkör men den har både för låg sensitivitet och specificitet för att vara kliniskt användbar som enda markör 13. Pankreascancer generellt associeras också med en hög frekvens av inaktivering av de tre tumörsuppressor gener: p53, CDKN2A och SMAD4, tabell 1 och fig 1. Telomeras aktiviteten är förhöjd i 95% av adenocarcinomen i pankreas. Telomeras aktivitet är dock också förhöjd vid carcinom i lunga, lever, prostata, colon, ovarier och lymfom. En förhöjd aktivitet av telomeras modererar den kromosomal instabilitet som uppstår tidigt i tumörutvecklingen. Tabell 1. Gener muterade i pankreascancer 2,13,14 Gen rapporterad incidens av mutation i pankreascancer (%) KRAS2 80-90 CDKN2A 71,87 P53 27-75 SMAD4 (DPC4) 50,85 Telomeras 95 Fig 1. Tumörbiologi vid pankreascancer 14 Normal carcinoma in situ PAC tidsaxel KRAS2 CDKN2A p53 SMAD4 telomeras aktivering inaktivering PAC= Pancreatic adenocarcinom UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 4

Gener vid HPAC Genen eller generna som är ansvariga för HPAC är fortfarande ej kända. En retrospektiv studie gjordes vid John Hopkins Universitetet via en segregationsanalys av 287 familjer utvalda pga av ett indexfall med PAC. Utifrån information genom frågeformulär gjordes en komplex segregetionsanalys och resultatet indikerade att en enda gen påverkar risken för PAC 6. En kopplingsanalys i en familj med autosomalt dominant pankreascancer med hög penetrans (>80%) och tidig debut har visat koppling till 4q32-34 15. Vid de syndrom där HPAC kan vara ett delfenomen är ofta ansvarig gen känd (Tabell 2). Tabell 2. Syndrom Hereditär pankreatit Nedärvingsmönster AD Gen Trypsinogen (PRSS1) Enligt EUROPAC enda gen som idag är kliniskt relevant för hereditär pankreatit 16,17 Mut. i PRSS1 i 60-70% av familjerna HNPCC AD MSH2 MLH1 MSH6 mfl Kromosomlocus Manifestation (utöver PAC) 7q35 2p 3p Recidiverande episoder av allvarlig pankreatit i ung ålder Colorektal-, endometrie-, ventrikelcancer FAMMM AD CDKN2A 9p Multipla naevi, melanom Peutz-Jeghers AD LKB1/STK11 19p Godartade polyper i GItrakten Familjär bröstcancer AD BRCA2 13q Bröst-, ovarialcancer Livstidsrisk för HPAC (%) 40% kumulativ risk för PAC före 70 års ålder även där man inte finner mutationer 10,18 200 släkter har identifierats i världen. 18 Lägre risk än vid mutation i CDKN2A o BRCA2 men exakta risken okänd, troligen <5% 19 22-38 gånger ökad risk för mut. bärare, ca 11-19% livstidsrisk 20,21 66% risk i en metaanalys av 210 PJS ind 22. ca 5% av mutationsbärarna utvecklar pankreascancer 23. Av 26 familjer med HPAC hade 19% BRCA2 mutation 14,24 Hereditär pankreascancer Okänt Okänd 4q32-34? Pankreascancer Okänd penetrans, i vissa familjer >80%. Ca 10% risk före 70 års ålder om man har två förstagradssläktingar med PAC, ca 30% om tre förstagradsläktingar Population 0,5% <75 år 1 UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 5

Epidemiologi Cancerincidens i Sverige 2002 1 Tabell 3. Procentuell och numerisk distribution av nya fall av PAC ICD-7 Lokalisation Män Kvinnor Södra sjukvårdsregionen Totalt 157 Pankreas 413 454 155 (18% av tot) 867 1,9 Kronoberg, Blekinge, Skåne och Halland % av all cancer Figur 2. Utvecklingen av PAC incidens över tiden 1. Tabell 5. Antal nya fall med avseende på lokalisation, kön och ålder vid diagnos 1 ICD-7 lokal kön Alla åldrar Ålder vid diagnos <35 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ 157 Pankreas M 413 1 6 37 102 130 122 15 F 454 1 9 35 72 127 171 39 Tabell 6. Antal fall per 100 000 i olika län 1 ICD-7 Kön Sverige Södra sjukvårdsregionen Pankreas M 10.1 10.4 F 9.2 8.2 I Sverige insjuknar varje år ca 900 personer i pankreascancer. Incidensen är ca 10/100 000 för män och något lägre för kvinnor. Den kumulativa livstidsrisken att insjukna i pankreascancer är en halv procent före 75 års ålder. Hereditär predisposition svarar för ca 5% av fallen med pankreascancer. Av dessa fall anses ca 20% vara syndromatiska och 80% icke-syndromatiska 6. UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 6

Identifiering av riskindivider The European Registry of Hereditary Pancreatic Diseases (EUROPAC) använder följande kriterier (A-C) för att identifiera individer med risk för pankreascancer 14 : A. 2 fall av pankreascancer hos förstagradssläktingar B. minst tre släktingar oavsett släktskap (samma sida av släktträdet) C. Två släktingar (samma sida av släktträdet) där insjuknandeåldern tillsammans är under 110 år D. Bärare av mutationer i hereditär pankreatitassocierad gen, eller känd mutation i CDKN2A, LKB1/STK11 generna 8. För pat med mutationer i BRCA2 eller MSH2/MLH1/MSH6 är det tveksamt om de ska betraktas som riskindivider för pankreascancer- detta måste diskuteras för consensus Dessa individer bedöms ha en ökad risk för pankreascancer och skulle kunna inkluderas i ett kontrollprogram. Efter det lokala mötet den 25 augusti 2004 som finns refererat under dokumentansvarig beslutades om följande identifiering av riskindivider: Riskindivider >20% livstidsrisk för pankreascancer 3 förstagradssläktingar med pankreascancer mutation i pankreatitassocierad gen (PRSS1) mutation i Peutz-Jegehrs associerad gen (LKB1/STK11) Övervakningsmöjligheter för pankreas Vid diagnostillfället är 85-96% av tumörerna ej tillgängliga för kirurgi 8,10. Femårs överlevnaden är 4% 1.Trots framsteg i avbildande tekniker och forskning kring molekylära markörer är det fortfarande svårt att upptäcka tumörer som är mindre än 1 cm i diameter. Studier har visat att den 5-åriga överlevnaden är 100% för patienter som opereras där tumören är mindre än 1 cm. 10 Om man ska identifiera individer med ökad risk för pankreascancer bör det leda fram till att dessa individer kan inkluderas i ett kontrollprogram. Målsättningen med ett kontrollprogram är att upptäcka tumörer när de är operabla. Det har varit svårt att nå den målsättning tidigare med avbildande tekniker men med nya förfinade metoder kan man nu diagnostisera pankreascancer då den är ett par centimeter stor. De avbildande tekniker som stor till buds är transabdominellt ultraljud, spiral-ct med kontrast, MRI, MRCP, endoskopiskt ultraljud och ERCP. Transabdominellt ultraljud Sensitiviteten varierar från 57 % till 81 %. Undersökningen är användarberoende och bedömningen kan försvåras av stor kroppsbyggnad, ascites eller tarmgas. Nya former av ultraljudsundersökningar tex. enhanced power Doppler sonography med kontrast har en ökad sensitivitet och specificitet för pankreascancer 26. En annan ny teknik är coded phase inversion harmonic ultrasonography som med kontrastmedel gör det möjligt att studera de små blodkärlen i tumören och en studie har visat att denna metod har en 95 % UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 7

sensitivitet för tumörer mindre än 2 centimeter. Dessa senaste ultraljudsmetoder är dock begränsat tillgängliga 27,28. Spiral-CT med kontrast Spiral-CT är en värdefull metod för att bedöma utbredningen av en pankreascancer. CT upptäcker dock endast en tredjedel av tumörerna under 2 centimeter och hälften av tumörerna som är mindre än 3 cm 27. Detta gör att undersökningen inte är tillräckligt känslig för att använda i ett kontrollprogram för asymptomatiska högriskindivider. Magnetresonans undersökning (MRI) Nya MRI tekniker (spoiled gradient echo, SGE, fett-suppressionstekniker osv) har ökat möjligheten att se karakteristiska förändringar i pankreas. Det finns nu en sådan upplösning på MRI att förändringar som är runt 1 cm i pankreas kan upptäckas. När dessa nya tekniker tillämpas är MRI bättre på att utesluta pankreascancer än spiral-ct och likvärdiga med endoskopiskt ultraljud 29,30, se nedan. MR cholangiopancreatography (MRCP) MRCP ger en bild av pankreasgångar och gallgångar utan att använda kontrastmedel eller strålning. En studie där man jämförde MRCP och ERCP på 124 patienter med klinisk misstanke på pankreascancer visad att undersökningarna hade likvärdig sensitivitet och specificitet. Ytterligare en fördel med MRCP är att man undviker risken för de komplikationer, främst pankreatit som kan uppstå efter ERCP 31. Endoskopiskt ultraljud Endosopiskt ultraljud har en sensitivitet på 94-99 % och en specificitet på 64-100 % för att upptäcka pankreasadenom och en 90 %ig sensitivitet för att upptäcka tumörer mindre än tre cm. 3 EUS är en användarberoende teknik som kräver erfarenhet. Endoskopiskt ultraljud kan kompletteras med samtidig finnålsbiopsi 32 utan risk för att sprida tumören. Med transkutan finnålsbiopsi finns en liten risk att undersökningen förorsakar spridning av tumörceller och bukväggsmetastaser. På de flesta sjukhus utförs inte transkutan biopsi om patienten bedöms vara kandidat för resektion 33 Endoskopiskretrograd cholangiopancreatography (ERCP) ERCP har hög sensitivitet för diagnosen duktal cancer men är pga sin invasiva natur inget förstahandsalternativ. Flera fynd vid ERCP är associerat med dysplasi: oregelbundenhet eller ektasi i utförsgångarna samt förekomst av säckformade bildningar (saccus) 8. Histologi Med transkutan finnålsbiopsi finns en liten risk att undersökningen förorsakar spridning av tumörceller och bukväggsmetastaser. På de flesta sjukhus utförs inte transkutan biopsi om patienten bedöms vara kandidat för resektion 33. Prov för histologi kan fås med endoskopiskt ultraljud eller ERCP. Tumörmarkörer Många olika molekylära markörer har associerats med PAC, ex KRAS2 och kolhydrat antigen CA 19-9. Man har dock ännu ej funnit någon markör som har tillräckligt hög sensitivitet och specificitet för att upptäcka pancreasdysplasi 13,33,34. I en studie på 70 000 asymptomatiska individer fann man att CA 19-9 hade 100% sensitivitet, 98,5% specificitet men bara ett positivt prediktivt värde på 0,9% att upptäcka pankreascancer i en asymptomatisk population 35. Andra studier har visat sensitivitet för CA19-9 runt 80% och specificitet runt UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 8

70%. Ökade koncentrationer av markören märks oftast då tumören är runt 3 cm, dvs relativt sent. CA19-9 stiger också vid en rad andra intestinala maligniteter samt även vid benigna tillstånd som hepatit, pankreatit osv 27. Insamling av blodprov och pankreassaft från högriskindivider för framtida forskning kan vara avgörande för möjligheterna att finna en tillförlitlig molekylär markör. Diabetesutredning kan initieras då diabetes kan vara ett prodromalsymtom för pancreascancer 36. Diabetes är också en riskfaktor för att utveckla pancreascancer 37. Förslag till kontrollprogram för högriskindivider: Vem? Individer som har mer än 20% livstidsrisk att drabbas av pankreascancer: 3 förstagradssläktingar med pankreascancer mutation i pankreatitassocierad gen (PRSS1) mutation i Peutz-Jegehrs associerad gen (LKB1/STK11) När ska screening av riskindivider påbörjas? Från 50 års ålder, eller 10 år före första fallet av pankreascancer i familjen med undantag av patienter med hereditär pankreatit där screening kan påbörjas redan vid ca 30 års ålder 8,19,38. Hur ofta? Årligen 8 Med vilka metoder? Läkarbesök med MRI samt MRCP. Om dessa undersökningar ger misstanke om patologi utförs spiral-ct samt histologisk analys. Om alla dessa undersökningar tyder på dysplasi utförs total pankreatektomi Kontrollerna av dessa individer bör centraliseras på ett fåtal röntgenavdelningar i landet. UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 9

Riskreducerande kirurgi: Många faktorer måste övervägas före en profylaktisk pankreatektomi hos högriskpatienter: 1) den perioperativa morbiditeten och mortaliteten 2) risken att utveckla svårinställd diabetes och andra endokrionlogiska samt gastrointestinala komplikationer 3) svårigheten att exakt förutsäga risken att individen kommer att insjukna i pankreascancer Riskerna med ingreppet gör att profylaktisk pankreatektomi ej rekommenderas 3 Riskfaktorer Den enda statistiskt säkerställda riskfaktorn för PAC i miljön är rökning och individer med ärftlig belastning bör avrådas från att röka. Rökning ökar risken för sporadisk pankreascancer cirka tre gånger 6. Rökare som har en släkting som insjuknat med PAC före 60 års ålder har 8 gånger ökad risk att själv få PAC 10. Rökare utvecklar också pankreascancer ett decennium tidigare än icke-rökare (59,6 vs 69,1 år) 39. Familjehistoria. En prospektiv studie under 16 månader av 341 familjer i National Familial Pancreas Tumor Registry (NFPTR) vid John Hopkins Sjukhus visade att om endast en familjemedlem hade diagnostiserats med pankreascancer så hade de andra familjemedlemmarna ingen ökad risk för pankreascancer. Om två förstagradssläktingar insjuknat med pankreascancer var det 18 gånger ökad risk (ca 10% kumulativ livstidsrisk före 70 år) för deras förstgradssläktigar att få pankreascancer. En individ som har tre nära släktingar med pankreascancer har 57-gånger ökad risk att själv få pankreascancer, en livstidsrisk på ca 30%. 23,25. En retrospektiv fall-kontroll studie av 174 patienter med pankreascancer visade att förstagradssläktingar till individer med pankreascancer hade en livstidsrisk att själva insjukna på 4,7 %. Risken är 7,2 % om släktingen insjuknade före 60 års ålder. 16 av de 174 pankreascancerfallen hade en förstagradssläkting med pankreascancer vilket innebär att 9% av fallen bedöms som familjära. Huvuddelen av de familjära fallen anser man orsakas av hereditära faktorer. Alla hereditära fall behöver dock inte vara familjära om penetransen för den predisponerande genen är låg. I detta fall skulle den hereditära delen av pankreascancer överstiga 10% 40. Det är ännu oklart hur anlaget/en för pankreascancer nedärvs: autosomalt eller recessivt 6. Ansamlingen av pankreascancer tyder i vissa släktträd på ett autosomalt dominant nedärvningsmönster med nedsatt penetrans och risken för förstagradssläktingar att insjukna i pankreascancer skulle då närma sig 50% 36. Hälsoekonomiska överväganden Det bor ca 1,6 miljoner invånare i Södra sjukvårdsregionen. Ca 160 individer insjuknar i denna region varje år med pankreascancer. Om 5% av dessa är betingade av ärftliga faktorer innebär det ca 8 individer per år. Dessa fall skulle fördela sig i grupperna syndromatiska och icke-syndromatiska. Den kumulativa livstidsrisken för dessa individer att insjukna i PAC kommer att variera från 5-40%, Tabell2. Om man beslutar att screena de individer med livstidsrisk över 20% innebär det troligen 2-4 individer/år. Om man hypotetiskt antar att varje UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 10

indexindivid har fyra nära släktingar som uppfyller kriterierna för riskindivid och därmed kvalificerar för screening ger det ca 10-20 individer/år som kan ha nytta av ett screeningprogram. Om man screenar 200 personer från 50 till 70 år med 20 % livstidsrisk skulle då 40 insjukna med pankreascancer under denna tidsperiod, dvs två fall om året eller 1 fall/100 personår. Om screeninggruppen är 400 individer med 20% livstidsrisk som screenas under 20 år kommer även där 1 fall av pankreascancer att upptäckas/100 personår. Årlig kostnad för screening av högriskindivider (>20% livstidsrisk för pankreascancer) (uppgifter om kostnaden för de olika undersökningarna, operation mm är från dr Tomas Troeng, Kirurgiska kliniken, Karlskrona) Individer i kontrollprogram 200 400 Antal operationer (1fall/100år) 2 4 MR a 5500 skr 1 100 000 2 200 000 MRCP a 4000 skr 800 000 1 600 000 Läkaråterbesök a 1000 skr 200 000 400 000 Whipple s op a 185 000 skr 370 000 740 000 Adjuvant cytostatica postop a 30000 60 000 120 000 Postop kompl, kontroller mm/år 10 000 skr 20 000 40 000 Summa kostnad 2 550 000 5 100 000 Vinst i levnadsår 2x15=30 4x15=60 Kostnad per vunnet levnadsår 85 000 85 000 Klinisk bild och prognos Den kliniska bilden samt prognosen för patienter med ärftlig pankreascancer verkar vara samma som för den sporadiska formen 3,34. Behandling av hereditär pankreascancer Hereditär och sporadisk pankreascancer behandlas båda med total pankreatektomi. Etiskt dilemma Ett dilemma uppstår när vi identifierar individer med hög risk för pankreascancer men inte kan erbjuda säker prevention eller bot. Vi har också svårt att ge exakta risksiffror för hur stor cancerriskerna är eller uppskatta hur bra kontrollprogrammen fungerar för att upptäcka dysplastiska förändringar 41. Det är dock troligen ett sämre alternativ att undanhålla den riskinformation som vi har och att helt avstå från någon form av försök till tidig diagnostik. Dokumentansvarig Kristina Karrman, leg läk Kristina.Karrman@klingen.lu.se Genetisk kliniken, Lund är ansvarig för sammanställningen av detta dokument. UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 11

Innehållet i detta dokument diskuterades den 25 augusti 2004. Närvarande vid mötet var: Roland Andersson, Anders Borgtström, Nils-Olof Wallengren, Ulf Kristoffersson Maria Soller Samuel Gebre-Medhin Kristina Karrman Björn Nilsson kirurgkliniken i Lund kirurgkliniken i Malmö röntgenkliniken i Lund, samtliga från Genetiska kliniken i Lund. Vid mötet enades man om att de individer som i första skedet ska inkluderas i ett kontrollprogram är de individer som har en kumulativ livstidsrisk för pankreascancer över 20%. Detta innebär att de individer som ska kontrollera är patienter med hereditär pankreatit, individ med tre nära släktingar med pankreascancer samt individer med Peutz-Jeghers. Diskussion om vilken screening som bör erbjudas högriskpatienterna enligt ovan. MRbaserade metoder har fördelen att det finns sparade bilder att jämföra med samt att nya MRtekniker har hög känslighet för att upptäcka pankreascancer troligen även i ett tidigt stadium. Ultraljud är mindre lämpligt eftersom den tekniken är undersökarberoende och inte ger möjlighet till jämförelse med tidigare bilder vilket är önskvärt i en screeningsituation. Vad gäller screeningstart föreslås ca 10 år före yngsta fallet i familjen. Dock senast vid 50 års ålder. Den aktuella patientgruppen är liten och således bör rådgivning, utredning och uppföljning ske centralt. UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 12

Referenser 1. Socialstyrelsen, C.f.E. Cancer Incidence in Sweden 2002. (2002). 2. Cowgill, S.M. & Muscarella, P. The genetics of pancreatic cancer. Am J Surg 186, 279-86 (2003). 3. Kekis, P.B., Friess, H., Kleeff, J. & Buchler, M.W. Timing and extent of surgical intervention in patients from hereditary pancreatic cancer kindreds. Pancreatology 1, 525-30 (2001). 4. Hemminki, K. & Li, X. Familial and second primary pancreatic cancers: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Int J Cancer 103, 525-30 (2003). 5. Bartsch, D.K. et al. Prevalence of familial pancreatic cancer in Germany. Int J Cancer 110, 902-6 (2004). 6. Klein, A.P. et al. Evidence for a major gene influencing risk of pancreatic cancer. Genet Epidemiol 23, 133-49 (2002). 7. Bartsch, D.K. Familial pancreatic cancer. Br J Surg 90, 386-7 (2003). 8. Rulyak, S.J. & Brentnall, T.A. Inherited pancreatic cancer: surveillance and treatment strategies for affected families. Pancreatology 1, 477-85 (2001). 9. Kern, S. et al. A white paper: the product of a pancreas cancer think tank. Cancer Res 61, 4923-32 (2001). 10. Lynch, H.T., Brand, R.E., Deters, C.A., Shaw, T.G. & Lynch, J.F. Hereditary pancreatic cancer. Pancreatology 1, 466-71 (2001). 11. Lynch, H.T., Deters, C.A., Lynch, J.F. & Brand, R.A. Challenging pancreatic cancerprone pedigrees: a nosologic dilemma. Am J Gastroenterol 97, 3062-70 (2002). 12. Brat, D.J., Lillemoe, K.D., Yeo, C.J., Warfield, P.B. & Hruban, R.H. Progression of pancreatic intraductal neoplasias to infiltrating adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg Pathol 22, 163-9 (1998). 13. Goggins, M., Kern, S.E., Offerhaus, J.A. & Hruban, R.H. Progress in cancer genetics: lessons from pancreatic cancer. Ann Oncol 10 Suppl 4, 4-8 (1999). 14. Vimalachandran, D., Ghaneh, P., Costello, E. & Neoptolemos, J.P. Genetics and prevention of pancreatic cancer. Cancer Control 11, 6-14 (2004). 15. Eberle, M.A. et al. A new susceptibility locus for autosomal dominant pancreatic cancer maps to chromosome 4q32-34. Am J Hum Genet 70, 1044-8 (2002). 16. Pfutzer, R.H. & Whitcomb, D.C. SPINK1 mutations are associated with multiple phenotypes. Pancreatology 1, 457-60 (2001). 17. Ellis, I., Lerch, M.M. & Whitcomb, D.C. Genetic testing for hereditary pancreatitis: guidelines for indications, counselling, consent and privacy issues. Pancreatology 1, 405-15 (2001). 18. Ulrich, C.D. Pancreatic cancer in hereditary pancreatitis: consensus guidelines for prevention, screening and treatment. Pancreatology 1, 416-22 (2001). 19. Efthimiou, E., Crnogorac-Jurcevic, T., Lemoine, N.R. & Brentnall, T.A. Inherited predisposition to pancreatic cancer. Gut 48, 143-7 (2001). 20. Goldstein, A.M. et al. Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16ink4 mutations. N Engl J Med 333, 970-4 (1995). 21. Goldstein, A.M., Struewing, J.P., Fraser, M.C., Smith, M.W. & Tucker, M.A. Prospective risk of cancer in CDKN2A germline mutation carriers. J Med Genet 41, 421-4 (2004). UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 13

22. Giardiello, F.M. et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119, 1447-53 (2000). 23. Hruban, R.H., Canto, M.I. & Yeo, C.J. Prevention of pancreatic cancer and strategies for management of familial pancreatic cancer. Dig Dis 19, 76-84 (2001). 24. Rieder, H. & Bartsch, D.K. Familial pancreatic cancer. Fam Cancer 3, 69-74 (2004). 25. Tersmette, A.C. et al. Increased risk of incident pancreatic cancer among first-degree relatives of patients with familial pancreatic cancer. Clin Cancer Res 7, 738-44 (2001). 26. Rickes, S., Unkrodt, K., Neye, H., Ocran, K.W. & Wermke, W. Differentiation of pancreatic tumours by conventional ultrasound, unenhanced and echo-enhanced power Doppler sonography. Scand J Gastroenterol 37, 1313-20 (2002). 27. Takhar, A.S., Palaniappan, P., Dhingsa, R. & Lobo, D.N. Recent developments in diagnosis of pancreatic cancer. Bmj 329, 668-73 (2004). 28. Kitano, M. et al. Dynamic imaging of pancreatic diseases by contrast enhanced coded phase inversion harmonic ultrasonography. Gut 53, 854-9 (2004). 29. Balci, N.C. & Semelka, R.C. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. Eur J Radiol 38, 105-12 (2001). 30. Saisho, H. & Yamaguchi, T. Diagnostic imaging for pancreatic cancer: computed tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography. Pancreas 28, 273-8 (2004). 31. Adamek, H.E. et al. Pancreatic cancer detection with magnetic resonance cholangiopancreatography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a prospective controlled study. Lancet 356, 190-3 (2000). 32. Gress, F., Gottlieb, K., Sherman, S. & Lehman, G. Endoscopic ultrasonographyguided fine-needle aspiration biopsy of suspected pancreatic cancer. Ann Intern Med 134, 459-64 (2001). 33. Onkologiskt centrum, S.s. Vårdprogram för pancreascancer. (1999). 34. Koliopanos, A., Wirtz, M., Buchler, M.W. & Friess, H. The role of surgery in the prevention of familial cancer syndromes of the gastrointestinal tract. Dig Dis 20, 91-101 (2002). 35. Kim, J.E. et al. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol 19, 182-186 (2004). 36. Brentnall, T.A., Bronner, M.P., Byrd, D.R., Haggitt, R.C. & Kimmey, M.B. Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med 131, 247-55 (1999). 37. Silverman, D.T. et al. Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 80, 1830-7 (1999). 38. American gastroenterological association medical position statement: epidemiology, diagnosis, and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroenterology 117, 1463-84 (1999). 39. Rulyak, S.J., Lowenfels, A.B., Maisonneuve, P. & Brentnall, T.A. Risk factors for the development of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Gastroenterology 124, 1292-9 (2003). 40. Ghadirian, P. et al. Risk of pancreatic cancer among individuals with a family history of cancer of the pancreas. Int J Cancer 97, 807-10 (2002). 41. Lynch, H.T., Brand, R.E., Lynch, J.F., Fusaro, R.M. & Kern, S.E. Hereditary factors in pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Surg 9, 12-31 (2002). UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 14

Sammanfattning Förhöjd risk för PAC föreligger vid ansamling av PAC enligt följande: Två fall av pankreascancer hos förstagradssläktingar Minst tre släktingar oavsett släktskap (samma sida av släktträdet) Två släktingar (samma sida av släktträdet) där insjuknandeåldern tillsammans är under 110 år Bärare av mutationer i hereditär pankreatit associerad gen, eller känd mutation i CDKN2A, LKB1/STK11 generna och ev mutationsbärare för BRCA2 samt HNPCC. Livstidsrisk för pankreascancer Populationen 0,5-1% Lätt förhöjd risk <5% En förstagradssläkting med pankreascancer Individ med HNPCC Måttligt förhöjd risk 5-10% Bärare av mutationer i BRCA2 Förhöjd risk 10-20% Bärare av CDKN2A mutation (FAMMM), hereditärt malignt melanom Två förstagardssläktingar med pankreascancer Kraftig ökad risk >20% Patienter med hereditär pankreatit Individ med tre nära släktingar med pankreascancer (autosomalt dominant med hög penetras). Individer med Peutz-Jeghers syndrom Kontrollprogram För grupper med kraftigt ökad risk gäller kontroller årligen med i första hand MRI och MRCP. Kontrollerna påbörjas vid 50 års ålder eller 10 år före det tidigaste insjuknandet i familjen, vid hereditär pankreatit från 30 års ålder. ERCP med uppsamling av pankreassaft kan vara indicerat vid kraftigt förhöjd risk men endast som kontrollerad studie. UTKAST till dokument om ärftlig pankreascancer 15