Försenad eller utebliven pubertet

Barnendokrinologiskt Centrum Region Skåne Vårdprogram för omhändertagande av barn och ungdomar med Försenad eller utebliven pubertet Framtaget av: Maria Elfving Granskat av: Ulf Westgren, Åsa Löfgren, Anna-Karin Albin, Annelie Carlsson, Bengt Lindberg, Cecilia Andersson och Johan Svensson Publicerat: 2009-11-01 Giltigt t.o.m.: 2011-11-01 Detta vårdprogram är en vägledning till lämplig utredning och behandling av typfall. I det enskilda fallet måste diagnostiska överväganden och terapialternativ alltid individualiseras. Innehåll 1. Bakgrund 2. Klinisk bild 3. Utredning 4. Behandling och uppföljning 5. Överföring till vuxenmedicin 6. Patientinformation 7. Diagnoser 8. Referenser 9. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 1

1. Bakgrund Pubertetsutvecklingen innebär stora förändringar hos ett barn, sekundära könskarakteristika utvecklas, kroppsvikten ökar, kroppssammansättningen ändras och hormonellt sker en ökning av könssteroider, binjurebarkssteroider och tillväxthormon. Vilken betydelse det har för ett barn att vara sen i sin utveckling är inte helt känt, men det kan innebära en psykosocial belastning. Puberteten initieras av en ökande rytmisk insöndring av GnRH från hypothalamus. Detta stimulerar frisättning av FSH och LH från hypofysen, som i sin tur stimulerar gonaderna att växa och producera könshormon. Redan under fosterlivet finns mätbara halter av FSH och LH, med en stegring från 5:e till 20:e graviditetsveckan, för att sedan sjunka till låga värden i samband med födseln, troligen pga. av hormonell reglering från placenta och fostret, men även en ökad hämning från CNS hos fostret. Under barndomen kan man se en viss pulsatil insöndring av LH i gles frekvens och med låga amplituder. Vid pubertetsstarten släpper CNShämningen av GnRH-utsöndringen från hypothalamus. Initialt ses ökad pulsatil LHutsöndring nattetid, sedan ökar LH- och FSH frisättningen över dygnet och könshormonnivåerna stiger. Östradiol och testosteron har initialt en klar dygnsvariation med högre värden på morgonen. Könshormonhalterna inducerar en ökning av tillväxthormon och IGF-1, vilket resulterar i en tillväxtspurt. Östrogen behövs både hos pojkar och flickor för att avsluta längdtillväxten och stänga tillväxtzonerna. Könshormon har också betydelse för skelettmineraliseringen, som till stor del sker under och åren efter puberteten. Insulinets roll för tillväxt och pubertet är mer oklar, men insulin är ett anabolt hormon som troligen också stimulerar tillväxt, samtidigt som insulinresistensen ökar under puberteten. Figur 1. Bild över hypothalamus hypofys gonadaxeln. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 2

2. Klinisk bild Sen pubertet definieras hos pojkar som testikelstorlek < 4 ml vid 14 års ålder och hos flickor utebliven bröstutveckling vid 13 års ålder. En avvikelse på hypothalamus- hypofys- eller gonadnivå kan orsaka en försenad eller utebliven pubertet. Den vanligaste orsaken till sen pubertet är ärftliga faktorer, kvarstående CNS-inhibition anses vara en förklaring. Barnen kan ärva benägenheten att vara sen i puberteten både efter sin mamma och sin pappa. Medianålder för menarche är hos kvinnor ca 12,5 år i Sverige. Medianålder för pubertetsstart är ca 12 år för pojkar, där hos de flesta den maximala längdtillväxten sker vid 14 års ålder. Pappas pubertet beskrivs som tidig/medel/sen, de flesta brukar komma ihåg om de avvek från sina jämnåriga. Kroppens metabola situation påverkar tidpunkten för pubertetsstart. Vid svält eller kronisk sjukdom kan puberteten försenas. Om BMI är lågt signalerar kroppen bl.a. via leptin att substrattillgången är dålig, vilket leder till att puberteten inte tar fart. Hypofysnära tumörer kan ge en hypothalamus-hypofysskada med risk för utebliven eller avstannad pubertetsutveckling. Dessa barn har ofta ytterligare hormonella bortfall. Barn med medellinjedefekter kan också ha en hypothalamus-hypofysmissbildning som orsak till utebliven pubertet. Kallmans syndrom med avsaknad av funktionella GnRH-neuron i kombination med uteblivet eller defekt luktsinne leder till en utebliven pubertetsutveckling. Höga stråldoser mot CNS och hypothalamus-hypofysområdet kan ge försenad pubertet, men nästan aldrig helt utebliven pubertet. Kronisk sjukdom som celiaki, IBD (inflammatorisk tarmsjukdom), njurinsufficiens, juvenil kronisk artrit kan också medföra en försenad pubertet. Hård fysisk individuell träning (mer än ca 10 timmar per vecka) är också förknippat med en försenad pubertet, liksom undervikt troligen pga hypothalamisk nedreglering. Skada på gonaderna leder också till utebliven pubertetsutveckling. Vid Turners syndrom (45,X) ses utebliven pubertet hos ca 85% av flickorna, ovarierna är ofta av streak-typ. Vid Klinefelters sydrom (47, XXY) är gonaderna skadade och puberteten ofta ofullständig, liknande ses vid mixed gonadal dysgenesi. Gonaderna kan också vara skadade av strålning och cytostatika. Orchit kan också ge en permanent gonadskada, men ses numera sällan efter införandet av vaccination mot parotit. Autoimmun ooforit är en ovanlig orsak till utebliven pubertet hos flickor. Både testiklar och ovarier kan sällsynt saknas pga t.ex. torsion. För översikt av orsaker till försenad pubertet, se Tabell 1. Man skiljer mellan hypogonadotrop hypogonadism, vilket innebär avsaknad av stimulering med LH och FSH från hypofysen och hypergonadotrop hypogonadism där gonaderna inte kan producera tillräckligt med könshormon vilket medför förhöjda basalnivåer av LH och FSH. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 3

Tabell 1. Orsaker till sen eller utebliven pubertet Hypogonadotrop hypogonadism Gonadotropinbrist Hypofysnära tumöreer Medellinjedefekt Kallmans syndrom CNS-strålning, Höga doser Kronisk sjukdom Inflammatorisk tarmsjukdom Njurinsufficiens Juvenil kronisk artrit Hård fysisk träning/undervikt Anorexi Malnutrition Hypergonadotrop hypogonadism Gonaddysgenesi Turner syndrom (45, X) Klinefelters syndrom (47 XXY) Ovotestikulär DSD Sekundär gonadskada Cytostatikabehandling (fr.a. akylerare) Strålbehandling direkt mot gonaderna Orchit efter parotit Autoimmun ooforit Annan gonadskada 3. Utredning Utredningen syftar till att klarlägga orsaken till den sena puberteten. Avsaknad av hereditet, försenad pubertet hos flickor samt avstannad pubertet s.k. pubertal arrest ökar utredningsbehovet. Dessa patienter ska alltid utredas och behandlas i samråd med HKC. Det kan ibland vara svårt att säkert skilja mellan försenad och helt utebliven pubertet av typ hypogonadotrop hypogonadism, ibland får pubertetsinduktion startas och behandlingen fortlöpande omprövas. Anamnes Föräldrarnas tidpunkt för pubertet, längd, eventuella kroniska sjukdomar. Hos patienten efterfrågas kronisk sjukdom, mediciner, viktnedgång, aptit, träningsmängd, andra symtom särskilt huvudvärk eller mag-tarm-besvär. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 4

Klinisk undersökning Leta efter tecken till syndrom, bedöm pubertetsskattning enligt Tanner, för flickor bröstutveckling och pubesbehåring, för pojkar testikelstorlek, pubesbehåring och genitalstadium. Bedöm tillväxtkurvan. Efterhör luktsinneskvalitet (svårt). Synfält enligt Donder, basal neurologisk undersökning förutom vanligt somatisk status. Utredning Vid klar hereditet för sen pubertet hos någon av föräldrarna är en initial utredning (nedan) tillräcklig i de flesta fall. Initial utredning FSH, LH, Morgonprov känsligt-östradiol (flickor), testosteron (pojkar) + SHBG Prolaktin, TSH, ft4, IGF1, IGF BP3, transglutaminas-ak Hb, ALAT, CRP, orosomucoid, kreat, U-stix Röntgen skelettålder Vidare utredning (se nedan) Kromosomanalys (framför allt flickor) AMH (flickor) Inhibin B (pojkar) MRT sella Ytterligare utredningar baseras på eventuella fynd eller misstankar vid klinisk undersökning, se nedan. Vidare utredning Vid avsaknad av hereditet eller sen pubertet hos en flicka är sannolikheten större för organisk orsak, då görs MRT hjärna med särskilda bilder över sella-området. Vid avstannad pubertetsutveckling, s.k. pubertal arrest ska alltid MRT göras. Vid misstanke på Kallmans syndrom kan patienten göra en luktsinnesundersökning på öronkliniken, vid MRT hjärna bör man fråga efter eventuellt underutvecklade luktbulber. Kromosomanalys med frågeställning Turners syndrom är aktuell för sena flickor, dessa flickor är ofta korta, men kan ha en normal längdtillväxt vid t ex mocaisim. Hos pojkar kan också kromosomanalys bli aktuell med frågeställning Klinefelters syndrom eller mixed gonadal dysgenesi. GnRH-test ger oftast ingen ytterligare information för att skilja upp om det rör sig om en försenad eller permanent utebliven pubertet, men kan ibland göras för att se om det finns någon aktivitet alls i hypothalamus-hypofys-gonad-axeln. GnRH-test bör alltid göras vid avstannad eller ofullständig pubertetsutveckling. Vid gonadskada bör inhibin-b kontrolleras som ett mått på germinalcellsfunktion och därmed förutsättning för spermieproduktion hos pojkar. AMH speglar ovarialreserven hos flickor, lägre vid Turners syndrom eller annan ovarialdysgenesi. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 5

4. Behandling och uppföljning Behandling av försenad eller utebliven pubertet bör ske i samråd med barnendokrinolog vid HKC, generella riktlinjer följer nedan, men behandlingen behöver ofta individualiseras beroende på det kliniska svaret och längdtillväxten. Konstitutionellt försenad pubertet, pojkar Vid konstitutionellt försenad pubertet hos pojkar kan puberteten induceras efter 14 års ålder om pojken är bekymrad, och längd > 140 cm och skelettmognad > 12 år. Vid avvikelser från detta individuell bedömning. Sen pubertet är ibland en psykosocial belastning. Flera undersökningar visar att slutlängden inte förkortas om puberteten induceras efter 14 år för pojkar. Injektionslösning Testoviron depot (Schering Nordiska) är ett licens-läkemedel, enskild licens måste sökas för varje patient. Behandling: Injektion Testoviron depot 250 mg/ml (licensläkemedel, enskild licens), 0,3 ml = 75 mg intramuskulärt var 4:e vecka, totalt 6 injektioner. Uppföljning: Efter 3 månader kontroll längd, vikt, pubertetsbedömning hos endokrinsjuksköterska eller läkare. Återbesök läkare 2 månader efter sista injektionen, blodprov före besöket: testosteron, FSH, LH, IGF-1. Eventuellt ytterligare återbesök efter individuell bedömning. Konstitutionellt försenad pubertet, flickor Detta är ovanligare och därmed är utredningsbehovet större. Då östrogen i sig har en hämmande effekt på längdtillväxten måste man noga överväga om flickan ska behandlas, fr.a. om slutlängdsprognosen ser bekymmersam ut. Ännu finns det ingen bra östrogenberedning som med säkerhet ger så låga doser östrogen att inte längdtillväxten påverkas negativt. Diskutera alltid med HKC. Behandling: Om slutlängdsprognosen inte är kort kan man använda schemat nedan för östrogenbehandling av utebliven pubertet, men låga östrogendoser ska ges och behandlingen måste fortlöpande omprövas i samråd med HKC. Uppföljning: Återbesök var 6:e månad tills puberteten klart är igång. Hypogonadotrop hypogonadism, pojkar och flickor Vid klar gonadotropinbrist som orsak till utebliven pubertet kan puberteten induceras med något av scheman nedan. I praktiken är det ofta svårt att säkert skilja utebliven pubertet från en försenad pubertet som förr eller senare kommer igång spontant, anamnes på sen pubertet hos någon av föräldrarna är dock oftast vägledande. Vid oklarheter bör man vänta med pubertetsinduktion tills puberteten är definitionsmässigt sen, om det inte finns en klar organisk orsak, t.ex en hypofysnära tumör med bortfall av fler hypofyshormoner. Behandlas Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 6

patienten med tillväxthormon är det viktigt att inte inducera puberteten alltför sent då det kan leda till oönskat lång slutlängd. Hypergonadotrop hypogonadism, pojkar Vid hypergonadotrop hypogonadism ses stegrade basala FSH och LH som tecken till att puberteten vill starta. Vid längd > 140 cm och skelettmognad > 12 år kan puberteten induceras när pojken så önskar, lagom ålder ca 12 år, dvs medianålder för pubertetsstart hos pojkar. Vid avsaknad av testiklar överväg testikelprotes vid 6 års ålder för optimal scrotumtillväxt. Behandling: Injektionslösning Testoviron depot 250 mg/ml (licensläkemedel, enskild licens) ges intramuskulärt i ökande dos, schemat nedan kan behöva modifieras beroende på kliniskt svar och längdtillväxt. 25-50 mg var 4:e vecka i 6-9 månader 75 mg var 4:e vecka i 6-9 månader 125 mg var 4:e vecka i 12 månader 200mg var 4:e vecka i 12 månader 250 mg var 3-4:e vecka fortsättningsvis, för övergång till vuxensubstitution se nedan. Nya testosteronberedningar provas för pubertetsinduktion eftersom Testoviron depot kommer att försvinna, men andra preparat får än så längd prövas med försiktighet via HKC. Uppföljning: Återbesök var 6:e månad. Figur 2. Dygnsvariation testosteron hos pojkar i olika pubertetsstadier. För bedömning av testosteron ta morgonblodprov. (Ankarberg-Lindgren, Norjavaara Eur J Endocrinol. 2004 Dec;151(6):747-57) Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 7

Hypergonadotrop hypogonadism, flickor Vid hypergonadotrop hypogonadism ses stegrade basala FSH och LH som tecken till att puberteten vill starta. Vid längd > 130 cm och skelettmognad > 11 år kan puberteten induceras när flickan så önskar, lagom ålder ca 11 år, dvs medianålder för pubertetsstart hos flickor, men individuell beömning görs med hänsyn till längdtillväxt och patientens önskemål. Transdermalt östrogen (Depotplåster Evorel) med naturligt 17-beta-östradiol används i första hand, östrogen är fördelat jämnt i plåstret, dosen anpassa genom att plåstret klipps i bitar. Överblivet plåster kan förvaras i öppnad förpackningen upptill en vecka. Behandling: Alternativ 1: Depotplåster Evorel 25 mikrog/24 timmar Vikt Startdos B1 ->B2 B2->B3 B3->B4 Natt 9 mån Natt 6 mån Dos natt, halva dosen dag < 40 kg 1/8 3,1 mikrog 1/6 4,2 mikrog 1/4 6,2 mikrog 40-54 kg 1/6 4,2 mikrog 1/4 6,2 mikrog 1/2 12,5 mikrog > 55 kg 1/4 6,2 mikrog 1/2 12,5 mikrog 3/4 18,8 mikrog Nivåerna av känsligt östradiol bör kontrolleras på morgonen innan nattplåstret tas av, i stadium B1->B2 bör det inte ligga över 40 pmol/l, i nästa stadium B2->B3 bör det inte överstiga 130 pmol/l. Beroende på bröstutveckling och tillväxtsvar behöver dosen individualiseras, känsligheten varierar mellan olika individer. Dosen ökas successivt upp till normal vuxendos 25 eller 50 mikrog/24 timmar. Efter 18-24 månaders östrogenbehandling ges tillägg av gestagen under 10-14 dagar varje eller varannan månad, Primolut-Nor 5 mg 1x2 alternativt Gestapuran 5 (-10) mg 1x1. (Källa: Ensio Norjavaara, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg) Alternativ 2: Depotplåster Evorel 25 mikrog/24 timmar ¼ plåster natt 9 mån, starta med 1/8 plåster vid vikt < 40 kg, 1/6 vikt < 54 kg ½ plåster natt 9 mån ¾ plåster natt 9 mån ¾ plåster 50 mikrog/ 24 tim 9 mån Gestagentillägg, se ovan (Kapslar Etinylöstradiol kan användas för pubertetsinduktion, se nedan. Kapslar à 1 mikrog beställes via Apotekets Produktionsenhet, se ATL-boken.) 50 ng/kg/dag 9 mån 100 9 mån 200 9 mån 400 9 mån Gestagen-tillägg (se ovan) vid dos 15-20 mikrogram alternativt vid genombrottsblödning, senast 24 månader efter start Etinylöstradiol. (Källa Vårdprogram Turners syndrom) Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 8

Figur 3. Östradiol hos flickor i olika pubertetsstadier. För bedömning av östradiol före ta morgonblodprov. (Norjavaara et al J Clin Endocrinol Metab. 1996 Nov;81(11):4095-102) Uppföljning: Efter start pubertetsinduktion återbesök efter 3-4 månader, för att se om dosen behöver justeras, sedan återbesök var 6:e månad. Fortsatt uppföljning och behandling Pojkar När puberteten är färdig och det finns indikation för fortsatt testosteronsubstitution finns det möjlighet att ge injektionslösning Nebido 1000 mg/4ml i.m. var 12:e vecka. Ett annat alternativ är gel Tostrex eller Testogel. Testosteron, östradiol, FSH, LH, Hb och leverstatus bör följas. Återbesök 1-2 gånger / år. Flickor Många flickor fortsätter med Evorel-plåster (25-) 50 mikrog/24 timmar dagligen + gestagentillägg, flickorna bör inte ha mens glesare än var 3:e månad. Ett annat alternativ är kombinationstablett Femasekvens (östrogen + gestagen). Ett tredje alternativ är kombinerade p-piller, (med den nackdelen att inget östrogen ges under den tablettfria veckan). Följ östradiol, FSH, LH. Återbesök 1-2 gånger / år. 5. Överföring till vuxenmedicin Vid 18 års ålder överremitteras de med fortsatt behov av substitutionsbehandling, i första hand till RMC (reproduktionsmedicinskt centrum) i Malmö via gemensam övertagningsmottagning. 6. Patientinformation www.growingpeople.se/templates/page.aspx?id=2093&epslanguage=en Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 9

7. Diagnoser Pubertas tarda E30.0 Turners syndrom (45,X) Q 96.0 Turner (46,X iso Xq) Q96.1 Turner, mosaicism (t.ex 45X/46XX eller 45X/46XY) Q96.3 Turner, ospec Q96.9 Klinefelters syndrom (47, XXY) Q 98.0 Kallmans syndrom E 23.0 Ovarial svikt efter medicinsk behandling, kirurgi eller strålbehandling E 89.4 Testikelsvikt efter medicinsk behandling, kirurgi eller strålbehandling E 89.5 Ovarial dysfunktion, ospec, ej Turner E28.9 Androgenresistens E34.5 Testikelatrofi N50.0 8. Referenser Clinical Pediatric Endocrinology 2005, Brook (red) sid 201-205. Vårdprogram vid Turners syndrom 2000, Svenska Turnerakademin. Changes of diurnal rhythm and levels of total and free testosterone secretion from pre to late puberty in boys: testis size of 3 ml is a transition stage to puberty Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E, Eur J Endocrinol. 2004 Dec;151(6):747-5) Diurnal rhythm of 17 beta-estradiol secretion throughout pubertal development in healthy girls: evaluation by a sensitive radioimmunoassay Norjavaara E, Ankarberg, C, Albertsson-Wikland K, J Clin Endocrinol Metab. 1996 Nov;81(11):4095-102 Induction and management of puberty in girls De Muinck Keizer-Schrama SM, Horm Res. 2007;68 Suppl 5 80-3. Epub 2007 Dec 10. Pubertal androgen therapy in boys. Rogol AD, Pediatr Endocrinol Rev. 2005 Mar;2(3):383-90. Induction of puberty in the hypogonadal girl practices and attitudes of pediatric endocrinologists in Europe. Kiess W, Conway G, Ritzen M, Rosenfield R, Bernasconi S, Juul A, van Pareren Y, de Muinck Keizer-Schrama SM, Bourguignon JP, Horm Res. 2002;57(1-2):66-71 Nocturnal Application of Transdermal Estradiol Patches Produces Levels of Estradiol that Mimic Those Seen at Onset of Spontaneous Puberty in Girls. Carina Ankarberg-Lindgren, Maria Elfving, Kerstin Albertsson-Wikland and Ensio Norjavaara. Clin Endocrinol Metab 2001;86:3039-44. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 10

9. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum Region Skåne Barn- och ungdomscentrum, SUS, Malmö 205 02 Malmö Tel: 040-33 16 96 E-post: Barnendokrin@skane.se Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 11