AD-vitamin - från torskleverolja till D-droppar Håkan Melhus Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset EQUALIS Användarmöte Endokrinologi 26 september 2011
Nattblindhet Xeroftalmi
1 portion = 30 ggr dagsbehovet > 9 mån reservlager
En back-up i växtriket
Vitamin A brist globalt 190 miljoner barn < 5 år 5 miljoner har ögonsymtom 250 000 500 000 barn/år blir blinda
Mild vit. A-brist ökad mortalitet Sommer et al. Lancet 1983 Aceh studien, Indonesien 1982-84 Morta alitet 34% Placebo Vit A Sommer et al. Lancet 1986
1988-92 >165 000 barn i kliniska prövn. Meta-analysis 1993: Minskad mortalitet Fawzi et al. JAMA WHO: Vit A-tillskott till barn 6-60 mån Nationella riktlinjer i 60 länder en av de mest kostnadseffektiva medicinska behandlingarna någonsin
Laktasmutation
Nya svenska ord Nattblindhet 1807 Xeroftalmi 1863 Kolera 1750 Scharlakansfeber 1755 Skrofler 1769 Rakitis 1782 Tyfus 1795 Smittkoppor 1804 Tuberkulos 1839 Öroninflammation 1847
1750 1880
Tuberkulos Paris: dödsorsak 40% Rakit England: > var 3:e barn
Krokiga barn Puckelrygg 1787 Rakitis 1782
Vad orsakade tbc och rakit? Ärftligt? Infektion? Viss kroppsbyggnad? Kosten? Brist på frisk luft och sol? Behandling: Kraftigast möjliga föda, frisk luft o god hygien Levertran, hälsovatten, huskurer
Varför rakitepidemier i Europa men inte Asien?
Nya jobb
Varför fick inte eskimåerna rakit? Back-up: Fet fisk, mjölk, smör, ägg, lever
Två nya uppfinningar Margarin 1869/1885 Separatorn 1878/1879 Mjölken var båd gul och blå smöret smakte jag aldrig
Tuberkelbacillen 1892 Vitamine-teorin 1912/1914 Accessoriska faktorer 1912 3 ml mjölk
1917 Bloch, Köpenhamn 50 fall xeroftalmi, kraftig undernäring Kost: Skummjölk + havregrynsgröt Beh: Torskleverolja, mjölk el. grädde 1918: 16 barn helmjölk 1918: 16 barn helmjölk 16 barn skummjölk + margarin
Bloch, CE J Dairy Sci 1923;7:1-10
Fat-soluble A Water-soluble B Antiberiberi vitamine Vitamine A och vitamine B
Vitamin i A 1915 Smör, äggula, torskleverolja lj Vitamin D 1922 Torskleverolja P Møller
Kampen för att stärka det svenska skelettet 1920-talet: 1930-talet: 1939 1950-talet: 1960-talet: Torskleverolja AD-berikning av margarin och skummjölk Torskleverolja skyddsläkemedel AD-droppar AD-berikning av lättmjölk, välling och bröstmjölksersättning Multivitamintabletter
Resultat: 1950-talet t 5 000 höftfrakturer 1980-talet 18 000 Vanligaste pat. på ortopedavd
Riskfaktorer som kan förklara ökningen? Hög ålder Låg fysisk aktivitet Rökning Kortisonbehandling
Höftfraktur-incidens i 12 europeiska länder Kvinnor Män 1. Sverige 504 195 2. Danmark 340 127 3. Island 221 53 4. Irland 219 73 5. Schweiz 173 70 6. England 144 49 7. Finland 140 69 8. Nederländerna 132 50 9. Tyskland 106 41 10. Jugoslavien 70 53 11. Malta 67 28 12. Polen 46 29 Johnell et al Osteoporosis Int 1992; 2:298-302
För lite vitamin D? Lips P J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5
Steroid/thyroid hormonfamiljen nukleära receptorer Glukokortikoid Thyroid Östrogen Vitamin D Androgen Vitamin A
Hypervitaminos A Collazo JA et al. Klin Wochschr 1933;12:1768
Hypervitaminos A Ökad benresorption Hypervitaminos A Förtunning av rörben Förtjockat periost Kontroll Förtunning av cortex Prematur epifyssslutning Rodahl K. Norsk Polarinstitutts skrifter 1950; 95
Hypervitaminos A och skeletteffekter in vitro Fell & Mellanby J Physiol 1952; 116:320-49
Effekt av vitamin A på benresorption in vitro 45 Kalc kontroll tning (% av iumfrisätt l) 0 0.3 3 30 300 nm Kontroll all-trans RA 9-cis RA
Hypervitaminos A och skeletteffekter på människa Josephs 1944: Tunn bencortex (barn) Toomey 1947: Periosteal förtjockning Gerber 1954: Osteopeni, periosteal förtjockning (vuxen) Pease 1962: Prematur epifysslutning Persson 1965: Tunt skallskelett Jowsey 1968: Ökad benresorption
Har vitamin A och D antagonistiska effekter? Randomiserad dubbelblind crossover studie 9 friska individer 1. Placebo 2. Vit. A (15 mg retinylpalmitat) 3. Vit. D (2 μg 1,25 (OH) 2 D 3 ) 4. Vit. A+D
Vitamin D A+D Placebo Vitamin A
Estimated Prevalence Ratio for Birth Defects Related to the Cranial Neural Crest, According to Retinol Intake during the First Trimester of Pregnancy Rothman K et al. N Engl J Med 1995;333:1369-1373
Vitamin A- och retinoidtoxicitet är kumulativ LD 50 Singel-dos etretinate Dagligen i 10 dagar >4000mg/kg 50mg/kg Frakturer 10-15 mg/kg/dag Fraktur inom 10-14 dagar 3 mg/kg/dag /d Fraktur efter 5-6 månader
Kan subklinisk hypervitaminos A orsaka benskörhet på råtta? 2.7 mg/d i 3 mån Inga kliniska symptom Rörben 10% mindre tvärsnittsyta och 10 % lägre hållfasthet
Det har gått utför med karoten 1 molekyl betakaroten = 2 molekyler retinol 2 μg betakaroten = 1 μg retinol 10 IU betakaroten = 3.33 IU vitamin A aktivitet = 1 μg retinol 6 μg betakaroten = 12 μg 2:a karotenoider = 1μg RE 12 μg betakaroten = 24 μg 2:a karotenoider = 1μg RAE
Enzymet som klyver beta-karoten regleras av vitamin A status Beta-karoten Retinal Retinoic acid
ATBC Study CARET Study Beta-karoten 20 mg 30 mg Ökning lungcancer 18% 28% Ökad mortalitet 8% 17%
Höftfrakturstudie ff 1998 Retinolintag OR för höftfraktur 05 0.5 mg/d 10( 1.0 (ref) 0.51-1.0 0.92 (0.57-1.46) 1.01-1.5 1.34 (0.77-2.31) >1.5 2.05 (1.05-3.98) Kont per mg 1 68(1 18 2 40) Kont., per mg 1.68 (1.18-2.40) Beta-karoten påverkar ej risk
Nurses Health Study 2002 Retinol > 1-1.3 mg/d ökar risken för höftfraktur Beta-karoten påverkar inte frakturrisken Multivitaminer största retinolkällan Vår studie OR=1.68 / mg NHS OR=1.66 / mg
Serum retinol och frakturrisk, N Engl J Med 2003
Hur mycket vitamin A behöver man?
Hur mycket vitamin A behöver man? FAO/WHO Expert Group WHO Technical Report Series, 1967 Rekommenderat intag, vuxna: 750 μg
MRC-studien 1948 20 män + 3 kvinnor, 16 vit A-brist bi kost + 7 kontroller 68 6-8 mån Efter 8 mån inga bristspt, efter 18 mån 3 nattblindhet 1. 390 μg retinol botade nattblindhet 2. 780 μg beta-karoten ej OK, men bra på 1560 μg 3. Mildare bristspt, prompt bra på 1560 μg Slutsats: findings too scanty to justify a precise estimate...
Report FAO/WHO expert consultation 1988 Sauberlich et al 1974: 8 män, 31-43 år, 62-97 kg Mörkeradaptation: 75-150 μg/d Plasmakonc, ERG, hyperkeratos: 300 μg/d
FAO/WHO 1988 Basal requirement 300 μg män 270 μg kvinnor Safe level of intake 600 μg män 500 μg kvinnor
RDA/RDI i USA och Norden Män Kvinnor 900 μg 800 μg
Var vitamin A intaget för högt? Basalbehov = 270 μg RE/d för kvinnor RDI = 800 μg RE/d i Norden Mjölk = 40 μg/dl Torskleverolja Grädde = 340 μg/dl = 1000 μg / tsk 900 μg/tablett Smör = 670 μg/100g g (100-3000 μg) AD-droppar = 300μg/ 5 drp
AD-berikning i Sverige Margarin, bordsfetter 900 μg/100g Smör 670 μg/100 Lätt- o mellanmjölk 45 μg/dl Standardmjölk 25 μg/dl Lättfil, lättyoghurt m.m. m
Vad har hänt sedan 2003? Mängden retinol har sänkts i multivitaminpreparat både i USA och inom EU. RDI för kvinnor har sänkts från 800 till 700 μg/d. Retinolhalten i torskleverolja har sänkts med 70%. Retinolhalten i lättmjölk, lättfil etc. har sänkts från 45 till 25 μg/dl. /
Paracelsus (1493-1541): Alle Ding sind Gift, und nichts ohn Gift, allein die Dosis macht, daß ein Ding kein Gift ist. Allt ä ift h i t t t ift Allt är gift och intet utan gift, endast dosen gör att något inte är gift.