Forskningssamverkan KOF-syd

2013-09-27 (Dnr. ) 1 (av 11) Forskningssamverkan KOF-syd Projektbeskrivning/information Projektets titel Effekten av antibiotikaprofylax i samband med tandimplantatkirurgi en multicenter placebokontrollerad randomiserad klinisk studie Sammanfattning Syfte och mål Det övergripande syftet med studien är att undersöka om rutinmässig administrering av antibiotikaprofylax 1 timme före implantatoperation kan förebygga postoperativ infektion och implantatförlust hos friska eller väsentligen friska patienter (ASA klass 1 och klass 2). Bakgrund Ersättning av förlorade tänder med käkbensförankrade implantat är en väl etablerad metod. Ända sedan metoden introducerades för mer än 40 år sedan har det varit praxis att ge antibiotikaprofylax i samband med att implantat opereras in i käkbenet. Ett vetenskapligt underlag för nyttan av antibiotikaprofylax har aldrig funnits men man har ansett att antibiotika borde kunna skydda mot postoperativ infektion som i sin tur skulle kunna medföra att osseointegrering av implantatet uteblir. En förutsättning för att behandling med käkbensförankrad protetik ska lyckas är att implantaten som placeras i käkbenet läker in. Frågan är om risken för utebliven osseointegration ökar vid frånvaro av antibiotikaprofylax och, om så skulle vara fallet, hur stor en sådan riskökning är. Hittills utförda studier har inte kunnat besvara frågan eftersom patientmaterialet inte varit tillräckligt stort. Projektbeskrivning Prövningsläkemedel Amoxicillin och placebo. Design Klinisk multicenterstudie, randomiserad och dubbelblind, genomfört enligt en standardiserad metod (CONSORT). Primär effektvariabel Tidig implantatförlust: Implantatmobilitet och/eller infektion, vid tidpunkt när implantatet förväntas vara inläkt, som medför att implantatet måste avlägsnas. Sekundära effektvariabler Postoperativ infektion: Komplikation i form av varbildning, abscess eller fistel inom 14 dagar från operationstillfället. Marginal benförlust (= benförlust som inte beror på normal benremodellering): Implantat där röntgenkontroll kan säkerställa att implantatet inte är helt omgivet av ben. Studiepopulation 1000 patienter som behandlas med tandimplantatkirurgi. Postadress Malmö högskola Odontologiska fakulteten 205 06 Malmö Besöksadress Carl Gustafs väg 34 Telefon 040-6658457 Webb www.mah.se/od/kofsyd

2013-09-27 (Dnr. ) 2 (av 11) Betydelse Om det skulle visa sig att antibiotikaprofylax medför en mycket liten absolut riskreduktion (vilket är vår hypotes) kan studien utgöra underlag för nationella riktlinjer som avråder från antibiotikaprofylax vid tandimplantatoperation. Detta skulle medföra en minskad antibiotikaanvändning inom tandvården. Medverkande Namn Befattning Organisationstillhörighet Bengt Götrick, ansvarig Docent Odont fak MAH Kerstin Knutsson Professor Odont fak MAH Gunnar Tobin Professor Sahlgrenska akademin Göteborgs universitet Rolf Liedholm Docent Odont fak MAH Involverade kliniker Folktandvården Käkkirurgen, Växjö Folktandvården Parodontologi, Växjö Specialisttandvården Oral kirurgi, Kalmar Specialisttandvården Parodontologi, Kalmar Specialisttandvården, Karlskrona Folktandvården, Varberg Käkkirurgi och oral medicin, Odont fak, Malmö Ansvarig Medel från externa bidragsgivare (VR, STF osv) Från År Summa STF 2012 20.000 Magn Berwalls stiftelse 2012 40.000

2013-09-27 (Dnr. ) 3 (av 11) Projektets mål Specifika mål är att testa följande hypoteser: 1. Andelen patienter med tidiga implantatförluster hos patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt är lika stor som hos patienter som får identiska placebotabletter. 2. Det finns ingen skillnad i andel patienter med tidiga infektioner mellan patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt och patienter som får identiska placebotabletter. 3. Det finns ingen skillnad när det gäller tidig marginal benförlust (inom 6 månader postoperativt) mellan patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt och patienter som får identiska placebotabletter. Projektets betydelse Om det skulle visa sig att antibiotikaprofylax medför en mycket liten absolut riskreduktion (vilket är vår hypotes) kan studien utgöra underlag för nationella riktlinjer som avråder från antibiotikaprofylax vid tandimplantatoperation. Detta skulle medföra en minskad antibiotikaanvändning inom tandvården. Projektbeskrivning Studiedesign Läkemedelsprövningens typ Terapeutisk användning, fas IV. Försöksuppläggning Studien ska genomföras som en klinisk multicenterstudie, randomiserad och dubbelblind, och enligt en standardiserad metod (CONSORT). Studien ska omfatta 1000 patienter som behandlas med tandimplantat. Inkluderbara patienter tillfrågas om deltagande och de som efter muntlig och skriftlig information lämnar ett medgivande kommer att inkluderas i studien. Patienter som inkluderas kommer att fördelas till antingen aktiv behandling (antibiotikaprofylax) eller placebo. Leverantör av prövningsläkemedel (Recipharm Pharmaceutical Development AB) som är oberoende av deltagande forskare, förpackar och märker alla läkemedelsburkar enligt en randomiseringslista. Varje läkemedelsburk (plastburk, 35 ml) innehåller den engångsdos (4 st antibiotikatabletter eller 4 st placebotabletter) som varje patient ska ta inför operationen. Studien ska genomföras vid Odontologiska fakulteten vid Malmö högskola och vid klinker inom folktandvården och inom ramen för ett samarbete (Klinisk odontologisk forskning i Sydsverige, KOF SYD) mellan Odontologiska fakulteten vid Malmö högskola och folktandvårdsorganisationerna i Landstinget Kronoberg, Region Halland, Landstinget Blekinge och Landstinget i Kalmar län. Helsingforsdeklararationens principer om forskning på människor kommer att iakttagas. Antal besök för försökspersonerna och tillkommande moment för medverkan i studien Besök 1: Preoperativ undersökning (ingen skillnad jämfört med normal rutin). Tillkommande moment: Information om studien och ev inklusion. Extra tidsåtgång ca 15 min. Besök 2: Operation (ingen skillnad jämfört med normal rutin). Tillkommande moment: Utdelning av läkemedelsburk =

2013-09-27 (Dnr. ) 4 (av 11) randomisering. Extra tidsåtgång ca 10 min. Besök 3: Besök 4: Besök 5: Postoperativ kontroll efter 7-14 dagar (ingen skillnad jämfört med normal rutin). Inget tillkommande moment. Anslutning av distans eller suprakonstruktion till det inopererade och inläkta implantatet 3-6 mån efter operation (ingen skillnad jämfört med normal rutin). Kontroll att inläkning är utan anmärkning sker alltid enligt en standardiserad metod (åtdragning till ett fastställt moment, ofta 20 Ncm, med moment-nyckel). Inget tillkommande moment. Röntgenkontroll med suprakonstruktionen på plats 3-6 mån efter operation (ingen skillnad jämfört med normal rutin). Inget tillkommande moment. Prövningens avslutande Studien beräknas pågå i 2-3 år och avslutas med postoperativ röntgenkontroll av den sista av de inkluderade patienterna. Skäl för att avbryta studien i förtid För enskilda försökspersoner: Vid misstänkt allvarlig läkemedelsbiverkning bryts koden för den drabbade försökspersonen för att klargöra om försökspersonen fått amoxicillintabletter eller placebotabletter preoperativt. Med allvarlig läkemedelsbiverkning avses svår allergisk reaktion eller svåra gastrointestinala symtom. För hela prövningen: Vid rapport från någon av de deltagande tandläkarna om ett högre antal postoperativa implantatförluster (icke inläkta implantat) än 10%. Urval av försökspersoner och avbrottskriterier Ingen annonsering efter patienter kommer att äga rum. Endast patienter som är listade hos eller remitteras till de tandläkare som medverkar i studien kommer att bli aktuella för inklusion. Försökspersoner kommer att informeras muntligt och skriftligt om prövningen och om att de när som helst kan avbryta sin medverkan i denna. Försökspersonerna ska också underteckna ett informerat samtyckesdokument. Inklusionskriterier 1. Planerad behandling med käkbensförankrad protetik. 2. Ålder >18 år Exklusionskriterier 1. Nedsatt immunförsvar eller immunosuppressiv behandling. 2. Diabetes, dock endast patienter som är svårt sjuka i diabetes. 3. Allvarlig eller svår systemsjukdom (ASA klassifikation > 2). 4. Tidigare strålbehandlad mot huvud eller hals. 5. Pågående akut eller kronisk infektion i munhålan. 6. Pågående behandling med antibiotika. 7. Överkänslighet mot penicillin eller mot något hjälpämne.

2013-09-27 (Dnr. ) 5 (av 11) 8. Tidigare eller pågående behandling med bisfosfonater. 9. Operation som omfattar bentransplantat (benblock t ex från ramus, haka, höft). 10. Behov av vertikal benuppbyggnad med benersättningsmaterial. 11. Planerad direktbelastning eller tidig belastning (inom 2 veckor) av implantatet. Avbrottskriterier Försökspersoners behandling med prövningsläkemedel kan inte avbrytas eftersom medicineringen endast omfattar engångsdos (amoxicillin, 2 g). Prövningsläkemedel Prövningsläkemedel: Amoxicillin. Prövningsläkemedel och placebo tillhandahålls av tillverkare, Recipharm Pharmaceutical Development AB, och levereras i märkta plastburkar (35 ml) med en engångsdos i varje burk. Läkemedelsburkarna förvaras i de i studien deltagande klinikernas läkemedelsförråd. Varje försöksperson får en läkemedelsburk en timme före planerad operation och instrueras att omedelbart ta de fyra tabletter som burken innehåller. Läkemedelsburkarna delas ut till varje försöksperson av den kontaktperson och tillika patientansvarig tandläkare som ska utföra planerad operation. Prövningsläkemedlet ges i engångsdos, 2 g amoxicillin (alternativt placebo) en timme preoperativt, eftersom denna dos är den som är vanligast i samband med tandimplantatkirurgi. Det är också denna dos som rekommenderas om tandläkare ska ge antibiotikaprofylax i samband med tandimplantatkirurgi, se Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården-ny rekommendation (Information från Läkemedelsverket 2012;23:22-35). Eftersom försökspersonerna kommer att ta den utdelade engångsdosen av prövningsläkemedel under överinseende av ansvarig kontaktperson/patientansvarig tandläkare, får det anses vara säkerställt att försökspersonerna kommer att medicinera så som det beskrivs i protokollet. Registrering av effekt Primär effektvariabel Tidig implantatförlust: Implantatmobilitet och/ eller infektion, vid tidpunkt när implantatet förväntas vara inläkt, som medför att implantatet måste avlägsnas Sekundära effektvariabler Postoperativ infektion: Komplikation i form av varbildning, abscess eller fistel inom 14 dagar från operationstillfället. Marginal benförlust (=benförlust som inte beror på normal benremodellering): Implantat där röntgenkontroll kan säkerställa att implantatet inte är helt omgivet av ben. Registrering av säkerhet Incident Utvärdering Är implantatet stabilt vid åtdragning med 20 Ncm? Föreligger sådan infektion (abscess, fistel osteomyelit etc) att implantatet måste avlägsnas? Utvärdering Föreligger postoperativ infektion? (Nej, Tveksamt, Ja) Antal gängblottor som kan verifieras med hjälp av röntgenundersökning med parallellteknik.

2013-09-27 (Dnr. ) 6 (av 11) Gastrointestinala symtom (kräkningar, lös avföring, illamående) Intensitet (mild, måttlig, uttalad) bedöms utifrån anamnes. Svårighetsgraden bedöms som allvarlig om försökspersonen behövt uppsöka sjukhus, i annat fall som icke-allvarlig. Utslag Intensitet (mild, måttlig, uttalad) bedöms utifrån anamnes. Svårighetsgraden bedöms som allvarlig om försökspersonen behövt uppsöka sjukhus, i annat fall som icke-allvarlig. Anafylaktisk reaktion Intensitet (mild, måttlig, uttalad) bedöms utifrån symtom. Svårighetsgraden bedöms som allvarlig. Årlig säkerhetsrapport Huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, ansvarar för att en sammanställning av alla inträffade allvarliga incidenter en gång per år skickas till Läkemedelsverket och den Regionala Etikprövningsnämnden. SUSAR-rapportering Huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, ansvarar för att misstänkta allvarliga oväntade biverkningar (SUSAR, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, dvs biverkningar som inte finns med i produktresumén i FASS) rapporteras till Läkemedelsverket och den Regionala Etikprövningsnämnden. Dessa biverkningar ska rapporteras dels i den årliga säkerhetsrapporten (se ovan) och dels snarast efter att de inträffat. SUSAR, dödlig eller livshotande Rapporteras snarast möjligt och senast inom 7 dagar efter att den inträffat. Relevant efterföljande information ska därefter sändas in efter ytterligare 8 dagar. Övriga SUSARs Rapporteras snarast möjligt och senast inom 15 dagar efter att den inträffat. Oberoende säkerhetskommitté Planerad studie innebär en mycket liten risk för försökspersonerna och behov av en särskild extern, oberoende säkerhetskommitté anses inte behövas. Statistik Specifika mål är att testa följande hypoteser: 1. Andelen patienter med tidiga implantatförluster hos patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt är lika stor som hos patienter som får identiska placebotabletter. 2. Det finns ingen skillnad i andel patienter med tidiga infektioner mellan patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt och patienter som får identiska placebotabletter. 3. Det finns ingen skillnad när det gäller tidig marginal benförlust (inom 6 månader postoperativt) mellan patienter som får 2 g amoxicillin peroralt preoperativt och patienter som får identiska placebotabletter. Primär effektvariabel: Tidig implantatförlust: Implantatmobilitet och/eller infektion, vid tidpunkt när

2013-09-27 (Dnr. ) 7 (av 11) implantatet förväntas vara inläkt, som medför att implantatet måste avlägsnas. Studiepopulationens storlek är beräknad utifrån tidigare studier som redovisat en andel av tidiga implantatförluster på 2% om antibiotikaprofylax tillämpas och 5% i frånvaro av antibiotikaprofylax. Om typ 1 felet sätts till 0,05 och power till 80% krävs 500 patienter i varje grupp. För att visa ekvivalens, dvs samma utfall i antibiotikagruppen som i placebogruppen, kommer skillnaden mellan de båda grupperna att beskrivas med 95% konfidensintervall. Patientflöde, se fig 1. Alla patienter som ska opereras med implantat (n) Inkluderbara patienter (n) Exkluderade patienter (n) - Vägrade att delta (n) - Andra skäl (n) ska anges Randomiserade patienter (n) Allokerade till amoxicillin (n) Erhöll amoxicillin (n) Erhöll inte amoxicillin (n) skäl anges Allokerade till placebo (n) Erhöll placebo (n) Erhöll inte placebo (n) skäl anges Borttappade (n) skäl anges Fullföljde ej behandling (n) skäl anges Analyserade (n) Uteslutna ur analys(n) skäl anges Borttappade (n) skäl anges Fullföljde ej behandling (n) skäl anges Analyserade (n) Uteslutna ur analys(n) skäl anges Fig 1 Flödesschema Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Monitor: Mike Winder, PhD, Department of Pharmacology, Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Box 431, 405 30 Göteborg, Phone 46 (0)31 786 34 40, e-mail: michael.winder@pharm.gu.se Monitorn ska fortlöpande kontrollera studiens källdata (se nedan) mot de data som rapporteras patientformulären. Följande källdata ska antecknas i patientjournal: Prövningens namn. Försöksperson nr. Läkemedelsburk nr (randomiseringsnummer).

2013-09-27 (Dnr. ) 8 (av 11) Undertecknat informerat samtycke. Inklusionskriterier uppfyllda. Inga exklusionskriterier uppfyllda. Kodnyckel förvaras i förseglat kuvert, inlåst i klinikens reception. Kod får brytas vid misstanke om biverkning relaterad till prövningsläkemedel. Diagnos. Intag av prövningsläkemedel. Operationsberättelse. Postoperativ uppföljning 1 och status vid denna. Postoperativ uppföljning 2 och status vid denna. Postoperativ röntgenkontroll och status vid denna. Granskningen ska utföras under studien genom att monitorn regelbundet besöker de i studien ingående prövningsklinikerna och där granskar försökspersonernas patientjournaler. Procedur för rekrytering och inhämtande av informerat samtycke Ingen annonsering efter patienter kommer att äga rum. Endast patienter som är listade hos eller remitteras till de tandläkare som medverkar i studien kommer att bli aktuella för inklusion. Muntlig och skriftlig information lämnas av den tandläkare som ska utföra den planerade operationen. Informationen lämnas vid samma besök som preoperativ information lämnas. Forskningspersonen får information om bakgrund och syfte, hur studien går till, risker, hur data kommer att hanteras, att deltagande är frivilligt och att medverkan när som helst kan avbrytas. Samtycke inhämtas av den tandläkare som ska utföra den planerade operationen. Frågan om samtycke ställs vid samma besök som preoperativ information lämnas och i anslutning till att information om studien lämnas. Samtycke dokumenteras på särskild blankett i patientformuläret och i patientjournalen. Ansvarig tandläkare som informerat försökspersonen och inhämtat samtycke intygar genom underskrift av samtyckesblankett i patientformulär (CRF) och genom signering av daganteckning i patientjournal att försökspersonen har fått (och förstått) den information som delgivits och att försökspersonen har givit sitt samtycke till studien. Skriftligt samtycke inhämtas på särskild samtyckesblanket som undertecknas av både försöksperson och ansvarig tandläkare. Studien (Effekten av antibiotikaprofylax i samband med tandimplantatkirurgi, AB- IMP, EudraCT nr: 2012-002213-19) är godkänd av Regionala Etikprövningsnämnden i Lund 2013-06-13 (Dnr: 2013/257). Handhavande och arkivering av data All patientbehandling journalförs i patientens ordinarie journal. I denna skrivs också en anteckning om att patienten deltar i aktuell studie. Uppgifter som efterfrågas i studien antecknas i särskilt patientformulär (CRF). Varje patient som är inkluderbar i studien kommer att tilldelas en patientkod som antecknas i patientformuläret. Patientformulärets första sida (ID formulär) innehåller både personuppgifter och kodnummer. När hela patientformuläret är ifyllt separeras IDformuläret från resten av patientformuläret och förvaras därefter separat,

2013-09-27 (Dnr. ) 9 (av 11) tillsammans med den av patienten undertecknade samtyckesblanketten. Vid elektronisk lagring och analys av data kommer därmed inte patientens identitet att vara tillgänglig. ID-formulären och samtyckesblanketterna kommer att förvaras inlåsta av huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, och kommer inte att vara tillgängliga för någon annan. Patientformulären kommer, under huvudansvarig forskares ansvar, att förvars vid avd för Oral diagnostik, Malmö högskola, Odontologiska fakulteten, Malmö och vara tillgängliga för av huvudansvarig forskare delegerad studiepersonal och monitor. Randomiseringslistan kommer att förvaras hos Recipharm Pharmaceutical Development AB. Koden bryts när databearbetningen är utförd. En kopia av randomiseringslistan kommer att förvaras i ett förseglat kuvert på den tandklinik där patienten inkluderats. Detta kuvert får öppnas av ansvarig tandläkare (kontaktperson) eller, om denne inte är i tjänst, av jourhavande tandläkare i händelse av allvarlig biverkning (t ex misstänkt allergisk reaktion). Handlingarna ska sparas i minst 10 år efter att studien har rapporterats. Försäkringar Särskild försäkring kommer inte att tecknas. Patientskadelagen gäller för alla patienter som behandlas inom svensk tandvård. Eventuell postoperativ infektion kommer att behandlas utan kostnad för forskningsperson. Vid eventuell implantatförlust kommer forskningsperson att erbjudas kostnadsfri reoperation. Rapportering och publicering Huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, ansvarar för att studieresultatet ska sammanfattas och skickas in till Läkemedelsverket senast 12 månader efter att studien avslutats. Huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, ansvarar för att en sammanställning av alla inträffade allvarliga incidenter en gång per år skickas till Läkemedelsverket och den Regionala Etikprövningsnämnden. Huvudansvarig forskare, Bengt Götrick, ansvarar för att misstänkta allvarliga oväntade biverkningar (SUSAR, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, dvs biverkningar som inte finns med i produktresumén i FASS) rapporteras till Läkemedelsverket och den Regionala Etikprövningsnämnden. Dessa biverkningar ska rapporteras dels i den årliga säkerhetsrapporten (se ovan) och dels snarast efter att de inträffat. Väsentlig ändring av studien och deklaration att studien avslutats Väsentliga ändringar i protokollet måste godkännas av Läkemedelsverket innan de genomförs. En väsentlig ändring är t ex ändring av huvudsyftet, primära eller sekundära variabler, metod att mäta primärvariabel, ändring av prövningsläkemedel eller dosering. Om det för patienternas säkerhet krävs att behandlingen avbryts omedelbart ska detta följas upp snarast med anmälan om väsentlig ändring till Läkemedelsverket. Om ändringen gäller nytt prövningsställe, ny prövare eller ny patientinformation ska denna enbart godkännas av Regionala Etikprövningsnämnden. Senast 90 dagar efter studiens avslutande ska EUgemensamt dokument (Declaration of End of Trial Notification) skickas till

2013-09-27 (Dnr. ) 10 (av 11) Läkemedelsverket. Om studien avslutas i förtid behöver detta endast anmälas till Läkemedelsverket om anledningen rör prövningens säkerhet. Implementering av projektet Resultaten kommer att publiceras i vetenskaplig tidskrift och presenteras vid nationella och internationella konferenser. Resultaten kommer att utgöra underlag för nationella och regional rekommendationer avseende antibiotikaprofylax i samband med tandimplantatkirurgi. Tidplan 2012 Planeringsmöten med kontaktpersoner inom folktandvården Avtal med tillverkare av prövningsläkemedel 2013 Ansökan Etikprövningsnämnden Ansökan Läkemedelsverket Tillverkning av prövningsläkemedel Start av studien (nov 2013) 2014-2015 Patientbehandling och datainsamling 2016 Bearbetning av data, resultatredovisning (publikation) Preliminära resultat Studien godkänd av Etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket Prövningsläkemedel tillverkade, leverans nov 2013 Referenser (1) Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M, ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a crossnational database study. Lancet 2005 Feb 12-18;365(9459):579-587. (2) van de Sande-Bruinsma N, Grundmann H, Verloo D, Tiemersma E, Monen J, Goossens H, et al. Antimicrobial drug use and resistance in Europe. Emerg Infect Dis 2008 Nov;14(11):1722-1730. (3) Blomgren J, Dahlen G, Dohnhammar U, Heimdahl A, Struwe J, Wahlin Y, et al. Få indikationer för antibiotikaprofylax. Tandläkartidningen 2009;101(14):50-54. (4) Ellison SJ. The role of phenoxymethylpenicillin, amoxicillin, metronidazole and clindamycin in the management of acute dentoalveolar abscesses--a review. Br Dent J 2009 Apr 11;206(7):357-362. (5) Mainjot A, D'Hoore W, Vanheusden A, Van Nieuwenhuysen JP. Antibiotic prescribing in dental practice in Belgium. Int Endod J 2009 Dec;42(12):1112-1117. (6) Dar-Odeh NS, Abu-Hammad OA, Al-Omiri MK, Khraisat AS, Shehabi AA. Antibiotic prescribing practices by dentists: a review. Ther Clin Risk Manag 2010 Jul 21;6:301-306. (7) Palmer NA, Pealing R, Ireland RS, Martin MV. A study of prophylactic antibiotic prescribing in National Health Service general dental practice in

2013-09-27 (Dnr. ) 11 (av 11) England. Br Dent J 2000 Jul 8;189(1):43-46. (8) Palmer NA, Pealing R, Ireland RS, Martin MV. A study of therapeutic antibiotic prescribing in National Health Service general dental practice in England. Br Dent J 2000 May 27;188(10):554-558. (9) Segura-Egea JJ, Velasco-Ortega E, Torres-Lagares D, Velasco-Ponferrada MC, Monsalve-Guil L, Llamas-Carreras JM. Pattern of antibiotic prescription in the management of endodontic infections amongst Spanish oral surgeons. Int Endod J 2010 Apr;43(4):342-350. (10) Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, Fox PC. The evidence base for the efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc 2007 Apr;138(4):458-74; quiz 534-5, 437. (11) SBU. Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi. Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp. 2010;SBU-rapport nr 200:525-556. (12) Astrand P, Ahlqvist J, Gunne J, Nilson H. Implant treatment of patients with edentulous jaws: a 20-year follow-up. Clin Implant Dent Relat Res 2008 Dec;10(4):207-217. (13) Esposito M, Grusovin MG, Talati M, Coulthard P, Oliver R, Worthington HV. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev 2008 Jul 16;(3)(3):CD004152. (14) Abu-Ta'a M, Quirynen M, Teughels W, van Steenberghe D. Asepsis during periodontal surgery involving oral implants and the usefulness of peri-operative antibiotics: a prospective, randomized, controlled clinical trial. J Clin Periodontol 2008 Jan;35(1):58-63. (15) Esposito M, Cannizzaro G, Bozzoli P, Consolo U, Felice P, Ferri V, et al. Efficacy of prophylactic antibiotics for dental implants: a multicentre placebocontrolled randomised clinical trial. Eur J Oral Implantol 2008 Spring;1(1):23-31. (16) Anitua E, Aguirre JJ, Gorosabel A, Barrio P, Errazquin JM, Roman P, et al. A multicentre placebo-controlled randomised clinical trial of antibiotic prophylaxis for placement of single dental implants. Eur J Oral Implantol 2009 Winter;2(4):283-292. (17) Esposito M, Cannizzaro G, Bozzoli P, Checchi L, Ferri V, Landriani S, et al. Effectiveness of prophylactic antibiotics at placement of dental implants: a pragmatic multicentre placebo-controlled randomised clinical trial. Eur J Oral Implantol 2010 Summer;3(2):135-143. (18) Esposito M, Worthington HV, Loli V, Coulthard P, Grusovin MG. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jul 7;(7):CD004152.