Kardiovaskulär prevention SLL -- Lipidsänkande behandling - nya mål och målsättningar? Paul Hjemdahl Professor, överläkare Klinisk farmakologi, Karolinska Solna Ordförande SLK:s Expertråd för Hjärt-kärlsjukdomar LT SBU ville inte ta den kastade handsken... men recenserade den senaste CTTanalysen. Uffe Ravnskog et al. () LT
LT LT Uffe Ravnskog et al. Vår replik LT Mats Eriksson Anders G Olsson Vår replik Dagens Medicin mars Kardiovaskulär prevention Multifaktoriellt problem med många targets! STENO-: -årsuppföljningen Glukos Fysisk aktivitet Insulin Vikt Kost Insulinkänslighet Bukfetma Metabola syndromet Inflammation Njursjukdom Koagulation Oxidativ stress Fibrinolys Endotelfunktion Trombocytfunktion Atheroskleros Blodtryck M.m. LDL Blodfetter HDL Totalkolesterol Triglycerider Chylomikroner Apolipoproteiner Aktuellt diskussionsämne Hur viktigt i förhållande till allt det andra??
STENO-: -årsuppföljningen Kolesterolmål <, mmol/l RIKS-HIA -års studien - mortalitet vid STEMI RIKS-HIA: Långtidsmortalitet vid STEMI Observed Standardized according to baseline data year % Larsson et al. Health Affairs -days In Hospital STENO-: -årsuppföljningen En multifaktoriell intervention kan ge mycket goda långtidseffekter utan intensivbehandling av enskilda faktorer! Fokusera på helheten i stället för att eftersträva maximal lipidsänkning! Kolesterolstyrd lipidsänkande behandling? Det finns idag många stora statinstudier med morbiditet/mortalitet som effektmått. Alla har avsett individer med lågt ordinärt till måttligt högt totalkolesterol (, till < mmol/l). I majoriteten av dessa studier har enbart fixa doser av olika statiner använts. Ingen studie har testat hypotesen att det är bäst att behandla till ett visst kolesterolmål!
Mätfelen är betydelsefulla! (LDL är en beräknad variabel) Studier med simvastatin Equalis: även systematiska skillnader mellan olika lab! LDL-sänkning (%) med olika statiner och doser Cholesterol Treatment Trialists (CTT) metaanalys av statinstudier omfattande. individer: mmol/l sänkning av LDLkolesterol leder till % lägre risk att drabbas av allvarlig hjärt-kärlhändelse. Hur exakt är egentligen denna regressionslinje och estimatet man tagit fram???? n=- per grupp (STELLAR Trial) Lancet ;:- Vilka når målet i subgruppsanalyser? De som är känsligast för läkemedelseffekten De som hade lägst LDL innan behandlingen - och därmed lägst risk De som har god compliance - vilket medför bättre prognos oavsett behandling Målstyrd behandling bör testas vetenskapligt!! Event rate (CV död/mi), % Mindre patientnytta (absolut riskreduktion) vid lägre risk och/eller lägre LDL-kolesterol. S. LIPID. CARE. TNT. HPS. WOSCOP. ALLHAT. PROSPER. ASCOT-LLA. CARDS. SPARCLE. AFCAPS/TexCAPS. IDEAL. PROVE IT. JUPITER JUPITER En kurvi-linjär funktion? mg/dl,,,, mmol/l LDL-kolesterol Sekundär prevention Primär prevention
går kolesterol (d.v.s. statin) prövarna ett steg längre. Endast statinstudier - nu även vid hjärtsvikt & dialys, m.m. Fem studier som jämför olika statindoseringar analyseras Kombinerade CV händelser inkl. revaskularisering Effekter extrapoleras till mmol/l LDL-sänkning! Olika statindoser: studier LDL skillnad, mmol/l Störst skillnad vid PCI Statin vs. kontroll: studier LDL skillnad, mmol/l Statineffekten är oberoende av kolesterolnivån CTT:s slutsats the lower the better IDEAL Trial: Primary Endpoint Primary Composite of major coronary event * (%) p =. % * Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest. Presented at AHA
IDEAL Trial: Serious Adverse Events Serious adverse events and adverse event resulting in permanent study drug discontinuation (%) p=. simvastatin p<. Presented at AHA Hög vs standarddoserad statin Vad säger IDEAL-studien? Liten ytterligare skyddseffekt - Primära effektmåttet: ingen säkerställd skillnad (möjligen,% färre händelser efter, års behandling; p=,) - Sekundärt effektmått: färre revaskulariseringar (NB: IDEAL var en öppen studie) Fler biverkningar och sämre följsamhet Kraftigt ökade kostnader innan patentutgången - Simvastatin mg per patient och år < kr - Lipitor mg kr då > nu generiskt och billigt Hur hade resultaten blivit om man jämfört med simvastatin i doseringen mg/dag?? Event rate (CV död/mi), % Fokus på högriskpatienter - sekundär prevention.. S S. LIPID.. CARE LIPID.. TNT CARE. HPS. HPS. WOSCOP. ALLHAT.. PROSPER IDEAL. ASCOT-LLA.. CARDS TNT.. SPARCLE PROVE IT. AFCAPS/TexCAPS. IDEAL. PROVE IT. JUPITER Normalintensiv statinkontroll mg/dl,,,, mmol/l LDL-kolesterol Placebokontroll Högdosbehandling räcker inte för att nå låga målvärden! Endast hälften av patienterna når LDL <, mmol/l med mg atorvastatin, - trots ordinära till medelhöga kolesterolnivåer vid inklusion Återstår i så fall kombinationsbehandling? Vad vet vi om effekter och biverkningar av en sådan strategi?? Kostnaderna blir höga med patentskyddade läkemedel!. LaRosa et al., NEJM (TNT-studien). Pedersen et al., JAMA (IDEAL-studien) Bättre behandlingseffekt med ezetimibetillägg?? (ENHANCE-studien) Författarnas konklusion: Ezetimibe-tillägg sänkte LDL-kolesterol och CRP, men påverkade inte IMT. Ingen förklaring till fynden. En studie av morbiditet/ /mortalitet kommer! Kastelein et al., NEJM ;:- Ezetimibe controversy continues: IMPROVE-IT enlarged and delayed The study designed to specifically determine whether or not ezetimibe reduces clinical events, known as the IMPROVE-IT study, is expected to be delayed for an additional year, until, because investigators have added more patients, increasing enrollment from the last target of to. To date, patients have been enrolled in IMPROVE-IT. Heartwire; www.theheart.org - Presenteras nu (!) på American Heart! Kommer vi att få se en mycket liten behandlingsvinst med tillägg av ezetimibe (absolut riskreduktion,% per år??)
Tillägg av fibrat i stället? (ACCORD-studien)
målvärden > önskvärda LDL-nivåer
Klok lipidsänkande behandling Behandla risken - inte kolesterolet! Använd en väldokumenterad statin och dosering (helst simvastatin eller atorvastatin) Beakta dosberoende biverkningar Återhållsamhet med andra lipidsänkare p.g.a. sämre dokumentation av nytta & säkerhet Beakta kostnader vid patentskydd för alternativa eller tilläggsläkemedel Följ upp och understöd en god compliance viktigare att patienten fullföljer en bra statinbehandling än att hen når ett lågt LDL-värde! Multifaktoriell intervention viktig