Antibiotika Mårten Prag, Inf klin USÖ Läkemedelskommittén, Strama
Louis Pasteur 1822 1895
Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop
Louis Pasteur 1857: Mémoire sur la fermentation appelée lactique
Antibiotika Enorma medicinska vinster Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner Förutsättning för modern sjukvård Avancerad kirurgi Cytostatikabehandling Transplantationer Neonatalvård 8
Antibiotikaklasser Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Aminoglykosider Betalaktamer Sulfonamider 1930 s 1940 s 1950 s 1960 s 1970 s 9
US Surgeon General William Stewart Till kongressen1969: Kriget mot infektioner är över och det är dags att stänga boken om infektionssjukdomarna
Selektion Resistens Bristande hygien Trängsel Mer antibiotika Spridning Fler infektioner + ökad kolonisation med resistenta bakterier Bristande hygien
The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP; ln(r/[1-r])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries; antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from 1997. Stef L.A.M. Bronzwaer et al DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom.
Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier ( tarmbakterier ) i sikte Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Sulfonamider Aminoglykosider Betalaktamer Lipopeptider Oxazolidinoner 1930 s 1940 s 1950 s 1960 s 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s 13
Den nuvarande paradoxen Ökad Antibiotikaresistens Minskande investeringar i forskning och utveckling av nya antibiotika Sjuklighet Dödlighet Kostnader Förtroende
Hur verkar antibiotika? Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykosider DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim
Antibiotikatyper Betalaktamantibiotika: Penicilliner: pcg, pcv, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, Tazocin, Ekvacillin, Heracillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum, Rocephalin, Zinforo Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek Linkosaminer: Dalacin
Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(mrsa) England & Wales 1989-2002, blododlingar
MRSA 2014, % av Staf aureus
Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R) Örebro län 2010 2011 2012 2013 2014 Isoxapenicillin 0,8 0,8 0,7 0,8 1,3 Fusidinsyra 4,8 4,3 3,9 3,3 3,4 Klindamycin 3,8 3 3 2,9 2,8
Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R) Örebro län 2010 2011 2012 2013 2014 Penicillin (I+R) 4,2 4,5 4,1 6,1 7,6 Erythromycin 3,2 Klindamycin 2,5 Tetracyklin 3,4 Trimsulfa 9,4
Antibiotikatyper Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro Glycylcykliner: Tygacil Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn Glykopeptider: Vancosin, Targocid Steroider: Fucidin Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin, Dificlir
E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län 2010 2011 2012 2013 2014 Cefotaxim 3 4 4,1 3,9 5,5 Ciprofloxacin (I+R) 8,7 8,1 10,7 12,4 Trimetoprim 21,8 22,5 21,7 21,9 21,6 Mecillinam 3,1 6,6 6,3 5 6,3 Nitrofurantoin 1,3 1,3 1,5 1 2,1
10000 ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014
Iska Vagu, Patancheru, Indien Enough antibiotics being dumped into the water everyday to treat every person in a city of 90,000 people
Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru (Indien) Active ingredient Type of drug Range (μg/l) Ciprofloxacin* antibiotic-fluoroquinolone 28,000-31,000 Losartan angiotensin II rec antagonist 2,400-2,500 Cetirizine H1 -receptor antagonist 1,300-1,400 Metoprolol β1 -adrenoreceptor antagonist 800-950 Enrofloxacin antibiotic-fluoroquinolone (vet.) 780-900 Citalopram serotonin reuptake inhibitor 770-840 Norfloxacin antibiotic-fluoroquinolone 390-420 Lomefloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Enoxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Ofloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-160 Ranitidin H2 -receptor antagonist 90-160 *) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk (Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), 751-755 )
120 Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier, riket (dec 2015) 100 80 60 40 20 0 2012 2013 2014 2015
Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling) Endast oralt Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile) Oralt/parenteralt likvärdiga Hög biotillgänglighet Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim) Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn) (Linkosamider) (t.ex. Dalacin) Konc.begränsande biverkningar Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic) Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt Penicilliner Cefalosporiner Endast för parenteralt bruk Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem) Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin) Vancomycin mm
Speciella förutsättningar Prostata Ögonbulben Blod-hjärnbarriären Urin Endokardit
Antibiotikakonc i infektionshärden De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen densamma som i serum (med viss fördröjning) När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner. Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt. Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre antibiotikadoser.
Eliminering Lever Njurar
Farmakokinetiska problem hos åldringar Fysiologiskt nedsatt njurfunktion Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom Falskt lågt kreatinin Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex: Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.) Kinoloner Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.) Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt nedsatt njurfunktion t.ex: I stort sett alla antibiotika.
Farmakokinetiska problem hos åldringar, forts Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin)
Log konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim
Antibiotikaeffekt beroende av Tid>MIC* Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner *MIC = Minsta hämmande Koncentration
Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för penicilliner cefalosporiner karbapenemer
Varför räcker 40-50%? Subinhibitorisk effekt Postantibiotisk effekt Undantag neutropena patienter
Kinetik för några vanliga antibiotika Antibiotikum T ½ tim Prot.bindn. % Antibiotikum T ½ tim Prot.b. % Penicilliner: Rocefalin 8 85 Bensyl-pc 0,5-0,8 65 Kåvepenin 0,5 80 Div ab Ekvacillin 0,5 95 Aminoglykosider 2-3 <30 Heracillin 1,5 95 Vancomycin IV 4-6 55 Karbapenemer Ciproxin 4-7 20-40 Tienam Meronem Cefalosporiner 1 1 20/40 2 Eusaprim/Bactrim 10 40/70 Claforan Zinacef 1 1,5 40 40
Hur göra med parenterala betalaktamer? Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker. Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4. Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3 Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas.
Undantag minimum 3-dos betalaktamer Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8 timmar) Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid
Preparatval, breda betalaktamer I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör dock användningen av båda dessa preparat minskas. Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel. Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och gramnegativa infektioner behövs. Smalna av så fort möjligt är!
Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC Kinoloner Aminoglykosider Tetracykliner Vancomycin
Aminoglykosider (ex Garamycin, Nebcina) 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn) ( Garaskott, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion. *Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock
Kinoloner (ex Ciprofloxacin) Doseras bäst x 2
Bra web-adresser: Graviditet Antibiotika Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/ Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf Strama-appen (Region Örebro län) https://strama.regionorebrolan.se/ (Eller från Google Play resp AppStore)
Slut!