Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som planeras för kurativt syftande behandling Åtgärd: Bronkoskopi med transbronkiell nålaspiration Rad: A13 Granskad: 2009-036 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 2 systematiska översikter (Detterbeck et al 2007, Holty m fl 2005) samt en prospektiv kohortstudie (Wallace m fl 2008). Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Utfall avseende sensitivitet Effektmått B Negativt prediktivt värde Effektmått C - Komplikationer Övrigt 1 Detterbeck m fl 2007 [1] SÖ TBNA 17 studier 1399 patienter Mediastinoskopi 19 studier 6505 patienter Patienter med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som kunde komma ifråga för kurativ behandling TBNA Mediastinoskopi TBNA: 78% Mediastinoskopi: 78% TBNA: 60% Mediastinoskopi: 89% Prevalens av mediastinal lymfkörtelmetastasering skiljer sig åt mellan studierna i översikten. Prevalens mediastinal lymfkörtelmetastasering TBNA: 75% Mediastinoskopi: 39% 2 Holty m fl 2005 [2] SÖ och metaanalys 13 studier 692 patienter Patienter med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som kunde komma ifråga för kurativ behandling TBNA a) En grupp med kirurgisk provtagning från mediastinum som guldstandard och minst 10 patienter med och utan metastaser till mediastinum (5 studier, 276 patienter) med en Grupp a) Sensitivitet 39% (konfidensintervall 17 61), specificitet 99% (9600) Komplikationsrisk i grupp a) 0,32% (konfidensintervall 0,01 6,00) 3
median prevalens på 34% (spännvidd 29 60) b) Mindre stringenta studier som inte uppfyllde kraven ovan (8 studier, 416 patienter) med en median prevalens på 81% (spännvidd 55 100), Grupp b) sensitivitet 78% (konfidensintervall 71 84) P = 0,09, signifikant skillnad Komplikationsrisk i grupp b) 0,25% (konfidensintervall 0,01 6,00) P = 0,65, ingen signifikant skillnad P = 0,002, signifikant skillnad i prevalens mellan grupperna. 3 Wallace m fl 2008 [3] Accuracy, 138 patienter Oselekterad patientpopulation med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer (NSCLC och SCLC) som kunde komma ifråga för kurativ behandling. TBNA 36% (konfidensintervall 22 52) 78% (konfidensintervall 70 85) Prevalens mediastinala metastaser 30% 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Effekt har påvisats avseende sensitivitet samt hos två av studierna negativt prediktivt värde, i viss mån har effekt avseende komplikationer redovisats För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Överlevnad, komplikationer, hälsoekonomi Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Nej Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Att prevalensen för mediastinala lymfkörtelmetastaser skiljer sig så kraftigt åt i de studerade grupperna att säker slutsats om skillnader ej kan dras. Det faktum att 75% av de patienter som studerats avseende TBNA har metastaser talar för att man selekterat kraftigt. Där man studerat en oselekterad patientpopulation med låg prevalens (30-40%) är sensitiviteten betydligt lägre. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Utfallet av testerna är till stor del beroende av undersökarens kompetens och förhållanden i vården. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? I huvudsak är den kliniska situationen liknande svenska förhållanden 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Mediastinal lymfkörtelmetastasering? Patientpopulation: Patienter med misstänkt eller diagnosticerad lungcancer där kurativ behandling kan komma ifråga Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Påvisande av mediastinal lymfkörtelmetastasering hos patienter med påvisad lymfkörtelförstoring (CT/PET). Prevalens 75-80% vs Mediastinoskopi (prevalens 39%) TBNA: 17 studier, 1399 patienter Mediastinoskopi 19 studier 6505 patienter Mediastinoskopi: Sensitivitet 78% NPV 89% TBNA: Sensitivitet 78%, NPV 60% Låg (++) Prevalensen för mediastinala lymfkörtelmetastaser skiljer sig så kraftigt åt i de studerade grupperna att säker slutsats om skillnader ej kan dras B Påvisande av mediastinal lymfkörtelmetastasering hos oselekterade patienter. Prevalens 39% vs Mediastinoskopi (prevalens 39%) TBNA: 6 studier, 414 patienter Mediastinoskopi: 19 studier 6505 patienter Mediastinoskopi: Sensitivitet 78% NPV 89% TBNA: Sensitivitet 39% NPV 78% Måttlig (+++) C Komplikationsfrekvens av betydelse TBNA: 13 studier, 692 patienter 2% 0,32% Mycket låg (+) 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Diagnostik av mediastinala lymfkörtlar hos patienter med lungcancer med TBNA hos patienter med förstorade lymfkörtlar vs mediastinoskopi Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 17 Antal pt: 1399 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: I regel är studierna ej randomiserade utan är i regel konsekutivt enrollerade. 7
Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Små studier med olika klinisk situation Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 8
Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Olika patient populationer med varierande prevalens av förekomst av mediastinal lymfkörtelmetastasering. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 9
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 10
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Diagnostik av mediastinala lymfkörtlar hos patienter med lungcancer med TBNA hos oselekterade patienter vs mediastinoskopi Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 6 Antal pt: 414 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Ofta oklart med patienturval 11
Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Interventionen beroende på utförare dvs teknik. Olika sjukhusmiljöer och utrustning. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 12
Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Små studier 13
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 14
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Komplikationer TBNA vs mediastinoskopi Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 13 Antal pt: 692 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Mkt ofullständigt redovisat i få studier 15
Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Olika förhållanden vid undersökningen och oprecist rapporterat Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få och små studier Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Olika utfall av studierna 16
Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej 17
Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 18
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 201005 Ämne: Person med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som kan vara aktuell för kurativ behandling Transbronkiell nålaspiration (TBNA) (Rad A14) Söknr Termtyp *) Söktermer *) 1. MeSH Biopsy, Needle explode 2. MeSH Bronchoscopy 3. 1. AND 2. 4. MeSH Mediastinoscopy 5. 3. AND 4. 6. FT (transbronchial needle aspiration):ti,ab,kw 7. FT (transbronchial fine needle aspiration):ti,ab,kw 8. FT (TBNA):ti,ab,kw 9. FT (mediastinoscop*):ti,ab,kw 10. (6. OR 7. OR 8.) AND 9. MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = Sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 19
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201005 Ämne: Person med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer med lymfkörtelförstoring som kan vara aktuell för kurativ behandling Transbronkiell nålaspiration (TBNA) (Rad A14) Söknr Termtyp *) Söktermer *) 1. MeSH ("Biopsy, Needle"[Mesh] AND "Bronchoscopy"[Mesh]) AND "Neoplasm Staging"[Mesh] 2. MeSH Mediastinoscopy"[Mesh] 3. 1. AND 2. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 4. 1. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 5. FT (transbronchial needle aspiration[tiab] OR transbronchial fine needle aspiration[tiab] OR TBNA[tiab]) AND mediastinoscop*[tiab] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 6. 2. AND English, Danish, Norwegian, Swedish MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 20
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 21
Referenser 1. Detterbeck, FC, Jantz, MA, Wallace, M, Vansteenkiste, J, Silvestri, GA. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):202 20. 2. Holty, JE, Kuschner, WG, Gould, MK. Accuracy of transbronchial needle aspiration for mediastinal staging of non-small cell lung cancer: a metaanalysis. Thorax. 2005; 60(11):949 55. 3. Wallace, MB, Pascual, JM, Raimondo, M, Woodward, TA, McComb, BL, Crook, JE, et al. Minimally invasive endoscopic staging of suspected lung cancer. Jama. 2008; 299(5):540 6. 22