B cell aktivering. Kursbok: The immune system Peter Parham Kapitel 7.1-7.5 utom figurer 7.5 och 7.6 De flesta av de farligaste bakterierna förökar sig utanför cellen. De intra-cellulära patogen sprider sig från det ena cellen till det andra, och infinner sig också då utanför cellens gränser. Det humorala svaret leder till eliminering av extracellulära patogen samt förhindrar att en infektion skall fortplanta sig. Det finns 3 olika sätt med vilka en antikropp kan ingripa: 1) Neutralisation: förhindrar virus och intracellulära bakterier att penetrera i cellen. Den förhindrar också bakteriella toxiner av att ansatta cellerna. 2) opsonization: Antikroppar täcker patogen och antikroppens Fc del binder till Fc receptorer närvarande på fagocyternas yta. Patogenet tas in, och tuggas sönder. 3) Komplement aktivering: antikroppar som binder till patogen yta aktiverar komplement systemet. Komplement proteiner opsoniserar patogen och binder till komplement receptorer på fagocyternasyta. Andra komplement proteiner rekryterar andra fagocytiska celler till inflammation stället. Slutligen, komplement systemet kan förstöra patogen på ett mera direkt sätt genom att borra in porer i patogen membran. 1
B cell receptor: ITAM: Immunoreceptor Tyrosine Based activation receptor. 2
The crucial effect of ligand binding is antigen clustering which occurs when the receptors are crosslinked; it is also important for the effectivity and the strength of the signal. This clustering leads to activation of intracellular signals. Protein tyrosin kinaser är oftast de molekyler som sätter igång nästa signaleringssteg genom att addera en fosfat group på en tyrosine Y. Fully phosphorylated ITAMs bind the protein tyrosine kinase Syk and enable to activate them. Src PTK 3
The B-cell co-receptor enhances the strength of signalling of the B-cell receptor. 1) CR2 binder till komplement C3d på patogenytan. Crosslinkung mellan B-cell receptor och co-receptor. Clustering. 2) CD19 s cytoplasmiska svans fosforyleras av protein kinaser, som associerats först till B-cell receptorn. 3) CD19 binder då till andra intracytoplasmiska proteiner som skapar en signaleringskaskad som förstärker B-cell receptorns initierad signal. 4) Vi vet inte vad CD81 (TAPA-1) gör. B-cell receptor signalen är inte tillräckligt stark ensam. B-cellen behöver bägge signal processer, som ökar signaleringsstyrka Med 1000 till 10000 gånger för att sätta igång. 4
Plasma cell: Note the extensive ER. B-cellssvar aktivering 5
B-celler som får den andra signalen från Th2 celler bildar en primary focus of dividing B-lymphoblasts. 6
Helper T-cells activate B-cells that recognize the same antigen = LINKED RECOGNITION. Before B-cells can be induced to make antibody to a given pathogen, a CD4 T-cell specific for peptides of the same pathogen must first be activated to produce armed helper 1 2 T-cells. Helper T cells that have primed earlier in the infection by 2 macrophages or DCs presenting these same internal peptides can then activate the B-cell to make antibodies that recognize the pathogen.this phenomena is very important to help ensuring self-tolerance tolerance. IL-4 IL-5 IL-6 7
Hur kommunicerar de?: CD40 binder till CD40L; IL-4 produceras av T cellen och jobbar i synergi med CD40/CD40L kontakten för att klonal expansion skall påbörjas (= SIGNAL 2). IL-5 och IL-6 hjälper till att påskynda B-cell differentiering till plasma celler. Polarization of the cytoskeleton Germinal Centers: B cell proliferation Somatic hypermutation Selection for antigen binding 8
AFFINITY MATURATION: Processen genom vilken antikropparnas affinitet för antigenet ökar vid ett humoralt svar. Affinitets mognad innebär en kombination av somatisk hypermutation samt en selektering av de B-cellerna som producerar antikroppar med högsta affinitet. Efter att B-cellen har blivit aktiverad i primary focus of clonal expansion området i T-cells zonen, attraheras de med sina koordinerande hjälp T celler till B-cells zonen och mera exakt till det som kallas för primary follicles, där de medverkar till att skapa en germinal center. Några stycken B-celler kommer att förflyttas till medullary cords zonen i lymfkörteln där de snabbt differentierar till kort-livade plasma celler som producerar IgM eller IgG och är snabbt ute för att bekämpa patogen invasionen. Närvaro av follikylära dendritiska celler (FDC) är nödvändig för germinal centrum funktion. De attraherar aktiverade och naiva B-celler till B-cells zonen samt spelar en central roll i affinity maturation. FDCs är väldigt bra på att presentera antigen en mycket lång tid (men de uttrycker inte MHC klass II och har inget att göra med vanliga DCs). Mycket litet är känt apropå FDCs. När aktiverade B-celler kommer in i de primära follikylära områdena, börjar de att dela på sig och blir centroblast celler. De formerar den mörka delen (dark side) av germinala centret. Centroblaster blir så småningom centrocyter som förflyttar sig till det ljusa delen (light side) av germinala centret och interagerar med FDCs. Hjälper T-cells följer med hela vägen och genomgår klonal expansion. B-cellerna som inte är specifika för antigenet är utkastade till yttre delen av germinala centret, i det så kallade mantle zone. Hypersomatiska mutationen av V-generna sker i centroblasterna. 1) Creation of variability: Somatic hypervariation 2) Selection of the fittest cells: FDCs. Centrocyter ger slutligen upphov till: 1) memory B cells. 2) antibody-secreting plasma cells. 9
Centroblast Centrocyt Proliferation + isotyp switching + somatisk hypermutation Non-dividing Plasma Minne Follicular Dendritic Cells 10
FDC binder hela antigen på ytan. Antigen ensamma eller i komplex med antikroppar eller komplement (Immune complexes). Centrocyter är programmerade till att begå apoptos. De kommer att undgå detta genom att binda via deras B-cells receptorer till patogen på FDC, ta in det, antigen processera det och presentera peptid ånyo på MHC klass II till Th2. Centrocyter behöver också CD40/CD40L signalering från Th2-celler för att överleva. FDC beads Iccosome B-cell taking in an iccosome. Iccosome: Immune-complex coated bodies. Affinity Maturation. 11
Lymfocyt överlevnad bibehålls genom en balansgång mellan dödpromovering (död +) och dödinhiberande (död -) signaler från Bcl2-familjen. Death-inhibiting genes: bcl-2 and bcl-x L. Death-promoting genes: Bax and Bad. 12