Homing Contents Lymfocytens homing- väg... 2 Selektiner... 2 Leukocyte- Selektin... 2 Endothelial- Selektin... 2 Platelet- Selektin... 2 Integriner... 3 LFA- 1 ICAM... 3 VLA- 4 VCAM- 1... 3 Homing till lymfnod och vävnad... 3 Lymfnod... 3 Vävnad... 3 Homingkemokiner... 3 1a. Lymfnoden... 3 T- minnesceller... 4 Dendritiska Celler... 4 1b. Follikel i lymfnoden... 4 CCL18... 4 Sammanföring av B/T- Lymfocyter... 4 Jämförelse naiva- och effektor T- celler... 5 Vandringsmönster... 5 Naiv T- cell... 5 Aktiverade T- celler... 5 Slemhinna... 5 Hud... 5
Lymfocytens homing- väg 1. Antigen kommer in i lymfnoden tillsammans med APC 2. Naiv lymfocyten tar sig från Tymus in till Lymfnoden med hjälp av afferent lymfkärl HEV: High Endothelial Venules som dräneras i paracortex. HEV har ett högt endotel. Ett endotel är något som är platt medan HEV endotelen har tryckt ihop sig som gör att det finns mer mellanrum mellan cellerna. 3. Blir till effektorcell i lymfan och tar sig ut via efferent lymfkärl(ductus thoracicus) till blodet. De naiva T cellerna behöver träffa på sitt antigen i lymfnoder för att bli aktiverade medan effektorceller inte behöver aktiveras av sitt antigen i lymfnoden. Effektorcellen/minnesceller kan aktiveras ute i vävnaden. Detta kontrolleras av homingreceptorer som finns på lymfocyter. Adressiner finns på HEV eller på endotelet. Kemokiner styr riktningen i lymfnoden. Nu ska vi prata om dessa för att se vad det finns för typer av homingreceptorer, adressiner och kemokiner. Selektiner En selektin är en kolhydratbindande molekyl. Får cellerna att sakta in, rulla och få vidare signaler. Leukocyte- Selektin L står för leukocyte. Finns på naiva lymfocyter. L- Selektiner binder Mucinlika adhesionsmolekyler: PNAds som en del av på GlyCAM- 1 på HEV. CD34 på HEV. MAdCAM på endotelet i slemhinnornas lymfvävnad. Endothelial- Selektin Finns endast på endotel som blivit aktiverat av cytokiner. Binder Sialylerad Lewis X och PSGL- 1. Platelet- Selektin Finns på trombocyter och endotel i hjärtat. Binder Sialylerad Lewis X och PSGL- 1.
Integriner Integriner rearrangerar cytoskelettet och har en starkare bindning mellan celler. LFA- 1 ICAM LFA- 1 finns på både naiva och effektor T- celler. Det binder ICAM- 1,2,3. ICAM finns på endotel, APC och målceller och medierar migrering (diapedes) och adhesion. ICAM- 1 finns på APC och HEV- endotel i frånvaro av inflammation. I närvaro av inflammation finns ICAM på APC och vanligt endotel. ICAM- 2 finns konstitutivt på alla endotel Utöver LFA- 1 finns ICAM- 3 på naiva T- celler. De adhererar till DC- SIGN på Dendritiska Celler. Kemokiner kan öka uttrycket (i kvantitet), aviditet och affinitet av integriner. VLA- 4 VCAM- 1 VLA- 4 finns på lymfocyter och binder till VCAM- 1 som finns på endotel som blivit aktiverat av cytokiner. Det finns också på fibronektin i ECM. Homing till lymfnod och vävnad Lymfnod a) Naiva lymfocyter uttrycker L- Selektin. Dessa binder PNAd på GlyCam- 1 och CD34 i HEV. Detta steg medierar rullning. b) Nu får integrinerna möjlighet att binda. Kemokiner på adhesionsmolekylerna på aktiverar LFA- 1. Det betyder att LFA- 1 får en högre affinitet för ICAM- 1 och ICAM- 2 c) Integrinen LFA- 1 inducerar en signal in i cellen som får cytoskelettet att plattas ut. d) Nu kan lymfocyten vandra genom endotelet Vävnad a) Aktiverade T- celler slutar uttrycka L- Selektin. b) Nu uttrycks mer LFA- 1 och VLA- 4 som binder ICAM- 1 respektive VCAM- 1 c) Homingen till infekterad vävnad medieras av E- Selektin. Man får även ökat uttryck av VLA- 4 som binder fibronektin i ECM samt CD44 som binder både hyaluronat (ECM) och på endotel. Homingkemokiner Naiva T- celler uttrycker receptorer konstitutiva kemokinreceptorer. Effektor T- celler uttrycker receptorer uttrycker inflammatoriska kemokinreceptorer 1a. Lymfnoden CCL19 och CCL21 produceras av HEV och DC i lymfnoden. I T- cellszonen producerar stromalceller också CCL19 och CCl21. Det är kemotaktiskt för T- B- och Dendtritiska celler.
Receptorn för CCL19 och CCL21 heter CCR7. Det uttrycks på aktiverade DC, naiva T/B celler och vissa minnes T- celler. Ej på effektorceller. T- minnesceller CCR7 positiv och L- Selektin positiv = Centrala minnes T- celler som home:ar mellan blod och lymfnoder på grund av att de kan binda till PNAds och CD34 CCR7 negativa och L- Selektin negativa är effektminnesceller och home:ar till perifer vävnad. Dendritiska Celler 1. Patogen tas upp av Makrofag 2. Makrofag utsöndrar inflammatoriska kemokiner 3. Inaktiv DC uttrycker CCR1,5 och 6 för att kunna ta sig till infektionssajten 4. Aktivt DC nedreglerar CCR1,5 och 6. Uppreglerar CCR7 för att kunna svara på CCL19 och CCL21 som produceras i lymfnoden. 5. Väl i lymfnoden kan de också producera CCL19 och CCL21. Den licensierade/aktiverade DC uttrycker CD80/CD86 kostimulatoriska molekyler samt att den bildar proinflammatoriska cytokiner som aktiverar naiva T- celler. 1b. Follikel i lymfnoden 1. CXCL13 finns bara inuti B- cellsfolliklar och produceras av stromalceller. 2. Receptorn heter CXCR5 och uttrycks av naiva B- lymfocyter. 3. Naiva B- lymfocyter tar sig till follikeln och blir aktiverade. Därefter nedregleras CXCR5 så att de kan lämna follikeln. CCL18 CCL18 uttrycks av på DC i T- cellszonen och av celler i germinalcentra i folliklar. Även på Makrofager/monocyter. CCL18 gör så att T- och B- Lymfocyterna kommer i kontakt med DC Sammanföring av B/T- Lymfocyter Hela det är stycket är jätteoklart!! Vi lämnar det. 1. Initialt uttrycker naiva B- celler CXCR5 medan naiva T- celler uttrycker CCR7. En T- cell kan inte aktiveras endast genom möte med B- celler. Den behöver kostimulatorer som bara uttrycks från Dendritiska celler. Därefter kan den stöta på en B cell. Funktionen är att en T- hjälparcell som redan stött på sitt antigen exempelvis vill aktivera B cellen att börja producera antikroppar. Det kan också vara för att 2. B- cellen kommer nu uttrycka CCR7 för att röra sig mot T- cellszonen samtidigt som T- cellen kommer uttrycka CXCR5 för att röra sig mot follikeln. När T- cellen aktiverats vill den ut i vävnaden. Därför kommer receptorer som för T- cellen ut i vävnaden uppregleras. Dessa är CXCR1,2,3 samt CCR5. Dessa receptorer svarar på inflammatoriska kemokiner.
Jämförelse naiva- och effektor T- celler Naiva T celler kräver kostimulering och cirkulerar mellan lymfkörtlar.effektor T- celler kräver ej kostimulering och vandrar till inflammerad vävnad. Inom timmar efter att vi fått in Ag kommer lymfkörtlarna svullna upp. Det beror på att blodflödet ökar genom lymfkörtlarna så att naiva T- celler vill stöta på sitt antigen. De naiva T- lymfocyterna måste ta sig från nod till nod för att hitta sitt Ag. S1PR1 är en receptor som känner igen en kemokin som finns utanför lymfnoden. Om T- lymfocyten träffar sitt Ag kommer den vilja aktiveras, differentiera och proliferera. Därför är det viktigt att receptorn för denna kemokin nedregleras vilket också händer. S1PR1 nedregleras under aktiveringsfasen. Vandringsmönster Naiv T- cell Naiva T- celler måste ta sig till lymfkörtlar och har uttryck av L- selektin som binder PNads (GLyCAM) och CD34 på HEV. Aktiverade T- celler Aktiverade T- celler vill ut till vävnad. Slemhinna De uttrycker därför LFA- 1 som binder ICAM- 1. Det finns en specifik L- selektin som binder MAd- CAM i slemhinnan LPAM- 1 binder också MAdCAM I tunntarm: CCR9 på T- Lymfocyt som binder CCL25 I tjocktarm: CCR10 på T- Lymfocyt som binder CCL28 Hud LFA- 1 binder ICAM- 1. CLA- 1 binder E- Selectin på hudens endotel CCR4 på T- celler som binder CCL17 för att ta sig från blod till hud. Väl ute i huden finns CCR10 på T- cellerna som binder CCL2.