Dialys med heparin antikoagulantia 1
Heparin 2
3
Heparin Vd 40-70mL/kg (blod) Blodvolym i fettväv? Mkt hög proteinbindning: Plasmaproteiner, LDL, globuliner, endotel och fibrinogen Metabolism - retikuloendoteliala systemet/lever - saturerbar 4
Elimination 5
Mål? APTT?? anti-xa (0,3-0,7) 6
Heparinresistens: > 35 000 U/d för att nå APTT mål Antitrombin brist (hep-atiii bryts ner) Ökad heparinnedbrytning Ökning av proteinbindande proteiner Ökad mängd fviii och/eller fibrinogen 7
Inaktiverar fxa och trombin 8
9
10
trombin- fibrin hämning 11
Anti-inflammatoriska effekter av heparin 12
Heparin effekt Potentieras Klorokin Probenecid Valproat NSAID Trombocythämmare andra antikoagulantia Hämmas Antihistaminer Digoxin Tetracyklin Vitamin C Nikotin 13
Bieffekter av heparin Dosrelaterad Frekvens Stor blödning Ja 5% Trombocytopeni Ja 5-15 % med trombos Ja 0,40% Osteoporos Ja ovanlig Anafylaxi Nej ovanlig Hud nekros? ovanlig Lokal urtikaria? ovanlig Hypoaldosteronism? ovanlig 14
CRRT SU/Sahlgrenska IVA 2 300 patienter/år CRRT cirka 125 patienter/år CVVHDF m predilution och minst 500 ml/h postfilter 15
Indikationer Sepsis Hepatorenala syndrom Post transplantation Trauma Intoxikationer Hyperkalemi Övervätskning (högt pco 2 ) 16
Ordinationer A. Om allt följande: PK-INR < 1,5 Normalt APTT TPK> 50 x 10 9 > 6h postop, EDA/spinal Ej blödning 1 dygn Ordinera heparinbolus och -infusion på 10 IE/kg respektive 10 IE/kg/h 17
Heparin dosering B. Om något av följande: PK-INR 1,5-1,9 APTT < dubbla normal > 6h postop, EDA/spinal Blödning inom 4 dygn men ej senaste dygnet Ordinera heparinbolus och - infusion på 5 IE/kg respektive 5 IE/kg/h 18
Heparin dosering C. Om något av följande: PK-INR > 2 APTT > dubbla normal TPK <50 x10 9 /L < 6h postop, EDA/spinal Blödning senaste dygnet Starta utan heparin 19
Heparin dosering omstart Om filtret höll > 24 h = starta enligt A Om filtret höll < 24 h = ge bolus på 15 E/kg, infusionen ökas med 5 E/kg och mäts APTT så det inte blir för högt 20
Heparin Fördel Billigt preparat Enkelt mäta Reverserbart Nackdel Kortare hållbarhetstid filter HIT Blödning/blodåtgång? 21
Heparin = mer blödning, kan vara missvisande Patients transfused; heparin 15-10 = 5, Citrate 9-5 = 4 = skillnad? Monki et al Crit Care Med 2004 22
Heparin inställningar Blodflöde (Q b ) 200-250 ml/min Predilution CVVHD? 23
Priming 2 x 800 ml med 1 600 IE heparin (Prismaflex) 24
Heparin - reversera med protamin? Alkalisk och positivt laddad Binder/blockerar heparinmolekylen 1 1,5 mg/100 U heparin Aldrig > 50 mg at any time (antikoagulantia) Ges SAKTA iv Mät APTT efter 5-15 min o efter 2-8 h Komplexet kan degraderas o kräva ny dosering 25
Protamin bieffekter Kraftig hypotension (histamin, direkt aktivering av komplement av histamin/protamin komplexet) Flush Bradycardi Pulmonell hypertension (anafylaxi -> tromboxan) Anafylaxi (fiskallergi) 26
Heparin inducerad trombocytopeni (HIT) Antikopp (IgG 1 & IgG 2 ) mot heparin/platelet Factor 4 (PF4) Binder Fc receptor Aktiverar trombocyter -> släpper micropartiklar -> Aktiverar fler trombocyter -> koagulation 27
HIT antikroppar Binder och skadar endotelceller -> Inducerar koagulation Binder monocyter som aktiverar och frisätter Tissue factor -> koagulation Inducerar trombocyter -> koagulation 28
29
PF4 från trombocyten - effekter Chemokin Binder heparan, heparin & chondriotinsulfat Dödar intraerytrocytära malariaparasiter Opsonin för avdödande av bakterier Finns i a-granula tillsammans med ex vwf, fibrinogen, trombospondin, fv, GPIIb/IIIa, PDGF, TGF b, IgG, albumin, a2-macroglobulin, a2- antiplasmin, 30
A Greichnacher. NEJM 2015; 373:3 s 252-261 31
HIT ( II ) 1-3 % av heparin exponerade (0,1-0,3 % IVA patienter) IgG riktad mot PF4/heparin komplex Efter 1-2 veckor (4 d) TPK 20-50 x 10 9 /L 50 % utvecklar tromboser Kan komma vid beh m LMWH om tidigare Heparin beh. TPK upp efter 2-3d med adekvat behandling 32
Varför vissa? 33
HIT diagnos T4 test Elisa IgG Aggregationstest 34
T4 poäng Klinisk parameter 2 poäng 1 poäng 0 poäng TPK sänkning beräknat från utgångsvärde Tid (dygn) från heparin-exposition till TPK-antalet tydligt minskat. (Standardheparin, LMH, Arixtra) Arteriell eller venös trombos-komplikation Trombocytopeni av annan orsak TPK sänkning >50 % men lägst >20 x 10 9 /L 5-10 dygn eller 1 dygn om förnyad exposition inom 100 dagar Ny trombos, hudnekroser eller systemreaktion efter bolusdos. HIT är enda tänkbara orsak till sänkt TPK TPK sänkning 30-50 % eller lägsta värde 10-19 x10 9 /L Tiden oklar eller nedgång cirka 10 dagar efter avslutad heparinbehandling Påbyggnad av befintlig eller misstänkt ny trombos. Icke nekrotiska hudlesioner Det finns annan tänkbar orsak till sänkt TPK TPK sänkning <30 % eller lägsta värde <10 x10 9 /L TPK sänkning inom 5 dygn utan tidigare heparinexposition Ingen trombos Det finns definitivt annan orsak till sänkt TPK 35
36
Klinik Tidig Inom 24 h efter exposition (inom 3 månader) Typisk 5-10 d efter exposition Sen Delayed-onset 9-40 d efter exposition (även LMW) Autoimmun 37
Symptom Trombocytopeni > 50 % sänkning > Nadir 60 x 10 9 /L (>20 x 10 9 /L) Tromboser 50 % Venösa > Arteriella Lungembolier CVK relaterade Hudnekroser Gangrän (Waran) Stroke, AMI, buk, njure (Anafylaxi) 38
Symptom Risker Ofraktionerat 2,6 % LMW heparin 0,2 % Terapeutisk dos iv 0,76% Profylax sc <0,1 % Kvinna = x 2,37 Hjärtkirurgi Anti-PF4 20-50 % Stor kirurgi 39
HIT Tester Funktionell metod - Aggregationstest Trc från frisk givare + patientplasma Om HIT antikroppar = aggregation 40
Test svar & krångligheter ELISA negativ & agglutination positiv heparin/il-8 komplex heparin/neutrophil-activating peptide 2 komplex (NAP-2) Båda kan orsaka HIT ELISA positiv & agglutination negativ Antifosfolipidantikroppar kan korsreagera med Pf4 dvs reagerar enbart mot det och bilda ett komplexet 41
HIT HIT frågeställningar på koagulationslab Sahlgrenska 2013.10 2014.10 76 st HIT score (4T) medel 4,2 (av 56 st) 42
HIT + 11 st ELISA + 5 st Aggregationstest + Diagnos HIT 5 st Elisa + + Aggregationstest + Medelscore (4T) 4,4 CIVA SU/S 2 (17 st) TIVA SU/S 1 (10 st) Medicin SU/M 1 (2 st), Hematol SÄS 1 (2 st) 43
Undantag HIT antikroppar? Dialys Första 3 mån Hemodialys 20 % Efter 6 mån 9 % Korrelerade ej med Trc.peni/trombos 1,2 % HIT CABG/hjärt-lung pumpar Vanligt med Trc sänkning 40-50 % inom 72 h HIT antikroppar: 25 70 % Funktionell metod: 4-20 % Kliniskt runt 1 % 44
Diffrentialdiagnoser HIT DIC Immunotrombocytopeni (ITP) Post Transfusions Purpura (PTP) bara HIT ger tromboser Trombotiska microangiopatier (TTP, HUS) förekomst av schistiocyter Läkemedelsinducerad trombocytopeni AB, GP IIb/IIIa inhib, kinin, protamin ej tromboser 45
Diffrentialdiagnoser Venös tromboembolism HIT har ej PDD ökning Bypass och/eller GPIIb/IIIa inhibitorer Trc.peni oftast inom 72 h Lupus och/eller antifosfolipin syndrom oftast ej tromboser (APTT förlängning) Fördröjd hypersenibiltetsreaktion ej tromboser Annat ex myelodysplasi, HIV 46
Behandling HIT Sätt ut Heparin/LMWH Använd annan antikoagulantia 47
CRRT och HIT Utan heparin, mer vätska prefilter Calciumblockerare Citrat Anti-Xa Sc fondaparinux (Arixtra) Sc/iv danapariod (Organan) Trombin hämmare iv argatroban (Novastan) iv bivalirudin (Angiox) Trombocythämmare iv prostacyklin (Flolan) 48
fondaparinux (Arixtra) anti-xa Syntetiskt Sc T ½ 17-21 h Mäta anti-xa Njurutsöndring OK vid leverfunktions-nedsättning Reversera med plasma, plasmaferes (fviia?) 49
danaparoid (Orgaran) anti-xa Anti-Xa via antitrombin(heparan) Sc eller iv T ½ anti-xa 25 h, trombinbildning 7 h Mäta anti-xa Njurutsöndring Antidot: Färskfrusen plasma eller ev plasmaferes (Protamin?) Bryter Pf4-heparinkomplex 50
argatroban (Novastan) trombinhämmare Icke reversibel iv infusion Steady state efter 1-3 h T ½ 50-60 min Styr effekt med APTT (höjer även PK- INR) Metaboliseras i levern OK vid njurfunktions-nedsättning Ingen antidot finns 51
bivalirudin (Angiox) trombinhämmare iv infusion T ½ 25 +/- 12 min Njurutsöndring Reducerad dos vid lever och njurfunktions-nedsättning Ingen känd antidot (dialyserbart) 52
epoprostenol/prostacyclin, PGI 2 (Flolan) Trombocytaggregationshämmare Vasodilaterare Blandas till lösning 10.000 ng/ml = 500 μg/50 ml. Iv infusionsdos 2-6 ng/kg/min. 53
Byte till Waran Stå på annan antikoagulantia Trc > 150 x 10 9 /L Minst 5 d överlappning i antikoagulatiaterpin då Protein C reduceras snabbt vid Waraninsättning jfr prokoagulantia Dvs ökad risk för DVT och venösa ben gangrän 54
NOAC? Dabigatran (Pradaxa) Trombinhämmare T 1/2 12-14 h. Låg proteinbindning (35%). Vd 60-70 L. Njurutsöndring. Antidot = Praxabind Rivaroxaban (Xarelto) Xa hämmare T 1/2 5-13 h. Hög proteinbindning. Vd ca 55 L. Antidot = saknas. Försök m fviia. Aktivt kol? Apixaban (Eliquis) Xa hämmare T 1/2 13,4 h. Hög proteinbindning. Vd ca 21 L. Antidot = saknas. Försök m fviia. Aktivt kol? 55
56
HIT-inställningar? Prima utan Heparin i båda eller 2a omgången (Prismaflex) = inget eller mindre läckage ut i patienten. (170 mot 1 000 IE) Höga blodflöden Predilution 57
58