Individuell läkemedelsbehandling Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog Karolinska Universitetssjukhuset
Läkemedelsbehandling måste anpassas efter individuella faktorer Ålder Barn Gamla Kön Män Kvinnor Graviditet Amning Etnicitet Co-morbiditet Njursvikt Leversvikt Hjärtsvikt Andra läkemedel Interaktioner Biverkningar Livsstil Rökning Kost Följsamhet Mia von Euler 30 november 2015 2
Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Gastrointestinal motilitet påverkas av könshormoner längre transittid hos kvinnor generellt Kort tarm risk för minskad absorption Distribution Metabolism Mia von Euler 30 november 2015 3 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 AUC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 C max T max Time 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7. Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86:1695-712. Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38:36-42, Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96:2066-73. Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9. t 1/2
Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Läkemedel som transporteras av Pgp:s har lägre biotillgänglighet hos kvinnor Kvinnor har större andel kroppsfett och därmed högre V d för lipofila läkemedel Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor och därmed högre V d för hydrofila läkemedel Överviktiga: fettlösliga ämnen med stor fördelningsvolym räkna med hela kroppsvikten Överviktiga: vattenlösliga ämnen lean body mass (dvs normalvikt i förhållande till längd och kön) annars överskattas distributionsvolymen Metabolism Nicolson et al TIPS 2009;31:108-14 Mia von Euler 30 november 2015 4
Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Första passage effekten: Metabolism i levern minskar den del som når systemcirkulationen - leversjukdom Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas aktivitet högre hos män => mer alkohol bryts ned i GI kanalen. CYP450 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 AUC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time C max T max t 1/2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time Nicolson et al TIPS 2009;31:108-14 Mia von Euler 30 november 2015 5
Gastric by-pass Minskad sönderdelning (mekanisk och syrarelaterad) Minskad tid i tunntarm (duodenum) Minskat upptag av vissa läkemedel Takrolimus Cyklosporin Fenytoin Tyroxin
CYP450 enzymer: kön, graviditet och hormoner CYP1A2 CYP2A6 Kvinnor jmf med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet CYP2B6 CYP2C9 = CYP2C19 * CYP2D6 = CYP2E1 CYP3A4?? Pgp NAT2 = ( )** UGT Mia von Euler Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:108-14. 7
CYP450 From Zanger & Schwab. Pharmacology & Theraputics 2013 Mia von Euler 30 november 2015 8
Exempel på hur etnicitet påverkar CYP450 Yasuda, Zhang, Huang, Clin Pharmacol Therapeut. 2008 Mia von Euler 30 november 2015 9
Kost och livsstil Svält: Grillat kött: minskad proteinsyntes (albumin) minskad läkemedelsmetabolism induceras CYP1A2 Grapefruktjuice: hämmar CYP3A4 Kalcium: Rökning: hämmar absorption av ex. tetracyklin, kinoloner inducerar CYP1A2 ändrad proteinbindning försämrad subkutant upptag
Concentration Concentration Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Glomerular Filtration Rate (GFR) är proportionell till kroppsvikten Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män. Afroamerikaner (>50 %) har högre GFR än andra amerikanska grupper och högre än afroeuropéer. 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 AUC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 C max T max Time 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time t 1/2 Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS. 2009;31:108-14 Udler et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Flamant et al. Am J Kidney Dis 2013 Mia von Euler 30 november 2015 11
Hjärtsvikt och farmakokinetik Minskat blodflöde i lever, njure, tarm och perifer vävnad Ofta minskad oxygenering i levern Nedsatt tarmmotilitet => fördröjd absorption Om ödem - ökar distributionsvolymen för hydrofila läkemedel med liten distributionsvolym
Akut hepatit Levern har stor reservkapacitet Hepatit påverkar läkemedelsmetabolismen i liten utsträckning, utom i fulminanta fall Hepatitvektorer
Levercirrhos ger: Minskad mängd leverenzymer Minskad produktion av plasmaproteiner Ökad känslighet för CNShämmande läkemedel (vid leverencefalopati) Minskat blodflöde genom levern (shuntning)
Shuntning Ger minskad första-passagemetabolism för, vilket ökar biotillgängligheten för läkemedel med stor sådan Ex: morfins biotillgänglighet kan öka från 30 till 100 procent
Läkemedelsanvändning vid allvarligare leversjukdom Undvik läkemedel med risk för levertoxicitet Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt Dosera läkemedel med CNS effekter försiktigt Börja med små doser Följ lab. värden och, om möjligt, läkemedelkoncentrationer
Viktjusterad GFR Njurfunktion Når max vid 6 mån Sjunker med 1 ml/min per år hos vuxna Mycket låg hos nyfödda Ålder 17 Rätt dos
GFR GFR beräknas ofta med hjälp av fomler som Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI. Formlerna beaktar: Kreatinin Ålder Kön vikt ibland etnicitet Mia von Euler 30 november 2015 18
Läkemedel med renal eliminering Minskat plasma-clearance Ökad t 1/2 och längre tid till steady state Längre tid till - och från - effekt Minskad proteinbindning (obs! den fria aktiva fraktionen kan vara oförändrad)
Dosjustering vid njursvikt Dosjustera om >50% av elimineringen är renal OCH njurfunktionen är sänkt >25% Minska dosen och/eller öka doseringsintervallet Dosjustera inte Läkemedel som metaboliseras fullständigt i levern Läkemedel som oxideras eller konjugeras med glukuronsyra Mia von Euler 30 november 2015 20
Dialys Läkemedelsomsättning vid dialys är en vetenskap i sig. Elimination av enskild substans viktigt att känna till Extrados efter dialys? När dosera?
Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män Koncentration-effekt /bieffekt vanligen lika men kan skilja Skillnader i receptor-täthet, -bindning och affinitet kan förekomma vid olika åldrar, etnicitet Hormonella interaktioner Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9 Flather et al. Lancet 2000;355:1575-81 Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5 Mia von Euler 30 november 2015 22
Hormoner påverkar farmakodynamik Hormoner kan påverka risken för QT förlängning Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer aktionspotentialförlängning än de som behandlas med dihydrotestosteron. Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285:1068-72. Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16:525-7. Kvinnor har längre QT-tid än män. Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i menscykeln. Rodriguez et al. JAMA 2001;285:1322-26. Mia von Euler 30 november 2015 23
Genetiskt ökad risk för QT förlängning Manliga LQT 3 patienter har högre risk än kvinnliga Kvinnliga LQT 2 patienter har högre risk än manliga Hos LQT 1 patienter har män högre risk före puberteten och kvinnor efter Risk för Torsade de Pointes är högre hos kvinnor Rane & Patton. Curr Cardiol Rep. 2015 Mia von Euler 30 november 2015 24
Barn Läkemedelsmetabolism skiljer sig mellan olika åldrar Ingen linjär utveckling från födelsen Skillnader på receptornivå? Dosen måste ständigt ändras och anpassas till barnets ålder och mognadsgrad Nyfödda omogna njurar och lever Små barn (1-2 år) har högre levermetabolism än vuxna större lever i förhållande till sin kropp Lever- och njurfunktion hos 1-2 åringar är relaterat till kroppsyta (mg/m 2 ) Kroppen består av mer vatten än hos äldre
Läkemedelsfördelning och ålder
Graviditet Teratogenicitet http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-och-fosterpaverkan/ Påverkan på barnet Ex höga valproatdoser och sänkt IQ Utsättningseffekt vid förlossning Ex. SSRI, bensodiazepiner Behandlingsrisk-vinst Ändrad distributionsvolym under graviditet för vissa läkemedel kräver dosjustering Lamotrigin Amoxicillin Mia von Euler 30 november 2015 27
Amning Övergång i bröstmjölk Dos för barnet Effekt på barnet Behandling av mamman amningsvinst risk för barnet http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-amning/ 1 2 3 Förenligt med amning Särskilda överväganden och/eller med förbehåll Amning avrådes Mia von Euler 30 november 2015 28
Äldre Sämre njurfunktion GFR minskar med 1ml/år CYP-aktivitet Mindre reservkapacitet Ökad känslighet för vissa preparat t.ex. antikolinergika Co-morbiditet Andra sjukdomar Interaktioner Risk biverkningar Mia von Euler 30 november 2015 29
Biverkningar kön och ålder Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor. Lazarou et al. JAMA 1998; 279:1200 1205 von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15:179-84. Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11% på AVA. Fler kvinnor än män Äldre och mer polyfarmaci Läkemedelsinteraktion hos 22% Typ A biverkningar i 89% Mia von Euler 30 november 2015 30
Biverkningar och etnicitet HAN-kineser och karbamazepin Vanligt med HLA B*1502 och då mycket hög risk för Steven- Johnson syndrom (toxisk epidermal nekrolys) Förekomst i sydostasien (ej Japan) 2-22 % Förekomst hos japaner <0.3 % Förekomst hos européer 0-1 % Om karbamazepin ska användas hos sydostasiat screena för förekomst av HLA B*1502! (remiss till immunologen) Mia von Euler 30 november 2015 31
Läkemedelsanvändning: kön och ålder Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta och äldsta åldrarna även om p-piller exkluderas Mia von Euler 30 november 2015 32
Vårdsökande Barn och gamla söker ungefär lika mycket Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern 16-60 år. Wang et al BMJ Open 2013;3:e003320 Hippsley-Cox et al. 2009 Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet. Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK. Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK. Banks & Baker. Trends in Urol Men s Health. 2013. Mia von Euler 30 november 2015 33
Janusinfo.se Graviditet http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-och-fosterpaverkan/ Amning http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-amning/ Kön och genus http://www.janusinfo.se/beslutsstod/genus/ Njurfunktion http://njuren.sll.se/ Alternativ vid dysfagi för vissa läkemedelsgrupper http://www.janusinfo.se/behandling/expertradsutlatanden/neurologi ska-sjukdomar/tillfallig-ersattning-av-per-oral-behandling-vid- Parkinsons-sjukdom-/ 2015-11-30 Projekt Genus på Janus
Simvastatin (Preparat: Lipcut, Simidon, Simvastatin ACO, Simvastatin Actavis) Studier har visat att simvastatin vid sekundärprevention minskar dödlighet och sjuklighet på ett likvärdigt sätt hos kvinnor och män. I en japansk studie på patienter med hyperkolesterolemi fick kvinnor en större kolesterolsänkande effekt av 5 mg simvastatin jämfört med män. Det saknas studier avseende könsskillnader för en europeisk population. En stor studie har visat att män har större risk att drabbas av måttliga till svåra muskelbiverkningar av simvastatin. De funna skillnaderna motiverar dock ingen generell differentiering i behandling mellan kvinnor och män. 36
Amoxicillin (Preparat: Amimox, Amoxicillin Aurobindo, Amoxicillin Merck NM, Amoxicillin Mylan) Det saknas kontrollerade studier om skillnader mellan könen avseende effekt och säkerhet. I en liten studie har något kortare halveringstid för amoxicillin påvisats under andra och tredje trimestern. En stor retrospektiv studie har visat vissa skillnader i resistensmönster mellan kvinnor och män. Den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar. Det finns med nuvarande kunskapsunderlag inget skäl att generellt differentiera i behandling mellan kvinnor och män. 37
Mia von Euler 30 november 2015 38