Pseudomyxoma peritonei kräver avancerad Peritonektomi och intraperitoneal cytostatika är för närvarande den enda behandlingsform som kan ge möjlighet till bot för patienter med pseudomyxoma peritonei. Incidensen är låg och få patienter behandlas årligen på några utvalda centra i Sverige. Haile Mahteme, kirurgkliniken Uppsala, har mångårig erfarenhet och presenterar sjukdomen närmare tillsammans med resultat från akademiska sjukhuset. HAILE MAHTEME haile.mahteme@surgsci.uu.se Uppsala Pseudomyxoma peritonei (PMP) är ett progressivt, intraperitonealt sjukdomstillstånd som kännetecknas av diffus mucinös ascites, innehållande multipla implantat av slembildande celler på peritoneums yta. Nomenklaturen PMP, som betyder falsk mucinöstumör på peritoneum, introducerades 1884 av Werth, som beskrivning av den gelatinösa massans förekomst på peritoneums yta i förhållande till ovarialcancer. PATOGENES Etiologi PMP är ett ovanligt sjukdomstillstånd med uppskattad incidens på en tre fall/miljon/år. Medan ursprunget av PMP hos de flesta manliga patienter har ansetts vara appendix och därmed varit mindre kontroversiellt så har det funnits delade meningar och spekulerats om äggstock som ursprung till PMP hos kvinnor. Sjukdomens ovanlighet i kombination med oftast den långt gångna kliniska symtompresentationen kan också ha bidragit till svårigheten att fastställa ursprunget, särskilt hos kvinnor. I den kliniska situationen är detta inte överraskande, då en stor tumörbörda i peritoneala kaviteten med ovarial massa lätt kan tolkas som ovarialt ursprung, trots mindre tumörbörda på appendix som ändå kan ha varit det primära tumörursprunget. Med moderna immunohistokemiska och molekylärbiologiska metoder har dock flera rapporter visat att PMP även hos kvinnor ofta utgår från appendix som rupturerat cystadenom. PMP-tumören är oftast positiv för sedvanliga kolorektala adenocarcinom markörer (CEA och CK20), och negativ för ovariala markörer såsom CK7 och Human alveolar makrofag 36. Därför har tumörangripna ovarier hos PMP-patienter identisk immunofenotyp med appendix, och ej med primär ovarialcancer. Från publikationer med större antal patienter har förekomsten visat sig vara jämt fördelad mellan könen. Vid genomgång av 152 PMP patienter, som är behandlade i Uppsala under tiden 1993 2008, fanns ingen skillnad i könfördelningen. Andra ursprung till mucinös peritoneal carcinos är kolon, rektum, ventrikel, pankreas, gallblåsa, gallvägar, tunntarm, urinblåsa, äggledare, lunga samt bröst vilka kan misstolkas som PMP. De senaste decenniernas argumentation, framför allt från Sugarbakers grupp, om att terminologin PMP skall förbehållas för en mucinös tumör med ursprung från appendix är numera accepterad hos de flesta enheter som handlägger peritoneal carcinos patienter. Naturalförlopp Naturalförloppet av PMP är inte väl klarlagt. Den teoretiska hypotesen av PMPs utveckling är dock enligt följande: adenomucinösa tumörceller i appendix producerar mucin som allt mer ackumuleras intraluminalt i appendix, som med tiden progredierar och leder till obstruktion av appendix lumen. Detta leder till ökat intraluminalt tryck med ruptur av mucocele där mucin- och mucinpro 18 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012
kombinationsbehandling Tumöromvandlat omentum majus Makroskopiskt frisk tunntarm Figur 1. Omentet är ofta engagerat vid pseudomyxoma peritonei. ducerande epitheliala celler hamnar i peritoneala kaviteten och fortsätter där att prolifiera och producera mucin på peritonealytan. De flesta av dessa celler är omgivna av mucin, som i sin tur följer det normala peritoneala vätskeflödet och absorptionen. Detta fenomen, som kallas redistributionfenomen, gör att utvecklingen av PMP, i de områden i bukhålan där PMP ackumuleras, ofta följer ett visst typ av mönster till skillnad från annan carcinomatos. Områden i bukhålan där PMP i första hand ofta ackumuleras är: under höger diafragma och på omentum majus och minus (Fig. 1). När sjukdomen försätter att progrediera kommer även andra delar av bukhålan att vara föremål för tumörväxt. Oftast brukar dock stora delar av tunntarmen (utom terminala ileum) vara relativt skonade, vilket har gett upphov till ett kliniskt begrepp så kallat visceralt sparande PMP. Den genomsnittliga intervalltiden från att endast vara en appendix tumör till en PMP utveckling med jelly belly buk antas vara cirka 21 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012 19
Cystisk appendixtumör Figur 2. Var vaksam och extra försiktig vid abnorma appendixfynd. månader, men i enstaka fall kan ett betydligt längre intervall förekomma. Uppskattningsvis utvecklar tre fem procent av patienterna med PMP även extraabdominell eller hematogen metastasering, vanligtvis till pleura, lunga och intrahepatiskt. Histopatologi Den histopatologiska heterogeniciteten av PMP innebär en variation av mucin/cell ratio. Från ringa fokalt proliferativa epitelceller med lätt atypi, till en arkitektonisk och cytologisk bild av adenocarcinom kan förekomma. Oftast har det cellfattiga innehållet begränsat den cytologiska analysen av mucinet. Detta kan delvis ha bidragit till svårigheter med att fastställa korrekt diagnos av PMP patienter. Den histologiska klassificeringen enligt Ronnett et al är vanligt förekommande i litteraturen och är baserad på klinisk-patologisk-prognos. Denna klassificering delar PMP i tre subtyper: disseminerad peritoneal adenomucinos (DPAM), peritoneal mucinös carcinomatosis (PMCA) samt intermediär subtyp (PMCA-I). Histologiskt domineras DPAM av mucin. I de fokala epitelen hos DPAM förekommer knappast någon atypi eller mitosaktivitet. DPAM har ingen invasiv egenskap och brukar vara förenad med relativt god prognos efter lokoregional behandling, med rapporter om 70 95 procents femårsöverlevnad. PMCA är däremot motsatsen till DPAM. PMCA tumören har mucin och den cytologiska bilden har sedvanliga maligna kännetecken och har en invasiv egenskap. PMCA typen av PMP är förenad med dålig prognos och är jämförbar med carcinos från kolorektal cancer med femårsöverlevnad på 10 25 procent efter lokoregional behandling. Den intermediära typen, som är PMCA- I, har histologisk likhet med DPAM men innehåller enstaka fokala histologiska maligna öar av PMCA typ. Prognostiskt står PMCA-I mitt emellan DPAM och PMCA, med femårsöverlevnad på cirka 30 50 procent efter lokoregional behandling. DIAGNOS Klinisk presentation PMP är vanligtvis en lokoregional sjukdom i peritoneala kaviteten och har varierande klinisk presentation 6. De okarakteristiska och diffusa symtomen av PMP leder oftast till att patienterna inte söker sjukvård förrän tumörbördan är omfattande. Hos cirka 50 procent kan det enda tecknet vara en gradvis ökning av bukomfånget på grund av mucin. I andra fall är PMP en överraskningsdiagnos, som ställs vid operation för misstänkt appendicit, ljumske/navel -bråck eller vid laparotomi vid oklar buk. Hos kvinnor är det vanligast (30 40 procent) att sjukdomen uppdagas vid operation för misstänkt ovarial tumör eller bäckentumör. Radiologi För den radiologiska diagnostiken av PMP har datortomografi (DT) intagit en särställning. Tumörväxten i kombination med det mucinösa ascitesen över höger subdiafragma och på leverytan, avbildas ofta som liver scalloping på DT (Fig. 5). Andra karakteristiska DT-fynd vid PMP är omental kaka som komprimerar tarmpaketet centralt. DTs svaghet, i likhet med andra radiologiska metoders svagheter, är att möjligheten att kvantifiera tumörbördan i peritoneala kaviteten, särskilt på tarmar, är låg. Ultraljud har ofta använts som första undersökningsmetod samt i samband med laparocentes. Sensitiviteten och specificiteten är dock relativt låg. Värdet av cytologisk analys, på grund av det trögflytande slemmet och dess cellfattiga innehåll, har begränsat värde vid ultraljudsledd laparocentes. Värdet av MRT och PET är inte klarlagt. Tumörmarkörer De vanligaste kolorektala tumörmarkörerna (CEA och CA19-9) kan vara förhöjda, men även CA-125, som brukar antas vara en ovarial cancermarkör, är förhöjd hos män med PMP. Men på grund av det låga antalet patienter i publicerade studier och på grund av dessa tumörmarkörers variabilitet och osäkerhet vad gäller sensitivitet och specificitet, är det svårt att dra slutsatser om tumörmarkörernas diagnostiska värde. BEHANDLING Behandlingsprinciperna vid PMP har tidigare varierat. Baserat på enstaka fall (case report) har det hävdats att patienter med PMP inte behöver aktiv behandling. Försök med systemisk kemoterapi har inte visat på övertygande effekt, då intravenös tillförsel av cytostatika ger ett otillräckligt upptag av cytostatika i tumören på grund av bristfällig kärlförsörjning. Kirurgisk behandling av PMP Det finns principiellt två tillvägagångssätt i kirurgisk behandling av PMP. Dessa är traditionell debulking kirurgi (tumörreduktion) samt peritonektomi. Debulking kirurgi innebär att med trubbig disektionsmetod 20 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012
sleva ut så mycket mucin och tumörvävnad som är möjligt, med tillägg av begränsad kirurgisk vävnadsexcision. Så som högersidig hemikolektomi, partiell omentresektion och hos kvinnor bilateral ooforektomi samt hysterektomi. Femårsöverlevnaden efter denna typ av kirurgi har rapporterats att vara 20 50 procent. Den stora nackdelen och konsekvensen av denna kirurgiform är att den peritonela barriären blir förstörd, vilket lämnar fritt för tumören som är kvar att börja växa infiltrativt på den traumatiserade intraabdominella organytan, samt på bukvägen. Detta leder till flera reoperationer med ytterligare viscerala organ som blir tumörinfiltrerade, samt risk för tarmskada med fistel och peritonit. En annan konsekvens av debulking kirurgi är att det försvårar framtida möjligheter för makroskopisk radikal kirurgi som utförs vid peritonektomi. I en överlevnadsanalys av 152 PMP-patienter behandlade i Uppsala var femårsöverlevnaden hos 34 patienter som genomgått tumörredukton + intraperitoneal cytostatika (ip) 29 procent, i jämförelse med 76 procent hos 116 patienter behandlad med peritonektomi + ip. Peritonektomi Peritonektomi är en kirurgisk metod som är beskriven av Sugarbaker, och som också ofta omnämns som Sugarbakersmetoden. Denna kirurgiska behandlingsform är numera standardbehandling hos de högvolym centra i världen som handlägger peritoneal carcinos, samt i de flesta europeiska länder (England, Holland, Frankrike, Belgien, Norge mm) där det finns nationella riktlinjer för behandling av PMP. Peritonektomin utförs i kombination med hypertermisk intraperitoneal cytostatika (HIPEC). Peritonektomi + HIPEC har dock inte varit byggt på en starkt evidensbaserad vetenskap och det kommer troligen heller inte att finnas möjlighet för randomiserad utvärdering. Detta framförallt på grund av den låga incidensen av PMP, men även att det numera finns flera rapporter där man visat goda långtidsresultat efter peritonektomi + HIPEC med fem- och tioårsöverlevnad på >70 procent. Figur 3. Mucinös ascites vid höger diafragma och mot levern. Målet med peritonektomi är komplett borttagande av all makroskopisk tumörvävnad, då makroskopisk radikalkirurgi har visat sig vara den enskilt viktigaste prognostiska faktorn. I Uppsala-materialet, var 5-årsöverlevnaden 94 procent hos patienter som var makroskopiskt radikalopererade (R1), i jämförelse med 27 procent hos icke radikalt opererade (R2). Peritonektomins och den resektionsmarginalyta som utförs vid PMP är baserad på redistributionfenomenet. Kirurgin innebär strippning av parietala peritoneum och resektion av de tumörangripna intraabdominella organen och deras viscerala peritoneum. Beroende på sjukdomens förekomst i olika delar av buken kan peritonektomin innefatta följande procedurer: strippning av höger och vänster diafragma, omentum majus resektion med splenektomi, kolecystektomi och resektion av omentum minus, distal gastrektomi, bäcken peritonektomi med rektosigmoid resektion och hos kvinnor med enblock borttagande av ovarier och uterus. Sjukdom som eventuellt finns på främre bukvägsperitoneum kräver peritoneum strippning. Högersidig hemikolektomi eller ileocekalresektion är också vanligt förekommande ingrepp. Peritonektomi är oftast en lång (10 12 timmar) och komplex kirurgisk procedur, som kan vara förenad med allvarlig postoperativ morbiditet. Därför är det viktigt att patienter som är aktuella för denna behandling skall ha ett gott allmäntillstånd och utan allvarlig ko-morbiditet. Denna aggressiva loko-regionala behandling har en negativ postoperativ påverkan på livskvaliteten i genomsnitt 3-4 månader postoperativt, som dock återtas över tiden. Intraperitoneal cytostatika Med intraperitoneal cytostatikabehandling är möjligheten att anrika peritoneala metastaser med cytostatika god, då behandlingen ges lokalt. Principiellt finns två typer av intraperitoneala cytostatika behandlingsformer, HIPEC och sekventiellt postoperativ intraperitoneal cytostatika (SPIC). HIPEC är mer resurskrävande än SPIC. Det finns inga studier som har jämfört dessa två behandlingsformer vid PMP, men HIPEC förefaller vara effektivt än SPIC vid peritoneal carcinos från kolorektalcancer. HIPEC HIPEC är den behandlingsform som numera är rekommenderad och vanligast förekommande behandlingsform vid PMP. HIPEC ges peroperativt, men först efter att all makroskopisk tumör är avlägsnad. Den rekommenderade temperaturen av cytostatikan vid HIPEC är 41 43 C. Cytostatikan som används SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012 21
Figur 4.Peroperativ intraabdominell cytostatika med arbetsmiljömässig luftutsug. vid HIPEC skall vara cellcykeloberoende och vara värmepotentierad. Vanligast förekommande cytostatika vid HIPEC är mytomycin, oxaliplatin, cisplatin och doxyrubicin. Dosen av cytostatikan som ges vid HIPEC brukar vara tre fem gånger högre än rekommenderad systemisk dos. Detta medför att de vanligaste biverkningarna efter HIPEC är hematologiska biverkningar (neutropeni, trombocytopeni). SPIC SPIC-behandling är normotermisk och ges postoperativt genom intraperitoneal buk Port-a-Cath, som är applicerad i samband med tumörkirurgin. Behandlingen brukar ges i cirka fem dagar med fyra sex veckors intervall, totalt sex åtta behandlingar. Vanligast cytostatika som används vid SPIC är 5-fluorouracil. Problemen med denna behandlingsform är den osäkerhet som finns när det gäller cytostatika distributionen i bukhålan samt kateterrelaterade komplikationer (smärta, fistel, perforation, kateterobstruktion och infektion), vilket har gjort att denna behandlingsform numera förekommer mycket sällan. Sammanfattning Begreppet PMP bör vara reserverat endast för mucinös tumör utgående från appendix. Sjukdomen förekommer i lika stor omfattning hos båda könen. PMP patienter med gott allmäntillstånd bör även i Sverige i första hand erbjudas peritonektomi + HIPEC-behandling, då prognosen efter sådan behandling är god. Referenser 1. Werth R. Klinusche und Anatomische untrersuchungen zur Lehre von den Bauchgeschwullsten und der laparotomie. Arch Gynecol Obstet 1884; 24: 100-18. 2. Smeenk RM, van Velthuysen ML, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Appendiceal neoplasms and pseudomyxoma peritonei: a population based study. Eur J Surg Oncol. 2008; 2: 196-201. 3. Sherer DM, Abulafia O, Eliakim R. Pseudomyxoma peritonei: review of current litertature. Gynecol Obstet Invest 2001; 51: 73-80. 4. Esquivel J, Sugarbaker PH. Clinical presentation of pseudomyxoma peritonei syndrom. Br J Surg 2000; 87: 1414-8. 5. Parvaiz A, Amin AL, Howell R, Sexton R, Moran B. First one hundred referrals,predominantly of pseudomyxoma peritonei, to peritoneal surface malignancy unit: operability and early outcome. Br J Surg 2002; 89 (Supp 1) 13. 6. Mann CV. The peritoneum, omentum, mesentery and retroperitoneal space. In: Mann CV, Russel RCG, Williams NS, eds. Bailey and Love s Short Practice of Surgery. 22nd ed. London: Chapman and Hill, 1995: 64-80. 7. Ronnett BM, Shmookler BM, Diener- West M, Sugarbaker PH, Kurman RJ. Immunohistochemical evidence supporting the appendiceal origin of pseudomyxoma peritoeni in women. Int J Gynecol Pathol 1997; 16: 1-9. 8. Young R, Gilks C, Scully R. Pseudomyxoma peritoeni. Am J Surg Pathol. 1993; 17: 1068-71. 9. Prayson R, Hart W, Petras R. Pseudomyxoma peritonei: a clinopathologic study of 19 cases with emphasis on site of origin and nature of associated ovarian tumours. Am J Surg Pathol. 1994; 18: 591-603. 10. Chaqui R, Zhuang Z, Emmert-Buck M, et al. Genetic analysis of synchronous mucinous tumours of ovary and appendix. Hum Pathol. 1996; 27: 165-71. 11. Hawes D, Robinson R, Wira R. Pseudomyxoma peritonei from metastatic colloid carcinoma of the breast. Gastrointest Radiol 1991; 16: 80-2. 12. Chejfec G, Rieker WJ, Jablokow VR, Gould VE. Pseudomyxoma peritonei associated with colloid carcinoma of the pancreas. Gastroenterology 1986; 90: 202-5. 13. Young RH, Scully RE. Ovarian metastases from carcinoma of the gallbladder and extrahepatic bile ducts simulating primary tumors of the ovary. A report of six cases. Int J Gynecol Pathol 1990; 9: 60-72. 22 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012
14. Sugarbaker PH, Ronnett BM, Archer A, et al. Pseudomyxoma peritonei syndrome. Adv Surg 1997; 30: 233-80. 15. Smeenk RM, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Pseudomyxoma peritonei. Cancer Treat Rev 2007; 2: 138-45. 16. Sugarbaker PH. Pseudomyxoma peritonei. CancerTreatRes1996; 81: 105-119. 17. Sugarbaker PH. Pseudomyxoma peritonei. A cancer whose biology is characterized by a redistribution phenomenon. Ann Surg 1994; 219: 109-111. 18. Darnis E, Ronceray J, Grosieux P et al. Pseudomyxoma peritonei in females. 13 personal cases. Practical deductions from review of 420 cases in the literature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1987; 16: 343-353. 19. Zoetmulder FA, Sugarbaker PH. Patterns of failure following treatment of pseudomyxoma peritonei of appendiceal orgin. Eur J Cancer 1996; 10: 1727-33. 20. Ronnett BM, Zahn CM, Kurman RJ, et al. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features, site orgin, prognosis and relationship to pseudomyxoma peritonei. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1390-1408. 21. Bradley RF, Stewart JH, Russell GB, et al. Pseudomyxoma peritonei of appendiceal origin: a clinicopathologic analysis of 101 patients uniformly treated at single institution, with literature review. Am J Surg Pathol 2006; 30: 551-59. 22. Jacquet P, Jelinek J, Sugarbaker PH. Abdominal computed tomographic scan in the selection of patients with mucinous peritoneal carcinomatosis for cytoreductive surgery. J Am Coll Surg 1995; 181: 530-8. 23. Krause J, Bergman N, Graf W, Nilsson A, Mahteme H. Ultrasonography findings and tumour quantification in patients with pseudomyxoma peritonei. Eur J Radiol 2011, Feb 22 [Epub ahead of print] 24. Carmignani CP, Hampton R, Sugarbaker CE, et al. Utility of CEA and CA 19-9 tumour markers in diagnosis and prognostic assessment of mucinous epithelial cancers of the appendix. J Surg Oncol 2004; 87: 162-166. 25. Friedland JS, Allerdice JT, Wyatt AP. Pseudomyxoma peritonei. J R Soc Med 1986;79: 480-2. 26. Hinson FL, Ambrose NS. Pseudomyxoma peritonei. Br J Surg 1998; 85: 1332-39. 27. Gough DB, Donohue JH, Schutt AJ et al. Pseudomyxoma peritonei. Longterm patient survival with an aggressive regional approach. Ann Surg 1994; 219: 112-19. 28. Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42. 29. Sugarbaker PH. New standard of care for appendiceal epithelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrom. Lancet Oncol 2006; 7: 69-76. 30. Hansson J, Graf W, Påhlman L, Nygren P, Mahteme H. Postoperative adverse events and long-term survival after cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. EJSO 2009; 35: 202-8. 31. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. In: Sugarbaker PH, editor. Peritoneal carcinomatosis: principles of managment. Boston (MA): Kluwer Academic Publishers; 1996, p. 359-74. 32. Hansson J. Loco-regional Treatment of Peritoneal Carcinomatosis: Survival, Morbidity and Quality of life. 2009, Acta Universitatis Upsaliensis. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 483. 53pp. Uppsala. ISBN 978-91-554-7608-3. 33. Mahteme H, Larsson B, Sundin A, Khamis H, Graf W. Uptake of 5-fluorouracil (5-FU) in peritoneal metastases in relation to the route of drug administration and tumour debulking surgery: an autoradiographic study in the rat. Eur J Cancer 2004; 40: 142-7. 34. Sugarbaker PH, Ronett BM, Archer A, et al. Pseudomyxoma peritonei syndrom. Adv Surg 1997; 30: 233-80. 35. Cashin P, Graf W, Nygren P, Mahteme H. Intraoperative hyperthermic versus postoperative intraperitoneal chemotherapy for colonic peritoneal carcinomatosis: a casecontrol study. Ann Oncol 2011, Jun 17 [Epub ahead of print] Figur 5. Den extensiva kirurgin vid pseudomyxoma peritonei gör att operationstiden ofta blir lång. SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR 1 2012 23