Kliniska prövningar Peter Höglund Helene Jacobsson Peter.Hoglund@skane.se Helene.Jacobsson@skane.se http://www.skane.se/foucentrum
Klinisk prövning Kraftfullt verktyg för att undersöka - terapi - diagnostik - profylax
Kliniska prövningar Klinisk prövning Clinical Trial - Klinisk prövning är inte synonymt med klinisk läkemedelsprövning -Kliniska prövningar handlar inte bara om uppdragsverksamhet till läkemedelsindustrin
Kliniska prövningar i södra sjukvårdsregionen Omfattande prövningsverksamhet Många uppdragsstudier Många studier som startas av prövarna själva Osäkert hur många prövningar som slutförs och resulterar i vetenskapliga arbeten
Generaliserbarhet Vilka slutsatser kan vi faktiskt dra? Varför är det ofta svårt att reproducera resultaten från en klinisk prövning? Utgör den kliniska prövningen en konstlad situation med enbart lindrigare sjuka, yngre patienter som inte har annan samtidig sjukdom?
Urvalet är en kritisk punkt Vi är vana vid att tänka på inklusionskriterier exklusionskriterier men vilka geografiska områden prövare patienter får faktiskt möjlighet att vara med i studien?
Effektmätning Kvantitativ Kvalitativ Etablerad metod? Samma på alla ingående centra? Centralisering möjlig?
Effektmätning Ju färre variabler, desto bättre Ju färre personer som utför mätningarna, desto bättre Samstämmighet nödvändig Övningar och redovisning av hur god samstämmighet man lyckats uppnå
Kontrollbehandling Placebo Absoluta effekter Lätt att dra slutsatser Viktigt för FDA, inte lika viktigt för EMA Etiskt problematiskt om det finns etablerad behandling som är bra Klinisk relevans?
Kontrollbehandling Aktiv kontroll Relativa effekter Ibland svårt att dra slutsatser (rätt inkluderade patienter?) Vilken behandling skall väljas? Dosval av såväl test- som kontrollbehandling kritiskt för slutsatser Vetenskaplig säkerhet i slutsatserna?
Kontrollbehandling Obehandlade kontroller Undantagsvis acceptabelt Tveklös effekt Precis vad som avses studeras (exempelvis i en öppen studie) Ibland svårt att dra slutsatser (försöker man som läkare göra något extra för de obehandlade kontrollerna?) Vetenskaplig säkerhet i slutsatserna? Hur ställer sig patienterna som hamnat i kontrollgruppen?
Randomisering Slumpmässig allokering av deltagare i olika grupper Målsättning: Att erhålla grupper som är jämförbara i alla andra avseenden, behandlingen undantagen
Blindning Enkel dubbel Maskering Minimerar skevhet i bedömningar och effektvärdering
Praktiska svårigheter Maskering Exakt likadant läkemedel Samma form, färg, vikt, smak osv. Lägga i opak kapsel? Double dummy Tänk igenom tidigt i planeringsfasen
Redovisning av patientflödet (CONSORT, JAMA 18 april 2001)
Kliniska prövningar - Studieupplägg Parallellgruppsprövning Cross-over Faktoriell prövning
Parallellgruppsprövning Studiepopulation Stickprov Randomisering Behandling A Utfall Behandling B Utfall
Exempel 1027 Vanerökare, 18-75 år Vareniklin jämförs med bupropion och placebo Utfall rökstopp: CO i utandningsluft Fyra veckors abstinens
Participant Disposition Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296:56-63. Copyright restrictions may apply.
Smoking Abstinence Point Prevance Verified by Carbon Monoxide Level at 7 Days Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296:56-63. Copyright restrictions may apply.
Continuous Smoking Abstinence Rates Jorenby, D. E. et al. JAMA 2006;296:56-63. Copyright restrictions may apply.
Cross-over Studiepopulation A Utfall Stickprov B Utfall Randomisering B Utfall A Utfall
Cross-over (forts.) Reducerar mellan-individvariation Minskad stickprovsstorlek Förutsätter effekt av behandling som är av övergående karaktär
Exempel 200 hypertoniker, 45-65 år Tiazid mot ACE-hämmare, två behandlingsperioder med wash-out emellan Utfall: Systoliskt blodtryck
Exempel: systoliskt blodtryck Baseline Period 1 Wash-out Period 2 Grupp I Tiazid ACEi 160 mm Hg 150 mm Hg 160 mm Hg 145 mm Hg Grupp II ACEi Tiazid 160 mm Hg 145 mm Hg 160 mm Hg 150 mm Hg
Faktoriellt försök Ex. 2 faktorer (X och Y) Studiepopulation Stickprov Randomisering X, Kontroll Y, Kontroll X, Y Kontroll, Kontroll Utfall Utfall Utfall Utfall
Faktoriellt försök (2) Utvärdera interaktionseffekter Om interaktion saknas eller är svag Effektivare än två separata studier Ökad komplexitet
Exempel 400 hypertoniker, 45-65 år Faktoriellt försök: tiazid mot placebo samt ACE-hämmare mot placebo Utfall: Systoliskt blodtryck
Exempel: systoliskt blodtryck Medelvärde ACE- hämmare Placebo Aktiv Placebo 160 mm Hg 145 mm Hg Tiaziddiuretikum Aktiv 150 mm Hg 135 mm Hg
Exempel: systoliskt blodtryck Medelvärde ACE- hämmare Placebo Aktiv Tiazid- Placebo 160 mm Hg 145 mm Hg diuretikum Aktiv 150 mm Hg 125 mm Hg interaktion
Specificering av primära och sekundära frågeställningar Bestäming av primära och sekundära utvärderingsvariabler eller end-points
Vilka utfall mäter man? Olika begrepp eller hierarki? Biomarkör Intermediär variabel Surrogatvariabel Kliniskt utfall
Vilka utfall bör mätas? Lubsens hierarki Level Outcome 1 All-cause mortality 2 Cause-specific mortality 3 Non-fatal clinical events 4 Symptoms, signs etc 5 None of above (Lubsen & Kirwan, Statistics in Medicine, 2002)
Vilka utfall bör mätas? -Några rekommendationer Level Outcome 1 All-cause mortality 2 Cause-specific mortality 3 Non-fatal clinical events 4 Symptoms, signs etc 5 None of above 1. Alla utfall som är minst lika allvarliga som det eller de utfall som rör den vetenskapliga frågeställningen bör mätas 2. Minst en tabell bör redovisa studiedeltagarna klassade utifrån utfall med högst allvarlighetsgrad 3. Det ska framgå hur många deltagare som hamnar i lägsta kategorin ( None of above ) (Lubsen & Kirwan, Statistics in Medicine, 2002)
Exempel CAPRIE studien Patienter som nyligen drabbats av ischemisk stroke (n=6431), hjärtinfarkt (n=6302) eller perifer artiell sjukdom (n=6452) Clopidogrel (75 mg) jämförs med aspirin (325 mg) Utfall Ischemisk stroke Hjärtinfarkt Vaskulär död (CAPRIE, Lancet 1996)
CAPRIE studien - Resultat Patientgrupp Relativ risk reduktion (95% KI) P-värde Stroke 7,3% (-5,7 19) MI -3,7% (-22 12) PAD 24% (8,9 36) Samtliga 8,7% (0,3 16) 0,26 0,66 0,0028 0,043 (CAPRIE, Lancet 1996)