läkemedel DIABETES typ 2 Adinahälsan 2016-03-17 Peter Fors Medicinkliniken Alingsås peter.fors@hotmail.com
Fall 1 Man 80 år Diabetes typ 2 sedan 1995. Hypertoni tabledbehandlad. Följer givna kostråd. Försöker vara fysiskt akhv men är begränsad pga fysiska orsaker. BMI 22 Krea 112 Hba1c 57 f- Pglucos 10,0 mmol/l Alb/kreaindex 6,2 Clearance 46 LDL 2,5 Bltr 140/90 SimplexreHnopaH Januvia 100mg Losartan 50mg SimvastaHn 20mg
Fall 2 Man 66 år (1) Nylistad. Hypertoni, Hyperlipidemi. Senaste veckorna törstat mer än vanligt, normal urinmängd, kännt sig tröd. F- Pglucos 17,8 HbA1c >130 UrinsHcka med 3+glucos 2+ketoner Vikt 112 BMI 35,3 Bltr 130/80 Puls 57 Vad gör ni nu? Akut Hll sjukhus?
Fall 2 Man 66 år (2) Na 134 K 4,1 Krea 85 Kolesterol HDL LDL HDL/LDL kvot Triglycerider C- pephd Vikt BMI 6,2 0,8 3,0 3,5 7,3 2,3 112 35,3
Enalapril 2,5mg Metoprolol 100mg Amlodipin 5mg SimvastaHn 20mg Fall 2 Man 66 år (3) Är inte fysiskt akhv. Hae ed shllasidande arbete. Tycker om mat och godsaker. Äter stora porhoner och mycket godis, kakor, glass, kaffe med socker och grädde
Fall 3 Man 44 år Diabetes typ 2 i 4 år. Hypertoni. Fader med insulinbeh typ 2 diabetes. Arbetar och pendlar flera mil Hll arbetet varje dag. Stressigt och fysiskt krävande arbete. I perioder även fysiskt akhv på frihden får dock inte Hll konhnuiteten. MoHverad Hll ad göra livsshlsförändringar men faller hela Hden Hllbaka i sid invanda beteende. Är stressad och istället för ad planera sina målhder blir det oea nödlösningar. Tycker om snabbmat, godis och läsk. Äter mycket/stora porhoner. Försök har gjorts ad ha med pahentens sambo i samtal kring livsshl och kost, ej ged önskat resultat. Har blodsockermätare för ad lära sig hur olika sorters mat påverkar blodsockret. Är rädd för ad få hjärhnfarkt vilket fadern gick bort i. Riskanalys NDR har gjorts Hllsammans med pahenten.
Fall 3 Man 44 år HbA1c f- Pglucos UrinsHcka Na K Krea Bltr BMI Alb/krea Kolesterol LDL HDL Triglyc 65 ( 54 för 6 mån sedan) 12,0 blank 136 4,8 79 125/70 33,6 0,8 4,1 2,6 0,9 1,4
Fall 3 Man 44 år Meiormin 500mg 1x2 Repaglinide 0,5mg 2+1+2 Enalapril 2,5mg AtorvastaHn 20mg
Fall 4 Kvinna 63 år IngåD i studie för diabetesscreening. Hae fastevärden på 4,9 och 5,7 men eeer glukosbelastning hae 12,9 och 18,8mmol/L. C- pephd 0,44 TableDbehandlad hypertoni. Hereditet för Diabetes typ 2. Har symtom såsom törst och polyuri, känt sig tröd sista Hden. Rökare. I övrigt sund livsshl, arbetar helhd administrahvt. Promenerar dagligen och äter hälsosamt.
Fall 4 Kvinna 63 år f- P Glukos HbA1c UrinsHcka Kolesterol Triglycerider LDL HDL Na K Krea Alb/krea index 5,5 36 1+ketoner, 0 glucos 6,5 1,2 4,2 1,7 142 4,2 58 0,5
Fall 4 Kvinna 63 år Bltr Vikt Längd BMI 115/70 60 kg 173 20 Inderal Amlodipin 40mg 5mg InsäDes på Meiormin 500mmg 1/2 tabl som ökas Hll 1 tabl eeer 1 vecka. Tar kontakt med VC då hon minskat 2,5 kg på 1 månad trots ad hon försökt berika sin kost. FåD rökavvänjning och slutat röka. Hae besvärlig luevägsinfekhon. Prover tas. Lungrtg görs. Meiormin säds ut.
Probleminventering Liten checklista Tar han sina mediciner? Alkohol? Mycket socker och snabba kolhydrater Hög insulinresistens pga stillasittande (perifer) och övervikt (central)? Stress/Sömnapné Andra läkemedel? Fel diabetesdiagnos (typ 1, pankreasinsuff, graviditet, thyreotoxikos) Betacellssvikt? Betacellsdysfunktion?
Effekter av 8% viktnedgång på överviktiga 20-åringar! Minskad fetthalt i levern 60% Leverns insulinkänslighet ökar 60% Musklernas insulinkänslighet ökar 97% Vitola et al. Obesity (Silver Spring). 2009 September; 17(9): 1744 1748.
KOST Snabba kolhydrater Kolhydrater i relahon Hll fysisk akhvitet Energimängd/Energitäthet Alkohol Dryck snacks mellanmål mm
Energibehov (kcal) Basalmetabolismen + Termogenes 20-30 kcal/kg/dygn (1000-2000 kcal/dygn) 75% i CNS, GI- kanal och inre organ Minskar ca 3% per århonde eeer 35 års ålder Minskar 15% om man slutar röka Ökar med ökad muskelmassa och bädre kondihon (syreupptagningsförmåga) Fysisk ak:vitet 100 kcal/h 8000 kcal/dygn
Energiåtgång (kcal) Man kan gå ner i vikt om man håller på Hllräckligt länge och regelbundet. Kräver en viss grundkondihon!!! Om muskelmassan ökar så ökar dessutom basalmetabolismen och insulinkänsligheten i muskulatur.
Energiåtgång (kcal) Exempel 4 1 Hmmes snabb promenad 4 gånger per vecka bränner ca 5600 kcal/månad. Det motsvarar fakhskt drygt ½ kg fedmassa per månad. Om man dessutom räknar med ad basalmetabolismen ökar 5 % så ökar förbränningen för en 70 kg man med 0,05 * 30 * 70 * 30 = 3000 kcal/månad = knappt ½ kg fed per månad. Totalt ½ - 1 kg fed per månad om man inte äter annorlunda.
1. Metformin (prio 1) 2. Insulinfrisättare (prio 4) 3. PPAR-gamma (prio 10) 4. Glukosoxidas- (prio 9) 5. GLP-1 analog (prio 6) 6. DPP4-hämmare (prio 7) 7. SGLT-2 antagonister (prio 10) 8. Insulin (prio 3) Metformin / Glucophage Glimepiride (SU) Repaglinide (Novonorm) Pioglitazone (Actos) Acarbos (Glucobay) Byetta, Bydureon, Lyxumia, Trulicity, Victoza. Januvia Galvus Onglyza Trajenta Forxiga, Invokana, Jardiance Basinsulin Måltidsinsulin Mixinsulin Ökar insulinkänslighet i lever, muskel och fettcell Ökar insulinfrisättning vid högt P-Glukos. Mot postprandiella stegringar Ökar insulinkänslighet i fettoch muskelceller Fördröjer glukosupptaget Stimulerar insulinfrisättning Hämmar glukagon Bromsar magsäcken Mättnadscentrum Ökar utsöndringen av glukos i urinen Minskar glykogenolys, ökar perifert glukosupptag
VGR 2016 Tredje Linjen GLP-1 DPP-4 Akarbos Glitazon SGLT-2
diabeteshandboken.se kap 7 (bilaga) version 9
MeDormin Minskad CV risk (UKPDS 342 övervikhga 1998) Inga känningar Viktneutralt Gaser, lös avföring Risk vid akut njursvikt laktatacidos Metformin 2 g/dag = 1,88 kr
Repaglinide - SU? Ökar insulinfrisättningen Risk för hypoglykemier? Inga jämförande studier finns Viktuppgång. Ca 2 kg Glimepiride evidence based avseende hard endpoints, välbeprövade Repaglinide 12 mg/dag = 3,60 kr Repaglinide 6 mg/dag = 1,80 kr Glimepiride 4 mg/dag = 1,72 kr
Viktuppgång av SU/insulin HbA1c- sänkning på 10 mmol/mol leder Hll en viktuppgång på 2 kg
Actos / Avandia Vad visste vi år 2000 Potent läkemedel mot central insulinresistens via reglering av genen PPAR-gamma i fettellerna. Inga hållpunkter för cancer eller levernekros. Inga känningar. Vätskeretention (hjärtsvikt) Försiktighet ihop med insulin. Positiva effekter på surrogatmarkörer
Glitazonerna
PROactiv (3 år 5238 pat) Actos (pioglitazon) mot Meiormin, insulin och SU) Ingen superiority för primär sammansad endpoint (5 variabler) 16% RR för cardiovaskulär död, hjärhnfarkt och stroke!
2016 (NEJM) Pioglitazone ajer Ischemic Stroke or Transient Ischemic ANack Dubbelblind randomiserad. 3876 pahenter med insulinresistens som hae en ischemisk stroke eller TIA Pioglitazon (45 mg) vs Placebo StudieHd: 5 år Endpoint: Ischemisk stroke eller hjärhnfarkt. 9% i placebogruppen vs 11,8 i placebogruppen hdp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1506930
hdp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1506930
Vad vet vi idag? Potent mot central insulinresistens 16 RR för mortalitet och hjärt-kärlsjukdom? Ökad frakturrisk Vätskeretention! Ingen blåscancer.
Indikationer Piogliazone (Actos) Inga känningar (lastbil, pilot mm). Alternativ eller tillägg till metformin. Kan användas vid njursvikt/terminal uremi Enstaka fall ihop med insulin Försiktighet vid njursvikt och maculaödem (diuretika) 1,60 kr/dag
Glucobay/Akarbos Magbesvär? Sänker HbA1c ca 5 mmol/mol Inga känningar!!! 300 mg/dag = 6,65 kr
GLP 1 och GIP (m fl inkretiner ) Inkretiner är kroppsegna hormon (peptider) Stimulerar insulinfrisättning vid matintag Hämmar glukagonfrisättning Viktregulation Förlångsammar magsäckstömning Påverkar CNS (mättnadskänsla) Mycket kort halveringstid (1-2 min) Bryts ner av enzymet DPP4
Syntetiska GLP1-analoger med längre halveringstid HbA1c 8-19 mmol/mol Viktminskning 2-4 kg Illamående Indikation typ 2 i tillägg till tabletter eller insulin Inga känningar.
GLP1-analoger
GLP- 1 receptor agonists: a review of headtohead clinical studies Jennifer M. Trujillo, Wesley Nuffer and Samuel L. Ellis Ther Adv Endocrino Metab 2015, Vol. 6(1) 19 28 Lyxumia ByeDa ByeDa ByeDa Bydureon Trulicity ByeDa Victoza 1,8 Bydureon Victoza 1,8 Trulicity Victoza 1,8
GLP1-analog Saknas en del studier: Bydureon Trulicity? Victoza 1,2 mg?
DPP4-hämmare (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) DPP4 är enzymet som bryter ned GLP1 och GIP (m fl peptider) HbA1c-sänkning ca 7-8 mmol/mol Viktneutralt Tabletter Inga känningar Ca 12,00 kr/dag SAVOR-studien (2 år)
SGLT2-hämmare Forxiga, Invokana, Jardiance 70 g kolhydrat per dag Viktnedgång 2 kg HbA1c 7-8 mmol/mol Viss diuretisk effekt Svampinfektioner i underlivet Urinvägsinfektioner 16.- kr/dag EMPA-REG (3 år) Ketoacidos?
Viktuppgång av SU/insulin HbA1c- sänkning på 10 mmol/mol leder Hll en viktuppgång på 2 kg
Baseline characterishcs Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Age, years 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Male 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Region Europe 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) North America* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Asia 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) LaHn America 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Africa 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Data are n (%) or mean (SD) in pahents treated with 1 dose of study drug *Includes Australia and New Zealand 44
Baseline characterishcs: type 2 diabetes Glucose- lowering medicahon* Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Time since diagnosis of type 2 diabetes, years 5 423 (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to 10 571 (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) >10 1339 (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Meiormin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Insulin 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Mean daily dose, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Data are n (%) or mean (SD) in pahents treated with 1 dose of study drug *MedicaHon taken alone or in combinahon **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=1120 45
Baseline characterishcs: CV complicahons Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Any CV risk factor 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) Coronary artery disease 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) MulH- vessel coronary artery disease 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) History of MI 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Coronary artery bypass grae 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) History of stroke 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Peripheral artery disease 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Single vessel coronary artery 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) disease Cardiac failure* 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Data are n (%) in pahents treated with 1 dose of study drug *Based on narrow standardised MedDRA query cardiac failure 46
HbA1c Adjusted mean (SE) HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 6,0 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 All pahents (including those who disconhnued study drug or inihated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent- to- treat) X- axis: Hmepoints with reasonable amount of data available for pre- scheduled measurements 47
3- point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 CumulaHve incidence funchon. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raho 48
CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 CumulaHve incidence funchon. HR, hazard raho 49
CV death, MI and stroke Pa:ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p- value 3- point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Non- fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Non- fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 0,25 0,50 1,00 2,00 Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raho; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarchon *95.02% CI Favours empagliflozin Favours placebo 50
All- cause mortality, CV death and non- CV death Pa:ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR 95% CI p- value All- cause mortality 269/4687 194/2333 0.68 (0.57, 0.82) <0.0001 CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Non- CV death 97/4687 57/2333 0.84 (0.60, 1.16) 0.2852 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Cox regression analysis. CV, cardiovascular; HR, hazard raho 51
PROac've Pioglitazone? EMPA- Reg NEJM 2016 Jardiance Pioglitazone
Evidensläget UKPDS 1998. Meiormin subgruppsanalys på 342 nyupptäckta i England. 36-39% minskad CVD och mortalitet!!!??? ProacHve 2007. Primär endpoint (superiority) uppfylldes inte men sekundär endpoint på 3- point mace visade 16% riskredukhon. EMPA- REG. Primärt noninferiroty. Minskad risk för kardovaskulär död med 35% och total mortalitet med men inte minskad risk för hjärhnfarkt eller stroke NEJM SekundärprevenHon eeer stroke och TIA. Minskad risk för Stroke och hjärhnfarkt. Accord. Ökad mortalitet. Övriga säkerhetsstudier går ut på ad visa ad det inte är sämre än placebo (gängse behandling).
Insulinerna 1 E = 1 E
NPH tn 20-180 E Liten risk för känningar hos insulinresistenta. Körkortsfrågor Viss viktuppgång Titrera upp till bra fastevärden
Viktuppgång Vid intensiv insulinbehandlad diabetes (och SU) ökar vikten med 2 kg för varje procent som HbA1c sänks!
Basinsuliner (40E) 2015-09-01 Insuman Basal Solostar Humulin NPH Kwikpen Insulatard Flexpen 6.50 kr 6.90 kr 6.90 kr Insuman Basal Clikstar Humulin NPH ampull Insulatard penfil 6.10 kr 6.10 kr 6.90 kr Abasaglar Kwikpen 12.70 kr Lantus Solostar 14.50 kr Levemir Flexpen 14.50 kr Tresiba 21.80 kr
Direktverkande (40E) Kostnader 2015-09-01 Apidra Solostar Humalog Kwikpen Humalog 200 Kwikpen Novorapid Flexpen 8.45 kr 8.45 kr 7.85 kr 8.80 kr Apidra Clikstar Humalog ampull Novorapid Penfil 7.52 kr 7.52 kr 9.40 kr
Mixinsuliner (40E) Kostnader 2015-09-01 Humalog Mix 25 Kwikpen Humalog Mix 50 Kwikpen Novomix 30 Flexpen 9.40 kr 9.85 kr 9.40 kr Humalog Mix 25 ampull Humalog Mix 50 ampull Novomix 30 Penfill 8.40 kr 8.80 kr 9.40 kr
Insulin till Leif? Regim?
diabeteshandboken.se kap 7 (bilaga) version 9
Gör din egen ALGORITM! Vilka läkemedelsgrupper vill du behärska i verktygslådan? Välj ed preparat från varje grupp och läs in dig på det. Kriterier för val av de olika läkemedlen? När SU? När GLP- 1 etc... Hur går Ni prakhskt Hllväga vid insädning? InformaHon Hll pahenten. (sprutor? Insulin doshtrering mm) Uppföljning av behandlingseffekt. När var hur vem?