Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid Inflammatorisk ryggsjukdom och Psoriasisartrit. (2016-04-05)

Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid Inflammatorisk ryggsjukdom och Psoriasisartrit. (2016-04-05) På uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening: Lennart Jacobsson, Gerd-Marie Alenius, Nils Feltelius, Johan K Wallman, Peter Matt, Tomas Husmark INNEHÅLL Sammanfattning sid 2 Bakgrund sid 3 Inflammatorisk ryggsjukdom sid 3 Icke-biologiska läkemedel sid 4 Biologiska läkemedel sid 5 Överväganden vid insättande sid 6 Rekommendationer sid 6 Instrument för utvärdering sid 7 Responskriterier och remission sid 7 Psoriasisartrit sid 8 Icke-biologiska läkemedel sid 8 Biologiska läkemedel sid 9 Rekommendationer sid 10 Instrument för utvärdering sid 10 Responskriterier och remission sid 11 Entesiter sid 11 Övriga spondylartriter sid 11 Biosimilarer sid 12 Behandlingslängd sid 12 Säkerhetsaspekter sid 12 Tabeller och figurer sid 13-15 Referenser sid 16 1

SAMMANFATTNING Nyheter 2016 Dokumentet har fått en ny struktur med tydligare uppdelning av axial SpA och psoriasisartrit (PsA). Ett nytt biologiskt preparat har tillkommit i 2016 års rekommendationer, sekukinumab (Cosentyx ). Det har, i tillägg till psoriasis, nu som godkända indikationer också ankyloserande spondylit (AS) och psoriasisartrit. Rekommendationer för biologisk behandling vid Axial SpA och Psoriasisartrit. Vid ankyloserande spondylit (AS) respektive axial spondylartrit utan röntgenologiska tecken på sakroiliit (nr-ax-spa) kan TNF-hämmare övervägas vid väldefinierad sjukdom, hög inflammatorisk aktivitet, efter behandlingsförsök med två NSAID-preparat och vid perifer ledsjukdom efter behandlingsförsök med csdmard (sulfasalazin eller metotrexat). Vid behandlingssvikt på den första TNF-hämmaren kan vid AS antingen en annan TNF-hämmare eller IL-17 hämmare, sekukinumab (Cosentyx ) prövas. Vid nr-ax-spa kan en annan TNFhämmare prövas. För behandlingsstart med biologiskt läkemedel vid psoriasisartrit (PsA) krävs väldefinierad sjukdom, hög inflammatorisk aktivitet samt tidigare behandlingsförsök med lokala steroider, NSAID-preparat och minst ett csdmard-preparat (i första hand metotrexat, sulfasalazin eller leflunomid). Om behandling med TNF-hämmare inte fungerar vid PsA kan i första hand behandling med annan TNF-hämmare, sekukinumab (Cosentyx ), ustekinumab (Stelara ) ges och i andra hand apremilast (Otezla ) övervägas. Hänsyn bör tas till associerade sjukdomar såsom inflammatorisk tarmsjukdom eller irit. Om man önskar effekt även på dessa sjukdomsmanifestationer bör i första hand adalimumab eller infilixmab väljas när man behandlar med TNF-hämmare. Uppföljning Axial sjukdom bör följas upp avseende smärta, global sjukdomsaktivitet (enligt patient), inflammatorisk aktivitet (BASDAI och/eller ASDAS), funktion (BASFI) samt CRP/SR. Perifer ledsjukdom bör följas upp på liknande sätt som vid reumatoid artrit (RA), men med undantag för att ledindex bör omfatta 68 leder (68 ömma och 66 svullna). Eventuella biverkningar bör alltid registreras och rapporteras. Uppföljning bör ske systematiskt i centralt/regionalt behandlingsregister Dosering och behandlingstid För biologiska läkemedel rekommenderas de doser som anges i produktresuméerna. Efter tre till sex månaders behandling ska vid utebliven eller otillräcklig effekt läkemedlet utsättas. Vid behandling med infliximab ökas dosen till 5 mg/kg kroppsvikt vid utebliven effekt innan behandlingsförsöket avslutas. Med tanke på bristande dokumentation beträffande sjukdomsmodifierande långtidseffekter och dessa sjukdomars ofta skovvisa förlopp, kan dosreduktion av behandling också övervägas vid remission av sjukdomen om prognosen bedöms som god. 2

BAKGRUND Dessa riktlinjer är framtagna av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF). Avsikten är att kortfattat sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid spondylartriter baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer och i vissa fall enligt beprövad erfarenhet och konsensus. Riktlinjerna avses att uppdateras årligen. Syftet med rekommendationerna är att skapa en enhetlig strategi vid användandet av främst sjukdomsmodifierande läkemedel, inklusive behandling med biologiska läkemedel vid spondylartriter (i första hand inflammatorisk ryggsjukdom och psoriasisartrit) utgöra ett stöd åt de enskilda reumatologspecialisterna samt för reumaenheter i olika delar av landet bidra till en likartad behandling av dessa patientgrupper i olika delar av landet vara underlag vid prioriteringsdiskussioner, såväl internt inom klinikerna som vid diskussioner med sjukhusledningar och landstingshuvudmän Evidens gradering Grad av evidens anges från och med 2011 års riktlinjer enligt GRADE som hög, måttlig, låg eller mycket låg evidensstyrka, där hög evidensstyrka är den högsta graden av evidens (se Appendix 1). I de fall där vetenskapligt underlag saknas för ett påstående anges att det finns otillräckligt vetenskapligt underlag. Rekommendationerna ansluter i tillämpliga delar till internationella rekommendationer och till Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för Rörelseorganens sjukdomar (45). Den här angivna evidensgraderingen utgår i stor utsträckning från arbetet med framtagandet av det vetenskapliga underlaget för Socialstyrelsens riktlinjer. (45) Referenslistan innefattar nyckelreferenser som stöder evidensgraderingen men utgör inte någon fullständig sammanställning av den relevanta litteraturen. INFLAMMATORISK RYGGSJUKDOM (ANKYLOSERANDE SPONDYLIT OCH AXIAL SPONDYLARTRIT UTAN RÖNTGENOLOGISKA TECKEN PÅ SAKROILI IT) Ankyloserande spondylit (AS) (diagnostiserad inom sjukvårdssystemet) har i västvärlden en prevalens på cirka 0,1-0,2 %. I befolkningsstudier har man funnit resultat som antyder att mildare fall av sjukdomen kan förekomma hos upp till fem gånger så många i befolkningen (prevalens 0,5 %). Sjukdomen karakteriseras av manlig dominans (speciellt för den ankylotiska fenotypen). Sjukdomen har ett mycket varierande förlopp och leder i allvarligare fall till betydande funktionsnedsättning och stelhet samt kan i en del fall ge komplikationer utanför rörelseapparaten. Negativa prognostiska faktorer som angetts i studier är debut i tidig ålder, manligt kön, tidiga röntgenologiska förändringar, ögonengagemang, tidigt höftledsengagemang, rökning samt hög inflammatorisk aktivitet mätt med SR eller CRP. Flertalet patienter (80%) har debutsymtom före 30 års ålder, även om det i snitt tar 10 år ytterligare till diagnos. Detta motsvarar en incidens på ca 50/10000 och år i åldrarna 15-30 år. 3

I randomiserade kontrollerade studier (RCT) har i regel patienterna definierats enligt de modifierade NewYork-kriterierna från 1984 (tabell 1). ASsessment of spondyloarthritis Society (ASAS)-gruppen har publicerat kriterier för spondylartrit med axialt engagemang, vilka definierar en större sjukdomsgrupp än New York kriterierna. I ASAS-kriterierna är MR undersökning av bäckenlederna och HLA-B27 bestämning centrala komponenter (2)(Appendix 2). Epidemiologiska studier tyder på att denna grupp, som i litteraturen ofta benämns non-radiographic-axial-spa (nr-ax-spa) kan ha minst lika hög prevalens som AS, men med en mer jämn könsfördelning eller t.o.m viss kvinnlig övervikt. Inte sällan är detta tillstånd förenat med psoriasis eller inflammatorisk tarmsjukdom (65-67). Under senare år har studier publicerats som utvärderar effekten av TNFhämmare även vid denna något vidare definierade patientgrupp. Dessa studier visar på en positiv effekt hos patientgruppen (43, 44, 52, 69, 70). Detta har medfört att denna sjukdomsgrupp godkänts som en indikation för behandling med TNF-hämmare, under förutsättning att det föreligger en dokumenterad sjukdomsaktivitet i form av CRP-stegring (utan annan förklarande sjukdom) eller ödem vid MR-undersökning av bäckenlederna enligt ASAS definition. En använd definition på signifikanta ödem i bäckenlederna är förekomst av 2 separata ödem i samma bildsnitt eller en storlek på ödemet som sträcker sig över minst 2 bildsnitt (49). Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit NSAID: Den basala farmakologiska behandlingen av AS är NSAID. Det finns en betydande dokumentation avseende symtomlindrande effekt och säkerhet i korttidsstudier (hög evidensstyrka) (4, 5). Posthoc analys av en RCT (22) och observationsstudier (53) talar dessutom för att konsekvent behandling med NSAID kan förlångsamma syndesmofytutvecklingen. Specifika studier som belyser säkerhet vid långtidsbehandling med NSAID av AS saknas men stor klinisk erfarenhet finns (4, 5). Samma försiktighet och kontraindikationer ska beaktas som vid behandling med NSAID av annan reumatisk sjukdom. Kortison: God klinisk erfarenhet finns av behandling med lokala injektioner med glukokortikoider vid engagemang av sakroiliacaleder och perifera leder (låg evidensgrad) (4, 5). Peroral behandling med glukokortikoider används ibland vid skov (otillräckligt vetenskapligt underlag) (4, 5). csdmard: Randomiserade kontrollerade studier har visat att sulfasalazin har moderat effekt på den perifera ledkomponenten, men ingen eller liten effekt på det axiala engagemanget vid sjukdomen (måttlig evidensgrad) (4-6, 47) medan stöd saknas för effekt av metotrexat (otillräckligt vetenskapligt underlag) (4, 5, 7, 47). Metotrexat används i viss utsträckning i klinisk praxis vid samtidig perifer ledsjukdom men evidens för effekt som enskild behandling vid axial sjukdom saknas (6). Nr-ax-SpA NSAID: Baserat på samma resonemang som vid AS (se ovan) är den basala farmakologiska behandlingen vid nr-ax-spa NSAID. Det finns inga placebokontrollerade studier som specifikt utvärderat effekten av NSAID vid nr-ax-spa, men i en jämförande studie av Naproxen vs Naproxen i kombination med Infliximab sågs att 30% uppnådde partiell remission i behandlingsarmen som enbart fick Naproxen. I kombinationsarmen var 4

motsvarande siffra 60% vilket styrker att effekten i en del fall är mycket god med enbart NSAID behandling (75). Kortison: I avsaknad av specifik information för nr-ax-spa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). csdmard: I avsaknad av specifik information för nr-ax-spa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). Biologiska läkemedel- behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit TNF-hämmare: Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av AS; adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab 1. Samtliga preparat har visats ha god effekt vad gäller förbättring av inflammationsgrad och hälsorelaterad livskvalitet på patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling (hög evidensgrad) (11-15, 69) med ASAS20 respons i nivån 58-61%, ASAS40 respons i nivån 39-47% och partiell remission 14-21%. Infliximab finns dessutom från och med 2015 som biosimilar. Det finns inga studier som direkt jämfört effekten gentemot äldre DMARD-preparat eller som utvärderat effekten av samtidig behandling med metotrexat eller annan DMARD. I studier av TNF-hämmare har samtidig behandling med metotrexat eller annat DMARD varierat mellan 0 och 40 %. Doserna av adalimumab, etanercept, certolizumab pegol och golimumab är desamma som vid RA, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på lägre dos (3 mg/kg kroppsvikt) (otillräckligt vetenskapligt underlag) samt att tilläggsbehandling med DMARD är associerat med att man i högre grad står kvar på TNF-hämmaren i upp till 5 år efter behandlingsstart (68). Det finns inga jämförande studier mellan de fem TNF-hämmarna, men en indirekt jämförelse fann ingen skillnad i effekt mellan preparaten (måttlig evidensgrad) (14). RCT avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen saknas. Vid jämförelse av radiologisk progression hos AS patienter behandlade med någon av TNFhämmarna adalimumab, etanercept och infliximab med den hos en jämförbar historisk AS kohort fanns emellertid ingen signifikant skillnad efter 2 års uppföljning (16-18). RCT som använt MR-score som utfallsmått, visar dock att TNF-hämmare reducerar benmärgsödem (hög-måttlig evidensstyrka) (19-21). Validiteten av MR som utfallsmått är dock oklar och MR som utvärderingsinstrument bör tills vidare användas inom ramen för formaliserade studier. Stödet för en eventuell positiv radiologisk effekt av NSAID är ännu mer begränsat (låg evidensgrad) (22, 53). Långtidssäkerhet för TNF-hämmare är heller inte i större skala studerad men får tills vidare betraktas som jämförbar med den man sett vid behandling av RA (jmf. behandlingsriktlinjer för RA). Sekukinumab: Under 2015 har sekukinumab fått indikation för behandling av AS, i dosen 150 mg per månad. Detta baseras på 2 placebokontrollerade RCT med sammantaget 590 patienter inkluderade av vilka 69% inte tidigare var behandlade med TNF-hämmare (60). Trots att patientgruppen var heterogen avseende tidigare behandling med TNF-hämmare hade sekukinumab ungefär likartad effekt som tidigare studier med TNF-hämmare på bionaiva AS patienter visat vad gäller ASAS20 (61%), ASAS40 respons (33%) och partiell remission (15%). 1 listade i alfabetisk ordning utan prioritering 5

För anti-tnf naiva patienter sågs en ASAS40 respons efter 16 veckor på 49 % respektive 43% i de båda studierna. Motsvarande för tidigare anti-tnf-behandlade var 21 % respektive 25 %. För övrig biologisk behandling finns ännu ingen dokumenterad effekt. Nr-ax-SpA TNF-blockad: Såväl adalimumab (52), certolizumab pegol (69), etanercept (70) som golimumab (43) har godkänts som behandlingsalternativ för denna patientgrupp vid säker diagnos, hög sjukdomsaktivitet samt svikt på behandling med NSAID (52). Som objektiva tecken på aktiv inflammation krävs antingen ett förhöjt CRP-värde som ej förklaras av annan sjukdom eller uttalad inflammation vid MR (49). Samtliga preparat har visats ha måttlig effekt (hög evidensgrad) (43, 44, 52, 69, 70). Kombinationen av HLA-B27 och svår (severe) sakroiliit på MR undersökning har visats ha hög specificitet (92 %) för att förutsäga senare progress till definitiv AS. Det är dock för närvarande inte klarlagt om tidig behandling med TNF-blockad förhindrar utveckling av AS. Biologiska läkemedel - överväganden vid insättande och genomförande av behandling (se flödesschema, Figur 1) Mot bakgrund av den osäkerhet som fortfarande finns beträffande preparatens effekter och bieffekter på lång sikt, deras kostnader men också potentiella behandlingsvinster är en genomtänkt strategi för insättande, uppföljning och utvärdering nödvändig. Följande bör därför särskilt beaktas (32, 49): Patienturval 1. Diagnosen fastställd Enligt Modifierade NY kriterier 1984 alternativt ASAS kriterier för axial sjukdom (med förhöjt CRP-värde alternativt signifikanta tecken på inflammation enligt MR). 2. Sjukdomsaktivitet Hög inflammatorisk aktivitet kliniskt (t ex BASDAI 4) 4 veckor. Vid nr-ax-spa är förekomst av laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet eller signifikanta tecken på inflammation vid MR undersökning ett krav för behandlingsstart. 3. Terapisvikt på konventionell behandling Minst 2 NSAID preparat > 3 mån tillsammans (med otillräcklig effekt eller biverkningar) och (om relevant) lokala injektioner med glukokortikoid (i t.ex. sakroiliacaleder) ska ha prövats. Om den kliniska bilden domineras av perifer artriter ska dessutom, om inte kontraindikationer föreligger, behandlingsförsök med csdmard (sulfasalazin eller metotrexat) samt lokala injektioner med glukokortikoid ha prövats. Rekommendationer för behandling med biologiskt läkemedel. TNF hämmare är det första rekommenderade behandlingsalternativet av de biologiska preparaten p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Vid byte p.g.a. svikt på TNF hämmare kan man överväga antingen en TNF hämmare med annan struktur (ej biosimilar) eller sekukinumab. Bedömning av patientens sjukdomsaktivitet samt insättande och uppföljning av behandlingseffekten bör göras av specialist i reumatologi som har kunskap om behandling med biologiska läkemedel. Internationella rekommendationer från EULAR och ASAS har inte uppdaterats sedan 2011, men med hänsynstagande till detta ansluter sig de svenska 6

rekommendationerna i allt väsentligt till de internationella (46, 47) liksom till rekomendationer från ACR (78).SRF ansluter sig också till EULARs rekommendationer både vad gäller indikation och uppföljning av behandlingseffekt på basen av befintlig litteratur (32, 47). Faktorer som har visst prediktivt värde för behandlingssvar är CRP-stegring, högre grad av inflammatoriska ödem på MR (både i SI-leder och i kotpelaren) samt kort sjukdomsduration (56). Detta gäller för både AS och nr-ax-spa.vid inflammatorisk aktivitet med engagemang av huvudsakligen perifera leder rekommenderas först fyra månaders behandling med cdmard (sulfasalzin eller metotrexat) innan insättande av TNFblockerande behandling. Vid behandlingssvikt eller biverkningar av en första TNF-hämmare kan antingen behandling med en annan TNF-hämmare eller sekukinumab övervägas. Utvärdering bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte betraktas som responder (se text nedan, figur 1). Instrument för bedömning och utvärdering av behandlingseffekt för axial sjukdom. Enligt ASAS bör behandlingseffekten utvärderas med flera mått. Eftersom bedömning av ryggrörlighet (mätt t ex med BASMI) är tidskrävande och inte fångar behandlingseffekten (40) rekommenderas inte denna dimension i dessa svenska behandlingsriktlinjer. Utvärdering av axial sjukdom bör omfattas av följande dimensioner (som rekommenderas av ASAS): Smärta (VAS-skala) Patientens globala sjukdoms skattning (VAS) Sjukdomsaktivitet (BASDAI och/eller ASDAS) Funktion (BASFI) SR eller CRP Rörlighet i ryggen (förslagsvis BASMI) ej obligatorisk i svensk uppföljning Utvärdering bör göras med instrument för de första fem punkterna enligt ovan, men det bör läggas störst tyngdpunkt på mått reflekterande hög inflammationsaktivitet (BASDAI och/eller ASDAS, SR/CRP). Vid samtidigt förekommande perifer ledsjukdom görs uppföljning och utvärdering som vid psoriasisartrit (se nedan). Responskriterier och remission BASDAI: 50 % relativ förbättring (skala 0-10) eller mer än 2 skalstegs förbättring (skala 0-10) samt respons enligt värdering av reumatolog specialist. ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) är ett av ASAS rekommenderat index för utvärdering av sjukdomsaktivitet och behandlingseffekt vid AS (38, 39) (Tabell 3). Detta sammansatta mått på sjukdomsaktivitet används allt mer som utvärderingsmått som här anges i Riktlinjer för AS. Låg sjukdomsaktivitet <1.3, måttlig sjukdomsaktivitet 1.3-2.1, hög sjukdomsaktivitet 2.1-3.5 mycket hög sjukdomsaktivitet >3.5. Förbättring: Δ >1.1. Uttalad förbättring: Δ >2.0 7

Remission definieras lämpligen genom ASAS kriterier för partiell remission (defineras genom absoluta värden för samtliga 4 ingående VAS-skalor < 2) (Tabell 4) eller av ett ASDAS värde < 1.3) PSORIASISARTRIT Psoriasis förekommer hos 2 % av befolkningen och enligt olika studier har 15-30 % någon form av artrit-engagemang. Enligt svenska diagnos register har drygt 0,2 % av den vuxna befolkningen diagnostiserad psoriasisartrit (PsA) (33, 51, 57, 58). Män och kvinnor insjuknar lika ofta. Aktuella studier tyder på att svårare former av PsA kan ha en långtidsprognos som i många avseenden påminner om den vid reumatoid artrit (RA). Faktorer för dålig prognos är förekomst av fem eller fler svullna leder, daktylit och hög sänka. Incidensen är 3-6/100 000 personer. I senare års RCTs har PsA i regel definierats utifrån förekomst av artrit och samtidig psoriasis. Olika förslag har funnits för klassifikation genom åren, från Moll & Wrights förslag 1976 till de nu gällande CASPAR-kriterierna (3) (Tabell 2). Den kliniska bilden varierar under sjukdomsförloppet, men patienterna kan grovt klassificeras som mono-/oligoartikulär (30-50 %) sjukdom, symmetrisk polyartrit (30-50%) eller huvudsakligen axial sjukdom (5 %) (57, 58). Fördelat över dessa tre kategorier föreligger en generell tendens till engagemang av DIP-leder, röntgenologiska mutilerande förändringar (sällsynt), samt spondylit-engagemang av varierande grad. Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ NSAID: Den basala farmakologiska behandlingen vid PsA är NSAID-preparat. Det finns endast ett fåtal små studier som undersökt behandlingseffekten av NSAID vid PsA, men lång och god klinisk erfarenhet ger stöd för behandlingen (otillräckligt vetenskapligt underlag) (8). Kortison: Beprövad erfarenhet av lokala kortisoninjektioner vid engagemang av perifera leder är god (otillräckligt vetenskapligt underlag). I väntan på effekt av DMARD-behandling kan perorala glukokortikoider ges i lågdos. csdmards: Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat kan DMARDbehandling övervägas. Det finns stöd för en måttlig effekt av leflunomid (måttlig evidensstyrka) (8, 9, 48), sulfasalazin (måttlig evidensstyrka) och guldsalter (måttlig evidensstyrka) (8). Under 2012 publicerades en studie där behandling med metotrexat jämfördes med placebo hos 221 patienter med PsA (50). Resultatet av studien visar ingen signifikant skillnad mellan behandling med metotrexat och placebo när det gäller PsARC, ACR20 eller DAS28 även om det sågs en viss förbättring i metotrexatgruppen. Vidare sågs ingen skillnad i antalet svullna eller ömma leder, SR, CRP, HAQ eller smärta. Signifikant förbättring för behandling med metotrexat sågs i patientens och läkaren globala bedömning samt i hudengagemang. Andra studier visar dock på förbättring med metotrexat med låg evidensstyrka (8, 10, 48), vilket tillsammans med klinisk erfarenhet gör att SRF fortfarande betraktar det som ett förstahandsval vid behandling av PsA. Beprövad erfarenhet stöder dessutom effekten av cyklosporin (otillräckligt vetenskapligt underlag). tsdmards: Apremilast (Otezla ) är en fosfodiesteras 4 hämmare som i två RCTs visats ha en måttlig effekt vid PsA (hög evidensstyrka) (34, 71). Vid en indirekt jämförelse är den 8

kliniska effekten hos bionaiva patienter något mindre än den som noterats i studier med TNFhämmare (ACR20=43% efter 16 veckor för apremilast med den rekommenderade dygnsdosen 30 mg x 2), men i nuläget finns inga head-to-head studier. Sämre behandlingssvar sågs hos patienter med tidigare biologisk behandling (ACR20=28% efter 16 veckor) (34), medan ingen säker skillnad har påvisats med eller utan samtidig metotrexat-behandling (71). Publicerade resultat avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för apremilast saknas ännu. Biologiska läkemedel behandlingsalternativ TNF-hämmare: Det finns fem godkända TNF hämmare för behandling av PsA; adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab. På patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling har samtliga preparat visats ha god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka) (24-28) med ACR20 respons på 58% (median) och ACR50 respons på 38% (median).vid behandling med adalimumab (25) eller golimumab (24) har en jämförelse gjorts med eller utan samtidig metotrexat-behandling. Ingen skillnad kunde ses avseende effekt (måttlig evidensstyrka). För övriga TNF-hämmare finns inga jämförande studier av effekt gentemot äldre DMARD-preparat eller utvärderingar av effekten av samtidig behandling med metotrexat eller annan DMARD. I studier av TNF-hämmare har samtidig behandling med metotrexat eller annan DMARD-behandling varierat mellan 42 och 50 % (24-27). I en systematisk översikt (35) jämförs TNF-hämmare i monoterapi med tillägg av metotrexat och liten eller ingen förbättring ses vid kombinationsbehandling. Författarna konstaterar dock att samtidig metotrexatbehandling förefaller öka drug survival för TNF-hämmarna hos patienterna (måttlig evidens). Det finns inga jämförande studier mellan de fem TNFhämmarna, men vid en indirekt jämförelse mellan adalimumab, etancercept och infliximab fann man ingen skillnad i effekt mellan preparaten (måttlig evidensstyrka) (23). Doserna i studierna är avseende adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab desamma som vid RA, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt var 6-8:e vecka. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på lägre dos (3 mg/kg kroppsvikt), vilket också stöds av observationella data från Danmark och Island (mycket låg evidensstyrka) (36). Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen vid PsA har visats för adalimumab, etanercept, golimumab och infliximab (hög evidensstyrka) (24, 26, 28, 29, 37). Alla TNF-hämmarna visar även god behandlingseffekt på hudengagemanget (24-27). Långtidssäkerhet för TNF-hämmare är heller inte i större skala studerad men får tills vidare betraktas som jämförbar med den man sett vid behandling av RA (jmf. behandlingsriktlinjer för RA). Sekukinumab (Cosentyx ): Under 2015 har sekukinumab fått indikation för behandling av PsA, baserat på två RCTs med goda resultat avseende såväl förbättring av inflammationsgrad och funktion som sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen (hög evidensstyrka) (62, 63). Bland anti-tnf naiva patienter var den kliniska behandlingseffekten snarlik den som visats för TNF-hämmare (ACR20/50=59/42% [medelvärde från de båda studierna] efter 24 veckor med normaldosen 150 mg per månad; ACR20/50=58/39% med 300 mg per månad), medan något sämre men fortsatt goda resultat sågs hos patienter med tidigare TNF erfarenhet (ACR20/50=35/21% [medelvärde] med 150 mg per månad; ACR20/50=45/27% med 300 mg per månad). Baserat på detta rekommenderas den högre dosen 300 mg per månad till patienter som ej svarat adekvat på TNF-hämmare (liksom till patienter med måttlig till svår plackpsoriasis). Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling. 9

Ustekinumab (Stelara ), en monoklonal antikropp mot den gemensamma p40-subenheten i interleukin 12 och 23, har visat god behandlingseffekt vid PsA i form av förbättrad inflammationsgrad och funktion i två RCTs (hög evidensstyrka) en begränsad till anti-tnf naiva patienter, medan 58% hade tidigare erfarenhet av TNF-hämmare i den andra (31, 59). För anti-tnf naiva patienter var den kliniska effekten av ustekinumab i de placebokontrollerade faserna av dessa studier över lag något mindre än den som noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=48/25% [medelvärde från de båda studierna] efter 24 veckor med normaldosen 45 mg var 12e vecka), men head-to-head jämförelser med TNFhämmare saknas ännu. Numeriskt lägre behandlingsrespons sågs i gruppen med tidigare anti- TNF erfarenhet, men 37/15% av dessa uppnådde likväl ACR20/50 förbättring efter 24 veckor. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling. I en poolad analys med data från båda dessa ustekinumab studier påvisades en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen bland anti-tnf naiva patienter, medan detta inte säkert kunde visas för gruppen med tidigare TNF-hämmar erfarenhet (77). För patienter som väger >100 kg rekommenderas den högre dosen 90 mg var 12e vecka. Abatacept (Orencia ): En studie visar på en måttlig effekt av abatacept (låg evidensstyrka) hos patienter med PsA som inte svarat på TNF-hämmare (30) men psoriasisartrit är ingen godkänd indikation för detta preparat. Rekommendationer för behandling med biologiskt läkemedel TNF-hämmare är det första rekommenderade behandlingsalternativet av de biologiska preparaten p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Vid byte p.g.a. svikt på en första TNF hämmare kan man i första hand överväga antingen en TNF-hämmare med annan struktur (således ej biosimilar till den första TNF-hämmaren), sekukinumab eller ustekinumab. Om något av dessa preparat inte är lämpliga kan apremilast ges. Apremilast får något lägre rekommendationsgrad p.g.a. något sämre kliniska resultat i kontrollerade studier samt avsaknad av data som styrker effekt på radiologisk progress. Vid PsA ansluter sig SRFs behandlingsrekommendationer i huvudsak till EULARs rekommendationer (48). Baserat på kontrollerade studier (25-27) och beprövad erfarenhet rekommenderas att patienten skall ha hög inflammatorisk aktivitet (kliniskt i form av polyartrit eller daktylit samt laboratoriemässigt förhöjd SR/CRP) och ha sviktat på behandling med NSAID-preparat samt lokala steroidinjektioner. Dessutom bör minst ett traditionellt csdmard-preparat (metotrexat, sulfasalazin, leflunomid, guldsalter eller cyklosporin) ha prövats. Om patienten inte svarar på behandling bör TNF-hämmare övervägas. Utvärdering av behandlingssvar bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte betraktas som responder. 10

Instrument för bedömning och utvärdering av behandlingseffekt för perifer ledsjukdom Hos PsA patienter med huvudsakligen perifer ledsjukdom bör utvärdering göras på liknande sätt som vid RA, bortsett från att ledindex bör omfatta 66/68 leder: Läkarens globala sjukdomsskattning Patientens globala sjukdomsskattning Patientens smärtskattning Funktion (t ex HAQ) SR/CRP DAS 28 Ledindex med svullna leder (66 ledsindex) Ledindex med ömma leder (68 ledsindex) Daktyliter (antal) Närvaro av hög inflammatorisk aktivitet får bedömas mot bakgrund av dessa mått. Ledindex bör omfatta 68 leder, d.v.s. förutom det gängse 28-ledsindex även omfatta DIP-leder, tårnas MTP- och IP-leder, sternoklavikular-, akromioklavikular- och käkleder, höfter (bara ömma leder), fot- och mellanfotsleder (68 ledsindex för ömma och 66 för svullna). Vid samtidiga axiala symtom görs behandlingsutvärdering enligt axial sjukdom (ovan) Förekomst av daktylit/er bör registreras och beskrivas som antal (separat) eller i ledindex som 1-3 engagerade leder beroende på utbredningen. (Generellt accepterat index finns inte för närvarande) För bedömning och utvärdering av entesiter, se nedan Responskriterier och remission Under åren har flera olika utvärderingsinstrument utarbetats men inte fått spridning i klinisk praxis (64). DAS 28 finns beskrivet som ett möjligt utvärderingsinstrument vid PsA(41) och kan därför vara ett alternativ i avvaktan på att ett enkelt utvärderingsinstrument finns tillgängligt. Vid utvärdering av sjukdomsaktivitet bör perifert ledengagemang (66/68 leds index), aktivitet i huden, entesiter, daktyliter och axial sjukdom tas med i den totala bedömningen. En evidensbaserad målnivå för remisson vid PsA finns inte definierad men i klinisk praxis, kan liknande behandlingsmål som för RA och AS användas för patienter med perifer respektive axial sjukdomsbild. Entesiter Uttalad entesitbild tolkas som hög inflammatorisk sjukdomsaktivitet vid PsA. Olika utvärderingsinstrument för entesit finns beskrivna och det instrument som ofta används vid PsA är Leeds Enthesitis Index (LEI) (61, 76). LEI har fått ökad användning i klinisk vardag beroende på att det går snabbt att genomföra. Vid LEI bedöms palpationsömhet på 6 lokaler (laterala humerus epikondylen, mediala femurepikondylen och akillessenefästet samtliga bilateralt). 11

ÖVRIGA SPONDYLARTRITER Beträffande artrit vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), odifferentierad spondylartrit och reaktiv artrit kan inga specifika rekommendationer ges för tillfället. Hänsyn bör tas till associerade sjukdomar såsom inflammatorisk tarmsjukdom eller irit. Om man önskar effekt även på dessa sjukdomsmanifestationer bör i första hand adalimumab eller infilixmab väljas när man behandlar med TNF-hämmare (78). Bedömning och utvärdering, avseende sjukdomsaktivitet, bör göras för axial sjukdom och perifer sjukdom som vid AS respektive PsA (se ovan). BIOSIMILARER Under 2014 har en biosimilar ( CT-P13, Remsima, Inflectra ) till infliximab godkänts med samma indikationer som originalprodukten dvs också för AS och psoriasisartrit. Förutom en omfattande farmaceutisk/bioteknologisk dokumentation baserar sig godkännandet på en studie som visar likvärdig effekt jämfört med infliximab på patienter med RA (73) samt en farmakokinetik studie på patienter med AS som visar på likartad farmakokinetik som den för infliximab (74). I den senare studien hade man som sekundärt utfallsmått, effekt på sjukdomsaktivitet, och effekten föreföll likvärdig. Inga studier avseende CT-P13 vid PsA finns tillgängliga, och data avseende långtidseffekter och eventuella långtidsbiverkningar av biosimilarer saknas ännu för såväl PsA som för axial SpA och AS. Med utgångspunkt från aktuell erfarenhet och konsensus kan dock byte från behandling med original-infliximab till CT-P13 övervägas hos patienter som är i stabil remission eller stabilt låg sjukdomsaktivitet och välinformerade om alla relevanta aspekter på behandlingen under förutsättning att en strukturerad uppföljning sker och beredskap finns för att sätta in annan adekvat behandling om bytet inte faller väl ut. Vid tidigare behandling med infliximab som fått avbrytas på grund av biverkan eller bristande effekt rekommenderas inte behandling med CT-P13. Vi nyinsättning av TNF-hämmare är också CT-P13 ett alternativ på indikationerna PsA, axial SpA och AS. SRF har utarbetat en policy avseende bsdmards (http://www.svenskreumatologi.se/). SRFs ståndpunkt är att medicinsk indikation skall väga tyngst, det vill säga behandlande läkare skall ha möjlighet att använda det läkemedel som medicinskt har störst sannolikhet att fungera effektivt och säkert för varje individ med kronisk reumatisk sjukdom. Att på grund av kostnadsskäl genomföra byte från originalpreparat A till en biosimilar av originalpreparat B rekommenderas ej. Vidare betonar SRF att det är av största vikt att följa upp kliniska effekter och säkerhet för bsdmards inom ramen för kvalitetsregistret och att möjlighet till distinktion mellan biosimilar och originalpreparatet skall finnas i registret. Spårbarhet med batchnummer är en förutsättning för att kunna följa upp eventuella skillnader mellan originalprodukt och biosimilar. BEHANDLINGSLÄNGD 12

Eftersom kunskapen om det spontana sjukdomsförloppet och prognostiska faktorer för både AS och PsA är begränsad är det i dagsläget okänt hur länge patienterna bör behandlas. Med hänsyn till brist på sådan kunskap och med kännedom om sjukdomarnas skovvisa spontana förlopp är det i dagsläget rimligt att behandlande reumatolog, i de fall som prognosen bedöms som god, överväger i första hand dosreduktion av behandlingen efter uppkommen remission (54, 55). SÄKERHETSASPEKTER Vad gäller säkerhetsaspekter vid behandling med DMARDs, såväl syntetiska som biologiska, finns den största erfarenheten från behandling av ledgångsreumatism. Det finns mindre information angående säkerhetsaspekter vid behandling med DMARD vid spondylartriter, varför det i detta avseende hänvisas till SRFs behandlingsriktlinjer för RA (http://www.svenskreumatologi.se/riktlinjer). Avseende de nyare preparaten apremilast, sekukinumab och ustekinumab behövs längre uppföljningstid för att säkert kunna uttala sig om säkerhetsprofilerna. I RCTs påvisades emellertid inga påtagligt ökade risker i förhållande till placebo. Apremilast är förknippat med viss ökning av gastrointestinala biverkningar, främst diarre, vilka i flertalet fall dock är relativt lindriga och övergående. För sekukinumab tycks en ökad risk för candidainfektioner föreligga. 13

Tabell 1 Modifierade NewYork-kriterier (1984) för ankyloserande spondylit (AS) 1. Ländryggsvärk under minst tre månader som förbättras av rörelse men ej av vila 2. Begränsad rörlighet i ländryggen sagitalt (i sidled) och frontalt (framåt och bakåt) 3. Minskad bröstkorgsexpansion (ålders- och könsjusterat) 4. Bilateral sakroiliit grad II-IV eller unilateral sakroiliit grad III eller IV Fotnot: Definitiv AS föreligger vid kriterium 4 och minst en av punkt 1-3 Tabell 2 CASPAR klassifikationskriterier för psoriasisartrit (PsA) Inflammatorisk ledsjukdom (perifer -, axial - eller entesial sjukdomsbild) samt 3 poäng av följande; Vid undersökningstillfället pågående hudpsoriasis, anamnes på egen psoriasis eller familjeanamnes på psoriasis (2p) Vid undersökningstillfället typiska nagelförändringar inkl onykolys, pitting eller hyperkeratos (1p) Negativ test för Reumatoid Faktor (RF) med valfri metod dock ej latex (1p) Pågående daktylit, definierad som svullnad av en hel tå/finger eller anamnes på daktylit bedömd av reumatolog (1p) Radiologiska förändringar; juxtaartikulär bennybildning (ej osteofyter) på slätröntgen av händer och fötter (1p) Tabell 3 The Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) är ett sammansatt index med följande variabler: Ryggsmärta VAS (0 10 cm, BASDAI fråga nr 2), morgonstelhet VAS (0-10 cm, BASDAI fråga nr 6), patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet VAS (0 10 cm), patientens uppskattning av ledengagemang (0 10 cm, BASDAI fråga nr 3) CRP (mg/l). ASDAS-formeln (baserat på CRP): 0.12 x ryggsmärta + 0.06 x morgonstelhet + 0.11 x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet + 0.07 x perifera ledsvullnader/smärta + 0.58 x ln(crp+1). ASDAS-formeln (baserat på SR): 0.08 x ryggsmärta + 0.07 x morgonstelhet + 0.11 x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet + 0.09 x perifera ledsvullnader/smärta + 0.29 (SR) Låg sjukdomsaktivitet <1.3, måttlig sjukdomsaktivitet 1.3-2.1, hög sjukdomsaktivitet 2.1-3.5, mycket hög sjukdomsaktivitet >3.5 14

- Förbättring: Δ >1.1 Uttalad förbättring: Δ >2.0 Tabell 4 ASAS definition för partiell remission av axial spondylartrit innebär absoluta värden < 2 för 4/4 av nedanstående utfallsmått (referens 0-10): VAS ryggsmärta (senaste veckan) VAS patientens globala hälsa (senaste veckan) BASFI Inflammation (medelvärdet av VAS-skalorna för frågorna 5 och 6 i BASDAI) Appendix 1 - evidensgradering Kvalitetsgradering av evidens enligt GRADE www.gradeworkinggroup.org Evidensstyrka Studiedesign Sänk gradering om Höj gradering om Hög (++++) RCT Studiekvalitet: Allvarliga begränsningar (- 1) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Observationsstudie Mycket allvarliga begränsningar (-2) Påtaglig heterogenitet (-1) Överförbarhet Viss osäkerhet (- 1) Påtaglig osäkerhet (-2) Osäkra data (-1) Hög sannolikhet för publikationsbias (-1) Starka samband och inga sannolika confounders (+1) Mycket starka samband, inga allvarliga hot mot validiteten (+2) Påtagligt dos-responssamband (+1) 15

Appendix 2 ASAS kriterier för axial Spondylartrit (2) Hos patient med > 3 månaders anamnes på inflammatorisk ryggsmärta som debuterat före 45 års ålder: 16

REFERENSER 1. Rheumatology, 3rd edition. Edt. MC Hochberg, AJ Silman, J Smolen, ME Weinblatt, MH Weisman. Sponylarthopathies, pp 1211 1224. 2. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Listing J, Akkoc N et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection.ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):777-83. 3. Taylor W. Gladman D, Helliwell P, Marcheoni A; Mease P, Mielants H, CASPAR Study Group. Arthritis Rheum2006;54:2665-2673. 4. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC Jr et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006 Apr;65(4):442-52. 5. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC Jr et al; 'ASsessment in AS' international working group; European League Against Rheumatism. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006 Apr;65(4):423-32 6. Chen J, Veras MM, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Feb 28;2: CD004524. doi: 10.1002/14651858.CD004524.pub4. 7. Chen J, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.; CD004524. DOI: 10.1002/14651858. CD004524. pub3 8. Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:855-9. 9. Kaltwasser, PJ, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004 Jun;50(6):1939-50 10. Scarpa R, Peluso R, Atteno M et al. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: results of a pilot randomized 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol 2008;27:823-6 11. Davis JC, van der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J et al. Recombinant Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for treating ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6 12. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthrtis Rheum 2005 Feb;52(2):582-91 13. van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthrtis Rheum 2006 Jul;54(7):2136-46 14. McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, Hill RA, Jones A, Mujica Mota R, and Wally T. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2007; Vol.11: No 28:30-31 15. Inman RD, Davis JC Jr, Heijde D, Diekman L, Sieper J et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial.arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3402-12. 17

16. van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewé R, Maksymowych WP et al. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years.arthritis Res Ther 2009;11(4):R127 17. van der Heijde D, Landewé R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A et al. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis.arthritis Rheum 2008 Oct;58(10):3063-70 18. van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept.arthritis Rheum 2008 May;58(5):1324-31 19. Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum 2005 Apr;52(4):1216-23 20. Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong RL et al. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2007 Dec;56(12):4005-14 21. Braun J, Landewé R, Hermann KG, Han J, Yan S et al. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum 2006 May;54(5):1646-52 22. Wanders A, Heijde D, Landewé R, Béhier JM, Calin A et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005 Jun;52(6):1756-65 23. Saad AA, Symmons DPM, Noyce PR, Ashcroft DM. Risk and benefits of tumor necrosis factor-α inhibitors in the management of psoriasis arthritis; systemic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008;35:883-90 24. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study.arthritis Rheum. 2009 Apr;60(4):976-86. Erratum in: Arthritis Rheum.2010 Aug;62(8):2555) 25. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthrtis Rheum 2005 Oct;52(10):3279-89 26. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004 Jul;50(7):2264-72 27. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005 Aug;64(8):1150-7 28. Gladman DD, Mease PJ, Ritchlin CT, Choy EHS, Sharp JT, Ory PA, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis, forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007 Feb;56(2):476-88 29. van der Heijde D, Kavanaugh A, Gladman DD, Antoni C, Krueger GG et al. Infliximab inhibits progression of radiographic damage in patients with active psoriatic arthritis through one year of treatment: Results from the induction and 18

maintenance psoriatic arthritis clinical trial 2. Arthritis Rheum 2007 Aug;56(8):2698-707 30. Mease P, Genovese MC, Gladstein G, Kivitz AJ, Ritchlin C et al. Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial.arthritis Rheum. 2010 Dec 2. [Epub ahead of print] 31. Ritchlin et al. Efficacy and safety of the anti-il-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional nonbiological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebocontrolled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014;73:990 999.. 32. Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden S et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65: 316-20 33. Lövendahl S et al. Validity of Diagnostic Codes and Prevalence of Physician- Diagnosed Psoriasis and Psoriatic Arthritis in Southern Sweden A Population-Based Register Study, PLoS ONE 9(5): e98024. doi:10.1371/journal.pone. 0098024. 34. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, Lespessailles E, Hall S, Hochfeld M, Hu C, Hough D, Stevens RM, Schett G. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor.. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1020-6 35. Behrens F, Canete JD, Olivieri I, van Kuijk AW, McHugh N, Combe B. Tumour necrosis factor inhibitor monoterapi vs combination with mtx int the treatment of PsA; a systematic review of the literature.rheumatology 2015;54:915-926. Doi:10.1093/rheumatology/keu415. 36. Glintborg et al. Impact of different infliximab dose regimens on treatment response and drug survival in 462 patients with psoriatic arthritis: results from the nationwide registries DANBIO and ICEBIO. Rheumatology 2014;53:2100-2109. 37. Kavanaugh et al. Golimumab in psoriatic arthritis one-year clinisall efficacy, radiographic and safety results from a phase-ii randoimized placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2504-17 38. Machado P, Landewé R, Lie E et al. Ankylosing spondylitis disease activity score (ASDAS): Defining cut off values for disease activity states and improvement scores Ann Rheum Dis 2011;70:47-53 originally published online November 10 39. Lukas C, Landewé R, Sieper J et al. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:18 24 40. Wanders AJ, Gorman JD, Davis JC, Landewe RB, van der Heijde DM. Responsiveness and discriminative capacity of the assessments in ankylosing spondylitis disease-controlling antirheumatic therapy core set and other outcome measures in a trial of etanercept in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2004 Feb 15;51(1):1-8 41. Fransen J, Antoni C, Mease PJ, Uter W, Kavanaugh A, Kalden JR and Van Riel PLCM. Performance of response criteria for assessing peripheral arthritis in patients with psoriatic arthritis: analysis of data from randomised controlled trials of two tumour necrosis factor inhibitors. Ann Rheum Dis 2006;65:1373-1378 42. Mumtaz A, Gallagher Ph, Kirby B, et al. Development of a preliminary composite disease activity index in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis published online November 29, 2010 19

43. SieperJ, van der Heide D, Dougados M et al. A ranomized double-blind placebocontrolled sixteen-week study of subcutaneous golimumab in patients with nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthrits Rhuem 2015; 67(10): 2702-2712. 44. Barkham N, Keen HI, Coates LC, O'Connor P, Hensor E, Fraser AD, Cawkwell LS, Bennett A, McGonagle D, Emery P. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis.arthritis Rheum. 2009 Apr;60(4):946-54 45. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar.(2012) http://www.socialstyrelsen.se/sjukdomar/rorelseorganen 46. Van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Burgos-Vargas R et al. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-tnf agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:905 908. 47. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896 904. 48. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2015 Dec 7. pii: annrheumdis-2015-208337. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337. [Epub ahead of print] PMID: 26644232 49. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, Braun J et al (2009) The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 68 Suppl 2:ii1-i44 50. Kingsley GHm Kowalczyk A, Taylor H, et al, A randomized placebo-controlled tiral of methotrexate in psoriaic arthritis. Rheumatol 2012;51:1368-77 51. Haglund E, Bremander AB, Petersson IF, Strömbeck B, Bergman S, Jacobsson LT, Turkiewicz A, Geborek P, Englund M. Prevalence of spondyloarthritis and its subtypes in southern Sweden. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):943-8. 52. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1).Ann Rheum Dis. 2012 Jul 7. [Epub ahead of print] 53. Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Märker-Hermann E et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012 Oct;71(10):1616-22. 54. Cantini F, Niccoli L, Kaloudi O, Nannini C. Sustained maintenance of clinical remission after adalimumab dose reduction in patients with early psoriatic arthritis: a long-term follow-up study. Biologics: Targets and Therapy 2012;6: 201-6. 55. Cantini F, Niccoli L, Cassarà E, Kaloudi O, Nannini C. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics: Targets and Therapy 2013:7 1 6 56. Baraliakos X, Braun J. Perspectives on imaging in axial spondylarthritis. Nature Rev Rheumtol. 9, 498-502, 2013. 57. Lindqvist UR, Alenius GM, Husmark T, Theander E, Holmström G, Larsson PT The Swedish early psoriatic arthritis register-- 2-year followup: a comparison with early rheumatoid arthritis.j Rheumatol. 2008 Apr;35(4):668-73. 58. Theander E, Husmark T, Alenius GM, Larsson PT, Teleman A, Geijer M, Lindqvist UR. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favorable outcome at 5-year follow-up. 20