De kongenitala (strukturella) myopatierna

Relevanta dokument
Muskeldag NHR (Neuroförbundet...) Muskelfonden. Falkenberg

Muskel dystrofier och mitokondriella myopatier

Ehler Danlos syndrom (EDS)

Att leva med NMD neuromuskulära sjukdomar

Arytmogen högerkammarkardiomyopati

Stockholms allmänläkardag. Block 3: KOL/astma. 6 november 2014

Kongenital myasteni som differentialdiagnostik till myopati hos yngre vuxna?

Juvenil Dermatomyosit

NMiS Workshop. Örebro 14 november 2013

SKOLIOS SKOLIOS SKOLIOS. Puckel eller krokig rygg STRUKTURELL FUNKTIONELL

Svenska palliativregistret (2009)

flexorsenskada vanligen kombinerad med skada på nerv eller andra senor. Samtliga senor, inklusive handledens flexorsenor, skall därför testas och n

Familjära thorakala aortasjukdomar

Hereditär nefrit Alport syndrom

Spinal muskelatrofi Rapport från observationsschema

Nätverk för Huntingtons sjukdom i Västra Götalandsregionen. Carina Hvalstedt

Facioskapulohumeral muskeldystrofi, FSHD

Råd angående handläggning av patienter med HYPERHIDROS - Hudkliniken

Utveckling av läkemedelsbehandlingar av cancer kräver en dialog inom hela sektorn

Differential diagnoser

Landstingsstyrelsens förvaltning

Munhälsa och orofacial funktion hos personer med. Rapport från frågeformulär. Huntingtons sjukdom

Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL

MUSKELFYSIOLOGI detta bör ni behärska

Att leva med Spasticitet

Demenssjukdomar och ärftlighet

ESSENCE-dag 2. Läkarens arbete. /Elisabeth Fernell. Utvecklingsneurologiska enheten, Barnkliniken, Skaraborgs sjukhus, Mariestad

Positionering 24h. Positioneringslösningar för hela dygnet. Partner of Clinical Services Network

Medfött långt QT syndrom ärftlig svimning


Behandlingsriktlinjer höftartros

Behandlingsriktlinjer höftartros

Fysioterapi vid ALS. Susanne Littorin Specialistsjukgymnast inom Neurologi Fysioterapikliniken, Neurosektionen, ALS-teamet

Munhälsa och orofacial funktion hos personer med. Rapport från frågeformulär. Osteogenesis imperfecta

Fakta om talassemi sjukdom och behandling

Källor: Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser. MHC-Basen Mun-H-Centers databas om munhälsa och orofacial funktion vid ovanliga diagnoser.

Ortopedisk onkologi. cancer metastaser skelettmetastaser skelettsarkom 60 mjukdelssarkom 150

Aktuellt om alfa 1 -antitrypsinbrist (AAT-brist) Eeva Piitulainen Docent/överläkare Lung- och allergikliniken Skånesuniversitetssjukhus Malmö

Orsaken till tibial muskeldystrofi

Vilka är de vanligaste demenssjukdomarna och hur skiljer man dem åt?

Neurologi. RDK Frösundavik Magnus Fogelberg

Nutrition vid ALS. Dietistens arbete med ALS-patienter. Elisabet Allheim leg. dietist

Situationen för yngre med demenssjukdom på Åland 2015 & Huntingtons sjukdom - en översikt

Identifiera barn som kan ha en behandlingskrävande skolios.

Stamceller För att få mer kött på benen

Hörsel, Kognition & Åldrande

MULTIPEL SKLEROS. Informationsteknik YH Sydväst, YHHV8 Susanna Etokari Annika Nyman Irena Sadeharju

Information för offentlig sammanfattning

Huntingtons sjukdom Rapport från observationsschema

Tidig upptäckt. Marcela Ewing. Spec. allmänmedicin/onkologi Regional processägare Tidig upptäckt Regionalt cancercentrum väst

Fotens sjukgymnastik hos patienter med både dialys och diabetes. Eva Maria Wiberg Leg Fysioterapeut Tel Maj 2015

Kongenitala muskeldystrofier Rapport från observationsschema

Michael Holmér Överläkare Geriatriska Kliniken Michael Holmér

Primär ciliär dyskinesi Rapport från observationsschema

Information till patienten och patientens samtycke

LGMD/Pompe-studie. nationell screening. NMiS-mötet, Örebro,

Upprättare: Strokeprojektet, delprojektgrupp rehabilitering Granskare: Marie Bergsten Fastställare: Verksamhetschef Margreth Rosenberg

Palliativ vård vid olika diagnoser

diagnoskriterier och stadieindelning Sofia Dettmann Lungsektionen, Medicinkliniken, Västmanlands Sjukhus - Västerås

Målsättning med fysioterapi vid

Vinnare Barnnefrologiverksamheten, Verksamhetsområde barnmedicin Skånes universitetssjukhus

KOL en folksjukdom PRESSMATERIAL

RÖRELSEORGANENS SJUKDOMAR

OM DIN HUND FÅR ARTROS. Goda Råd från Evidensia.

ASTMA FAKTA, RÅD OCH BEHANDLINGSALTERNATIV ETT PRESSMATERIAL FÖR MEDIA FRÅN MUNDIPHARMA AB

HANDKIRURGI HANDKIRURGI HANDKIRURGI. 1/3 Trauma. 1/3 RA 1/3 Övrigt. Anna Gerber Ekblom Handkirurgiska Kliniken Södersjukhuset

Neuromuskulärt Centrum Sjuksköterskemottagning DM 1

Vid livets slut. De sista timmarna. De sista timmarna. Johanna Norén 2007

Inkontinensbesvär. - bedömning och behandling ur ett uroterapeutiskt perspektiv

Astma Back to basics. Mikael Lundborg

0,5 mg: vita plana tabletter med brytskåra, diameter 7 mm. 1 mg: vita plana tabletter med brytskåra, diameter 7 mm, märkta phi beta 614.

ARTROGRYPOS: BAKGRUND OCH KLINISK ÖVERSIKT

Målgrupp: Barnläkare i öppen och sluten vård

Cystnjursjukdomar och genetik. Carina Frykholm Klinisk genetik Akademiska sjukhuset, Uppsala

Rapport Kartläggning av nutritionsstatus bland de äldre på ålderdomshem och sjukhem

Utredning och handläggning av nack- och ryggbesvär

Osteogenesis imperfecta Rapport från observationsschema

Bänkpress en bra övning för bröstmuskulaturen.

Centrum för kardiovaskulär genetik med familjen i fokus

Statlig satsning på förringade folksjukdomar med trolig neuroimmunologisk bakgrund

LPP Nervsystemet, hormoner och genetik

Patientinformation rörande: Grå starr

Upplevelser av att leva med astma hos barn och ungdomar

Hälsouniversitetet i Linköpings Läkarprogrammet stadiiitentamen, bildtentamen

Uppföljning och tillsyn av vårdgaranti i Finland

Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS?

OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN

Diagnostik och behandling av individ med Långt QT Syndrom

Startsida Styrelse Lokalförening Medlem Utbilningar Terapeuter Handledare Litteratur Arkiv Länkar

Hot stuff! CAPSINA. capsaicin

NY TEKNIK FÖR INDIVIDUELLT ANPASSAD, INTENSIV TRÄNING AV GÅNG EFTER STROKE - FAS III STUDIER

Undersökning (M3) Att skilja onormalt från normalt genom att undersöka rörelseorganen.

Integrerande MEQ-fråga 2

Smärta och inflammation i rörelseapparaten

Hälsorelaterad livskvalitet hos patienter som behandlas för matstrupscancer vad vet vi idag?

Varför är Ca 2+ -kanalbockerare selektiva? Effekt på hjärtat men inte på muskelceller

Endometrioscentra behövs dom? Matts Olovsson

MRT är en mer känslig metod för att identifiera epileptogena lesioner än DT och bör utföras på alla patienter med oklar etiologi.

Nytt fosterprov utmanar

Familjär hyperkolesterolemi -från 0 till 80 på 10 år

Transkript:

De kongenitala (strukturella) myopatierna Carina Wallgren-Pettersson Medicinsk genetik, Helsingfors universitet Folkhälsans genetiska institut Folkhälsans genetiska klinik

Vid neuromuskulära sjukdomar kan det primära problemet finnas var som helst i den motoriska enheten: Ryggmärgens framhorn Den motoriska nerven Den neuromuskulära synapsen Muskeln

Neurologi Biokemi Neurofysiologi Cellbiologi Molekylärgenetik Pediatrik Patologi Medicinsk genetik Multidisciplinärt samarbete

Muskelbiopsi Normal Myopati Dystrofi

De kongenitala myopatierna Namn enligt strukturella avvikelser i muskelfibrerna

Förekomst 0,06 per 1000 levande födda 1/5 av incidensen av Duchennes muskeldystrofi 1/10 av alla neuromuskulära sjukdomar

Muskelsvaghet och -hypotoni Oftast kongenital, ibland svår Kan börja senare, ibland med respiratorisk insufficiens

De fyra bäst karakteriserade *Nemalinmyopati kongenitala myopatierna *Centronukleär (myotubulär) myopati *Central core disease *Multi-minicore disease

Defekter i sarkomerproteiner eller i den kalciumreglerade muskelkontraktionen

skeletal muscle extracellular matrix muscle fibre bundle muscle fibre myofibril by Michael A. Ferenczi

Selektiv muskelsvaghet Myopatiskt ansikte Halsflexorerna svaga Bulbär svaghet Proximal svaghet Distal komponent initialt eller senare

De kongenitala myopatierna påverkar i allmänhet inte direkt och initialt: Hjärtat (undantag: multi-minicore) Lungorna Slät muskulatur Centrala nervsystemet Perifera nervsystemet

Perinatal anamnes Fosterrörelser svaga? Slapp som nyfödd? Andningssvårigheter? Ätningssvårigheter? Vårdbehov?

Barndomsanamnes Fördröjd motorisk utveckling? Klumpighet? Otydlig artikulation?

Motoriska svårigheter Gå i trappor Hoppa och springa Röra sig långa sträckor Stiga upp från stol eller golv Lyfta tungt Gowers manöver

Medfödd muskelsvaghet kan sekundärt orsaka: Späd kroppsbyggnad Bröstkorgsdeformitet Tunna revben Felställningar i lederna

Minimal mimik, liten mun, liten haka, hög gom pga svaghet i ansiktsmuskulaturen Foto från Victor Dubowitz

Vad kan du observera kliniskt? Vaggande gång? Hyperlordos eller skolios? Felställningar i lederna? Droppfot?

Fynd vid undersökning Muskelsvaghet Dämpade senreflexer CNS- och perifer neurologi normal

Obs! Muskelsvaghet och muskelhypotoni är inte samma sak!

Undersökningar Kreatinkinaskoncentrationer (CK) normala eller bara något högre EMG normalt eller myopatiskt, ibland neurogent Muskelbiopsi: histokemi! Magnetundersökning (MRI)? Gentestning

Dominans av långsamma (typ 1-) fibrer Typ 1-fibrer ofta små Typ 2-fibrer, om de förekommer, är ofta större Fibertyperna kan vara dåligt differentierade

MRI-fynden kan vara specifika Se Heinz Jungbluths publikationer Schessl et al. 2007

Diagnos Muskelsvaghet Karakteristiska biopsifynd Oftagentest

Gentestning numera ofta möjlig vid kongenitala myopatier Påvisad mutation bekräftar diagnosen bekräftar nedärvningssättet

Kongenital myopati Protein Gen Nedärvning Central core disease Ryanodinreceptor 1 RYR1 AD, AR Centronukleär myopati Amfifysin 2 BIN1 AR Dynamin 2 DNM2 AD Ryanodinreceptor 1 RYR1 AD, de novo Centronukleär (myotubulär) myopati Myotubularin MTM1 X-krom. Multi-minicore disease Ryanodinreceptor 1 RYR1 AR Selenoprotein N SEPN1 AR AD = autosomalt dominant, AR = autosomalt recessiv

Kongenital myopati Protein Gen Nedärvning Nemalinmyopati Alfa-aktin ACTA1 de novo AD, AD, AR Kofilin CFL2 AR Nebulin NEB AR Alfa-tropomyosin TPM3 AD, AR Beta-tropomyosin TPM2 AD, AR Troponin T TNNT1 AR AD = autosomalt dominant, AR = autosomalt recessiv

När diagnosen ställts Kardiologisk undersökning Genetisk rådgivning Planering av vård och uppföljning

Vården idag Multiprofessionell, förebyggande, habiliterande, symtomatisk Habilitering/rehabilitering är dessa patienters huvudsakliga behandling

Viktigast: Regelbunden uppföljning av andningskapaciteten!

Internationella rekommendationer (Wallgren-Pettersson et al. 2004) Åtgärda vid behov sväljningssvårigheter för att undvika aspiration Sköt infektioner aktivt!

Internationella rekommendationer (Wallgren-Pettersson et al. 2004) Årlig spirometri FVC < 60 % => årlig polysomnografi FVC < 40 % => polysomnografier oftare, överväg noninvasiv ventilering, initialt nattetid

Smygande andningsinsufficiens Stor risk för oupptäckt andningssvikt även hos gående patienter Många patienter saknar adekvat uppföljning och behandling

Ev. symtom på hypoventilation: Huvudvärk Illamående Sömnighet Svårt att komma igång på morgnarna Ovilja för att äta morgonmål Minskad energi Dåligt humör Frekventa uppvaknanden nattetid Mardrömmar Svettning nattetid

? Nationellt kunskapscentrum behövs!

Neonatalt svåra fall Prognosen kan inte fastställas med hjälp av gentest Aktiv behandling indicerad initialt Individuella vårdbeslut i samråd med föräldrarna

Skolios Tidig operation att rekommendera vid progressiv skolios Viktig även med tanke på andningen

Övrig ledkirurgi Undantagsvis Om konservativ behandling inte hjälper Om verkligen nödvändig Bara vid specialiserade centra Snabb mobilisering!

Talterapins mål Befrämja normalt sväljande och undvika aspiration Befrämja spontant och tydligt tal

Fysioterapins mål Upprätthålla muskelstyrkan Upprätthålla ledernas rörlighet Upprätthålla rörelseförmågan Förebygga skolios och ryggvärk Upprätthålla andningskapaciteten, assistera hostning Upprätthålla förmågan till dagliga aktiviteter (ADL)

Mekaniska hjälpmedel För att upprätthålla livskvalitet och oberoende Rullstol ofta i förpuberteten Assisterad hostning, non-invasiv ventilering

Yrkesval Fritt från fysisk belastning Fritt från tobaksrök och andra toxiska ämnen Undvik hög infektionsrisk

Graviditet och förlossning Många patienter har fött barn Muskelsvaghet, ev. kontrakturer, andningskapacitet bör beaktas Noggrann planering behövs Neurolog, obstetriker och anestesiolog bör samarbeta Uppgifter samlas in internationellt

Nemalinmyopati Nemalinkroppar (rods) i muskelfibrerna Grek. nema = tråd Gömöris trikromfärgning, toluidinblått på plastsnitt Inte patognomona

Nemalinmyopati: klinisk klassifikation Svår kongenital form (+Amish) Intermediär form Typisk form Lindrig barndomsform Vuxenformer Övriga former

Nemalinmyopati: gener Sex gener identifierade Två huvudsakliga: nebulin och aktin En sjunde gen existerar

Defekter i sarkomerens tunna filament A-band Kofilin Myopalladin α-aktinin Z I A M A I Z Teletonin/ Plektin Desmin Myotilin Aktin Titin Tropomyosin/ Troponin Myosin Tropomodulin Nebulin

Den exakta mekanismen som leder till muskelsvaghet är inte klarlagd

Nebulin och aktin Nebulingenen gigantisk, 183 exoner, 249 kb Recessiva mutationer, sammansatt heterozygoti Inga hotspots, men del ex 55 hos den Ashkenazi-judiska befolkningen Aktingenen: de novo dominanta missensmutationer vanligast

Genotyp-fenotypkorrelationer Vissa fenomen tyder på aktin-mutation: Neonatalt svår nemalinmyopati Aktinansamlingar Intranukleära nemalinkroppar

Långsam progression, regeneration Myopatiska förändringar med tiden Småningom också kompensatorisk hypertrofi och segmentell reinnervering

Members of the ENMC International Consortium on Nemaline Myopathy United Kingdom Australia France Germany Prof. Francesco Muntoni Dr. Kathryn North Dr. Norma Romero Prof. Hans H. Goebel Prof. Caroline Sewry Dr. Edna Hardeman Dr. Heinz Jungbluth Dr. Kristen Nowak Dr. Peter Gunning Belgium The Netherlands Spain Finland Dr. Baziel van Engelen Dr. Martin Lammens Dr. Carmen Navarro Dr. Katarina Pelin Prof. Olli Carpén Italy U.S.A. Brazil Sweden Dr. Berardino Porfirio Dr. Alan H. Beggs Dr. Mariz Vainzof Prof. L-E Thornell Dr. Claudio Graziano Prof. Susan Iannaccone Japan Prof. Ikuya Nonaka Co-convenors Dr. Carina Wallgren-Pettersson, Finland Prof. Nigel G. Laing, Australia

Centronukleär myopati: Internationellt konsortium sedan 1993 Foto av Anders Oldfors

Myotubulär vs centronukleär myopati HE: Små runda muskelfibrer med centrala kärnor, påminner om fetala myotuber Radiala stråk i autosomala fall? Foto: Juhani Rapola och Anders Oldfors

Centronukleär myopati forts. NADH: centrala områden med ackumulering av oxidativ aktivitet

Alla former av centronukleär myopati: Defekter i organisationen av T-tubuli och SR

Mutationer i MTM1-genen I allmänhet mycket svår sjukdom, men prognosen kan variera X-kromosomal centronukleär (myotubulär) myopati

Autosomala former Kliniskt i allmänhet lindrigare än den X-kromosomala Generna identifieras nu Variabiliteten definieras

Dominant ärftlig centronukleär myopati: Dominanta missensmutationer i dynamin-2-genen (DNM2) > 10 familjer beskrivna Första symptomen i ungdomen eller den tidiga vuxenåldern Distal svaghet och kontrakturer De flesta bevarar gångförmågan

Dynamin-2-relaterade formen forts Oftaptos Oftalmoplegi hos en del Fischer et al. 2006, foto Norma B. Romero och Marc Bitoun

Radiala stråk vid NADH-färgning Fischer et al. 2006, foton Dr. Norma B. Romero och Marc Bitoun

Hos en del av patienterna med DNM2-relaterad CNM: Respiratoriska problem Lindriga kognitiva svårigheter Smärta vid ansträngning som första symtom Perifera känseln nedsatt Cores i biopsin

Recessivt ärftlig centronukleär myopati Homozygota missens- eller avkortande mutationer i amfifysin 2-genen (BIN1) 3 konsangvina familjer beskrivna Kongenital eller barndomsform Proximal svaghet, varierande svårighetsgrad Inga radiala stråk Foto Dr. Anders Oldfors Nicot et al 2007

Central core disease Områden med låg oxidativ aktivitet längs med hela muskelfibern, NADH-färgning Foto Dr. Heinz Jungbluth

Central core disease Kan ha kongenital höftluxation, achilles-kontraktur, styvhet och svaghet efter ansträngning Respiratoriska problem ovanliga Ansikts- och bulbär svaghet lindrigare Risk för malign hypertermi vid anestesi!

Central core disease Oftast dominant ärftlig Missensmutationer i RYR1-genen Svårare fall kan vara recessiva

Multi-minicore disease Multipla välavgränsade områden med låg oxidativ och ATP:as-aktivitet Cores kortare än fiberlängden NADH-färgning

Multi-minicore disease Stel ryggrad, skolios Parentes -lår (pga atrofi) Tidiga andningsproblem Oftalmoplegi hos en del Kardiomyopati hos en del

Multi-minicore disease I allmänhet recessivt ärftlig Avkortande mutationer i SEPN1-genen Europeiska grundarmutationer i SEPN1-genen RYR1-mutationer - overlap

Kongenital fibertypsdisproportion Entitet?? Typ 1-fibrer (12 %) 25 % < typ 2 Vanligt vid kongenitala myopatier, förekommer vid andra muskelsjukdomar Samma gener som vid övriga kongenitala myopatier börja med ACTA1

Kombinationer av strukturella avvikelser hos samma patient Trikrom: nemalinkroppar NADH: cores

Samma mutation olika svårighetsgrader, samma gen - olika histologi Modifierande genom? Sampling bias? Muskelns olika reaktionssätt på samma defekt?

Övriga kongenitala myopatier Cap-myopati: TPM2,TPM3 Myosin-inlagringsmyopati MYH7 (14q) Myofibrillär myopati

Hur uppnå målet specifik terapi? Särskilt svårt vad gäller muskelsjukdomar orsakade av defekter i stora strukturella proteiner

Varför är specifik terapi inte inom räckhåll trots att så många specifika orsaker upptäckts? Muskelvävnaden byggs upp i fosterstadiet Stabil vävnad, ca 40 % av kroppens vävnader Gendefekten orsakar proteindefekt i alla muskelfibrer i hela kroppen

Förutsättningar för specifik terapi Identifiering av genen Kännedom om proteinets struktur Kännedom om proteinets uppgifter Förståelse av sjukdomens uppkomstmekanismer

Terapimöjligheter? Ökat uttryck av annan, liknande gen Avläsningen hoppar över den exon som innehåller mutationen Reparation av gendefekten Genöverföring Stamcellstransplantation Icke-genetiska: läkemedel

De flesta muskelsjukdomar är sällsynta Internationellt samarbete behövs

EU-finaniserat muskelsjukdoms- Network of Excellence : TREAT-NMD Translational Research in Europe Assessment and Treatment of Neuromuscular Diseases

Arbete för att möjliggöra kliniska behandlingsstudier Gemensamma riktlinjer för diagnos och behandling Internationella patientdatabaser Internationellt center för koordinering av kliniska behandlingsstudier

Databaser för de kongenitala myopatierna Mutationsbaserade Genotyp-fenotyp- korrelationer Beredskap för kliniska behandlingsstudier TREAT-NMD-inspirerade

Långa traditioner av muskelforskning i Finland Märta Donner Juhani Rapola Hannu Somer Heikki Lang Kimmo Sainio Pirkko Santavuori Helena Pihko Hannu Kalimo Riitta Herva Björn Falck

Folkhälsans genetiska institut: Två grupper för neuromuskulära sjukdomar Bjarne Udds grupp Carina Wallgren-Petterssons grupp

Vår forskargrupp Carina Wallgren-Pettersson, PI Vilma-Lotta Lehtokari, Postdoc Mubashir Hanif, Postdoc Minttu Marttila, doktorand Maria Lunkka-Hytönen, doktorand Marilotta Turunen, forskningsassistent Samarbete: doc. Katarina Pelin, doc. Mikaela Grönholm

Nemalinmyopati Protein Gen Nedärvning Nebulin NEB AR Alfa-aktin, skeletalt ACTA1 de novo AD, AD, AR Alfa-tropomyosin, TPM3 AD, AR långsamt Beta-tropomyosin TPM2 AD, AR Kofilin CFL2 AR Troponin T, långsamt TNNT1 AR

Nemalinmyopati med enbart intranukleära nemalinkroppar, aktinmyopati, cap-myopati Kongenital myopati Gen Nedärvning Nemalinmyopati ACTA1 de novo AD med enbart intranukleära nemalinkroppar, aktinmyopati Cap-myopati TPM2 AD

Centronukleär (myotubulär) myopati Protein Gen Nedärvning Dynamin 2 DNM2 AD Amfifysin 2 BIN1 AR Ryanodinreceptor RYR1 de novo AD 1 Myotubularin MTM1 X-kromosomal

Central core disease, core-rod-myopati Kongenital myopati Gen Nedärvning Central core disease RYR1 AD, AR Core-rod-myopati RYR1 AD Core-rod-myopati NEB AR

Multi-minicore disease Protein Gen Nedärvning Selenoprotein N SEPN1 AR Ryanodinreceptor 1 (Multi-minicore disease med oftalmoplegi) RYR1 AR

Kongenital fibertypsdisproportion Protein Gen Nedärvning Alfa-aktin, skeletalt ACTA1 De novo AD Selenoprotein N SEPN1 AR Alfa-tropomyosin, TPM3 AD långsamt Ryanodin-receptor1 RYR1 AR

Tack!