Antitrombotisk behandling vid arteriell tromboembolism Vårdprogram i Södra sjukvårdsregionen

Antitrombotisk behandling vid arteriell tromboembolism Vårdprogram i Södra sjukvårdsregionen Version 2.b, giltig t o m 2011-12-31

Antitrombotisk behandling vid arteriell tromboembolism Vårdprogram i Södra sjukvårdsregionen Utarbetat av Regionala medicinska rådet för koagulation och Regionala medicinska rådet för hjärta/kärl i Södra sjukvårdsregionen på uppdrag av Södra Regionvårdsnämnden Granskat av Regionala medicinska rådet - Neuro Viveca Engblom, kardiologi, Landskrona, ordförande David Erlinge, kardiologi, Lund Olle Fredholm, kardiologi, Helsingborg Anders Gottsäter, kärlmedicin, Malmö Anders Hansson, kardiologi, Lund Tord Juhlin, kardiologi, Malmö Arne Lindgren, neurologi, Lund Lena Lindén, kardiologi, Lund, sekreterare www.koagulationscentrum.umas.se Södra regionvårdsnämndens hemsida http://www.skane.se/default.aspx?id=189783 Version 2.b, giltig t o m 2011-12-31 Utskriftsdatum 2010-01-12

Innehållsförteckning Inledning... 2 Hjärtsjukdom... 3 Hjärtklaffsjukdom... 3 Mekanisk klaffprotes. 3 Perkutan aortaklaffimplantation 4 Biologisk klaffprotes. 5 Klaffplastik 6 Mitralisklaffstenos. 7 Mitralisklaffprolaps... 8 Mitralisringförkalkning. 9 Aortaklafförkalkning. 9 Endokardit. 10 Hjärtarytmi. 11 Förmaksflimmer 11 Brady-takysyndrom... 13 Annan hjärtsjukdom.. 14 Öppetstående foramen ovale (PFO) och Förmaksseptumaneurysm. 14 Hjärtinfarkt 15 Vänsterkammaraneurysm. 15 Vänsterkammartromb 15 Dilaterad kardiomyopati 17 Ischemisk cerebrovaskulär sjukdom. 18 Aterosklerotisk karotisartärsjukdom. 18 Karotisdissektion.. 19 Annan precerebral artärsjukdom.. 19 Intrakraniell artärsjukdom 19 Cerebral embolism 19 Perifer artärsjukdom.. 22 Aortasjukdom 22 Njurartärsjukdom.. 23 Benartärsjukdom... 24 Aktuella antitrombotiska läkemedel. 25 Referenslista 26 Riskfaktorer för blödning Tabell: HEMORRHAGES 30 Sammanfattande rekommendationer Version 2.b, giltig t o m 2011-12-31

Inledning Uppdrag: På uppdrag av Regionvårdsnämnden i Södra sjukvårdsregionen har Regionala medicinska rådet för koagulation tillsammans med Regionala medicinska rådet hjärta/kärl tagit fram detta vårdprogram om antitrombotisk behandling vid arteriell tromboembolism. Vårdprogrammet ingår i en serie dokument från Koagulationsrådet som berör olika aspekter på ämnet koagulation-antikoagulation vid tromboemboliska sjukdomar. Samtliga dokument finns tillgängliga på koagulationsmottagningen vid UMAS hemsida www.koagulationscentrum.umas.se Se även Södra regionvårdsnämndens hemsida på http://www.skane.se/default.aspx?id=189783 Målgrupp och underlag: Detta vårdprogram är avsett att vara till hjälp i det dagliga patientarbetet. Underlaget utgörs av nationella och internationella riktlinjer, övrig litteraturgenomgång och kliniska erfarenheter. Så långt möjligt har evidensbaserat bakgrundsmaterial använts. Vårdprogrammets omfattning och innehåll: Arteriell tromboembolism är till skillnad från venös tromboembolism ett ganska heterogent ämne, som omfattar ett stort antal kardiovaskulära tillstånd med risk för arteriell trombosbildning och embolisering. Det här vårdprogrammet är främst inriktat på frågor kring primär- och sekundärprofylaktisk antitrombotisk behandling vid dessa tillstånd. Vissa av de aktuella tillstånden och vissa speciella behandlingsmetoder avhandlas utförligt i andra vårdprogram. Vi har därför valt att exkludera området koronarkärlssjukdom. Behandling med trombolytiska medel berörs inte. Inte heller avhandlas den speciella antitrombotiska behandlingen i samband med operativa eller endovaskulära ingrepp. Sjukdomstillstånd med tänkbar indikation för antitrombotisk behandling mot arteriell tromboembolism har delats in i grupperna hjärtsjukdom, ischemisk cerebrovaskulär sjukdom och perifer artärsjukdom. Hjärtsjukdom är av intresse som embolikälla. Majoriteten av artärembolier har sitt ursprung i hjärtat. De flesta kliniskt betydelsefulla embolierna från hjärtat drabbar hjärnan. Icke-kardiella embolikällor inkluderar arteriellt aneurysm, ulcererat aterosklerotiskt plaque, nyligen genomfört öppet kärlkirurgiskt eller endovaskulärt ingrepp, venös tromboemboli som passerat shunt i hjärtat ( paradoxal embolism ), arterit och kärltrauma. Ischemisk cerebrovaskulär och perifer artärsjukdom tas också upp i detta vårdprogram. Varje sjukdom beskrivs kortfattat ur tromboembolismsynvinkel och arbetsgruppen anger sin uppfattning om val av lämplig antitrombotisk behandling, i praktiken trombocythämmare eller antikoagulantiabehandling (AK-behandling). Ökad blödningsrisk föreligger vid AK-behandling. Den genomsnittliga årliga risken för allvarlig blödning har angetts till ca 2,5 %. En ökad blödningsrisk bör beaktas vid otillräckligt behandlad hypertoni, bristande följsamhet avseende doseringsanvisningar och blödningssjukdom/ökad blödningstendens. Eventuella kontraindikationer för AK-behandling skall beaktas. Se tabell HEMORRHAGES sid 32. I slutet av vårdprogrammet återfinns en lista över aktuella antitrombotiska läkemedel, viktiga litteraturreferenser och en sammanfattande översikt över arbetsgruppens rekommendationer. Evidensgrader för olika rekommendationer har inte angivits i texten, men framgår av bakgrundsmaterialet. 2

Hjärtsjukdom Hjärtklaffsjukdom Mekanisk klaffprotes Vid mekanisk klaffprotes är risken för klaffprotestrombos 5-10 %/år utan AK-behandling. AK-behandling reducerar risken till 0,2 %/år hos patienter med aortaklaffsprotes och hos patienter med mitralisklaffsprotes till 1,5 %/år. Hos patienter med dubbelklaffsprotes är risken sannolikt högre. INR rekommenderas vid mekanisk klaffprotes ligga mellan 2,0 och 3,0. Nivån 2,5-3,5 kan rekommenderas till patienter med mitralisklaffsprotes eller dubbelklaffsprotes. ASA kan förstärka den profylaktiska effekten men ger ökad risk för blödningskomplikation. För behandling med lågmolekylärt heparin i väntan på att INR skall bli terapeutiskt v g se sammanfattning på sid 33. Referenser: Läkemedelsboken 2009-10. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 3

Perkutan aortaklaffimplantation Vid kateterburen aortaklaffsoperation (PAVR = Percutaneus Aortic Valve Replacement) kan patienter med aortaklaffsstenos som inte kommer ifråga för konventionell kirurgi behandlas. Anledningen kan vara att patienten anses inoperabel eller att riskerna med konventionell operation är mycket höga. Efter operationen finns inget Waranbehov. I nuläget rekommenderas Clopidogrel 75 mg x 1 under en månad samt ASA 75mg x 1 livslångt. Någon vetenskaplig dokumentation finns ej. Referenser: PM Hjärt- och lungdivisionen USiL. Postoperativt omhändertagande av PAVR-patienter 4

Biologisk klaffprotes Utan profylaktisk behandling är risken för tromboembolism ökad de tre första månaderna efter insättande av biologisk klaffprotes. För mitralisklaffproteser har risken rapporterats ligga på 5,9 % utan förebyggande behandling. Vid biologisk klaffprotes i mitralis rekommenderas därför 3 mån AK-behandling postoperativt. INR 2,0-3,0. Därefter ej antitrombotisk behandling om ej annan indikation finns. I amerikanska riktlinjer rekommenderas dock fortsatt ASA-behandling. Vid biologisk klaffprotes i aorta rekommenderas också 3 mån AK-behandling postoperativt INR 2,0-3,0. Amerikanska riktlinjer rekommenderar endast ASA-behandling. För stentlösa klaffar, homograft och Ross- operationer rekommenderas ej AK- behandling. Referenser: PM Hjärt- och lungdivisionen USiL. Trombosprofylax. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 5

Klaffplastik Få vetenskapliga studier finns beträffande AK-behandling efter klaffplastiker. Nedanstående baseras bl a på lokala rekommendationer. För annuloplastik med ring rekommenderas AK-behandling med INR 2,0-3,0 under 3 mån postoperativt. Då mitralisstenos föreligger kan ballongvidgning (percutan transvenös mitralvalvulotomi, PTMV) vara aktuell. Vid ingreppet finns risk att katetern får en tromb i vänster förmak att lossna. Därför rekommenderas AK-behandling med INR 2,0-3,0 under 3 v före till 4 v efter PTMV. Mitralisklaffplastik reducerar risken för tromboembolism men AK-behandling skall fortsättas om skäl för behandling förelegat innan plastiken. Referenser: PM Hjärt- och lungdivisionen USiL. Trombosprofylax. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 6

Mitralisklaffstenos Mitralisstenos är förenad med högre embolirisk jämfört med övrig klaffsjukdom. Tidigare emboli liksom tidigare kroniskt alternativt paroxysmalt förmaksflimmer ökar risken ytterligare. Embolisering förekommer oftare hos äldre. Vid mitralisstenos även utan förmaksflimmer/tidigare tromboembolism kan stort förmak (>55 mm) indikera ökad embolirisk även om entydiga bevis saknas. Låga flödeshastigheter i vänster förmaksöra (< 0,35 m/s) vid dopplerundersökning transesophagealt är förenat med ökad förekomst av tromber i vänster förmak. I dessa situationer kan AK-behandling övervägas. Vid mitralisstenos med förmaksflimmer respektive vid mitralisstenos med tidigare emboliförekomst rekommenderas behandling med AK med INR 2,0-3,0. Vid kontraindikation för AK-behandling rekommenderas ASA. Vid emboli under pågående AK-behandling rekommenderas tillägg av ASA 75 mg x 1. Behandling med övriga trombocythämmare kan ej rekommenderas då dokumentation saknas. Referenser: Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol. 1994;23:961-969. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. Li YH, Hwang JJ, Ko YL, Lin JL, Tseng YZ, Kuan P, Lien WP. Left atrial spontaneous echo contrast in patients with rheumatic mitral valve disease in sinus rhythm. Implication of an altered left atrial appendage function in its formation. Chest. 1995;108:99-103. Saidi SJ, Motamedi MH. Incidence and factors influencing left atrial clot in patients with mitral stenosis and normal sinus rhythm. Heart 2004;90:1342-1343. Textbook of clinical Echocardiography (Otto) 4th edition. 7

Mitralisklaffprolaps Prevalensen av såväl mitralisklaffprolaps som dess orsak till stroke är beroende av vilka diagnostiska kriterier som använd för att ställa diagnosen prolaps. Härtill finns olika former av mitralisklaffprolaps. Primär mitralisklaffprolaps finns i kombination med myxomatös degeneration av klaffvävnaden. Prolaps förekommer även som funktionell förändring under för övrigt normala anatomiska förhållanden. Sekundär form finns vid t ex global alternativt regional remodellering av vänster kammare med åtföljande funktionella förändringar i för övrigt normala klaffar. Den degenerativa myxomatösa formen med åtföljande endotelskada är sannolikt den prolapsvariant som är förenad med ökad trombogenes. Prevalensen av mitralisklaffprolaps med moderna krav på diagnostiken är 2-4 %. För att betrakta mitralisklaffprolaps som embolikälla bör därför utöver uteslutning av annan rimlig förklaring enligt ekokardiografiska kriterier ställas. Diagnosen primär mitralisklaffprolaps som rimlig embolikälla kräver att ett eller flera klaffsegment bryter mitralisannulusplanet med mer än 2 mm samt att klaffarna har degenerativt utseende som vid myxomatös förtjockning. Inga ekokardiografiska tecken som identifierar patienter med ökad risk för arteriell embolisering finns varför primärprofylaktisk behandling ej rekommenderas. Grundbehandlingen vid ischemisk stroke med mitralisklaffprolaps är ASA t ex Trombyl 160 mg x 1 liksom vid stroke utan mitralisklaffprolaps (se avsnittet ischemisk cerebrovaskulär sjukdom). Vid verifierad emboli (t ex om emboliskt material påvisas med angiografi) kan AK-behandling övervägas. Referenser: Feigenbaum. Echocardiography 6th edition 2005. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 8

Mitralisringförkalkning Studier talar för att förkalkning av mitralisringen är förenad med ökad risk för stroke. Tänkbar genes är såväl emboli från förkalkad vävnad som tromboembolism. Säkra data angående risken för tromboembolism saknas. Vid frånvaro av förmaksflimmer och/eller tidigare emboliinsjuknande föreligger ingen behandlingsindikation. Vid verifierad emboli kan AK-behandling (INR 2,0-3,0) övervägas. Aortaklafförkalkning Förkalkning av aortaklaffar kan ej i sig anses förenad med ökad risk för tromboembolism och antitrombotisk behandling är ej indicerad. Referenser: Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 9

E ndokardit Inga bevis finns för att profylaktisk AK-behandling reducerar risken för embolisering från vegetationer. Risken är i stället beroende av vilken klaff som engageras (högre vid förekomst på mitralisklaff), vegetationens storlek (> 10 mm) och karaktär (mobil eller ej), agens (högre vid stafylokockinfektion) samt hur snabbt adekvat antibiotikabehandling insättes. Speciellt hög risk finns för lungembolisering vid vegetationer inom höger hjärthalva. Vid annan indikation för antitrombotisk behandling inkl AK rekommenderas fortsatt behandling under pågående endokardit. Vid protesendokardit föreligger dock ökad blödningsrisk och indikationen för fortsatt AK-behandling skall noggrant prövas. Vid strokeinsjuknande under endokardit bör AK-behandlingen avbrytas i väntan på akut DTsvar. Vid frånvaro av blödning återinsättes behandlingen efter 1 dygn, vid större infarkt dock först efter omkring 4-5 dagar. Vid icke bakteriell trombotisk endokardit som förekommer vid t ex generaliserad malignitet, septikemi, intravasal koagulation är emboliseringsrisken hög. Behandling inriktas i första hand på underliggande sjukdomstillstånd. Vid manifest tromboembolism kan behandling med lågmolekylärt heparin övervägas. Referenser: Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. Hjärtarytmi 10

Förmaksflimmer Förmaksflimmer uppskattas orsaka minst c:a 20 % av alla stroke. Den generella årliga risken för stroke hos pat utan samtidig hjärtklaffsjukdom är ca 5 %. Risken ökar med stigande ålder (ca 1,5 % per år i åldersgruppen 50-59 år och ca 25 % i åldern 80-89 år). Risken för stroke är också högre vid tidigare stroke/tia, hypertoni, signifikant hjärtklaffsjukdom, nedsatt vänsterkammarfunktion, diabetes och kranskärlssjukdom (jämför nedan). Den antitrombotiska behandlingen är bäst dokumenterad vid permanent förmaksflimmer. Profylaktisk antitrombotisk behandling sker med AK-behandling (anti-vitamin K). Slutsatser från randomiserade studier har varit, att patienter med paroxysmalt förmaksflimmer skall ha samma profylax som patienter med permanent och persisterande förmaksflimmer, men hänsyn bör tas till attackernas frekvens och duration Samma riktlinjer gäller förmaksfladder. Säkrast effekt av AK-behandlingen har visats vid INR-nivåer 2,0-3,0 även hos de äldsta patienterna (> 75 år) trots den ökade blödningsrisken hos dessa patienter. Behandling med ASA ger en relativ reduktion av strokerisken med ca 20 %. Genomförd Waranbehandling sänker strokerisken med 85 % hos patienter med förmaksflimmer. Detta skall jämföras med intention to treat, som sänker med drygt 60 %. Rekommenderad ASA-dos är 75 mg. Waranbehandling rekommenderas vid ålder >75 år eller om patienten tidigare haft embolisjukdom, har mitralisstenos, diabetes, hypertoni eller nedsatt vänsterkammarfunktion (EF<40 %). Väntan på införande av nyare AK får inte fördröja insättande av Waran. CHADS 2 är ett praktiskt hjälpmedel för emboli-risk-bedömning av patienter med förmaksflimmer (se figur nedan). Om patienten har 0 poäng enligt CHADS 2 innebär detta ej indikation för AK-behandling. Om patienten har 1 poäng rekommenderas AK-behandling. Vid 2 poäng eller mer enligt CHADS 2 är AK-behandling absolut indicerad. CHADS 2 bedömning för patient med förmaksflimmer (Gage et al. Jama. 2001;285:2864-2870) Förmaksflimmer och dessutom: Antal poäng enligt CHADS 2 score Congestive heart failure 1 Hypertension 1 Age 75 years or more 1 Diabetes mellitus 1 Stroke or TIA previously 2 Behandlingsrekommendationer se även tabell sid 33. Referenser: 11

Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe, JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann MS. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary. http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/114/7/e257, in modified form in Eur H J 2006;27:1979-2030, Circulation 2006;114:700-752. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. Jama. 2001;285:2864-2870. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, Degraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. 2006;37:1583-1633. Hart GH. Atrial Fibrillation and Stroke Prevention. N Engl J Med 2003;349:1015-1016. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J, Crijns H, Camm J, Diener HC, Goette A, Hindricks G, Hohnloser S, Kappenberger L, Kuck KH, Lip GY, Olsson B, Meinertz T, Priori S, Ravens U, Steinbeck G, Svernhage E, Tijssen J, Vincent A, Breithardt G. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2007;28:2803-2817. Socialstyrelsens riktlinjer för hjärtsjukvård 2008. Artikelnummer 2008-102-5. S 22-27. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, Lip GYH, Mauning WJ. American College of Chest Physician. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):547S-592S. 12

Brady-takysyndrom Sjuk sinusknuta med brady-takysyndrom innebär närvaro av SA-block, sinusarrest > 3 sek, sinusbradycardi med kammarfrekvens < 50/min i vaket tillstånd och förmaksflimmer eller förmaksfladder. Prevalensen hos män är 2,9 % och hos kvinnor 1,5 % vid ålder > 75 år. Vid fallbeskrivning 1976 såg man genomgången stroke i 16 av 100 pat med sick sinus syndrome, varav 15 hade brady-tachy, men bara 1,3 % hos 712 pat med AV-block III. Man matchade grupperna för ålder och kön men ej för övriga riskfaktorer. Övriga studier visar på en risk för stroke vid obehandlat brady-takysyndrom på ca 6-10 % per år. Strokeincidensen efter pacemaker-inläggning har angetts till: första året 2,2 %, sammanlagt på 4 år 5,8 % eller vid brady-takysyndrom med pacing i förmak 3 % per år. Det är mycket ovanligt med emboliskt stroke hos patienter < 55 år. Risken för emboli är fr a kopplad till tidigare emboli, tidigare TIA, hypertoni, hjärtsvikt med NYHA klass III IV, kvarstående förmaksflimmer efter pacemakerinläggning. Bradykardi skall vid behov behandlas med pacemaker. Därutöver kan den antitrombotiska behandlingen vid brady-takysyndrom jämställas med den vid förmaksflimmer. Referenser: Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, Thuesen L, Mortensen PT, Vesterlund T, Pedersen AK. Long-term follow-up of patients from a randomised trial of atrial versus ventricular pacing for sick-sinus syndrome. Lancet. 1997;350:1210-1216. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, Thuesen L, Pedersen AK, Mortensen PT, Vesterlund T. Arterial thromboembolism in patients with sick sinus syndrome: prediction from pacing mode, atrial fibrillation, and echocardiographic findings. Heart. 1999;81:412-418. Greenspon AJ, Hart RG, Dawson D, Hellkamp AS, Silver M, Flaker GC, Schron E, Goldman L, Lee KL, Lamas GA. Predictors of stroke in patients paced for sick sinus syndrome. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1617-1622. Orecia AJ, Hammill SC, Whisnant JP, Review Sinus Node Dysfunction and Ischemic Stroke. Heart Disease and Stroke 1994;3:91-94. Rosenqvist M, Vallin H, Edhag O. Clinical and electrophysiologic course of sinus node disease: five-year follow-up study. Am Heart J. 1985;109:513-522. Rosenqvist M, Brandt J, Schüller H. Long term pacing in sinus node disease: effects of stimulation mode on cardiovascular morbidity and mortality. Am Heart J 1988;116:16-22. Sutton R, Kenny RA. The natural history of sick sinus syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 1986;9:1110-1114. 13

Annan hjärtsjukdom Öppetstående foramen ovale (PFO) och Förmaksseptumaneurysm PFO förekommer hos knappt 25 % och förmaksseptumaneurysm hos cirka 2 % av den vuxna befolkningen. Risken för förstagångsstroke av ischemisk typ vid PFO är låg och endast obetydligt högre än hos personer utan PFO (1.1 % mot 0.97 % årlig risk). Hos patienter med identifierad orsak till stroke förekommer PFO i samma utsträckning som i normalbefolkningen. Förekomst av PFO möjliggör dock paradoxal embolisering. Diagnosen bygger i hög grad på ekokardiografisk diagnostik med identifierad kontrastövergång (bubblor) från höger till vänster förmak. Utan dokumenterad embolisering rekommenderas ingen speciell terapi. Vid dokumenterad embolisering rekommenderas ASA, exempelvis Trombyl 160 mg 1 x 1, alternativt AK-behandling. Slutning av PFO kan övervägas i speciella fall, t ex hos yngre patienter med upprepad embolisering. Isolerat förmaksseptumaneurysm brukar ej föranleda någon speciell behandling. Referenser: Kizer JR, Devereux RB. Clinical practice. Patent foramen ovale in young adults with unexplained stroke. N Engl J Med 2005;353:2361-2372. Messe SR, Silverman IE, Kizer JR, Homma S, Zahn C, Gronseth G, Kasner SE. Practice parameter: recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004;62:1042-1050. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council of Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:577-617. 14

Hjärtinfarkt Patienter med akut koronart syndrom (AKS) behandlas med ASA 75 mg och clopidogrel 75 mg för att förhindra ytterligare kranskärlsjukdom. För detaljer kring detta v g se Socialstyrelsens riktlinjer för AKS. Nedan diskuteras hjärtinfarkt som embolikälla och då kan ibland trippelbehandling (ASA + clopidogrel + AK-behandling) bli aktuellt. Risken för embolisk stroke är störst de första 5 dagarna efter hjärtinfarkt, där 50 % av totalt insjuknande inträffade enligt MONICA-studien (material 1985-1994). Sedan dess har infarktbehandlingen genomgått stora förändringar, särskilt vad gäller antikoagulation och trombocythämmare. Transmurala anteriora infarkter anses vara av större betydelse ur embolisynpunkt. Infarktstorlek, grad av vänsterkammardysfunktion (EF < 30 %) och ålder är oberoende riskfaktorer. ASA 75 mg i kombination med AK-behandling (INR 2-3) upp till 5 år efter AKS ger bättre skydd mot reinfarkt och ischemiskt stroke än enbart ASA, men ger samtidigt ett ökat antal stora blödningar, som väsentligen tar ut nyttan av behandlingen. Långtidsrisk för stroke efter hjärtinfarkt är 1 2 %/år. Inga vetenskapligt grundade riktlinjer finns. Om AK-behandling insätts enbart pga hjärtinfarkten som embolikälla, skall behandlingen omprövas efter 6 v. Vänsterkammaraneurysm Risk för emboli vid vänsterkammaraneurysm är låg. Kronisk AK-behandling rekommenderas ej. Vänsterkammartromb AK-behandling insätts, om man finner färsk eller rörlig/stjälkad tromb. Följes med ekokardiografi. Referenser: Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: An updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J. 2006;27:519-526. ASPECT-2 study. Lancet. 2002;360:109-113. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-974. Lapeyre AC, 3rd, Steele PM, Kazmier FJ, Chesebro JH, Vlietstra RE, Fuster V. Systemic embolism in chronic left ventricular aneurysm: incidence and the role of anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 1985;6:534-538. 15

Mooe T. Akademisk avhandling. Left ventricular thrombos and stroke after acute myocardial infarction. Umeå 1997. ISBN 91-7191-286-X. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, Filippatos G, Fox K, Huber K, Kastrati A, Rosengren A, Steg PG, Tubaro M, Verheugt F, Weidinger F, Weis M, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Aguirre FV, Al-Attar N, Alegria E, Andreotti F, Benzer W, Breithardt O, Danchin N, Di Mario C, Dudek D, Gulba D, Halvorsen S, Kaufmann P, Kornowski R, Lip GY, Rutten F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent st-segment elevation: The task force on the management of st-segment elevation acute myocardial infarction of the european society of cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2909-2945. 16

Dilaterad kardiomyopati Den årliga risken för embolisering hos patienter med dilaterad kardiomyopati har rapporterats vara mellan 1,4 % och 12 %. Det föreligger inga klara riktlinjer för AK-behandling vid enbart kardiomyopati. Inga övertygande bevis finns för att AK-behandling eller ASA minskar risken för stroke hos patienter med kardiomyopati i avsaknad av förmaksflimmer/tidigare emboli. Referenser: Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, Coletta AP. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail. 2004;6:501-508. Cokkinos DV, Haralabopoulos GC, Kostis JB, Toutouzas PK. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS study. Eur J Heart Fail. 2006;8:428-432. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008: 29;2388-2442. Sharma ND, McCullough PA, Philbin EF, Weaver WD. Left ventricular thrombus and subsequent thromboembolism in patients with severe systolic dysfunction. Chest 2000;117:314-320. Sirajuddin RA, Miller AB, Geraci SA. Anticoagulation in patients with dilated cardiomyopathy and sinus rhythm: A critical literature review. J Card Fail 2002;8:48-53. 17

Ischemisk cerebrovaskulär sjukdom I Sverige insjuknar årligen ca 25 000 människor i förstagångsstroke, varav 85 % är ischemiska stroke och 15 % hemorrhagiska. Intravenös trombolysbehandling bör övervägas för patienter med ischemiskt stroke om patienten är mellan 18 och ca 80 år och behandlingen kan ges inom 4,5 timmar. I undantagsfall har behandling också getts vid över 80 års ålder. Ett flertal ytterligare inklusions- och exklusionskriterier skall beaktas och behandlingen skall ges på enheter med speciell kompetens för denna behandling. I specialfall (t ex basilaristrombos) kan intravenös eller intraarteriell behandling vara aktuell även mer än 4,5 timmar efter insjuknandet. Intraarteriell behandling kan ibland också övervägas när intravenös trombolys gett otillräckligt resultat eller är kontraindicerad. Den intraarteriella behandlingen ges på Universitetssjukhuset i Lund av interventionell neuroradiolog. Till patienter med ischemisk cerebrovaskulär sjukdom som inte erhåller trombolysbehandling bör tidig behandling med trombocythämning med ASA t ex bolusdos 320 mg första dagen följt av 160 mg per dag övervägas i akutskedet (inom 48 timmar). Kombinationen av ASA (t ex 75 mg x 1) och dipyridamol (200 mg x 2) är rekommenderad sekundärprofylaktisk trombocythämmande behandling, speciellt om patienten inte har mycket svåra funktionsbortfall. Vid äkta ASA-allergi kan clopidogrel 75 mg per dag övervägas som alternativ. Om patienten har ökad risk för djup ventrombos kan ASA ofta kombineras med lågdos subkutant lågmolekylärt heparin/heparinoid som trombosprofylax. Ischemisk cerebrovaskulär sjukdom kan ha ett flertal olika patogenetiska mekanismer. En vanlig indelning är (1) aterosklerotisk storkärlssjukdom, (2) cerebral embolism, (3) småkärlssjukdom (lakunär infarkt), (4) oklar orsak, och (5) ovanliga orsaker. DT hjärna utförs akut för att avgöra om ischemisk episod eller blödning orsakat patientens symtom. Patienter med ischemisk cerebrovaskulär sjukdom skall omgående utredas med avseende på patogenetisk mekanism när detta bedöms kunna påverka den fortsatta behandlingen. Den relativa risken för nya vaskulära händelser hos patienter med ischemisk cerebrovaskulär sjukdom kan reduceras med ca 30-40 % genom antihypertensiv behandling, med ca 20-30 % med lipidsänkande behandling och med ca 20-30 % med trombocythämmande behandling. AK-behandling medför ingen ytterligare riskreduktion hos patienter som insjuknat pga aterosklerotisk storkärlssjukdom, småkärlssjukdom, eller oklar orsak men ökar däremot blödningsrisken. AK-behandling är dock aktuell vid vissa typer av kardiell embolikälla (se nedan under cerebral embolism) och vid vissa ovanliga typer av ischemisk stroke. Aterosklerotisk karotisartärsjukdom Cirka en fjärdedel av cerebrovaskulära ischemiska händelser är orsakade av aterosklerotisk storkärlssjukdom, oftast karotisstenos. Risken för stroke vid asymtomatisk karotisstenos är c:a 1-3 %/år. Vid symtom (transitorisk monokulär blindhet, retinalartärocklusion, TIA, hjärninfarkt) och samtidig höggradig symtomatisk karotisstenos är risken betydligt större och har angetts till 15 %/år. Risken är störst i början när symtom har uppträtt. Det är mycket angeläget att dessa 18

patienter behandlas kirurgiskt så snart som möjligt när en höggradig karotisstenos har blivit symtomatisk. Därför rekommenderas att diagnostisk ultraljudsundersökning av karotider utförs snarast efter insjuknandet och karotistrombendartärektomi inom 1-2 veckor under förutsättning att patientens tillstånd är stabilt. Karotistrombendartärektomi reducerar strokerisken vid höggradig symtomatisk stenos med 2/3 och vid asymtomatisk stenos med cirka hälften förutsatt god logistik och låg peroperativ komplikationsrisk. Endovaskulär behandling är inte etablerad i klinisk rutin, men jämförande studier pågår. Sammanfattningsvis behandlas karotisartärsjukdom med riskfaktorintervention och trombocythämning men i regel inte med antikoagulantia. Höggradig symtomatisk karotisstenos, på ca 60-70 % eller mer pga ateroskleros, bör komma ifråga för trombendartärektomi i alla åldrar. Asymtomatisk karotisstenos på 70% eller mer kan vara aktuell för trombendartarektomi om patienten är cirka 75 år eller yngre. Karotisdissektion Karotisdissektion drabbar ofta yngre patienter än de som drabbas av karotisstenos pga ateroskleros. Exempel på symtom är ensidig smärta på halsen som strålar upp mot huvudet, Horners syndrom, kranialnervssymtom från kranialnerver vars förlopp är nära karotisartären, samt tecken på embolisering till hjärnans och ögats artärer. Utredning kan göras med MR inklusive tvärsnittsbilder av själva carotisartären och MR-angio. CT-angio kan vara en alternativ utredningsmetod där metoden är etablerad för detta ändamål. Tillståndets utredning och behandling bör akut diskuteras med neurolog. Behandling blir ofta trombocythämmare. Annan precerebral artärsjukdom Vid aterosklerotisk kärlsjukdom i aorta och dess stora precerebrala kärl gäller gängse behandlingsprinciper för perifer arteriell kärlsjukdom. I specialfall med svåra neurologiska symtom kan intervention med intraarteriell teknik vara aktuell. För intrakraniella kärl se nedan. Intrakraniell artärsjukdom i större artärer Tidigare diskuterades möjligheten att behandla dessa patienter med AK men en stor amerikansk studie påvisade inte någon vinst av denna behandling jämfört med ASA. Därför rekommenderas vanligen trombocythämmare och allmän anti-aterosklerotisk behandling till dessa patienter. I specialfall med svåra neurologiska symtom kan intervention med intraarteriell teknik vara aktuell i intrakraniella kärl som t ex a vertebralis, a basilaris, distala a carotis interna och a cerebri media - utförs av interventionell neuroradiolog i Lund. Småkärlssjukdom Anses vanligen inte vara orsakad av arteriell tromboembolism. Sedvanlig behandling med trombocythämmare och riskfaktorbehandling rekommenderas. 19

Cerebral embolism Med cerebral embolism menas här embolisering från hjärtat till hjärnan dvs kardiell emboli. Det finns ett flertal kardiella tillstånd som kan ge upphov till cerebral embolism (se tidigare). Vid påvisad kardiell sjukdom med hög risk för embolisering (se respektive avsnitt för riskbedömning av de olika kardiella tillstånden) till hjärnan är ofta antikoagulantiabehandling motiverad efter ischemiska cerebrovaskulära händelser. Emellertid kan man vid en akut hjärninfarkt, speciellt om misstanke finns att infarkten är stor, överväga att avvakta med nyinsättande av AK-behandling till ca 4-5 dagar efter insjuknandet och en ny DTundersökning då uteslutit större hemorragisk omvandling av hjärninfarkten. Vid ett antal kardiella tillstånd är det mer oklart om en påtagligt ökad risk föreligger eller ej. (Exempel på dessa är öppetstående foramen ovale, förmaksseptumaneurysm, mitralklaffprolaps, aortaförkalkning). För diskussion kring de enskilda kardiella tillstånden vg se respektive avsnitt i detta vårdprogram. Referenser: Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, 3 rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559. Chimowitz MI. Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial disease (WASID) [abstract]. Stroke 2000;31:562. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25:457-507. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-1673. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP, Jr., Jackson CM, Pullicino P. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1444-1451. MRC Asymtomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symtoms: randomised controlled trial. Lancet 2004;363:1491 1502. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Fox AJ, Taylor DW, Mayberg MR, Warlow CP, Barnett HJ. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet. 2003;361:107-116. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, 20

Schwamm LH, Tomsick T. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council of Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:577-617. Socialstyrelsens riktlinjer för strokesjukvård 2009. Medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument. Remissversion. http://www.socialstyrelsen.se/az/sakomraden/nationella_riktlinjer/specnavigation/lasbestall/ Stroke/index.htm Socialstyrelsens riktlinjer för strokesjukvård 2009. Beslutsstöd för prioriteringar. Remissversion. http://www.socialstyrelsen.se/az/sakomraden/nationella_riktlinjer/specnavigation/lasbestall/ Stroke/index.htm 21

Perifer artärsjukdom Perifer ischemisk artärsjukdom är vanligen orsakad av ateroskleros eller embolism från hjärtat eller i proximala kärl (se avsnittet Inledning ). Antitrombotisk behandling utgörs av trombocythämning och riskfaktorintervention. Antikoagulantia kan vid artärembolism övervägas beroende på embolikälla. Aortasjukdom Ateroskleros i aorta är ofta subklinisk och kan påvisas med DT (datortomografi), MRT (magnetisk resonanstomografi) eller TEE (transesofageal ekokardiografi). Ocklusiv aortasjukdom. Komplexa, protruderande (> ca 4 mm) eller mobila aortaaterom kan utgöra embolikälla. Det saknas data om effekten av behandling med trombocythämmare eller antikoagulantia. Att åtgärda riskfaktorer och ge trombocythämmare är dock rimligt. AKbehandling kan övervägas i enstaka fall om emboliseringsrisken bedöms som hög. Abdominella aortaaneurysm (AAA) definieras som en lokal utvidgning av aorta på > 3 cm diameter. Prevalensen ökar med åldern och är 4-5 % i 80-årsåldern. AAA kan ge trombotisk ocklusion, embolisering och ruptur. Rupturrisken ökar med aneurysmstorlek. AAA med diameter < 5,0 cm följs med regelbundna ultraljudskontroller. Invasiv behandling aktualiseras vid diameter > 5,5 cm hos män och > 5,0 cm hos kvinnor, expansion > 1 cm per år, trycksymtom från omgivande organ (t ex duodenum, uretärer), buksmärtor, ruptur, ocklusion eller embolisering. Medicinsk behandling omfattar trombocythämmning och riskfaktorintervention. AK-behandling kan övervägas vid embolisering. Aortadissektion orsakas av intimaskada och kan leda till aortaruptur. Symtom är plötslig bröst- eller ryggsmärta, pulsskillnad i extremiteterna, neurologiska symtom, aortainsufficiens och chock. Diagnosen ställs med DT, MRT eller TEE. Kärl- eller thoraxkirurg konsulteras avseende eventuell invasiv åtgärd. Blodtryckssänkning med systoliskt målblodtryck 120 mm Hg rekommenderas i akutskedet, i övrigt ges trombocythämning och riskfaktorintervention. Referenser ACC/AHA 2005 Practise guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. Circulation 2006;113:1474-1547. American Heart Association (AHA) Conference Proceedings. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Circulation 2004;109:2634 2650. Erbel R, Alfonso F, Boileau C, Dirsch O, Eber B, Haverich A, Rakowski H, Struyven J, Radegran K, Sechtem U, Taylor J, Zollikofer C, Klein WW, Mulder B, Providencia LA. Diagnosis and management of aortic dissection. Eur Heart J. 2001;22:1642-1681. 22

Njurartärstenos (NAS) Bakgrund. NAS orsakas av ateroskleros eller fibromuskulär dysplasi (FMD) och kan ge hypertoni och/eller njurinsufficiens. Snabbt debuterande, accelererande eller svårbehandlad hypertoni, plötslig kreatininstegring särskilt efter tillförsel av ACE-hämmare eller angiotensin-ii-antagonist, oförklarade recidiverande lungödem, blåsljud över buk eller flank, hypokalemi eller aterosklerosmanifestation från annat organ styrker misstanken på NAS. Olika metoder används för screening; ultraljud med flödesmätning i njurartärer och bedömning av resistensindex, njurscintigrafi med captopril, MR-angiografi och CTangiografi. Metaanalys visar att MR- och CT-angiografi har bäst diagnostisk säkerhet. Renal angiografi med tryckmätning och beredskap för perkutan transluminal renal angioplastik (PTRA) görs om någon av ovannämnda undersökningar indikerat signifikant stenos. Behandling. Hypertonibehandling, samt vid aterosklerotisk NAS även trombocythämmare och lipidsänkare. Indikationerna för PTRA är vid aterosklerotisk NAS behov av > 3 antihypertensiva läkemedel, stigande serumkreatinin eller hjärtsvikt eller lungödemattacker. Vid FMD görs PTRA på vidare indikationer. Referenser American Heart Association (AHA) Conference Proceedings. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Circulation 2004;109:2634 2650. Vasbinder BGC, Nelemans PJ, Kessels AGH, et al. Diagnostic tests for renal artery stenosis in patients suspected of having renovascular hypertension: a meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 135:401 11. 23

Benartärsjukdom Bakgrund. Benartärsjukdom (BAS) definieras som ankel-brachialindex (ABI) < 0,9. Prevalensen är 2-3 % vid 50 års ålder och 20 % >75 års ålder. Män är överrepresenterade. Patienter med BAS har ökad risk för hjärtinfarkt, stroke och plötslig död. Symtomen är vid claudicatio intermittens smärtor glutealt och/eller i lår eller ben vid ansträngning, och vid kritisk ischemi vilovärk och/eller sårbildning. Akut ischemi kan uppkomma vid akut trombotisering eller artärembolism. Riskfaktorerna är de sedvanliga för aterosklerotisk sjukdom, men rökning är särskilt framträdande. Behandling. Medicinsk behandling omfattar gångträning, rökstopp, blodtrycksreglering, lipidsänkare och trombocythämmare. Kritisk ischemi liksom akut ischemi skall omgående bedömas av kärlspecialist avseende öppen eller endovaskulär invasiv behandling. Vid akut ischemi kan intraarteriell trombolys vara ett alternativ. LMWH överväges vid kritisk ischemi. Postoperativt ges trombocythämmare. Kombinationsbehandling med ASA och clopidogrel kan övervägas efter omfattande rekonstruktioner och AK-behandling kan övervägas vid artärembolism. Referenser American Heart Association (AHA) Conference Proceedings. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Circulation 2004;109:2634 2650. Sobel M, Verhaeghe R, et al. Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Occlusive Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133 6 suppl: 815S-843S. 24

Aktuella antitrombotiska läkemedel Antikoagulantia Vitamin K- antagonister Warfarin (Waran ) Hepariner Antitrombin (Antitrombin ) Dalteparin (Fragmin ) Danaparoid (Orgaran ) Enoxaparin (Klexane ) Heparin (Heparin ) Tinzaparin (Innohep ) Faktor Xa-hämmare Fondaparinux (Arixtra ) (s.c.) Rivaroxaban (Xarelto ) (p.o.) Trombinhämmare Bivalirudin (Angiox ) (i.v.) Dabigatran (Pradaxa ) (p.o.) Trombocythämmare Acetylsalicylsyra, ASA (Trombyl ) ASA + dipyridamol (Asasantin Retard ) Dipyridamol (Persantin, Persantin Depot ) Clopidogrel (Plavix ) Tiklopidin (Ticlid, Ticlopidine ) Cilostazol (Pletal ) 25

Referenslista ACC/AHA 2005 Practise guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. Circulation 2006;113:1474-1547. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, 3 rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559. American Heart Association (AHA) Conference Proceedings. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Circulation 2004;109:2634 2650. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, Thuesen L, Mortensen PT, Vesterlund T, Pedersen AK. Long-term follow-up of patients from a randomised trial of atrial versus ventricular pacing for sick-sinus syndrome. Lancet. 1997;350:1210-1216. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, Thuesen L, Pedersen AK, Mortensen PT, Vesterlund T. Arterial thromboembolism in patients with sick sinus syndrome: prediction from pacing mode, atrial fibrillation, and echocardiographic findings. Heart. 1999;81:412-418. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: An updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J. 2006;27:519-526. ASPECT-2 study. Lancet. 2002;360:109-113. Chimowitz MI. Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial disease (WASID) [abstract]. Stroke 2000;31:562. Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, Coletta AP. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail. 2004;6:501-508. Cokkinos DV, Haralabopoulos GC, Kostis JB, Toutouzas PK. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS study. Eur J Heart Fail. 2006;8:428-432. Erbel R, Alfonso F, Boileau C, Dirsch O, Eber B, Haverich A, Rakowski H, Struyven J, Radegran K, Sechtem U, Taylor J, Zollikofer C, Klein WW, Mulder B, Providencia LA. Diagnosis and management of aortic dissection. Eur Heart J. 2001;22:1642-1681. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008: 29;2388-2442. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol. 1994;23:961-969. Feigenbaum. Echocardiography 6th edition 2005. 26

Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe, JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann MS. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary. http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/114/7/e257, in modified form in Eur H J 2006;27:1979-2030, Circulation 2006;114:700-752. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. Jama. 2001;285:2864-2870. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, Degraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. 2006;37:1583-1633. Greenspon AJ, Hart RG, Dawson D, Hellkamp AS, Silver M, Flaker GC, Schron E, Goldman L, Lee KL, Lamas GA. Predictors of stroke in patients paced for sick sinus syndrome. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1617-1622. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25:457-507. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-1673. Hart GH. Atrial Fibrillation and Stroke Prevention. N Engl J Med 2003;349:1015-1016. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-974. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J, Crijns H, Camm J, Diener HC, Goette A, Hindricks G, Hohnloser S, Kappenberger L, Kuck KH, Lip GY, Olsson B, Meinertz T, Priori S, Ravens U, Steinbeck G, Svernhage E, Tijssen J, Vincent A, Breithardt G. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2007;28:2803-2817. Kizer JR, Devereux RB. Clinical practice. Patent foramen ovale in young adults with unexplained stroke. N Engl J Med 2005;353:2361-2372. Lapeyre AC, 3rd, Steele PM, Kazmier FJ, Chesebro JH, Vlietstra RE, Fuster V. Systemic embolism in chronic left ventricular aneurysm: incidence and the role of anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 1985;6:534-538. Li YH, Hwang JJ, Ko YL, Lin JL, Tseng YZ, Kuan P, Lien WP. Left atrial spontaneous echo contrast in patients with rheumatic mitral valve disease in sinus rhythm. Implication of an altered left atrial appendage function in its formation. Chest. 1995;108:99-103. 27

Läkemedelsboken 2009-10. Messe SR, Silverman IE, Kizer JR, Homma S, Zahn C, Gronseth G, Kasner SE. Practice parameter: recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004;62:1042-1050. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP, Jr., Jackson CM, Pullicino P. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1444-1451. Mooe T. Akademisk avhandling. Left ventricular thrombos and stroke after acute myocardial infarction. Umeå 1997. ISBN 91-7191-286-X. MRC Asymtomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symtoms: randomised controlled trial. Lancet 2004;363:1491 1502. Orecia AJ, Hammill SC, Whisnant JP, Review Sinus Node Dysfunction and Ischemic Stroke. Heart Disease and Stroke 1994;3:91-94. PM Hjärt- och lungdivisionen USiL. Postoperativt omhändertagnde av PAVR-patienter. PM Hjärt- och lungdivisionen USiL. Trombosprofylax. Rosenqvist M, Vallin H, Edhag O. Clinical and electrophysiologic course of sinus node disease: five-year follow-up study. Am Heart J. 1985;109:513-522. Rosenqvist M, Brandt J, Schüller H. Long term pacing in sinus node disease: effects of stimulation mode on cardiovascular morbidity and mortality. Am Heart J 1988;116:16-22. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Fox AJ, Taylor DW, Mayberg MR, Warlow CP, Barnett HJ. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet. 2003;361:107-116. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council of Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:577-617. Saidi SJ, Motamedi MH. Incidence and factors influencing left atrial clot in patients with mitral stenosis and normal sinus rhythm. Heart 2004;90:1342-1343. Salem DN, O Gara PT, Madas C, Pauber SG, American College of Chest Physician. Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):593-629S. 28