NKOLOGISKT ENTRUM. Västra sjukvårdsregionen THYREOIDEACANCER

co OC NKOLOGISKT ENTRUM Västra sjukvårdsregionen THYREOIDEACANCER Regionalt vårdprogram 2001 Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg

Omslagsbild: Kålfjäril, träsnitt från Läsebok i Naturläran För Sweriges Allmoge Af Dokt. N.J. Berlin, Professor i Kemi och Mineralogi vid Universitet i Lund Lund 1852 Beställningsadress: Onkologiskt centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 GÖTEBORG Tfn 031-20 05 50 Fax 031-20 92 50 Hemsida www.oc.gu.se Onkologiskt centrum i Västra sjukvårdsregionen ISSN 1100-1070 Novum Grafiska AB GÖTEBORG 2001

Detta vårdprogram är utarbetat av följande arbetsgrupp: Professor Håkan Ahlman, Kirurgiska kliniken, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Stefan Ander, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, NÄL, 461 85 Trollhättan Överläkare Gertrud Berg, Enheten för onkologi, Division H, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Sture Carlsson, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, Uddevalla, 451 80 Uddevalla Docent Staffan Edström, Div. för ÖNH, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Docent Martha Fjälling, Sektionen för nuklearmedicin, Div. B, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Professor Eva Forsell-Aronsson, Avd för Radiofysik, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Sjukhusfysiker Jakobina Gretarsdottir, Avd för Radiofysik, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Knut O Grönstad, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, Uddevalla, 451 80 Uddevalla Överläkare Gunilla Hedbäck, Barnkirurgiska kliniken, Dr Silvias Barn- och Ungdomssjukhus/SU, Göteborg Överläkare Ingmar Hedman, Kirurgiska kliniken, SU/Mölndal, 431 80 Mölndal Överläkare Mats Heideman, Kirurgiska kliniken, Kärnsjukhuset, 541 85 Skövde Överläkare Svante Jansson, Div D, Endokrin kirurgi, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Professor Göran Lindstedt, Inst för lab.med. Avd för Klinisk kemi, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Klinikchef Jan Martinsson, Kirurgiska kliniken, Varbergs sjukhus, 432 81 Varberg Doktor Johan Mölne, Patologen, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Bitr. Överläkare Henry Nellström, Enheten för radiologi, Division I, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Doktor Bengt Nilsson, Kirurgiska kliniken, Division B, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Professor Ola Nilsson, Enheten för patologen, Division I, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Anders Nissborg, Kirurgiska kliniken, Kärnsjukhuset, 541 85 Skövde Överläkare Nils-Olof Olsson, ÖNH-kliniken, Kärnsjukhuset, 541 85 Skövde Överläk Torkel Ramhult, Kirurgiska kliniken, Borås lasarett, 501 82 Borås Överläkare Håkan Salander, Kirurgiska kliniken, NU-sjukvården, NÄL 461 85 Trollhättan Överläkare Lars Rex, Kirurgiska kliniken, Borås Lasarett, 501 82 Borås Med dr Madis Suurküla, Klinisk fysiologi, Sekt för nuklearmedidin, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Thomas Westin, ÖNH-kliniken, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Överläkare Bo Wängberg, Enheten för kirurgi, Division D, SU/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg Systemanalytiker Erik Holmberg, Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Vårdprogramsekreterare Ulla-Britt Wallgren, Onkologiskt centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

INNEHÅLLSFÖRTECKNING INLEDNING... 1 BAKGRUND... 1 SYFTE... 1 KONSEKVENSER AV VÅRDPROGRAMMET... 1 Utbildning... 1 Organisation... 1 FoU... 1 KOSTNADSASPEKTER... 1 SYMPTOM...2 PATOLOGI... 3 Sköldkörtelns normala histologi... 3 Klassificering av thyreoideatumörer... 3 Finnåls-aspirationscytologi (FNAC)... 4 Riktlinjer vid FNAC... 4 Grovnålsbiopsi... 5 Peroperativ fryssnittsundersökning... 5 Ljusmikroskopisk undersökning av operationspreparat... 5 Immunhistokemisk undersökning av thyreoideatumörer:... 6 STADIEINDELNING... 6 UTREDNING... 7 NUKLEARMEDICINSKA UNDERSÖKNINGSMETODER... 7 Thyreoideascintigrafi... 7 RÖNTGENOLOGISK UTREDNING... 7 Lungröntgen och DT av thorax... 7 KLINISK-KEMISK LABORATORIEUTREDNING... 7 ÖRON-, NÄS- OCH HALS- UTREDNING AV MISSTÄNKT ELLER BEKRÄFTAD THYREOIDEACANCER... 8 BEHANDLING... 9 PREOPERATIV UTREDNING... 9 OPERATIONSTEKNIK... 9 KÖRTELUTRYMNING...10 PARATHYREOIDEA...10 POSTOPERATIV VÅRD...10 ÖNH specialistens handläggning av komplikationer till thyreoideakirurgi...11 UTSKRIVNING...11 RADIOJODUTREDNING OCH BEHANDLING...11 Mekanism bakom radiojodbehandling...11 Optimering av radiojodbehandling...12 Dosberäkning...12 Isotoper och enheter för strålning...12 Nackdel med radiojodbehandling...13 Handläggning...13

Biokemisk evaluering...14 Annan onkologisk behandling...14 UPPFÖLJNING...15 ÖVERSIKT...16 UPPFÖLJNING AV PATIENTER MED PAPILLÄR THYREOIDEACANCER...16 TYROXINSUBSTITUTION...16 REGIONAL REGISTRERING...16 Uppföljningskriterier:... 16 ADDENDUM I...17 MEDULLÄR THYREOIDEACANCER...17 Genetik...17 Diagnostik...17 Behandling...17 Centralisering...18 ADDENDUM II...19 STORCELLIG ANAPLASTISK THYREOIDEACANCER...19 Diagnos...19 Kartläggning...19 Behandlingsmodell...19 Centralisering...19 Bilagor: 1. Protokoll för patologisk-anatomisk undersökning av thyreoideatumörer 2. Knöl i thyreoidea 3. Röntgenologisk utredning 4. Vårdprogram för thyreoideacancer: klinisk-kemiska analyser vid tumör utgående från follikelceller. S Jansson & G Lindstedt, Klinisk Kemi i Norden 4, 1998 5. Thyroid Gland (ICD-O) 6.1 Jodintag i sett svenskt perspekti 6.2 Patientinformation inför utredning eller behandling med radiojod 7. Blanketter 8. Storcellig anaplastisk thyreoideacancer. Behandlingsprogram. 9. Referenser

INLEDNING BAKGRUND Thyreoideacancer är den vanligaste maligna endokrina tumörformen, men incidensen är dock inte högre än 5/100 000 invånare och år. I Västsvenska regionen kan därför 70-80 nya thyreoideacancerfall beräknas uppträda varje år. Även med en önskvärd koncentration till en mindre grupp specialintresserade endokrinkirurger kommer thyreoideacancerfallen att förekomma runt om i regionen. I många fall är diagnosen inte klar när en patient opereras för en solitär knöl i thyreoidea. Den grundläggande förutsättningen för adekvat cancerkirurgi är därför att även initial kirurgi (vanligen lobektomi) utförs med korrekt teknik så att en kompletterande operation leder till en total thyreoidektomi. När diagnosen thyreoideacancer är etablerad eller starkt misstänkt preoperativt bör patienten remitteras till läkare som har aktuell specialkunskap om sjukdomstillståndet Detta är särskilt viktigt i de fall där speciella problem kan förväntas. I första hand gäller detta medullär och anaplastisk thyreoideacancer. SYFTE Detta vårdprogram för regionen syftar till att erbjuda de patienter som drabbas av thyreoideacancer ett likartat och högkvalitativt omhändertagande. Riktlinjerna för diagnostik, omhändertagande och vård anges i detta vårdprogram och skall regelbundet uppdateras och revideras vartannat år i samråd med endokrinkirurger, öronläkare, patologer, kliniska kemister m.fl. som handlägger patienter med thyreoideacancer inom Västra sjukvårdsregionen. KONSEKVENSER AV VÅRDPRO- GRAMMET Utbildning Vårdprogrammet avses vara en kunskapsbas som skall hållas aktuell och tjäna som informationskälla vid undervisning av läkare och andra personalkategorier som stöter på patienter med thyreoideatumörer. Organisation Vårdprogrammet skall ge riktlinjer för handläggning på olika nivåer. Organisationen av vården tillråder en centralisering av vissa sällsynta tumörformer (medullär och anaplastisk thyreoideacancer). Radiojodutredning och behandling samlas till SU/Sahlgrenska vilket bedöms rationellt för att vidmakthålla konsekventa och strikta rutiner på den relativt lilla grupp som thyreoideacancerfallen utgör i regionen. FoU Vårdprogrammet skall ligga till grund för insamling av kliniska data från patienter med thyreoideacancer i regionen. Dessa data samlas på Onkologiskt centrum och ger regionen ett underlag för kvalitetsuppföljning samt epidemiologiska studier på en cancercohort i Västra sjukvårdsregionen. KOSTNADSASPEKTER Handläggning av patienter enligt detta vårdprogram ansluter i stort sett till rutinen på många ställen varför i de flesta fall ingen ökad sjukvårdskostnad kan beräknas. Sannolikt kommer emellertid några fler patienter att genomgå radiojodutredning postoperativt men detta kan balanseras mot att vi i detta vårdprogram har mer strikta och strukturerade indikationer för radiojodbehandling. Genom att begränsa behovet preoperativt av isotopundersökningar och andra non-invasiva undersökningar till mycket få beräknas emellertid snarast en ökad kostnadseffektivitet erhållas. Dessutom medför ett strukturerat uppföljningssystem att den något dyrare specialistvården avlastas och att fler patienter tidigare kan överföras till kontroller i öppen vård. Detta bör medföra en viss reduktion av sjukvårdskostnader. 1

SYMPTOM Det symptom som i de allra flesta fall (cirka 60%) för patienten till läkare är att en knöl på halsen noterats. Vid palpation finner man att tumören har fast till hård konsistens och den kan vara mer eller mindre fixerad till omgivningen. Andra debutfynd är palpabla metastaser på halsen, heshet, orsakad av t.ex. recurrenspares, smärtor och sväljningssvårigheter. I enstaka fall upptäcks thyreoideacancer genom diagnostisering av fjärrmetastaser. Det är sällsynt att thyreoidea funktionen är rubbad i initialstadiet av thyreoideacancer. 2

PATOLOGI Sköldkörtelns normala histologi Sköldkörteln består anatomiskt av en högeroch vänsterlob förenade av isthmus. Från övre mediala omfånget av endera sidoloben eller isthmus kraniala del utgår lobus pyramidalis. Sköldkörteln uppbyggs av ett stort antal folliklar, som begränsas av ett follikelepitel och utfylls av kolloid. Folliklarna utgör den funktionella enheten i sköldkörteln och ombesörjer syntes av sköldkörtelhormon. Insprängda i follikelepitelet ligger C- cellerna, som utgör mindre än 1% av körtelparenkymet. Dessa celler svarar för produktion av kalcitonin. I en del sköldkörtlar påträffas små rester av ultimobranchialkroppar, även kallade "solid cell nests". Dessa celler har en förmåga att kunna differentieras till såväl follikelepitel som C-celler. Folliklarna omges av ett sparsamt men rikt vaskulariserat stroma som även innehåller nerver. I den normala sköldkörteln påträffas ingen lymfoid vävnad. Vid kroniska inflammatoriska tillstånd finner man dock rikligt med lymffolliklar i körteln. Klassificering av thyreoideatumörer Följande klassificering baserar sig på WHO:s klassifikation och klassificering i AFIP:s tumörfascikel över thyreoideatumörer (Rosai, Carcangiu och DeLellis). Epiteliala tumörer utgångna från follikelepitel: Follikulärt adenom Follikulär cancer Papillär cancer Lågt differentierad cancer Anaplastisk cancer Varianter av epiteliala tumörer utgångna från follikelepitel: Onkocytärt adenom (Hürthle-cellsadenom) Onkocytär cancer (Hürthle-cellscancer) Klarcellig, mucinös och skivepiteldifferentierad cancer Epiteliala tumörer utgångna från C-celler: Medullär cancer Icke-epiteliala tumörer: Sarkom Lymfom Metastatisk tumörväxt Definitioner och histologiska karaktäristika för de vanligaste thyreoideatumörerna: Follikulärt adenom: En benign avkapslad tumör utgången från follikelepitel och uppbyggd av tydliga follikelformationer. Follikelstrukturerna kan vara såväl stora som små (mikrofollikulära) och varianter med trabekulärt mönster förekommer också. Differentialdiagnostiskt kan problem uppstå att skilja adenom från kolloid noduli i en nodös kolloidstruma; adenomet har som regel en klart avvikande cellbild från körtelvävnaden i övrigt. Onkocytärt adenom (Hürthle-cellsadenom) är ett follikulärt thyreoideaadenom där follikelepitelceller uppvisar en genomgående (>90%) onkocytär differentiering med riklig, eosinofil cytoplasma. Follikulär cancer: En malign epitelial tumör utgången ifrån thyreoideas follikelepitel. Tumören växer i follikulära bildningar men kan även uppvisa trabekulära formationer och solidare partier. För att ställa diagnosen krävs påvisande av växt genom kapseln och/eller inväxt i kärl. I de fall man endast har kapselinvasion talar man ibland om "minimalt invasiv" cancer. Onkocytär cancer (Hürthle-cellscancer): Follikulär thyreoideacancer där en majoritet av tumörcellerna (>90%) uppvisar onkocytär differentiering med riklig eosinofil cytoplasma. 3

Papillär cancer: Malign epitelial tumör utgången från thyreoideas follikelepitel, där tumören uppvisar områden med papillära strukturer och/eller karaktäristiska kärnförändringar ("ground glass" kärnor, kärnfåror). Små tumörer (<10 mm) betecknas som "mikrocancer". Majoriteten av tumörerna är av s.k. "vanlig" typ och uppvisar ovan angivna karaktäristiska bild. En variant av papillär cancer saknar tydliga papillära formationer och växer enbart i follikulära strukturer, men med karaktäristiska kärnförändringar. Varianter av papillär cancer med mera aggressivt växtmönster och sämre prognos är dels den diffust skleroserande varianten dels "tall cell"- och "columnar cell"-varianterna. Lågt differentierad cancer: Malign epitelial tumör utgången från follikelepitel där tumören karaktäriseras av solitt växtmönster och sparsam, eller avsaknad av, thyreoglobulinproduktion. En speciell variant av lågt differentierad cancer är insulinärt carcinom. Lågt differentierad cancer förekommer också som en komponent i väldifferentierade cancrar. Anaplastisk cancer: Högmalign och odifferentierad tumör utgången från thyreoideas follikelepitel. Tumören engagerar som regel hela thyreoideakörteln och uppbyggs av starkt atypiska, stora tumörceller i regellösa arrangemang. Växtmönstren kan vara spolcelliga, med inslag av jätteceller eller skivepiteldifferentiering. Tumörcellerna bildar inget thyreoglobulin. Rester av differentierad thyreoideacancer kan ibland påvisas i tumören. Differentialdiagnostiskt kan svårigheter uppstå att skilja tumören från sarkom och lymfom, varför immunhistokemisk karaktärisering som regel är nödvändig. Medullär cancer: Malign epitelial tumör utgången från thyreoideas C-celler. Tumören växer som regel i solida förband med spolformade eller polygonala tumörceller. Ibland ses amyloidinlagring vilket kan påvisas med Alkaliskt Kongo. Immunhistokemiskt påvisas kalcitonin i tumörceller. I sporadiska fall påvisas som regel endast en primärtumör, vid hereditära fall (MEN2) kan ofta multipla primärtumörer samt C-cells hyperplasi påvisas. Finnåls-aspirationscytologi (FNAC) Cytologisk undersökning av thyreoideatumörer skall alltid ingå i utredning av thyreoidearesistenser. Punktion av palpabla förändringar kan utföras av behandlande läkare men helst av cytolog, då thyreoideaprovtagning kräver erfarenhet. Ultraljudsledd punktion kan underlätta punktion av svårpalpabla resistenser i thyreoidea. Riktlinjer vid FNAC 1. Vid kliniskt normalfynd och vid diffus struma görs normalt minst två punktioner mot vardera loben. Utstryken görs lämpligen på separata glas och sidoangivelse görs på glasen, alternativt numreras glasen enligt anvisning på remissen. Särskild cytologiremiss skall användas. 2. Vid nodös struma görs normalt tre punktioner mot den största/knöligaste loben och två punktioner mot den andra loben. 3. Vid solitär tumörbildning görs tre punktioner mot tumören och två punktioner mot den andra tumörfria loben, alternativt en punktion mot övrig (tumörfri) del av loben samt en punktion mot andra loben. 4. Vid misstänkt lymfkörtelmetastasering görs minst två punktioner mot tumörsuspekt körtel/körtelpaket. 5. Material erhållet från tumör (i punktion) kan tas tillvara i PBS-rör alternativt NaCl-rör för immunocytokemisk diagnostik. Detta material skall omedelbart transporteras till cytolog/patologlab. Den cytologiska undersökningen kan resultera i någon av följande diagnoser: 4

Follikulär neoplasi: Anger att punktatet kan härröra från follikulärt adenom alternativt follikulär cancer, då den cytologiska undersökningen ej säkert kan särskilja dessa tillstånd. Oftast kan man dock ange om någon malignitetsmisstanke föreligger eller ej. Observera att differentialdiagnostiken mot en cellrik hyperplasi kan vara svår. Papillär cancer kännetecknas av att follikelepitelet ligger i papillära strukturer. Kärn/ cytoplasmarelationen är förändrad. Kärnorna är hyperkromatiska och oftast kan pseudonukleoler ses. Den diagnostiska specificiteten är hög men cellbilden kan någon gång förväxlas med den vid ett hyaliniserande trabekulärt adenom. Medullär cancer är ovanlig men har en karaktäristisk cytologisk bild; cellerna är polymorfa, dissocierade och oftast ses en granulering av cytoplasman. Idag bör den cytologiska diagnosen inkludera immuncytokemisk detektion av kalcitonin i tumörcellerna. Denna undersökning kräver att aspirerat material också tas tillvara i ett rör innehållande PBS, varför man bör remittera patienten till cytolog för kompletterande undersökning om FNAC ingivit misstanke på medullär cancer. Anaplastisk cancer kan oftast diagnosticeras via FNAC. Då denna tumörform idag förbehandlas med strålning och cytostatika före operation bör materialet eftergranskas av van cytolog vid osäkerhet/misstanke om diagnosen. Immuncytologisk undersökning är oftast värdefull vid bedömningen. Vid misstanke om malignt lymfom, sarkom m.m. kan man med fördel komplettera undersökningen med immuncytokemi för att undvika onödig kirurgi. Grovnålsbiopsi Grovnålsbiopsi kan utföras men är av begränsat värde då man inte säkert kan skilja mellan follikulärt adenom och cancer. Undersökningen ger således ingen ytterligare säkerhet jämfört med FNAC men däremot finns sannolikt en risk för tumörspridning i stickkanalen samt en ökad risk för blödningar. Peroperativ fryssnittsundersökning Fryssnitt kan utföras men undersökningen är svårtolkad eftersom de flesta laboratorier utför få undersökningar och den diagnostiska säkerheten därför blir dålig. Det är också vanskligt att bedöma en eventuell kapsel genomväxt vid follikulära tumörer. Om fryssnitt skall utföras bör detta ske regelbundet för att laboratoriet skall kunna bli väl förtrogen med undersökningen. En noggrann preoperativ utredning med bl.a. FNAC gör att fryssnitt bör kunna undvikas. Ljusmikroskopisk undersökning av operationspreparat Den histologiska undersökningen av thyreoideatumörer syftar till att klassificera dessa vilket är avgörande för prognosbedömning, uppföljning och eventuell ytterligare terapi. Operationspreparaten utgörs som regel av hemithyreoidektomipreparat eller total thyreoidektomipreparat med eller utan samtidig lymfkörtelutrymning. Operationsmaterial av typen enukleerad tumör är ett suboptimalt vävnadsmaterial för den diagnosticerande patologen, då det i sådana fall är stora svårigheter att bedöma tumören; särskilt vid follikulära thyreoideatumörer där relationen mellan tumör och omgivning är helt avgörande för diagnos. Den histopatologiska undersökningen av thyreoideatumörer skall ge svar på följande frågor: 1. Tumörens histopatologiska typ; detta är en av de avgörande faktorerna vid prognosbedömning. 2. Tumörens storlek, eventuella kapselgenombrott och kärlinväxt som också har stor betydelse för prognosbedömning. 3. Lymfkörtelstatus. Påvisande av metastatisk tumörväxt i lymfkörtlar är en avgörande faktor för stadieindelning enligt TNM, vilket avgör prognos och vidare 5

handläggning. Det är därför viktigt att alla lymfkörtlar samt fettväv bäddas och snittas. Immunhistokemisk undersökning av thyreoideatumörer: Klassificering av thyreoideatumörer kräver som regel inte immunhistokemisk undersökning. I svårklassificerade fall kan dock undersökning med antikroppar vara av stort värde. För att påvisa ett ursprung från follikelepitel används antikroppar mot thyreoglobulin och för ursprung i C-celler används antikroppar mot kalcitonin. Vid lågt differentierad thyreoideacancer och anaplastisk thyreoideacancer används en panel av antikroppar inkluderande bl.a. antikroppar mot cytokeratiner. Detaljerade anvisningar för remissifyllande, preparathantering samt utskärning återfinns på separat bilaga (Bilaga 1). STADIEINDELNING Det finns ett flertal olika metoder att klassificera och prognostisera thyreoideacancer. På senare tid har den s.k. TNM-klassifikationen (American Joint Committee on Cancer) visat sig vara den mest använda och lämpligaste klassifikationssystemet. Observera att klassifikationssystemet tar hänsyn till patientens ålder då äldre patienter har en sämre prognos. TNM (American Joint Committee on Cancer) (Manual for Staging of Cancer, Ed. 4. Philadelphia, Lippincott, pp53-54, 1992) Staging varies with cell type and age. Undifferentiated carcinomas are stage IV. The following define the stage for papillary, follicular or medullary carcinoma. Stage Papillary or Follicular Medullary Anaplastic * <45 years >45 years I M 0 T 1 T 1 II M 1 T 2-3 T 2-4 III T 4 or N 1 N 1 IV M 1 M 1 any T any N any M M 1 =distant metastases; N 1 =regional lymph node metastases; T=tumor character: T 1 = 1 cm; T 2 =>1 cm, 4 cm; T 3 =>4 cm; T 4 =extension beyond thyroid capsule. * Histopatologisk gradering: G X - Grad kan inte bedömas G 1 - Väl differentierad G 2 - Måttligt väldifferentierad G 3 - Lågt differentierad G 4 - Odifferentierad 6

Utredning av misstänkt thyreoideacancer bör förutom anamnes och palpation grundas på finnålsbiopsi från thyreoidea (Bilaga 2). Vid misstanke om avancerad tumör med överväxt på omgivande vävnad (t.ex. heshet) bör patienten även bli föremål för bedömning av öronläkare för gemensam planering av behandlingen, t.ex. trakealresektion, stämbandslateralisering etc. NUKLEARMEDICINSKA UNDER- SÖKNINGSMETODER Thyreoideascintigrafi Thyreoideascintigrafi är en funktionell undersökning som belyser den metabola aktiviteten i sköldkörtelns olika delar. Vanligen utförs thyreoideascintigrafi efter intravenös injektion av fritt pertechnetat ( 99m TcO 4 ) som uppträder som en jodidanalog. Vissa jodisotoper kan även användas, lämpligast är I-123. Upptaget av pertechnetat och I-123 sker via jodidpumpen varefter jodisotopen men ej pertechnetat (T c O 4 ) binds kovalent till thyreoglobulin. Den scintigrafiska bilden blir oftast densamma för de båda radionukliderna. Eftersom thyreoideacancercellerna har lägre differentieringsgrad än normala thyreoideaceller blir upptaget av radionuklid lägre i tumören än i omgivande normal vävnad. Man får ett kallt parti = ursparning i scintigrammet. I sällsynta fall har det varit möjligt att redan preoperativt visualisera lokala lymfkörtelmetastaser eller fjärrmetastaser från högt differentierade tumörer. Vid fastställd thyreoideacancer är det inte nödvändigt med preoperativ thyreoideascintigrafi. Om scintigrafi planeras för utredning av "Knöl på halsen" bör den i så fall utföras före finnålspunktion av två skäl: UTREDNING icke-palperade kalla noduli som bör punkteras. RÖNTGENOLOGISK UTREDNING De basala radiologiska undersökningsmetoderna vid kartläggning av thyreoideaexpansiviteter är ultraljud och scintigrafi. Magnetresonanstomografi (MRT) och/eller datortomografi (DT) är att betrakta som tilläggsundersökningar vilka bara behöver användas vid oklara fall av thyreoideatumörer och då man vill undersöka relationer till matstrupe, luftstrupe, kärl etc. Däremot är MRT och/eller DT till hjälp vid kartläggning av regionalt lymfkörtelstatus vilket är en förutsättning för radiologisk tumörklassifikation enligt TNM-systemet. Närmare beskrivning av röntgentekniken och dess tillämpning ges i Bilaga 3. Lungröntgen och DT av thorax Om lungröntgenundersökningen inte är konklusiv, eller om tveksamheter i tolkningen föreligger, bör man genomföra DT av thorax, som är en betydligt känsligare metod för att exempelvis upptäcka metastaser. KLINISK-KEMISK LABORATORIE- UTREDNING Som tidigare angivits är thyreoideafunktionen sällan påverkad vid thyreoideacancer. Basal undersökning med TSH + fritt T4 samt kalcium i serum bör emellertid ingå i utredningen. Vid misstanke om medullär thyreoideacancer (p.g.a. cytologiskt fynd, släktanamnes etc) bör bestämning av kalcitonin i serum göras, eventuellt i samband med pentagastrinstimulering. I dessa fall skall också katekolaminutsöndring i urin mätas preoperativt för att utesluta feokromocytom som led i MEN-II syndrom. 1) Punktion kan orsaka en blödning, som i scintigrammet ger en ursparning. 2) Genom att först utföra scintigrafin kan man påvisa Koncentrationsbestämning av thyreoglobulin (Tg) och antikroppar mot thyreoglobulin (TgAb) är rutinundersökningar vid uppföljning efter total thyreoidektomi för thyreoideacancer för att tidigt upptäcka recidiv. 7

Prov tas därför i samband med den basala utredningen för att få utgångsvärden, vilket är viktigt framför allt när det gäller thyreoglobulinantikroppar. Bakgrunden till dessa mätningar ges i Bilaga 4, liksom synpunkter på tolkningen av mätvärdena. De väsentligaste faktorerna för bedömningen av mätvärdena är följande: Eventuell närvaro av normal thyreoideavävnad (thyreoglobulinmätning som indikator på metastasering förutsätter radikal thyreoidektomi). Graden av TSH-stimulering; av detta skäl bör mätning av TSH alltid ske i samband med provtagning för Tg och TgAb. Avancerad thyreoideacancer Vid avancerad thyreoideacancer kan inväxt i esofagus, tracheal- och larynxbrosk samt halsens mjukdelar förekomma. Det är nödvändigt att utföra laryngo-, tracheo- och esofagoskopi i sådana fall för att bedöma endoluminal utbredning. Likaså är magnetröntgen av värde för att bedöma såväl den intraluminella som extraluminella tumörutbredningen. Endoluminalt ultraljud i esofagus bör utföras vid impression i esofagus. Föreligger manifest eller misstanke på inväxt i carotiskärlet bör en preoperativ ultraljudsundersökning i kombination med transkraniell doppler utföras för att bedöma kapaciteten för kontralateralt hemifärsflöde i hjärnan. Mätvärden för Tg påverkas om patienten har endogena TgAb. Värdena kan bli falskt höga vid kompetitiv immunmätning (eventuellt RIA) och falskt låga vid immunometrisk mätning ( sandwichmetodik ). Därför görs ofta bestämning av återvinning ( recovery ) vid separat mätning med tillsatt känd mängd Tg till en del av serumprovet. ÖRON-, NÄS- OCH HALS- UTREDNING AV MISSTÄNKT EL- LER BEKRÄFTAD THYREOIDEA- CANCER 1. Direktlaryngoskopi med fiber eller lupp för bedömning av stämbandsrörlighet. Stroboskopi utföres vid behov. 2. Eventuell radiologisk utredning av halsens mjukdelar enligt riktlinjer på sid 6 samt Bilaga 3. 3. Laryngo-, tracheo-, esofagoskopi i narkos om det finns misstanke på inväxt i dessa organ. Postoperativ stämbandskontroll bör utföras i händelse av röst- eller andningspåverkan. Sådan är ej nödvändig om patientens röst och andningsfunktion är kliniskt intakta. 8

BEHANDLING Behandling av thyreoideacancer innebär i första hand kirurgi. I de flesta fall är kirurgi tillräcklig behandling men i vissa fall bör komplettering ske med radiojodbehandling (se sid 10). Vid anaplastisk thyreoideacancer ges en kombinationen cytostatikabehandling och preoperativ strålning (se addendum II). Medullär thyreoideacancer se addendum I. PREOPERATIV UTREDNING Före operation av differentierad thyreoideacancer bör diagnostiken och utbredning kartläggas enligt ovan. OPERATIONSTEKNIK Vid palpabel thyreoideacancer skall total thyreoidektomi alltid utföras. Syftet med operationen är att avlägsna all thyreoideavävnad från halsen. En bloc tas även med pretracheala lymfkörtlar ned till thymustoppen eller vena anonyma i främre mediastinum och även lymfkörtlar utmed nervus recurrens på sidan av trachea (paratracheala lymfkörtlar). Om tumören växer lokalt infiltrativt skall man överväga att resecera engagerad vävnad (muskler, kärl, larynx, trachea). Man skall vidare vid primäroperationen göra en bedömning av om det finns regionala lymfkörtelmetastaser centralt eller metastaser längs vena jugularis och i fossa supraclavicularis samt submandibulära lymfkörtelstationer. Principen bör vara att undvika px från dessa stationer. Om det finns hållpunkter för förstorade eller metastassuspekta förändringar bör man genomföra en adekvat utrymning av engagerade stationer. Exstirpation av enstaka förstorade lymfkörtlar bör undvikas då det försvårar senare utrymningsoperation vid påvisad metastasering. Följande argument talar för att total thyreoidektomi är att föredraga framför begränsade thyreoideaingrepp vid thyreoideacancer: a) Operationen eliminerar problemet med bilaterala tumörer (10-30% makroskopiskt bilaterala, 60-80% mikroskopiskt bilaterala tumörer vid papillär thyreoidea cancer). b) Förhindrar recidiv i andra loben vilket inträffar i cirka 7% efter begränsad kirurgi och är förenad med 50% mortalitet. c) Sänker den totala recidivrisken. d) Förbättrar overall survival rate i flera material. e) Möjliggör radiojodutredning för diagnostik av occult metastasering efter operation. f) Möjliggör tidig terapi med radiojod till patienter med jodupptagande metastaser. g) Förhindrar risken att eventuella små cancerhärdar i en kvarlämnad lob utvecklas till lägre differentierad cancer eller anaplastisk cancer. h) Underlättar tolkning av mätvärden från biokemisk follow-up med bestämning av thyreoglobulin och antikroppar mot thyreoglobulin i serum samtidigt med TSH. Undantaget från denna generella regel att rutinmässigt utföra total thyreoidektomi kan vara occulta tumörer (diameter <1 cm) som ofta upptäcks accidentellt vid t.ex. operation för nodös struma eller thyreotoxikos. Om dessa occulta tumörer är till synes radikalt avlägsnade och ej har påvisad invasivitet, t.ex. kärlinväxt och ej har lymfkörtelmetastaser behövs icke reoperation med syfte att utföra en total thyreoidektomi. Patienterna följs istället kliniskt och tyroxin ordineras (suppressionsdos) för hämning av TSH. 9

Då man har en oklar diagnos vid knöl i ena thyreoidealoben kan två-seansoperation förekomma. Man skall då göra en komplett lobektomi och ensidig central lymfkörtelutrymning vilket i princip är en halvsidig thyreoideacanceroperation. Detta i syfte att slippa gå in på operationssidan igen med ökad risk för recurrensskada etc. Om histopatologisk undersökning visar cancer skall man i en andra seans (några veckor - ett par månader senare) avlägsna den andra sidans thyreoidea med vidhängande pre- och paratracheala lymfkörtlar. Obs! Biopsioperationer där man gör ensidiga excisioner i thyreoidea bör absolut undvikas utom i fall där man misstänker lymfom. Diagnosen kan i majoriteten av fall ändå fastställas genom en adekvat finnålscytologi. KÖRTELUTRYMNING (se figur på lymfkörtelanatomi, Bilaga 5) Vid thyreoidektomi p.g.a. säkerställd eller misstänkt cancer bör man alltid utföra en central (pre- och paratracheal) utrymning av lymfkörtlar på halsen ned mot främre och bakre mediastinum. Det är viktigt att denna operation görs fullständig och i samband med den primära totala thyreoidektomin då man vid reoperation i denna region löper stor risk att skada nervus recurrens vilket medför sämre möjligheter att göra en komplett utrymning senare. Vid misstänkt eller säkerställd spridning utanför den centrala halskompartment skall även en utrymning av laterala lymfkörtlar göras längs vena jugularis samt stundtals i bakre triangeln. Även submandibulära körtelstationer bör exploreras. Sådan körtelutrymning skall vara standardbehandling vid all kliniskt detekterbar medullär thyreoideacancer då erfarenheten talar för att dessa tumörer i praktiskt taget alla fall är spridda till laterala lymfkörtelstationer. Som allmän regel kan rekommenderas att avstå från biopsioperationer ( node picking ) av lymfkörtlar även i dessa stationer då det enbart försvårar senare utrymningsoperationer. Vid metastaser i en region bör den anatomiska regionen opereras med en komplett lymfkörtelutrymning. Vid den laterala utrymningen behöver sällan s.k. radical neck utföras. Vanligtvis räcker det med modifierad radical neck-dissektion där musculus sternocleidomastoideus, nervus accessorius och vena jugularis sparas. Vid tumörinfiltration av vena jugularis kan denna dock utan komplikationer reseceras på ena sidan. Vid spridning ned till mediastinala lymfkörtelstationer bör man överväga utrymning även av dessa via sternotomi. Inväxt i esofagus Härvid kan esofagusresektion vara nödvändig och ibland även i kombination med laryngektomi. För att åstadkomma adekvat funktion och vävnadstäckning kan fritt jejunumtransplantat vara aktuellt. Inväxt i trachea Kuration kan kräva resektion. Många gånger kan härvid end-to-endanastomos vara möjlig. I de fall då man bedömer kuration som omöjlig, finns det olika palliativa åtgärder som kan övervägas: 1)yag-laser; 2) stent; 3) brakyterapi. Inväxt i arteria carotis I händelse av inväxt i arteria carotis bör man överväga carotisresektion alternativt graft från carotis externa eller vengraft. PARATHYREOIDEA Parathyreoideakörtlarna skall om möjligt identifieras. Om de med försiktig dissektion kan behålla sin cirkulation kan de lämnas kvar på plats. Ofta kan de emellertid inte lämnas kvar om kirurgin skall bli radikal. I sådana fall, eller vid tveksamhet om viabiliteten, skall autotransplantation till muskel eller fettväv utföras på liberala indikationer då detta är en säker metod att behålla parathyreoideafunktionen postoperativt. POSTOPERATIV VÅRD Postoperativt observeras patienten för eventuell blödning vilket, om det inträffar, som regel sker inom ett par timmar. Därefter får 10

övervakningen inriktas på eventuell hypokalcemi. Om symptomgivande hypoparathyreoidism inträffar sker det som regel inom ett dygn. Vid låg kalciumkoncentration ( 2 mmol/l) bör behandling ske med i första hand kalciumtillförsel (10 ml Calcium Sandoz) intravenöst eller 1g kalcium 2-4 gånger dagligen per os. Vid mer uttalad hypokalcemi bör tillägg ges med D-vitaminanalog (Etalpha 0.5-4 µg/dygn alternativt Dygratyl vid bestående hypoparathyreoidism). Patienter som i samband med thyroidektomi genomgår total parathyreoidektomi och autotransplantation bör alltid substitueras med kalcium och D-vitaminanalog profylaktiskt. Dessa patienter drabbas alltid av en övergående hypokalcemiperiod under 1-4 veckor (ibland längre). Utsättning av substitutionen kan ske med vägledning av kalcium- och PTH-koncentrationerna i serum. Om patienten postoperativt får heshet, röstbesvär eller andningssvårigheter skall stämbandsundersökning med laryngoskopi och inspektion av stämbandsrörligheten utföras. Vid dubbelsidig recurrenspares måste patienten ibland återintuberas samt liberalt förses med kortison. Om paresen är bestående efter ytterligare något dygns observationstid kontaktas ÖNH-specialist. ÖNH specialistens handläggning av komplikationer till thyreoideakirurgi 1. Ensidig recurrenspares (röstläckage, försämrad hoststöt, ibland aspirationsproblem. Åtgärder vid manifest resektion av recurrensnerven: Medialiserande kirurgi bör övervägas inom 1-3 månader. Åtgärder vid möjlig skada på recurrensnerven: Medialiserande kirurgi bör övervägas efter omkring 1 år. I händelse av aspirationsproblem kan sådan kirurgi tidigareläggas. 2. Bilateral recurrenspares, vilken yttrar sig i andningssvårigheter men relativt normal röstkvalitet. I sådana fall bör temporär unilateral laterofixation övervägas inom 24-48 timmar. Det bör påpekas att tracheotomi bör undvikas p.g.a. infektionsrisk framför allt i de fall då sternumklyvning har utförts. UTSKRIVNING När patienten observerats åtminstone ett dygn och man vet att kalciumvärdena är normala och ingen blödningskomplikation uppstått kan patienten skrivas ut från avdelningen med Tyroxinsubstitution. Eventuell kalcium- och D-vitaminbehandling fortsättes också. RADIOJODUTREDNING OCH BEHANDLING Syftet med radiojodbehandling vid thyreoideacancer är följande: A. 1. Att slå ut kvarvarande normal thyreoidearest (= utslagsdos) för att sedan bättre kunna bedöma mätvärdena när man följer patienten med S-Thyreoglobulin (S-Tg) + S-Thyreoglobulinantikroppar (S-TgAb) sam tidigt med S-TSH. 2. Att minska recidivfrekvensen genom att slå ut mikroskopiska härdar (adjuvant behandling). 3. Att med hjälp av gammakameraundersökning på terapidos upptäcka fjärrmetastasering, som sedan kan bli föremål för ytterligare behandling. B. Att behandla kända fjärrmetastaser. Ofta krävs upprepade behandlingar. Mekanism bakom radiojodbehandling Normala thyreocyter tar upp jodid via jodidpumpen och därefter proteinbinds jod till thyreoglobulin som lagras i follikellumen. Hos en euthyreoid person återfinner man cirka 30% av en testdos radioaktivt jod i sköldkörteln efter 24 timmar och strålkällanbefinner sig sålunda i follikellumen. 11

Upptaget i thyreoideacancerceller varierar beroende på differentieringsgrad. Man kan räkna med att en normal thyreoidea tar upp jod cirka 100 gånger bättre än thyreoideacancer. Follikulär cancer har ett bättre upptag än papillär cancer. Observera att endast cirka 5% av onkocytär cancer (Hürthlecellscancer) är jodupptagande. Optimering av radiojodbehandling För att en radiojodbehandling skall ha bäst effekt bör behandling ges så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet för att undvika ytterligare dedifferentiering av cellerna. Det är viktigt att så mycket av normal thyreoideavävnad som möjligt har avlägsnats kirurgiskt för att undvika konkurrens om upptaget. Normalt har total thyreoidektomi utförts (se ovan). Upptaget blir bättre om cellerna inte har mättats med stabilt jod varför råd om jodfattig kost under två veckor före tillförsel av radiojod är av värde (se Bilaga 6). Iatrogen jodblockering med jodkontrast bör undvikas. Stunning innebär att en testdos I-131 reducerar upptaget i kvarvarande thyreoideaceller. Risken för detta fenomen undvikes genom att göra radiojodutredningen med I-123 och ev ablationsbehandling med I-131. Slutligen är det viktigt med maximal TSH-stimulering, endogen eller med exogen rekombinant TSH, (Thyrogen) för att få bästa möjliga upptag. Exogen stimulering kan användas hos patienter som av någon anledning har svårt att klara endogen TSH stimulering. Vid diagnostik ges Thyrogen på sektionen för nuklearmedicin, SU och vid terapi ges Thyrogen på enheten för onkologi. TSH-stimulering Endogen stimulering: Patienten får trijodtyronin (i stället för tyroxin) i 4 veckor och är helt utan thyreoideahormon i två veckor. Exogen stimulering: Patienten har kvar sin tyroxindos oförändrad. Rekombinant humant TSH (Thyrogen) ges i.m. 0,9 mg dagligen i två dagar före radiojodutredning eller behandling. Dosberäkning Vid utslagsdos önskar man erhålla cirka 300 Gy i thyreoidearesten. Det motsvarar en aktivitetsmängd på 3 000-4 000 MBq I-131, vid små rester och ordinär halveringstid. Vid behandling av metastaser önskar man komma upp till minst 80 Gy. Man ger därför så stor aktivitetsmängd som möjligt vilket praktiskt rör sig om cirka 8000 MBq. Begränsande faktorer är benmärgsdos som bör ligga under 2 Gy/år och dos till lunga. Stråldos till ovarierna har beräknats till 0.038 mgy / MBq och till testiklar 0.023 m Gy / MBq. Isotoper och enheter för strålning I-131 är främst en betastrålare med en räckvidd på cirka 0.5 mm, vilket gör den lämplig för terapi när den tagits upp i målorganet. Vid sönderfallet skickas även fotoner (gammastrålning) ut, vilket utnyttjas vid bildtagning och upptagsmätning och bidrar till cirka 10% av stråldosen till thyreoidea. Halveringstid 8 dygn. I-123 är främst en gammastrålare vilket gör att den är väl lämpad för bildtagning samtidigt som den ger ringa lokal stråldos. Halveringstid 13 timmar. 12

Gy mått på absorberad stråldos 1 Gy = 1 joule/kg vävnad 1 Gy = 100 rad MBq (Megabequerel) mått på aktivitetsmängd 1 mci = 38 MBq Nackdel med radiojodbehandling 1. Den största nackdelen för närvarande är att patienten måste göras hypothyreoid för att erhålla endogen TSH-stimulering. Detta hoppas vi kunna undvika i framtiden när rekombinant TSH blir tillgängligt för rutinbruk. 2. Patienten får en stråldos vilket kan ge upphov till oro. Man har dock inte kunnat se någon nedsatt fertilitet hos kvinnor som fått behandling och ej heller någon indikation på fosterskada. En nedsatt funktion i germinalceller ses i testis men detta är övergående. Man rekommenderar emellertid både kvinnor och män att vänta med konception ett halvår efter radiojodbehandling. Ingen ökad risk för leukemi och inget statistiskt signifikant dosresponssamband för bröstcancer, ventrikelcancer, blåscancer eller njurcancer har visats. Handläggning Postoperativt klassificeras patienterna med hänsyn till prognostiska faktorer i fyra grupper: Ålder Tumörkriterier Åtgärd 1. Lågriskgrupp >16 år TNM I Ingen radiojodutredning 2. Mellanriskgrupp <16 år Alla TNM Radiojodutredning inför >45 år TNM >I beslut om radiojodbehanlingling 3. Högriskgrupp Alla Aggressiv Radiojodbehandling växt enligt PAD (adjuvant behandling) och/eller ej radikal direkt utan föregående kirurgi radiojodutredning 4. Metastaserande Alla Stadium II-IV Radiojodbehandling cancer (=behandlingsdos efter test dos och dosberäkning) ad 1 För patienterna i lågriskgruppen gäller att de postoperativt behandlas med tyroxin i suppressionsdos och följs biokemiskt. ad 2 För patienterna i mellanriskgruppen gäller att de postoperativt ges trijodtyronin och remitteras till Nuklearmedicin vid SU/Sahlgrenska för radiojodutredning. Lämplig tidpunkt för utredning är cirka 8 veckor post operativt. Två veckor före isotoptillförsel skall patienten vara helt utan thyreoideahormon. Utredning genomförs med I-123 för att undvika stunning. Aktivitetsmängden skall vara tillräckligt hög för att inte missa eventuella upptag. Upptagsmätning på halsen och helkroppsbildtag- 13

ning med gammakamera genomförs efter 3 och 24 timmar. Direkt efter undersökningen får patienten återuppta trijodtyronin medicineringen. Radiojodbehandling ges om thyreoidearest ses med upptag över 1% efter 24 timmar eller om man finner tecken på jodackumulerande fjärrmetastaser. Inremitterande läkare informerar patienten om undersökningsresultat och byter trijodtyronin till tyroxin alternativ remitterar patienten för radiojodbehandling till Onkologiska kliniken vid SU/Sahlgrenska som kallar patienten för information. Behandling ges efter att trijodtyronin varit utsatt i 2 veckor. Behandling och uppföljning som i ad 3. ad 3För patienter i högriskgruppen gäller att de postoperativt erhåller trijodtyronin och remitteras till Onkologiska kliniken, SU/Sahlgrenska, för radiojodbehandling. Lämplig tidpunkt för behandling är cirka 8 veckor postoperativt. En adjuvant aktivitetsmängd på 4 000 MBq I-131 peroralt ges efter att patienten varit utan trijodtyronin i 2 veckor. Efter terapi genomförs upptagsmätning över halsen och helkroppsgammakameraundersökning. Ett dygn efter behandling insätts tyroxin och patienten följes med biokemisk evaluering. ad 4Patienter med känd spridning till lunga eller skelett remitteras till Onkologiska kliniken, SU/Sahlgrenska, för utredning om metastaserna är jodackumulerande och tillgängliga för radiojodbehandling. Tyroxinbehandling skall vara utsatt och vara ersatt med trijodtyroninbehandling under minst 4 veckor varefter patienten får gå utan thyreoideahormon under två veckor före behandlingen. Testdos ges först med I-123 för att få en uppfattning om hur stor aktivitet som skall ges. Efter behandling görs dosberäkning med hjälp av gammakamera. Upprepade behandlingar kan bli aktuella med ett halvt till ett års mellanrum. Biokemisk evaluering I samband med radiojodutredning eller behandling tas prov både för S-TSH och S- Thyreoglobulin samt S-Thyreoglobulinantikroppar. Analys av S-Thyreoglobulin när patienten är under TSH-stimulering medför högre sensitivitet för upptäckt av thyreoglobulinbildande vävnad. Annan onkologisk behandling Vid lokal aggressiv växt i t.ex. brosk rekommenderas adjuvant extern strålterapi postoperativt (remiss till enheten för onkologi om kirurgin inte bedöms som radikal). Vid skelettmetastaser som ej är tillräckligt jodupptagande bör man ge extern strålterapi. Utredning av skelettmetastaser kan då genomföras med sedvanlig skelettscintigrafi med [E 99 Tc]-HDP. Man kan även tänka sig annan isotopterapi som Sm-153 (Quadramet) eller Sr-89 (Metastron). Radiojod-utredning Klinikern ger patienten trijodtyronin istället för tyroxin och ansvarar för att patienten är i skick att klara endogen TSH stimulering. Personal på nuklearmedicinkliniken meddelar patienten när det är dags att sätta ut trijodtyronin och återinsätter trijodtyronin direkt efter undersökningen. Efter undersökningen byter klinikern trijodtyronin till tyroxin alternativt remitterar patienten till enheten för onkologi för radiojodbehandling. 14

UPPFÖLJNING Som regel kommer patienten på ett polikliniskt besök inom 4 veckor postoperativt. PAD meddelas då och inspektion sker av operationsområdet. Om patienten är i mellan- eller högriskgrupp skall radiojodutredning/behandling utföras (se ovan). Inför denna bör patienten substitueras med trijodtyronin (Liothyronin 20 µg x 3-4) istället för tyroxin. OBS! Patienten kan beräknas vara jodkontaminerad om kontraströntgen gjorts inom 3 månader före en radiojodutredning. Radiojodutredningen kan då inte anses pålitlig för att detektera eventuellt upptag. Om patologiskt radiojodupptag kan lokaliseras, d.v.s. upptag överstigande 1% på halsen eller fjärrupptag, kan dessa avlägsnas antingen med kirurgi eller radiojodterapi. I lågriskgruppen där man inte misstänker någon fungerande kvarvarande thyreoideavävnad eller metastasering, kan patienten följas med bestämning av thyreoglobulin i serum. Första provet bör tas cirka 3 månader postoperativt och sedan följas i samband med kliniska kontroller. Vid stigande koncentrationer av thyreoglobulin och/eller antikroppar mot thyreoglobulin i serum bör man göra en metastasutredning med radiojodtest och/eller radiologisk utredning (ultraljud, CT, MRT etc). Rutinmässigt skall patienter opererade för thyreoideacancer kontrolleras årligen under lång tid p.g.a. risken att utveckla recidiv. Kontrollintervallet individualiseras efter riskgrupp. Högriskpatienter kontrolleras 2-4 gånger per år de första 2 åren, därefter årligen. Patienter i lågriskgrupp kontrolleras en gång per år. Patienter i lågriskgrupp med occult cancer kan remitteras ut till primärvården redan efter 1 år. Övriga patienter skall kontrolleras hos specialist årligen i minst 10 år. Därefter kan kontrollintervallet förlängas till en gång vartannat år. Efter 20 år behöver patienten ej övervakas hos specialist. Observera att sena recidiv, d.v.s. efter 10-20 år, ej är ovanliga, framför allt vid papillär cancer. 15

ÖVERSIKT UPPFÖLJNING AV PATIENTER MED PAPILLÄR THYREOIDEACANCER Återbesök 4 veckor postop S-TSH, S-Fritt T4, S-PTH, S-Joniserat kalcium Inspektion av operationsområde Justering av Levaxindos PAD information Patienter i mellan eller högriskgrupp: Beställ radiojodutredning eller radiojodbehandling Substitution med Liothyronin 20 µg x 3 Patienter i lågriskgrupp: Återbesök 3 månader postop T4, TSH, Tg, TgAb Höj ev Levaxindos Om upptag >1% (lokalt eller fjärrmetastaser) görs: Kirurgi eller radiojodterapi Återbesök årligen postop T4, TSH, Tg, TgAb Lokal och locoregional palpationskontroll TYROXINSUBSTITUTION I de fall radiojodutredning ej är aktuell eller efter genomförd radiojodutredning behandlas patienten med tyroxin i en dos som är tillräcklig för att supprimera endogent TSH till ungefär nedre detektionsgränsen för metoden. Vanligen innebär detta en levaxindos till vuxen på 0.15-0.20 mg dagligen. REGIONAL REGISTRERING Regional registrering sker via Onkologiskt centrum. Första rapport (bilaga 7) insändes 3 månader postoperativt och därefter vid årsvisa kontroller. Av registreringen framgår behandling, histopatologisk klassificering, komplikationer, kompletterande behandling, recidiv eller persisterande sjukdom samt död i thyreoideacancer eller annan orsak. Uppföljningskriterier: Överlevnad med eller utan cancer Död i thyreoideacancer eller annan sjukdom Kliniskt status vid registreringstillfället innefattande recidiv Ja/Nej Aktuella mätvärden för S-Thyreoglobulin, S-Thyreoglobulinantikroppar och S-TSH Komplikationer i form av recurrenspares eller behandlingskrävande hypokalcemi Sammanfattande bedömning 16

Addendum I MEDULLÄR THYREOIDEA- CANCER Medullär thyreoideacancer utgår från de parafollikulära s.k. C-cellerna i thyreoidea. Dessa är av neuroektodermalt ursprung varför medullär thyreoideacancer är en neuroendokrin tumörsjukdom. Utmärkande för tumören är egenheten att förekomma i en ärftlig form (25%) och dessutom bildar tumörcellerna kalcitonin vilket kan användas som en biokemisk tumörmarkör. Den medullära thyreoideacancern (MTC) utgör endast cirka 10% av all thyreoideacancer. Den förekommer ärftligt i cirka 25% men i göteborgsmaterialet är siffran så hög som 40% hereditära fall beroende på en systematisk biokemisk screening av släktingar till patienter med medullär thyreoideacancer. Ärftlig medullär thyreoideacancer ingår vanligen som delfenomen i multipel endokrin neoplasi typ II där den medullära thyreoideacancern är associerad med ökad risk för feokromocytom (i genomsnitt 50%) och hyperparathyreoidism HPT (multipel endokrin neoplasi typ IIA). Mycket sällsynt kan den ingå i multipel endokrin neoplasi typ IIB-syndromet där patienten drabbas av MTC, feokromocytom och multipla mucosala neurom. Familjär medullär thyreoideacancer kan också förekomma utan MEN IIsyndrom. Genetik Den genetiska avvikelsen vid hereditär medullär thyreoideacancer är kartlagd. Mutationen förändrar den s.k. RETprotoonkogenen på 10:e kromosomen. Mutationen leder till en kronisk aktivering av en tyrosinkinas receptor vilket leder till en kronisk tillväxtstimulering i cellen vilket bedöms vara orsaken till neoplasiutvecklingen. Cirka 15 olika punktmutationsställen på RET-protoonkogenen finns beskrivna. De vanligaste är i exon 10 och 11 där över 90% av alla mutationer sitter. Genom mutationsanalys kan man idag screena unga individer (barn) och erbjuda profylaktiska operationer till kända genbärare. Gendiag- nostiken har blivit ett mycket viktigt hjälpmedel i kartläggning av släkter med medullär thyreoideacancer. Diagnostik Medullär thyreoideacancer kan diagnostiseras preoperativt med cytologi och/eller biokemisk analys av kalcitonin i serum (basalt och efter pentagastrin). Cytologiskt ses tumörceller med granulerad cytoplasma och ibland mer spolformat utseende vilket kan leda misstanken till medullär thyreoideacancer. Immunocytokemisk färgning för kalcitonin och/eller kromogranin A bekräftar diagnosen. Biokemiskt används kalcitonin som markör för denna form av thyreoideacancer. Bestämning görs vanligen basalt och om detta inte är konklusivt efter stimulering med pentagastrin för att säkrare fastställa diagnosen. Postoperativt kan biokemisk analys av kalcitonin i serum avgöra om patienten är radikalt opererad eller har kvarstående tumörsjukdom. Vid medullär thyreoideacancer kan stundtals även kromogranin A i serum vara förhöjt liksom carcinoembryonalt antigen (CEA). Det är viktigt att biokemisk bestämning av katekolaminer + metoxikatekolaminer i urin alltid görs före operation av patienter med medullär thyreoideacancer p.g.a. risken för feokromocytom i händelse av hereditär åkomma. Behandling Behandling av medullär thyreoideacancer är kirurgisk. Vid diagnostiserad medullär thyreoideacancer görs alltid total thyreoidektomi och central och uni- eller bilateral körtelutrymning av jugulära och submandibulära lymfkörtelstationer. Vid palpabel cancer beräknas över 90% av patienterna ha lymfkörtelmetastaser. Uppföljning efter operation sker med analys av kalcitonin i serum. Inför reoperationer kan lokaliseringsstudier bli nödvändiga och här har i vissa fall somatostatinreceptorscintigrafi visat sig vara värdefullt. 17