Kloka Listan 2011. Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Kloka Listan 2011 Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Kloka Listan 2011 Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar I Kloka Listan rekommenderas som princip enbart aktiv substans. Det preparat som rekommenderas vid rekvisition till slutenvård och andra vårdformer anges i detta ppt-material. I den tryckta versionen av Kloka Listan anges det preparatet först och i fet stil i uppräkningen av samtliga preparatnamn. Förändringar 2011: Aclasta (zoledronsyra) klassas som ett basläkemedel för osteoporosbehandling. Lantus (insulin glargin) rekommenderas bara vid typ 1-diabetes. Kan prövas hos patienter som vid behandling med medellångverkande humaninsulin ofta har nattliga hypoglykemier. För referenser till valda preparat se Kloka Listan på www.janusinfo.se.. 1

Livsstilsförändringar vid diabetes Klokt råd 2011 Motivera patienter med diabetes, övervikt eller hypertoni till livsstilsförändringar som bas för kardiovaskulär prevention Motivera patienterna till att: Vara fysiskt aktiva, minst 30 minuter, helst dagligen Äta en balanserad, lämplig kost Sträva efter viktnedgång vid övervikt eller fetma Inte röka

Livsstilsförändringar vid diabetes Klokt råd 2011 Motivera patienter med diabetes, övervikt eller hypertoni till livsstilsförändringar som bas för kardiovaskulär prevention Motivera patienterna till att: Vara fysiskt aktiva, minst 30 minuter, helst dagligen Äta en balanserad, lämplig kost Sträva efter viktnedgång vid övervikt eller fetma Inte röka Ref KLOKA RÅD www.janusinfo.se, http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerfordiabetesvarden/centralarekommendationer/forebyggakomplikationer Livsstilsåtgärder är av grundläggande betydelse för att förbättra hälsan. Alla patienter med diabetes mellitus bör få råd om livsstilsfaktorer - lämplig kost och daglig fysisk aktivitet, rökstopp samt viktens stora betydelse. www.slutarokalinjen.org Läkemedelsbehandling är ett viktigt komplement när så erfordras. 1. Fysisk aktivitet: Medelintensiv fysisk aktivitet, minst 30 minuters daglig snabb promenad, cykling eller motsvarande, anpassat till individens allmänna fysiska kondition och livsstil. Ytterligare hälsoeffekter kan uppnås om detta kombineras med något intensivare träning 2 3 gånger per vecka, exempelvis motionsgymnastik, tennis, simning eller skidåkning: [1]. 2. Rådgivning kompletterad med till exempel Fysisk aktivitet på recept (FaR), dagbok och stegräknare leder till ytterligare 15-50 procent ökning av fysisk aktivitetsnivå [2]. 3. Minskat kaloriintag för att reducera vikt och midjemått. 4. Rökstopp är en mycket viktig del i den kardiovaskulära preventionen. Läkemedelsbaserad prevention är mer effektiv när den kombineras med förändringar av livsstil (rökstopp, mat- och motionsvanor). Vid övervikt bör särskilt patienter med typ 2-diabetes och/eller kardiovaskulär sjukdom reducera vikten. Grunden för behandling av överviktiga individer består av livsstilsförändringar, såsom kostomläggning med neddraget kaloriinnehåll, samt fysisk aktivitet. Kosten ska innehålla grönsaker, frukt och fibrer men återhållsamt med mättat fett, transfetter och snabba kolhydrater. Intaget av salt och alkohol bör begränsas Farligt med inaktivitet En stillasittande livsstil och ett intag av energität mat leder till en ökad förekomst av övervikt (BMI >25) och fetma (BMI >30). Risken att insjukna i typ 2-diabetes beräknas vara 30-40 gånger högre hos personer med BMI > 35 jämfört med normalviktiga individer. Övervikt är mycket vanligt hos patienter med typ 2-diabetes Majoriteten av individer med typ 2-diabetes är överviktiga. Enligt data från Nationella diabetesregistret för år 2008 är 40 % av patienterna med typ 2 diabetes obesa, 80 % hade övervikt eller obesitas, och cirka två tredjedelar hade förhöjt midjeomfång Fysisk aktivitet Ref: www.socialstyrelsen.se Trots hjälpmedel som Fysisk aktivitet på Recept (FaR ) är fysisk aktivitet en underutnyttjad resurs i diabetesvården. En förutsättning vid råd till personer med typ 2-diabetes är att rekommendationer om fysisk aktivitet, utöver dagliga promenader, föregås av omsorgsfull undersökning och anpassas till deras ökade risk för hjärt-kärlsjukdom. Rekommendation Socialstyrelsen Hälso- och sjukvården bör erbjuda råd och stöd för ökad fysisk aktivitet till patienter med typ 2- respektive typ 1-diabetes (prioritet 1 och prioritet 3). Rökning och rökstopp Ref www.socialstyrelsen.se Rökning är en de fyra viktigaste orsakerna till för tidig död, hjärtinfarkt, kärlkamp, stroke, nedsatt cirkulation i benen samt njursvikt. Rökstopp ger redan efter 5 10 år en säkerställd minskad sjuklighet och dödlighet hos personer utan diabetes. Detta är inte särskilt studerat vid diabetes men sannolikt är nyttan av rökstopp lika stor. Med kort rådgivning menas en tydlig och personligt anpassad uppmaning till att sluta röka, följt av erbjudande om hjälp, individuellt eller i grupp, samt uppföljning vid återbesök. Kort rådgivning kan utföras inom ramen för det vardagliga patientarbetet inom hälso- och sjukvården. Rekommendationer SOS Hälso- och sjukvården bör erbjuda kort rådgivning om rökstopp till rökande patienter med diabetes (prioritet 1) och vid behov komplettera med nikotinersättningsmedel (prioritet 2). 2

Diabetes mellitus typ 2 Multifaktoriell riskfaktorintervention Klokt råd 2011 God blodsockerkontroll räcker inte för att förebygga komplikationer vid typ 2-diabetes. Reglera även blodtryck och överväg simvastatinbehandling.

Diabetes mellitus typ 2 Multifaktoriell riskfaktorintervention Klokt råd 2011 God blodsockerkontroll räcker inte för att förebygga komplikationer vid typ 2-diabetes. Reglera även blodtryck och överväg simvastatinbehandling. Referens: www.janusinfo.se Kloka råd, Multifaktoriell behandling Hjärt-kärlsjukdom är vanligt vid diabetes. Förutom glukoskontroll är det viktigt att uppnå god blodtryckskontroll (målblodtryck <130/80 mmhg), dock med försiktighet vid neuropati/ortostatism. ACE-hämmare eller losartan är förstahandsmedel vid diabetes mellitus med mikroalbuminuri. Simvastatinbehandling är oftast indicerad. Även om blodsockerreglering är vitalt vid typ 2-diabetes är detta i sig inte tillräckligt för att förebygga komplikationer. Det är känt att både blodtrycksbehandling (1), med en relativ riskreduktion på 15-19 % och absolut riskreduktion på 0,3-8,1 %, och blodfettsbehandling (2), med en relativ riskreduktion på 27 % och absolut riskreduktion på 3,6 %, är effektiva var för sig. Det finns en studie av multifaktoriell intervention, den danska Steno 2-studien (3), vilken kan betraktas som en studie på intensifierad läkemedelsbehandlings då beteendemodifikationen av livsstilsfaktorer i praktiken var mindre framgångsrik. I studien randomiserades 160 medelålders patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri till antingen konservativ multifaktoriell behandling i enlighet med Danska Läkarsällskapets riktlinjer eller till en intensifierad måldriven behandling med en kombination av läkemedel samt undervisning om beteendeförändring. Den farmakologiska interventionen gällde kontroll av blodsocker, blodtryck, blodfetter samt behandling med ASA. Studien omfattade enbart patienter med mikroalbuminuri, där även ett mindre antal uppvisat någon form av kardiovaskulär sjukdom initialt. Vad gäller behandling med ASA finns inte evidens för detta i primärpreventivt syfte vid typ 2-diabetes (1). Steno 2-studien är intressant med avseende på magnituden av riskreduktion av kardiovaskulära händelser, som uppgick till 53 % vid avslutad studie (3) och 59 % vid en senare uppföljning (4), jämfört med konventionell behandling. Den absoluta riskreduktionen för total mortalitet vid den senare uppföljningen var 20 %. 1. Nationella riktlinjer för diabetesvård (www.socialstyrelsen.se) Stockholm, Socialstyrelsen, 2009 2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 371:117-125, 2008 3. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 348:383-393, 2003 4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O: Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:580-591, 2008 3

Diabetes mellitus Sträva efter nära normalt blodsocker redan vid diagnos av diabetes mellitus. Beakta risken med hypoglykemi hos patienter med långvarig diabetes, känd hjärt-kärlsjukdom och hos äldre. Mål HbA1c Målet anpassas individuellt - beakta risk för hypoglykemi Målvärde för glukoskontroll vid diabetes är vanligen HbA1c 52 mmol/mol (6,0 %) Vid diagnos av typ 2-diabetes och åren närmast därefter kan målet eventuellt sättas lägre, 42 mmol/mol (5,0 %) Hos äldre och svårt sjuka, där förebyggande av diabeteskomplikationer inte är huvudmålet för behandlingen, är högre värden önskvärda

Diabetes mellitus Sträva efter nära normalt blodsocker redan vid diagnos av diabetes mellitus. Beakta risken med hypoglykemi hos patienter med långvarig diabetes, känd hjärt-kärlsjukdom och hos äldre. Mål HbA1c Målet anpassas individuellt - beakta risk för hypoglykemi Målvärde för glukoskontroll vid diabetes är vanligen HbA1c 52 mmol/mol (6,0 %) Vid diagnos av typ 2-diabetes och åren närmast därefter kan målet eventuellt sättas lägre, 42 mmol/mol (5,0 %) Hos äldre och svårt sjuka, där förebyggande av diabeteskomplikationer inte är huvudmålet för behandlingen, är högre värden önskvärda Referens www.janusinfo.se / Expertrådsutlåtanden / Endokrinologiska och metabola sjukdomar Hjärtkärlsjukdom är den vanligaste orsaken till död vid typ 2-diabetes men även komplikationer från ögon, njurar och nerver är en betydande orsak till ohälsa och försämrad livskvalitet med risk för synnedsättning, njurskada och fotsår. Risken för både hjärt-kärlsjukdom och övriga komplikationer ökar med stigande blodsocker och antal år man haft sjukdomen. Sambandet mellan HbA1c och hjärt-kärlsjukdom är inte lika starkt som för komplikationer orsakade av förändringar i de små kärlen (mikroangiopati). Vid typ 2-diabetes bidrar högt blodtryck, höga kolesterolnivåer och övervikt/fetma, särskilt bukfetma, till att öka risken för hjärt-kärlsjukdom. Kunskapen om effekter av intensiv glukossänkande behandling vid typ 2-diabetes grundas huvudsakligen på fyra stora studier; UKPDS för nydiagnostiserad diabetes och ACCORD, ADVANCE och VADT för diabetes med längre duration. I en systematisk litteraturöversikt om Intensivbehandling vid diabetes från SBU (2009, 1) och i Socialstyrelsens Nya Nationella Riktlinjerna för Diabetes Mellitus (13 jan 2010, 2) fastställs med ledning av resultaten från dessa studier följande: Vid nyupptäckt typ 2-diabetes leder intensiv glukossänkande behandling till minskad risk för hjärt-kärlsjukdom och för allvarliga skador på ögats näthinna. Behandlingen är förhållandevis enkel och risken för biverkningar liten. Framgångsrik intensivbehandling vid nyupptäckt typ 2-diabetes skulle på sikt minska sådana komplikationer. Behandlingen är kostnadseffektiv (1). Man bör således från debuten av typ 2-diabetes utan känd hjärt-kärlsjukdom ha som målsättning att nå bästa möjliga blodsglukosnivå (HbA1c) genom intensivbehandling med hänsyn taget till risken för hypoglykemi, förväntad återstående livslängd, annan sjukdom, kraftig viktuppgång eller nedsättning av livskvalitet (2). För patienter som har haft typ 2-diabetes under 5 10 år eller längre är nyttan av intensiv glukossänkande behandling inte entydigt större än riskerna och kostnadseffektiviteten är oklar. Risken för njurskador minskar något. Beträffande risken för hjärt-kärlsjukdom är studierna motsägande. Det är viktigt att individualisera behandlingsmålen för dessa patienter och balansera risken för biverkningar, som allvarlig hypoglykemi, mot risken för sena diabeteskomplikationer, vilken ökar med stigande HbA1c. Det är angeläget med nya studier med ännu längre uppföljningstid för denna patientgrupp (1). Man bör följaktligen vid typ 2-diabetes där sjukdomens varaktighet är längre eller där hjärtkärlsjukdom är påvisad modifiera den glukossänkande behandlingen med hänsyn särskild till risken för hypoglykemi men även till förväntad återstående livslängd, annan sjukdom, kraftig viktuppgång eller nedsättning av livskvalitet (2). Referenser: 1. SBU rapport: Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - en systematisk litteraturöversikt 2009. http://www.sbu.se/sv/publicerat/gul/intensiv-blodglukoskontroll-vid-typ-1--och-typ-2-diabetes/ 2. Socialstyrelsen 2010. Nationella Riktlinjer för Diabetesvården http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2009/2009-126-135 http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2010/2010-1-1/sidor/default.aspx http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerfordiabetesvarden/centralarekommendationer/forebyggakomplikati oner 4

Diabetes mellitus Perorala antidiabetika I första hand metformin Metformin Meda I andra hand glimepirid Glimepirid BMM Pharma glipizid Mindiab Endast för iterering, ej nyinsättning, begränsad subvention glibenklamid Glibenklamid Recip

Diabetes mellitus Perorala antidiabetika I första hand metformin Metformin Meda I andra hand glimepirid Glimepirid BMM Pharma glipizid Mindiab Endast för iterering, ej nyinsättning, begränsad subvention glibenklamid Glibenklamid Recip Ref: www.socialstyrelsen.se, www.tlv.se De sedan länge etablerade förstahandsläkemedlen vid typ 2-diabetes, metformin som ökar känsligheten för insulin och sulfonureider (SU) som stimulerar insulinfrisättningen, har dokumenterad effekt på diabeteskomplikationer. Metformin behåller sin ställning som förstahandsmedel vid behandling av diabetes mellitus typ 2. Om målen för glukosnivån inte uppnås med enbart metformin bör patienten få tillägg antingen av sulfonureider eller insulin, eller båda. Fördelar med metformin: Vid typ 2-diabetes ger behandling med metformin en sänkning av HbA1c i nivå med eller bättre än andra blodglukossänkande läkemedel. Metformin minskar dödlighet samt risken för allvarliga skador på ögon, njurar, nerver samt hjärtkärlsjukdom. Metformin ger inte viktuppgång i motsats till flertalet andra blodglukossänkande läkemedel och ökar inte risken för hypoglykemi. Metformin är det mest kostnadseffektiva förstahandsvalet. Nackdelar Metformin kan ge besvärande mag-tarmbiverkningar som kan framtvinga utsättning och är riskabelt att använda vid nedsatt njurfunktion. Sulfonureider i monoterapi har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin men medför en ökad risk för hypoglykemier och viktuppgång jämfört med metformin. Risken för allvarliga hypoglykemier är något mindre vid behandling med glimepirid och glipizid jämfört med behandling med glibenklamid. Glibenklamidrekommendationen kvarstår dock i Kloka Listan 2011, och avser patienter som sedan tidigare är välbehandlade med läkemedlet. Utvärdera kontinuerligt. Beakta kontraindikationer, varningar och försiktighetsmått, bland annat nedsatt njurfunktion. Särskild försiktighet rekommenderas hos äldre då de kan få svåra och långvariga hypoglykemier. Sulfonylureaorsakad hypoglykemi ska alltid föranleda inläggning. Glibenklamid subventioneras inte vid nyinsättning. För mer information om rekommenderade preparat se även motiveringstexterna på www.janusinfo.se 5

Diabetes mellitus Insulin och insulinanaloger Snabbverkande insulin lispro Humalog insulin aspart NovoRapid Medellångverkande insulin humant Insulatard Medellångverkande med snabbt insättande effekt insulin lispro Humalog Mix insulin aspart NovoMix

Diabetes mellitus Insulin och insulinanaloger Snabbverkande insulin lispro Humalog insulin aspart NovoRapid Medellångverkande insulin humant Insulatard Medellångverkande med snabbt insättande effekt insulin lispro Humalog Mix insulin aspart NovoMix Alla de insuliner som rekommenderas som basläkemedel i Kloka Listan 2011 ingår i läkemedelsförmånen både vid typ 1- och typ 2-diabetes. Observera att de långverkande insulinanalogerna, Lantus och Levemir som inte rekommenderas som basläkemedel i Kloka listan 2011, subventioneras med begränsning vid typ 2-diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. 6

Diabetes mellitus Specialiserad vård Specialiserad vård Snabbverkande (vid intravenös infusion) insulin humant Humulin Regular Typ 1- diabetes Långverkande insulinanalog insulin glargin Lantus

Diabetes mellitus Specialiserad vård Specialiserad vård Snabbverkande (vid intravenös infusion) insulin humant Humulin Regular Typ 1- diabetes Långverkande insulinanalog insulin glargin Lantus Rekommenderade Insuliner/insulinanaloger för specialiserad vård: Vid intravenös infusion insulin humant Humulin Regular Typ 1-diabetes Långverkande insulinanalog insulin glargin Lantus Insulin glargin kan prövas hos patienter som vid behandling med medellångverkande humaninsulin ofta har nattliga hypoglykemier. Välj Insulatard, medellångverkande humaninsulin, vid insättning av basinsulin. 7

Diabetes mellitus Klokt råd 2011 Välj Insulatard vid insättning av basinsulin istället för Lantus eller Levemir

Diabetes mellitus Klokt råd 2011 Välj Insulatard vid insättning av basinsulin istället för Lantus eller Levemir Välj medellångverkande humaninsulin som basinsulin. Hos flertalet patienter med diabetes mellitus typ 2 ger långverkande insulinanaloger inga kliniska fördelar jämfört med medellångverkande humaninsulin. Förutom att långtidsdata om fördelar och risker inte är kartlagda för de långverkande insulinanalogerna är de också betydligt dyrare. Rekommendationen är därför att starta med medellångverkande humaninsulin (som Insulatard). För ett fåtal patienter av dem som behandlas med medellångverkande insulin, och har frekventa nattliga hypoglykemier, kan det vara värt att pröva ett långverkande alternativ. Observera även att långverkande insulinanaloger subventioneras med begränsning vid typ 2-diabetes enbart till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Vid insättning av basinsulin vid diabetes mellitus typ 2, rekommenderas i första hand Insulatard som innehåller välbeprövat medellångverkande humaninsulin. Om behov finns av både basinsulin och måltidsinsulin kan också medellångverkande mixinsulin, blandinsulin, vara förstahandsval. Mixinsulin kan ha fördelar framför insulin glargin vid behandling av patienter med typ 2-diabetes. Insulinregimen anpassas efter effekt och individuellt mål för patienten. Lantus (insulin glargin), som är en långverkande insulinanalog, rekommenderas enbart för specialiserad vård av flera skäl. Endast vissa patienter upplever några kliniska fördelar, och effekt- och säkerhetsdata vid långtidsanvändning av långverkande insulinanaloger är bristfällig. I väntan på ytterligare långtidsdata för säkerhet, rekommenderas en återhållsam förskrivning av insulin glargin (Lantus). Baserat på registerdata har ökad förekomst av cancer/bröstcancer diskuterats, men data är svårvärderade och inte samstämmiga. Ärftlighet för bröstcancer kan vara ett observandum. Säkerhetsdata följs fortlöpande. Långverkande insulinanaloger är betydligt dyrare än humaninsulin. För patienter med typ 2-diabetes varierar kostnadseffektiviteten kraftigt beroende på bland annat vilken patientgrupp som studerats och vilka antaganden som gjorts om medicinsk effekt. Lantus är enligt hälsoekonomiska analyser inte kostnadseffektivt för alla patientgrupper. En mer allmän användning av Lantus i behandlingen av patienter med diabetes mellitus typ 2 kan innebära att kostnadseffektiviteten för läkemedlet går förlorad. En annan hälsoekonomisk bedömning av en nyligen genomförd metaanalys där den (kanadensiska) kostnadseffektiviteten bedömts, visar att rutinmässig användning av långverkande insulinanaloger vid typ 2-diabetes, innebär att utnyttjandet av hälso- och sjukvårdens begränsade resurser inte används på ett effektivt sätt. Levemir (insulin detemir), som också är en långverkande insulinanalog, men tycks ha kortare duration, har inte några avgörande kliniska eller hälsoekonomiska fördelar jämfört med Lantus. Från och med den 1 mars 2010 subventioneras långverkande insulinanaloger, dvs Lantus och Levemir, med begränsning vid typ 2- diabetes enbart till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Situationer då långverkande insulinanalog kan bli aktuell Långverkande insulinanalogers jämna effekt över dygnet kan vara värdefull främst till patienter med insulinbrist, det vill säga vid diabetes mellitus typ 1 eller, eller LADA, när medellångverkande humaninsulin ger återkommande problem med nattliga hypoglykemier. Insulin glargin och insulin detemir ger i stort sett likvärdig sänkning av HbA1c jämfört med medellångverkande humaninsulin. men något lägre frekvens av särskilt nattliga hypoglykemier framför allt vid typ 1-diabetes. Förekomsten av allvarliga hypoglykemier skiljer sig däremot inte. I många studier har mycket låga HbAc1-värden eftersträvats, vilket ökat risken för hypoglykemier. ACCORD-studiens resultat ger skäl att ifrågasätta denna strategi för blodsockerkontroll. Långverkande insulinanalog kan prövas till patienter som har använt medellångverkande humaninsulin, men inte uppnått en god glukoskontroll och besväras av frekventa problem med nattliga hypoglykemier som kan relateras till det medellångverkande humaninsulinet. Eftersom nästan 70 procent av insulinbehandlade patienter med diabetes mellitus typ 2 inte har någon hypoglykemiproblematik, finns hos dessa patienter som är välkontrollerade ingen anledning att byta från medellångverkande humainsulin till långverkande insulinanalog. För referenser se www.janusinfo.se, Kloka råd 8

Faktisk och uppskattad kostnad vid förskrivning av medellångverkande och långverkande insulin/insulinanaloger i olika omfattning, SLL 2010 120 106 100 85 Miljoner kronor 80 60 40 72 20 0 Faktisk kostnad 2010 för medellångverkande och långverkande insulin/insulinanaloger Uppskattad kostnad om enbart användning av långverkande insulinanaloger Uppskattad kostnad om användning av långverkande insulinanalog 30 % och medellångverkande insulin 70 % Källa: Läkemedel/Uppföljning/SLL

Faktisk och uppskattad kostnad vid förskrivning av medellångverkande och långverkande insulin/insulinanaloger i olika omfattning, SLL 2010 120 106 100 85 Miljoner kronor 80 60 72 40 20 0 Faktisk kostnad 2010 för medellångverkande och långverkande insulin/insulinanaloger Uppskattad kostnad om enbart användning av långverkande insulinanaloger Uppskattad kostnad om användning av långverkande insulinanalog 30 % och medellångverkande insulin 70 % Källa: Läkemedel/Uppföljning/SLL Hos flertalet patienter med diabetes mellitus typ 2 ger långverkande insulinanaloger inga kliniska fördelar jämfört med medellångverkande humaninsulin [1]. Förutom att långtidsdata om fördelar och risker inte är kartlagda för de långverkande insulinanalogerna är de också betydligt dyrare. Rekommendationen är därför att starta med medellångverkande humaninsulin (som Insulatard) vid diabetes mellitus typ 2. Förskrivning och kostnader i SLL Sedan de långverkande insulinanalogerna introducerades har förskrivningen ökat kontinuerligt och utgör nu en stor del av allt basinsulin. Kostnadsutvecklingen för basinsulin har därför varit ansenlig eftersom Lantus och Levemir är nästan dubbelt så dyra som medellångverkande humaninsulin. År 2010 sågs dock ett trendbrott, då andelen medellångverkande basinsulin ökade för första gången sedan introduktionen av långverkande insulinanaloger. Under 2010 utgjorde långverkande insulinanaloger 56 procent av doserna av förskrivet basinsulin och 70 procent av kostnaderna. Receptförsäljningen till boende i SLL uppgick till drygt 6,7 miljoner DDD av medellångverkande humaninsulin och långverkande insulinanaloger, till en kostnad av cirka 84,8 miljoner kronor. Hade all förskrivning av basinsulin enbart utgjorts av långverkande insulinanaloger hade kostnaden hamnat på 106 miljoner kronor. Uppskattad kostnad blir 72 miljoner kronor vid användning av 30 procent långverkande insulinanalog och resten medellångverkande insulin. Om enbart medellångverkande humaninsulin förskrivits hade kostnaden endast blivit cirka 57 miljoner kronor. För referenser. Se Kloka råd www.janusinfo.se 9

Diabetes mellitus långverkande insulinanaloger Långverkande insulinanaloger i Kloka Listan 2011 Typ 1-diabetes insulin glargin Lantus för specialiserad vård Biverkningsrisker I väntan på ytterligare långtidsdata för säkerhet, rekommenderas en återhållsam förskrivning av långverkande insulinanaloger Begränsningar i subventionen Lantus och Levemir, subventioneras med begränsning vid typ 2- diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier

Diabetes mellitus långverkande insulinanaloger Långverkande insulinanaloger i Kloka Listan 2011 Typ 1-diabetes insulin glargin Lantus för specialiserad vård Biverkningsrisker I väntan på ytterligare långtidsdata för säkerhet, rekommenderas en återhållsam förskrivning av långverkande insulinanaloger Begränsningar i subventionen Lantus och Levemir, subventioneras med begränsning vid typ 2- diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier I väntan på ytterligare långtidsdata för säkerhet, rekommenderas en återhållsam förskrivning av långverkande insulinanaloger. Baserat på registerdata har ökad förekomst av cancer/bröstcancer diskuterats, men data är svårvärderade och inte samstämmiga. (se ref nedan) Undvik om möjligt förskrivning av högre doser till överviktiga patienter med typ 2-diabetes. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 Sep; 52(9): 1766-77 Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52(9):1732-44 Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009 ;52(9)1745-54 The SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52(9):1755-65 Lantus och Levemir, subventioneras med begränsning vid typ 2-diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Lantus och Levemir ingår i läkemedelsförmånerna vid typ 1-diabetes. Ref: www.tlv.se 10

Osteoporos Kalcium och D-vitamin Ge supplement endast till patienter med bristande kalciumintag och/eller risk för D-vitaminbrist som kortisonbehandlas som behandlas med osteoporosläkemedel För män och kvinnor över 80 år med hög frakturrisk och som efter individuell bedömning inte anses lämpliga för behandling med bisfosfonat kan kalcium och D-vitamin vara tillräckligt

Osteoporos Kalcium och D-vitamin Ge supplement endast till patienter med bristande kalciumintag och/eller risk för D-vitaminbrist som kortisonbehandlas som behandlas med osteoporosläkemedel För män och kvinnor över 80 år med hög frakturrisk och som efter individuell bedömning inte anses lämpliga för behandling med bisfosfonat kan kalcium och D-vitamin vara tillräckligt Läkemedel med frakturreducerande effekt: Kombinationspreparat med kalcium och D-vitamin. Supplement ges endast till patienter med bristande kalciumintag och/eller risk för D-vitaminbrist, eller som kortisonbehandlas, samt till dem som behandlas med osteoporosläkemedel. Behovet av kalcium och D-vitamin skall alltid tillgodoses vid osteoporosprevention och behandling. För män och kvinnor över 80 år med hög frakturrisk och som efter individuell bedömning inte anses lämpliga för behandling med bisfosfonat kan kalcium och D-vitamin vara tillräckligt. Enstaka studier har påvisat minskad incidens av perifera frakturer vid behandling med 1,2 gram kalcium + 20 mikrogram D-vitamin per dag av äldre institutionsboende kvinnor. Beakta kontraindikationer (hyperkalcemi, njursvikt, njursten mm). Behandling med kalcium och D-vitamin är inte helt biverkningsfri. Många patienter upplever förstoppning och det finns även rapporter som talar för en lätt ökning av risken för njursten och i metaanalyser även en viss ökad risk för ischemisk hjärtsjukdom åtminstone vid ren kalciumbehandling. Detta är ytterligare ett skäl till att begränsa användningen till de grupper som rekommenderas behandling. 11

Osteoporos Bisfosfonater I kombination med kalcium och D-vitamin till patienter med hög risk för frakturer. Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år I första hand alendronat Alendronat Teva Veckotablett Peroral bisfosfonat och kalcium intas vid skilda tidpunkter Nytt I andra hand zoledronsyra Aclasta För patienter med gastrointestinal intolerans och/eller svårighet att följa behandlingsregim med alendronat. Endast för patienter med GFR över 35 ml/min

Osteoporos Bisfosfonater I kombination med kalcium och D-vitamin till patienter med hög risk för frakturer. Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år I första hand alendronat Alendronat Teva Veckotablett Peroral bisfosfonat och kalcium intas vid skilda tidpunkter Nytt I andra hand zoledronsyra Aclasta För patienter med gastrointestinal intolerans och/eller svårighet att följa behandlingsregim med alendronat. Endast för patienter med GFR över 35 ml/min Läkemedel med frakturreducerande effekt: Bisfosfonater. I första hand rekommenderas peroralt generiskt alendronat i kombination med kalcium och D-vitamin till patienter med hög risk för frakturer. Beakta kontraindikationer, se SPC, (för information om njurfunktion, se även nedan). Ett antal fall av erosiv oesofagit finns rapporterade. Behandlingen är kontraindicerad vid esofagusförändring som kan fördröja passagen. Instruktionen för tablettintag måste följas. Alendronat veckotabletter tas fastande med enbart vanligt kranvatten i upprätt kroppsläge. Kalcium bör ges först ett par timmar senare. Samtidigt intag av kalcium, födoämnen med mera hämmar biotillgängligheten signifikant. Uppmärksamma hur intaget av alendronat fungerar och följs. Följsamheten för perorala bisfosfonater över längre tid är långt under 50%. Enstaka fall av osteonekros i käkben finns rapporterade vid behandling av osteoporos med perorala bisfosfonater. Försiktighet vid behandling av osteoporospatienter med tandproblem och behov av invasiva tandingrepp kan därför vara befogad. Flera studier har visat att alendronat minskar risken för tillkomst av radiologiska kotkompressioner hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. NNT varierar mellan 15, efter 3 års behandling av osteoporotiska kvinnor med kotfraktur vid studiestart, till 64 efter 4 års behandling av kvinnor med enbart låg bentäthet. NNT för kliniska, symtomgivande kotkompressioner har i två studier varit 37 respektive 62. ARR för kotfraktur varierar i fyra studier mellan 1,7-7,0 procent, störst effekt bland de kvinnor som hade svår osteoporos och tidigare fraktur. Metaanalys har visat att alendronat även minskar risken för övriga frakturer men data för höftfrakturer är begränsade till en studie. Aclasta, ett parenteralt zoledronsyrepreparat, har funnits upptagen i Kloka Listan sedan 2009 för specialiserad vård. Från och med 2011 ingår Aclasta som ett basläkemedel för osteoporosbehandling. Andrahandsvalet Aclasta kan vara ett alternativ för patienter med gastrointestinal intolerans, och/eller svårigheter att följa behandlingsregimen med alendronat. Två stora studier har visat att zoledronsyra minskar risken för kotkompressioner hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. NNT var 13, vid tre års behandling av osteoporotiska kvinnor och osteopena kvinnor med kotfraktur vid studiestart. NNT för kliniska, symtomgivande kotkompressioner var 48 och för samtliga frakturer 19 vid tre års behandling av patienter efter höftfraktur. Zoledronsyra minskar även risken för övriga frakturer men data är begränsade till en studie. Ytterligare frakturreducerande effekt är inte övertygande dokumenterad vid behandlingstider över fem år med bisfosfonater. Eftersom det kommit enstaka rapporter hos bisfosfonatbehandlade patienter om osteonekros i käken, och även rapporter om en annars mycket sällsynt typ av femurfrakturer lokaliserade subtrokantärt och i lårbensdiafysen, bör bisfosfonatbehandlingen omprövas efter 3-5 år. Se även anteckningssida bild 14. Bisfosfonater skall inte ges till svårt njursjuka. (I SPC anges att Aclasta "inte skall ges" vid GFR under 35 ml/min och för Alendronat Veckotablett anges att "rekommenderas inte" vid GFR under 35 ml/min). Det finns flera skäl till denna restriktion: läkemedlen kan ackumuleras pga att de bara elimineras via njurarna, risken är större för hypokalcemi (pga försvårad syntes av aktivt D-vitamin i njurtubuli) och att patienter med terminal njursvikt ofta har en mer komplicerad benmetabol sjukdom, "renal osteodystrofi. 12

Osteoporos behandlingstid bisfosfonater Optimal behandlingstid för bisfosfonatbehandling har länge diskuterats Data saknas för att bisfosfonatbehandling har frakturskyddande effekt efter > 5 års behandling Flera fallbeskrivningar har kopplat förekomst av atypiska subtrokantära och diafysära insufficiensfrakturer i femur till långtidsanvändning (>3-5 år) av bisfosfonater. Sambandet är dock omtvistat Överväg behandlingsuppehåll med bisfosfonat efter cirka 3-5 års behandling Inget talar för att man bör undvika att sätta in bisfosfonat pga den låga risken för insufficiensfraktur Det föreligger en underbehandling med bisfosfonat av patienter med hög frakturrisk

Osteoporos behandlingstid bisfosfonater Optimal behandlingstid för bisfosfonatbehandling har länge diskuterats Data saknas för att bisfosfonatbehandling har frakturskyddande effekt efter > 5 års behandling Flera fallbeskrivningar har kopplat förekomst av atypiska subtrokantära och diafysära insufficiensfrakturer i femur till långtidsanvändning (>3-5 år) av bisfosfonater. Sambandet är dock omtvistat Överväg behandlingsuppehåll med bisfosfonat efter cirka 3-5 års behandling Inget talar för att man bör undvika att sätta in bisfosfonat pga den låga risken för insufficiensfraktur Det föreligger en underbehandling med bisfosfonat av patienter med hög frakturrisk Enligt Öppna jämförelser 2010 visar den enda kvalitetsindikatorn vad gäller osteoporos att endast 13,5 % av kvinnor över 50 år som slutenvårdats för osteoporosrelaterad fraktur behandlas med bisfosfonat 6-12 månader efter vårdtillfället. Se även anteckningssida till bild 14. 13

Osteoporos Bisfosfonater Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år Väg in: Total riskbedömning för fraktur t ex Peroral kortisonbehandling Tidigare osteoporosrelaterad fraktur fr.a. kotkompression Hög ålder Låg vikt/undernutrition Mycket låg bentäthet för åldern Risk för biverkningar Om fortsatt mycket hög frakturrisk kan behandlingen fortsätta upp till 7, max 10 år. Frakturdata saknas dock.

Osteoporos Bisfosfonater Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år Väg in: Total riskbedömning för fraktur t ex Peroral kortisonbehandling Tidigare osteoporosrelaterad fraktur fr.a. kotkompression Hög ålder Låg vikt/undernutrition Mycket låg bentäthet för åldern Risk för biverkningar Om fortsatt mycket hög frakturrisk kan behandlingen fortsätta upp till 7, max 10 år. Frakturdata saknas dock. Efter 3-5 år omprövas behovet av bisfosfonatbehandling på individuell basis. Hos patienter med fortsatt hög risk för nya frakturer kan bisfosfonatbehandlingen pågå längre. En föreslagen modell är att utsätta bisfosfonatbehandlingen efter 3-5 år och följa patienten under minst 1 år och därefter göra en ny bedömning av behandlingsindikationen. Under denna tid tänker man sig att benremodelleringen återgår. Detta är endast ett hypotetiskt förslag som inte prövats i vetenskapliga studier. En placebokontrollerad RCT med alendronat finns upp till c:a 10 år men utfallet är inte övertygande (Schwartz AV et al JBMR 2010). De biverkningar man befarat med långtidsbehandling med bisfosfonat är fr.a.: Käkbensosteonekros (osteonecrosis of the jaw, ONJ): Drabbar fr.a. patienten med cancer som behandlats med höga doser iv bisfosfonat i kombination med cytostatika och kortison. Risken tycks vara störst i samband med invasiva tandingrepp ex tandextraktion. Tandläkare varnar därför för bisfosfonatbehandling vid dessa tillstånd. Risken är mycket liten för att patienter utan annan tärande sjukdom som behandlas för osteoporos drabbas. Ingen ökad risk påvisad i stora RCT-studier av osteoporosbehandling. Incidensen av osteonekros i käken har vid behandling med bisfosfonater mot osteoporos visat sig vara så låg som 1/50000-1/100000 behandlingsår. Atypiska frakturer som drabbar subtrokantära femur eller femurdiafyser. Det finns även rapporter om atypiska bäckenfrakturer och enstaka fall av tibiafraktur. Dessa atypiska frakturer har inträffat efter flera års bisfosfonatbehandling (i snitt c:a 5 år) och risken tycks vara ökad hos patienter som behandlas med kortison eller andra substanser som hämmar benomsättningen. Vissa studier talar även för att D-vitaminbrist kan vara en riskfaktor. Frakturerna drabbar utan adekvat trauma, ofta med prodromala besvär i form av värk, ofta bilaterala frakturer och har ofta speciell radiologisk bild. Inga atypiska frakturer är påvisade i stora RCT-studier av osteoporosbehandling. Incidensen är låg, ungefärlig risk för atypisk femurfraktur uppskattas till 1-2/1000 patientår med bisfosfonatbehandling. Det eventuella sambandet mellan bisfosfonatbehandling och sent uppträdande atypiska femurfrakturer bör inte påverka beslutet om att sätta in behandling med bisfosfonater, utan endast i vissa fall behandlingstidens längd. 14

Osteoporosbehandling - uppskattad årskostnad med olika preparatalternativ alendronat (Alendronat Teva Veckotablett) 234 kr Ca+ vitamin D komb (Calcichew-D3 Spearmint) 789 kr risedronat (Optinate.Septimum) 3 456 kr zoledronat (Aclasta) 4 168 kr denosumab (Prolia) 4 500 kr 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500 4 000 4 500 5 000 Kronor per år Källa: Läkemedel/Uppföljning/SLL

Osteoporosbehandling - uppskattad årskostnad med olika preparatalternativ alendronat (Alendronat Teva Veckotablett) 234 kr Ca+ vitamin D komb (Calcichew-D3 Spearmint) 789 kr risedronat (Optinate.Septimum) 3 456 kr zoledronat (Aclasta) 4 168 kr denosumab (Prolia) 4 500 kr 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500 4 000 4 500 5 000 Kronor per år Källa: Läkemedel/Uppföljning/SLL Rekommenderade Ca + vitamin D-preparat och alendronatgenerikum i Kloka Listan baseras bl a både på leveranssäkerhet och pris. På bilden ges några exempel på årskostnaden (snittdos 1 DDD/dygn) för respektive preparat. Till exempel är årskostnaden för Calcichew-D3 Spearmint beräknad på dygnsdosen 2 tabletter per dygn dvs 1 DDD. För fler exempel, se tabell. Läkemedel Preparat Kr/år alendronat Alendronat Teva Veckotablett 234 Ca+ vitamin D komb Calcichew-D3 Spearmint 789 Ca+ vitamin D komb Kalcipos-D 964 Ca+ vitamin D komb Calcichew-D3 1 200 alendronat Fosamax Veckotablett 1 581 raloxifen Evista 3 338 risedronat Optinate Septimum 3 456 zoledronat Aclasta 4 168 strontiumranelat Protelos 4 434 denosumab Prolia 4 500 paratyroidhormon Preotact 43 359 teriparatid Forsteo 48 480 Årskostnaden är beräknad på kostnad per DDD, läkemedel förskrivna på recept till boende i Stockholms län. Observera att Fosamax är nästan 7 gånger dyrare än rekommenderat alendronatgenerikum och att Optinate Septimum är nästan 15 gånger dyrare än rekommenderat alendronatgenerikum. Prisfall förväntas för risedronat iom patentutgång 2010. Risedronatgenerika, tablett 35 mg, med veckodosering finns redan registrerade och kommer troligen tillhandahållas redan i slutet på kvartal 1 eller början på kvartal 2 i år. Istället för originalpreparatet Optinate Septimum bör billigare risedronatgenerika förskrivas till de patienter som av olika skäl bedöms ha behov av risedronatbehandling. Under år 2010 har denosumab (Prolia) godkänts på indikationen osteoporos. Denosumab är en antikropp som hämmar bildningen av aktiva osteoklaster, de celler som bryter ner skelettet. Behandlingen ges i form av subkutana injektioner två gånger årligen och efter förhandling med TLV har priset hamnat på ungefär samma nivå som Aclasta. Studier har visat att behandling med Prolia medför en mycket kraftig resorptionshämning och en god frakturpreventiv effekt, i samma nivå som för bisfosfonater. Prolia har väckt stor uppmärksamhet då man har funnit verkningsmekanismen mycket intressant och administrationen av läkemedlet enklare än vad som är fallet med såväl perorala bisfosfonater som Aclasta. Marknadsföringen av läkemedlet har redan varit mycket aktiv. Det finns dock anledning att som alltid vara försiktig när det rör sig om ett nytt preparat med en ny verkningsmekanism där behandlingen skall pågå i flera år. Antikropparna påverkar även det immunologiska systemet och i randomiserade studier har man sett en ökad förekomst av infektioner (urinvägs- och luftvägsinfektioner samt cellulit) i gruppen som behandlats med aktivt läkemedel. Effekter på lång sikt (>3-5 år) är inte heller kända. Den mycket kraftiga resorptionshämningen skulle kunna innebära risker för osteonekros i käken (några fall finns redan beskrivna) och sent uppträdande atypiska femurfrakturer. Prolia bör därför i första hand användas till patienter med svår osteoporos där perorala bisfosfonater och Aclasta inte är lämplig behandling, till exempel patienter med svår osteoporos i kombination med nedsatt njurfunktion. 15

Osteoporos Aclasta Behandling med Aclasta (zoledronsyra) på Vårdcentral Njurfunktion (GFR > 35 ml/min) Hydrerad patient! Elektrolytstatus D-vitaminstatus Ordinera tillskott av kalcium+d-vitamin Efterfråga om invasiva tandingrepp är planerade Efterfråga värk i proximala lår-höftregionen

Osteoporos Aclasta Behandling med Aclasta (zoledronsyra) på Vårdcentral Njurfunktion (GFR > 35 ml/min) Hydrerad patient! Elektrolytstatus D-vitaminstatus Ordinera tillskott av kalcium+d-vitamin Efterfråga om invasiva tandingrepp är planerade Efterfråga värk i proximala lår-höftregionen Ref: SPC Aclasta, alla hänvisningar i texten avser SPC. Patienter med nedsatt njurfunktion: Aclasta ska inte användas till patienter med kreatininclearance <35 ml/min (se Varningar och försiktighet). Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance 35 ml/min. GFR kan beräknas med Cockcroft-Gaults formel som finns exv på internetmedicin.se, janusinfo.se, eller beräknas automatiskt vid analys av S-cystatin C. Försiktighet om patienten behandlas med nefrotoxiska läkemedel Administreringssätt: Aclasta (5 mg i 100 ml färdig infusionslösning) administreras intravenöst via en infusionsslang med luftkammare och med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Aclasta, se Hantering, hållbarhet och förvaring. Varningar och försiktighet Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av Aclasta (se Biverkningar), framförallt hos patienter med tidigare känd njurfunktionsnedsättning eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling (se Interaktioner) eller dehydrering som inträffat före eller efter administrering av Aclasta. Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys eller med fatal utgång har inträffat hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon avde riskfaktorer som beskrivs ovan. Följande försiktighetsåtgärder ska beaktas i syfte att minska risken för renala biverkningar: Kreatininclearance ska mätas innan varje dos Aclasta. Aclasta ska inte användas till patienter med kreatininclearance <35 ml/min (se Farmakokinetik). Övergående förhöjning av serumkreatinin kan vara märkbar hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion. Regelbunden kontroll av serumkreatinin ska övervägas hos riskpatienter. Aclasta ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen (se Interaktioner). Patienterna, framförallt äldre patienter och de som behandlas med diuretika, måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta. En engångsdos Aclasta ska inte överstiga 5 mg och infusionstiden ska vara minst 15 minuter (se Dosering). Före varje infusion kontrolleras S-elektrolyter: S-calcium, S-albumin alt S-joniserat kalcium, S-natrium, S-kalium. Vid minst ett tillfälle kontroll av S-fosfat. Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med Aclasta påbörjas (se Kontraindikationer). D-vitaminbrist kan orsaka osteomalaci som är en kontraindikation mot bisfosfonatbehandling. Kontrollera därför S-25-OH-vitamin D hos patienter med risk för D-vitaminbrist t ex äldre patienter som nyligen haft höftfraktur. Avvakta med Aclastainfusion minst 2 veckor efter höftfraktur. Aclasta infusion ger en effektiv hämning av benresorptionen och därför finns risk för uppkomst av hypokalcemi upp till 10 dagar efter infusionen om patienten inte tar supplement med kalcium+d-vitamin. Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt (t.ex. minskad mängd paratyreoideahormon, bristfällig absorption av kalcium från tarmen). Läkare bör överväga klinisk kontroll av dessa patienter Före varje ny infusion efterfrågas ev biverkningar vid föregående behandling. Rekommendera patienten ett par glas extra vätska infusionsdagen och paracetamol eller ibuprofen efter infusionen mot influensaliknande biverkan. Influensaliknande obehag är en relativt vanlig biverkan vid de första infusionstillfällena. Besvären brukar uppträda inom 0,5-1 dygn och pågå 1-3 dygn. Osteonekros i käkben (ONJ) finns rapporterat hos patienter som behandlats med bisfosfonat fr.a intravenöst. Osteonekros har nästan alltid föregåtts av invasivt ingrepp i käkarna t e x tandextraktion. Patienter med cancer, cytostatikabehandling, kortisonbehandling, dåligt oralt status tycks ha ökad risk för ONJ. Atypiska femur- och höftfrakturer kan orsaka prodromal värk. Hantering, hållbarhet, förvaring och blandbarhet Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar och missfärgning skall användas. Om lösningen kylts, bör man låta denanta rumstemperatur före administrering. Hållbarhet efter öppnandet: 24 timmar vid 2 C - 8 C. Lösningen bör användas omedelbart. 16